ROBÉRIO DE SOUSA DAMIÃO ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO, PROGESTERONA E EAR3 (COUP-TFI) EM NEOPLASIAS EPITELIAIS OVARIANAS E OVÁRIOS NORMAIS Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Ciências São Paulo 2007
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ROBÉRIO DE SOUSA DAMIÃO
ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO, PROGESTERONA E EAR3 (COUP-TFI) EM
NEOPLASIAS EPITELIAIS OVARIANAS E OVÁRIOS NORMAIS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Ciências
São Paulo 2007
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ROBÉRIO DE SOUSA DAMIÃO
ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO, PROGESTERONA E EAR3 (COUP-TFI) EM
NEOPLASIAS EPITELIAIS OVARIANAS E OVÁRIOS NORMAIS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Doutor em Ciências Orientador: Prof. Dr. Wagner José Gonçalves Co-orientadora: Profa. Dra. Celina Tizuko Fujiyama Oshima
São Paulo 2007
Damião, Robério de Sousa Análise da expressão dos receptores de estrogênio, progesterona e EAR3 (COUP-TFI) em neoplasias epitel iais ovarianas e ovários normais. / Damião, Robério de Sousa. --São Paulo, 2007. xvii, 91f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ginecologia. Título em inglês: Analysis of the expression of estrogen receptor, progesterone receptor and EAR3 (COUP-TFI) in ovarian epithelial cancers and normal ovaries. 1. Receptor de estrogênio. 2. Receptor de progesterona. 3. COUP-TFI. 4. EAR3. 5. Neoplasia ovariana.
DEDICATÓRIA
À minha esposa Luciana,
que em todos os momentos me cerca com amor e compreensão.
Aos meus pais José (in memorian) e Osaís,
pelo exemplo de luta e educação que me proporcionaram.
Aos meus irmãos,
pelo convívio fraternal e apoio permanente.
AGRADECIMENTOS
Prof. Dr. Wagner José Gonçalves, Professor livre-docente da Disciplina de
Oncologia Ginecológica do Departamento de Ginecologia da Universidade
Federal de São Paulo, pelos ensinamentos em nossa vida acadêmica e na
orientação deste trabalho.
Prof. Dr. Sergio Mancini Nicolau, Professor livre-docente chefe da
Disciplina de Oncologia Ginecológica do Departamento de Ginecologia da
Universidade Federal de São Paulo, pelos ensinamentos em nossa vida
acadêmica e na realização deste trabalho.
Prof. Dr. Geraldo Rodrigues de Lima, pelo notório saber e incansável
generosidade de ensinar.
Prof. Dr. Edmund Chada Baracat, Professor Titular do Departamento de
Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo, pelo exemplo de
dedicação e valorização à pesquisa.
Prof. Dr. João Norberto Stávale, Professor livre-docente do Departamento
de Patologia da Universidade Federal de São Paulo, pelos ensinamentos e
colaboração na realização deste trabalho.
Prof. Dra. Celina Tizuko Fujiyama Oshima, Bióloga do Departamento de
Patologia da Universidade Federal de São Paulo, pela colaboração e co-
orientação na realização deste trabalho.
Prof. Dra. Cláudia de Carvalho Ramos Bortoletto, Dr. Marco Antônio
Pereira e Dr. Pedro Luiz Lacordia, médicos da Disciplina de Oncologia
Ginecológica do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de
São Paulo, por compartilharem conosco o atendimento das pacientes deste
estudo.
A todos os pós-graduandos e médicos da Disciplina de Oncologia
Ginecológica do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de
São Paulo, Dr. Joel Pereira de Moura Junior, Dra. Claudete Aparecida
Alves, Dr. Levon Badiglian Filho, Dr. Ademir Narciso de O. Menezes, Dr.
Renato Moretti, Dr. Roney Signorini Filho, Dr. Kazuya Yamashiro, Dr.
Milton Sakano e Dra. Marina pelo auxílio no atendimento das enfermas.
À Sra. Isabel Soares, funcionária do centro cirúrgico, pelo auxílio e
disposição constante nas cirurgias das pacientes.
Às secretárias do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal
de São Paulo, Sra. Valéria Miranda dos Santos Medina, Sra. Zélia Maria
Gomes Macedo, Sra. Maria Cecília da Rocha Santos e Sra. Karim Martim
dos Santos pela dedicação e auxílio em nosso trabalho.
A todos os demais professores, pós-graduandos, residentes e funcionários
do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo,
pela solidariedade e cooperação durante o nosso estudo.
Às pacientes, minha eterna gratidão.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA Chefe do Departamento: Prof. Dr. Afonso Celso Pinto Nazário Coordenador do Curso de Pós-Graduação: Prof. Dr. Vilmon de Freitas
RESUMO
Os hormônios sexuais estão envolvidos na carcinogênese de algumas
neoplasias ginecológicas, seus receptores estão implicados como
indicadores de prognóstico e resposta terapêutica em neoplasias de mama
e endométrio. No ovário, este papel não está claramente definido;
neoplasias epiteliais são consideradas pouco responsivas a terapêutica
hormonal. COUP-TFI (Fator transcricional I de ovalbumina) são receptores
nucleares órfãos, sinalizadores de processos biológicos, expressados em
vários tecidos e que regulam o receptor de estrogênio (ER) por competição
com DNA. Para investigar sua participação na carcinogênese ovariana e
implicação no prognóstico, avaliamos, por imunohistoquímica a expressão
dos receptores de estrogênio (ER), progesterona (PR) e COUP-TFI em
neoplasias epiteliais ovarianas benignas, malignas e ovários normais.
Analisamos 113 espécimes de ovários, sendo 40 com diagnóstico de
neoplasia epitelial maligna (Grupo A), 45 com neoplasia epitelial benigna
(Grupo B) e 28 com ovários normais (Grupo C). Houve imunoexpressão do
ER em 70% das pacientes do Grupo A, 57,8% do Grupo B e 57,1 % do
Grupo C; sem diferença estatística entre os mesmos (p=0,426). No Grupo
A, a imunoexpressão do PR foi de 12,5%, no Grupo B 42,2% e no Grupo C
32,1%; com diferença significativamente menor no Grupo A em relação aos
demais (p=0,010). De forma semelhante, COUP-TFI expressou-se em
apenas 10% do Grupo A e significativamente menor em relação ao Grupo
B 31,1% e Grupo C 39,3% (p=0,014). Não houve associação entre a
expressão destes marcadores, aumento da sobrevida ou variáveis clínicas
de prognóstico. Análise multivariada no Grupo A, destacou a neoplasia
residual menor que 1cm como a variável clínica de maior significado
estatístico (p=0,010) em relação ao prognóstico (OR=4,14). Estes dados
reforçam a importância da citorredução no tratamento da neoplasia de
ovário e o papel dos receptores esteróides no mecanismo de
carcinogênese e seleção de subgrupos que possam responder à
*Número de Registro do Departamento de Patologia da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina - UNIFESP
TABELA 1 - (CONTINUAÇÃO) EXPRESSÃO DOS RECEPTORES D E ESTROGÊNIO (ER), PROGESTERONA (PR) E NUCLEAR (EAR3) EM NEOPLASIA EPI TELIAL BENIGNA DO OVÁRIO (GRUPO B)
*Número de Registro do Departamento de Patologia da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina - UNIFESP
TABELA 2 – VALOR MÉDIO DA IDADE (anos) DAS PACIENTES ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO PADRÃO ASSOCIADO.
Idade (anos)
.Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 55,80 17,02 20 87 40
Benigno 48,47 16,66 13 77 45
Normal 53,07 12,59 25 80 28
Análise de Variância: p = 0,104
TABELA 3 – DISTRIBUIÇÃO DAS PACIENTES ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS
(MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) SEGUNDO A RAÇA (BANCA, NEGRA E
OUTRAS).
Grupo Raça
Maligno Benigno Normal Total
Branca 27 67,5% 30 66,7% 14 50,0% 71 62,8%
Negra 5 12,5% 5 11,1% 5 17,9% 15 13,3%
Outras 8 20,0% 10 22,2% 9 32,1% 27 23,9%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,609
TABELA 4 – VALOR MÉDIO DA IDADE (anos) DAS PACIENTES NA MENARCA
ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO
PADRÃO ASSOCIADO (dp).
Idade da Menarca (anos) Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 13,15 1,73 10 18 40
Benigno 13,31 1,89 9 18 45
Normal 12,75 1,38 11 15 28
Análise de Variância: p = 0,398
TABELA 5 – VALOR MÉDIO DO NÚMERO DE GESTAÇÕES DAS PACIENTES
ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO
PADRÃO ASSOCIADO (dp).
Gestações Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 2,78 2,97 0 14 40
Benigno 3,42 3,36 0 18 45
Normal 3,11 2,06 0 8 28
Prova de Kruskal-Wallis: p = 0,313
TABELA 6 – VALOR MÉDIO DA PARIDADE DAS PACIENTES ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO PADRÃO ASSOCIADO (dp).
Paridade
Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 2,40 2,78 0 14 40
Benigno 2,84 2,80 0 15 45
Normal 2,36 1,55 0 6 28
Prova de Kruskal-Wallis: p = 0,418
TABELA 7 – VALOR MÉDIO DO NÚMERO DE ABORTOS DAS PACIENTES ENTRE
OS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO PADRÃO
ASSOCIADO (dp).
Abortos
Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 0,38 0,90 0 5 40
Benigno 0,56 0,87 0 4 45
Normal 0,75 1,01 0 3 28
Prova de Kruskal-Wallis: p = 0,154
TABELA 8 - DISTRIBUIÇÃO DAS PACIENTES ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS
(MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) SEGUNDO O USO PRÉVIO DE
ANTICONCEPCIONAL ORAL (ACO).
Grupo Uso de ACO
Maligno Benigno Normal
Total
Sim 13 32,5% 16 35,6% 11 39,3% 40 35,4%
Não 27 67,5% 29 64,4% 17 60,7% 73 64,6%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,847
TABELA 9 – VALOR MÉDIO DA IDADE (anos) DA MENOPAUSA DAS PACIENTES NOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO PADRÃO ASSOCIADO (dp).
Idade da Menopausa (anos) Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 48,25 3,79 40 55 40
Benigno 47,71 3,91 40 55 45
Normal 48,64 3,88 41 57 28
Análise de Variância: p = 0,782
TABELA 10 - DISTRIBUIÇÃO DAS PACIENTES ENTRE OS GRUPOS ESTUDADOS
(MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) SEGUNDO O STATUS DA MENOPAUSA.
Grupo Menopausa
Maligno Benigno Normal
Total
Sim 24 60,0% 24 53,3% 14 50,0% 62 54,9%
Não 16 40,0% 21 46,7% 14 50,0% 51 45,1%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,692
TABELA 11 – VALOR MÉDIO DO ÍNDICE DE MASSA CORPOREA (IMC-kg/m²) ENTRE AS PACIENTES DOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL) E DESVIO PADRÃO ASSOCIADO (dp).
IMC (kg/m²)
Grupo
Média d.p. Mínimo Máximo n
Maligno 25,20 4,03 16,6 34,2 40
Benigno 24,66 3,59 17,0 31,6 45
Normal 25,27 4,25 19,2 35,3 28
Análise de Variância: p = 0,752
TABELA 12 – EXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO (ER) ENTRE AS PACIENTES DOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo Expressão do receptor ER Maligno Benigno Normal
Total
(-) 12 30,0% 19 42,2% 12 42,9% 43 38,1%
(+) 28 70,0% 26 57,8% 16 57,1% 70 61,9%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,426
TABELA 13 – EXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE PROGESTERONA (PR) ENTRE AS PACIENTES DOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo Expressão do receptor PR Maligno Benigno Normal
Total
(-) 35 87,5% 26 57,8% 19 67,9% 80 70,8%
(+) 5 12,5% 19 42,2% 9 32,1% 33 29,2%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,010 *
TABELA 14 – EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR (EAR3) ENTRE AS PACIENTES DOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo Expressão de EAR 3 Maligno Benigno Normal
Total
(-) 36 90,0% 31 68,9% 17 60,7% 84 74,3%
(+) 4 10,0% 14 31,1% 11 39,3% 29 25,7%
Total 40 100,0% 45 100,0% 28 100,0% 113 100,0%
Teste do Qui-quadrado: p = 0,014 *
TABELA 15 – COMPARAÇÃO ENTRE A PROPORÇÃO DE CASOS COM EXPRESSÃO INVERSA DOS RECEPTORES ER E EAR3 NOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo ER (-) EAR 3 (-)
ER (-) EAR 3 (+)
ER (+) EAR 3 (-)
ER (+) EAR 3 (+)
Discordância
Maligno (n = 40)
8 20,0% 4 10,0% 28 70,0%
0 0,0% 32 80,0% p < 0,001 *
Benigno (n = 45)
8 17,8% 11 24,4%
23 51,1% 3 6,7%
34 75,5% p = 0,058
Normal (n = 28)
5 17,9% 7 25,0% 12 42,9% 4 14,3%
19 67,9% p = 0,359
Teste de McNemar: p = 0,520
TABELA 16 – COMPARAÇÃO ENTRE A PROPORÇÃO DE CASOS COM EXPRESSÃO INVERSA DOS RECEPTORES PR E EAR3 NOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo PR (-) EAR 3 (-)
PR (-) EAR 3 (+)
PR (+) EAR 3 (-)
PR (+) EAR 3 (+)
Discordância
Maligno (n = 40)
32 80,0%
3 7,5% 4 10,0% 1 2,5% 7 17,5% p = 1,000
Benigno (n = 45)
19 42,2% 7 15,6% 12
26,7% 7 15,6% 19 42,2% p = 0,359
Normal (n = 28)
10 35,7%
9 32,1% 7 25,0% 2 7,1% 16 57,1% p = 0,804
Teste de McNemar: p = 0,003
TABELA 17 – COMPARAÇÃO ENTRE A PROPORÇÃO DE CASOS COM EXPRESSÃO INVERSA DOS RECEPTORES ER E PR NOS GRUPOS ESTUDADOS (MALIGNO, BENIGNO E NORMAL).
Grupo ER (-) PR (-)
ER (-) PR (+)
ER (+) PR (-)
ER (+) PR (+)
Discordância
Maligno (n = 40)
11 27,5%
24 60,0%
1 2,5% 4 10,0% 25 62,5% p < 0,001 *
Benigno (n = 45)
14 31,1%
12 26,7% 5 11,1% 14
31,1% 17 37,8% p = 0,143
Normal (n = 28)
10 35,7%
9 32,1% 2 7,1% 7 25,0% 11 39,3% p = 0,065
Teste de McNemar: p = 0,048
TABELA 18 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO
(ER) E ESTADIAMENTO DOS TUMORES NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA.
ER
Estadiamento
(-) (+)
Total
I ou II 3 25,0% 12 42,9% 15 37,5%
III ou IV 9 75,0% 16 57,1% 25 62,5%
Total 12 100,0% 28 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 0,477
TABELA 19 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE
PROGESTERONA (PR) E ESTADIAMENTO DOS TUMORES NO GRUPO DE
PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
PR
Estadiamento
(-) (+)
Total
I ou II 14 40,0% 1 20,0% 15 37,5%
III ou IV 21 60,0% 4 80,0% 25 62,5%
Total 35 100,0% 5 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 0,633
TABELA 20 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR (EAR3)
E ESTADIAMENTO DOS TUMORES NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA
MALIGNA.
EAR 3
Estadiamento
(-) (+)
Total
I ou II 14 38,9% 1 25,0% 15 37,5%
III ou IV 22 61,1% 3 75,0% 25 62,5%
Total 36 100,0% 4 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 1,000
TABELA 21 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO
(ER) E TUMOR RESIDUAL >1cm OU < 1cm, NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA.
ER
Tumor residual
(-) (+)
Total
< 1cm 5 41,7% 16 57,1% 21 52,5%
> 1cm 7 58,3% 12 42,9% 19 47,5%
Total 12 100,0% 28 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 0,494
TABELA 22 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE
PROGESTERORA (PR) E TUMOR RESIDUAL > 1cm OU < 1cm, NO GRUPO DE
PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
PR
Tumor residual
(-) (+)
Total
< 1cm 18 51,4% 3 60,0% 21 52,5%
> 1cm 17 48,6% 2 40,0% 19 47,5%
Total 35 100,0% 5 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 1,000
TABELA 23 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR (EAR3)
E TUMOR RESIDUAL >1cm OU <1cm, NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA.
EAR 3
Tumor residual
(-) (+)
Total
< 1cm 20 55,6% 1 25,0% 21 52,5%
> 1cm 16 44,4% 3 75,0% 19 47,5%
Total 36 100,0% 4 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 0,331
TABELA 24 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO
(ER) E GRAU DE DIFERENCIAÇÃO TUMORAL (G1 ou G2/G3) NO GRUPO DE
PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
ER Grau de
diferenciação (-) (+)
Total
G1 5 41,7% 9 32,1% 14 35,0%
G2 ou G3 7 58,3% 19 67,9% 26 65,0%
Total 12 100,0% 28 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 0,720
TABELA 25 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE
PROGESTERONA (PR) E GRAU DE DIFERENCIAÇÃO TUMORAL (G1 ou G2/G3) NO
GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
PR Grau de
diferenciação (-) (+)
Total
G1 12 34,3% 2 40,0% 14 35,0%
G2 ou G3 23 65,7% 3 60,0% 26 65,0%
Total 35 100,0% 5 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 1,000
TABELA 26 – RELAÇÃO ENTRE A EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR (EAR3)
E GRAU DE DIFERENCIAÇÃO TUMORAL (G1 ou G2/G3) NO GRUPO DE
PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
EAR 3 Grau de
diferenciação (-) (+)
Total
G1 13 36,1% 1 25,0% 14 35,0%
G2 ou G3 23 63,9% 3 75,0% 26 65,0%
Total 36 100,0% 4 100,0% 40 100,0%
Teste Exato de Fisher: p = 1,000
TABELA 27 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO
(ER).
Tempo de sobrevida Expressão do receptor ER
Casos Eventos Média ep IC95%
Teste de log rank
(-) 12 12 100,0%
14 4 [6; 22]
(+) 28 25 89,3%
27 6 [14; 39] p = 0,218
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 1 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE
ESTROGÊNIO (ER).
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
Sob
revi
da
ER (-) ER (+)
p = 0,218
TABELA 28 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE
PROGESTERONA (PR).
Tempo de sobrevida Expressão do receptor PR
Casos Eventos Média ep IC95%
Teste de log rank
(-) 35 32 91,4%
24 5 [14; 35]
(+) 5 5 100,0%
15 4 [7; 23] p = 0,450
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 2 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE PROGESTERONA (PR).
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
Sob
revi
da
PR (-) PR (+)
p = 0,450
TABELA 29 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR
(EAR3).
Tempo de sobrevida Expressão do EAR 3
Casos Eventos
Média ep IC95%
Teste de log rank
(-) 36 33 91,7%
24 5 [14; 34]
(+) 4 4 100,0%
13 8 [0; 29] p = 0,448
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 3 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO A EXPRESSÃO DO RECEPTOR NUCLEAR (EAR3).
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
Sob
revi
da
EAR 3 (-) EAR 3 (+)
p = 0,448
TABELA 30 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O ESTADIAMENTO.
Tempo de sobrevida Estadiamen
to
Caso
s Eventos
Média ep IC95%
Teste de
log rank
I / II 15 13
86,7%
36 8 [20;
52]
III / IV 25 24
96,0%
15 5 [6; 24]
p = 0,004
*
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 4 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O ESTADIAMENTO.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
Sob
revi
da
Estadiamento I / II Estadiamento III / IV
p = 0,004 *
TABELA 31 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O TUMOR RESIDUAL >1cm ou <1cm PÓS-CIRURGIA PRIMÁRIA.
Tempo de sobrevida Tumor residual Casos Eventos
Média ep IC95%
Teste de log rank
< 1cm 21 18 85,7% 37 8 [22; 52]
> 1cm 19 19 100,0%
8 2 [4; 12] p < 0,001 *
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 5 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O TUMOR RESIDUAL >1cm OU <1cm PÓS-CIRURGIA PRIMÁRIA.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
sob
revi
da
Tumor residual < 1cm Tumor residual > 1cm
p < 0,001 *
TABELA 32 – RELAÇÃO DA SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM
NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O GRAU DE DIFERENCIAÇÃO (G1 ou G2/G3).
Tempo de sobrevida Grau de diferenciação
Casos Eventos Média ep IC95%
Teste de log rank
G1 14 12 85,7%
32 10 [14; 51]
G2 / G3 26 25 96,2%
19 5 [9; 28] p = 0,150
Ep: erro padrão; IC: intervalo de confiança.
GRÁFICO 6 – CURVAS DE SOBREVIDA (meses) NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA, SEGUNDO O GRAU DE DIFERENCIAÇÃO (G1 ou G2/G3).
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Tempo de seguimento (meses)
Pro
babi
lidad
e de
Sob
revi
da
Grau de diferenciação G1 Grau de diferenciação G2 / G3
p = 0,150
TABELA 33 – ANÁLISE MULTIVARIADA COM REGRESSÃO COX DOS PARÂMETROS
(EXPRESSÃO DOS RECEPTORES ER, PR, EAR3 E VARIÁVEIS CLÁSSICASICAS DE
PROGNÓSTICO: ESTADIAMENTO, TUMOR RESIDUAL <1cm, GRAU DE
DIFERENCIAÇÃO), NO GRUPO DE PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA.
Variável coeficiente
ep p OR IC95%
Expressão do receptor ER 0,338 0,467 0,470 1,402 [0,561; 3,504]
Coeficiente de regressão; erro-padrão (ep); nível de significância (p); risco relativo (OR).
FIGURA 1- FOTOMICROGRAFIA DE NEOPLASIA EPITELIAL MALIGNA DO OVÁRIO; IMUNOHISTOQUÍMICA
POSITIVA PARA RECEPTOR DE ESTROGÊNIO (ER), AUMENTO DE 400X. CASO N° 12 (GRUPO A), LÂMINA
B97/13241, OBSERVA-SE CÉLULAS COM COLORAÇÃO CASTANHO-ESCURO NO NÚCLEO.
FIGURA 2 – FOTOMICROGRAFIA DE NEOPLASIA EPITELIAL BENIGNA DO OVÁRIO; IMUNOHISTOQUÍMICA
POSITIVA PARA RECEPTOR DE PROGESTERONA (PR), AUMENTO DE 100X. CASO N°50 (GRUPO B), LÂMINA
B98-21081, OBSERVA-SE CÉLULAS COM COLORAÇÃO CASTANHO-ESCURO NO NÚCLEO.
FIGURA 3 - FOTOMICROGRAFIA DE NEOPLASIA EPITELIAL MALIGNA DO OVÁRIO; IMUNOHISTOQUÍMICA
POSITIVA PARA RECEPTOR NUCLEAR (EAR3), AUMENTO DE 400X. CASO N° 32 (GRUPO A), LÂMINA
B02/12199, OBSERVA-SE CÉLULAS COM COLORAÇÃO CASTANHO-ESCURO NO NÚCLEO.
FIGURA 4 – FOTOMICROGRAFIA DE NEOPLASIA EPITELIAL BENIGNA DO OVÁRIO; IMUNOCOLORAÇÃO
NEGATIVA PARA (ER e PR), AUMENTO DE 100X. CASO N°46 (GRUPO B), LÂMINA B97-10442.
DISCUSSÃO
A maioria dos carcinomas epiteliais ovarianos surgem do epitélio de sua
superfície (Bell, 1991; Scully, 1995; Ho, 2003). São inúmeras as situações em que este
epitélio apresenta resposta proliferativa ao estímulo estrínico (Nash et al, 1989; Syed et
al, 2001; Ho, 2003).
Estudos recentes sinalizaram o papel do estrogênio na carcinogênese ovariana
(Richards, 1994; Amsterdam & Selvaraj, 1997; Clinton & Hua, 1997; Riman et al, 1998).
O tema tem se destacado em função de quatro grandes estudos prospectivos
que evidenciaram o aumento do risco para câncer de ovário em usuárias de TH por
longa duração (Rodrigues et al, 2001; Lacey et al, 2002; Anderson et al, 2003; Million
Women Study Collaborators, 2007).
Alguns autores acreditam que a ovulação incessante possa causar instabilidade
cromossômica e represente potencial de transformação maligna (Fathalla et al, 1971);
ficando o epitélio exposto a concentrações elevadas de estrogênio no estroma e fluido
folicular (Clement, 1987; Risch, 1998; Lindgren et al, 2002).
A resposta do epitélio, entre outras, é dependente da expressão de receptores
nucleares e constitui questão central na carcinogênese ovariana, cujo mecanismo
celular não está claramente estabelecido (Clinton & Hua, 1997; Muramatsu & Inoue,
2000; Li et al, 2003; Bardin et al, 2004).
Não verificamos diferenças significantes na expressão do ER entre os grupos; à
semelhança de outros autores (Masood et al, 1989; Rao & Slotman, 1991; Havrilesky et
al, 2001; Lee et al, 2005), encontramos elevadas taxas de expressão do ER em ovários
normais 57,1%, neoplasias epiteliais benignas 57,8% e neoplasias epiteliais malignas
70%; compreendendo o fato como um dos múltiplos fatores necessários a ação do
estrogênio na carcinogênese.
Especula-se que a superexpressão do ER pode estar implicada no pior
prognóstico da neoplasia ovariana, fato que, como outros autores (Munstedt et al, 2000;
Lee et al, 2005), não constatamos; não verificamos diferenças significantes entre as
curvas de sobrevidas das pacientes com expressão positiva ou negativa do receptor de
estrogênio (p=0,218).
Ao mesmo tempo, estudos epidemiológicos revelaram que a progesterona e
seus receptores protegem contra o câncer ovariano, pois grávidas e usuárias de pílulas
anticoncepcionais apresentam menor risco para esta neoplasia (Risch, 1998; Ho, 2003).
Atribui-se esta questão à menor exposição do epitélio da superfície ovariana ao
estrogênio, conseqüência da supressão da ovulação e do efeito da progesterona sobre
o crescimento celular e apoptose (Risch, 1998; Syed & Ho, 2003).
O papel protetor do PR tem sido ressaltado pela observação de que indivíduos
com expressão diminuída do cromossomo 11q23.3-24.3, por perda da heterozigoze,
tem maior risco para câncer de ovário e pior prognóstico (Gabra et al, 1995).
A progesterona tem atividade inibidora sobre a proliferação, estimula a
expressão do p53 e induz apoptose em câncer de mama e células ovarianas, sugerindo
um papel protetor na carcinogênese (Bu et al, 1997; Formby & Wiley, 1998).
No grupo maligno, encontramos expressão do PR de 12,5%, que foi
significativamente menor do que no grupo benigno e normal, fato que pode estar
relacionado à carcinogênese por perda de sua capacidade protetora.
A causa da redução de expressão do PR no carcinoma epitelial de ovário é
desconhecida (Lindgren et al, 2004), pode estar relacionada à resposta estrínica nas
células com câncer de ovário (Fujimura et al, 2001) ou secundariamente a perda da
heterozigoze do PR (Gabra et al, 1995; Davis et al, 1996; Gabra et al, 1996); porém,
mutações somáticas na seqüência deste receptor são infreqüentes (Ho, 2003).
Estudo recente não encontrou associação entre PROGINS (grupo de
polimorfismo do gene de PR) e aumento do risco para câncer de ovário (Tong et al,
2001).
Demonstrou-se no carcinoma epitelial de ovário que o padrão ER-negativo e PR-
positivo ocorre em 10% de todos os tumores e representa fator de prognóstico
significativamente superior comparado as demais combinações de ER e PR (Munstedt
et al, 2000).
O efeito anti-neoplásico do receptor de progesterona traduz-se numa melhor
sobrevida das pacientes com câncer de ovário PR positivo (Lee et al, 2005). Fato que
não constatamos, pois não verificamos diferenças significantes entre as curvas de
sobrevida das pacientes com expressão positiva ou negativa deste receptor (p=0,450).
Alguns estudos demonstraram associação da expressão do receptor de
progesterona com maior intervalo livre da doença (Slotman et al, 1989; Slotman et al,
1990; Kommoss et al, 1992; Hempling et al, 1998; Akahira et al, 2000; Havrilesky et al,
2001); outros não (Masood et al, 1989; Scambia et al, 1995; Geisler et al, 1996;
Fischer-Colbrie et al, 1997; Goff et al, 1998; Lancaster et al, 2003), tais conflitos
parecem resultar de fatores que incluem: metodologia utilizada na detecção de
receptores, critérios de quantificação histológica, seleção de casos e tamanho amostral.
Todavia, os receptores ERα e ERβ mediam a atividade transcricional do
estrogênio através da influência de moléculas co-ativadoras e co-repressoras que
ativam ou reprimem a atividade transcricional de genes responsivos ao estrogênio
(Hussein-Fikret & Fuller, 2005).
Acredita-se que tais co-fatores possam influenciar a resposta hormonal,
regulando a interação do complexo receptor-hormônio-esteróide e elemento regulador
transcricional (Havrilesky et al, 2001).
Entretanto, o bloqueio por mutação destes receptores pode ser também uma
causa provável; sua análise no carcinoma ovariano sugere variantes inativadas do ERα
(Lau et al, 199; Havrilesky et al, 2001).
Já, o ERβ contém um domínio repressor e age como inibidor da transcrição mediada pelo ERα, sugerindo que níveis diferenciais das duas isoformas possam determinar a resposta celular ao estrogênio (Hall & McDonnell, 1999).
Novos estudos são necessários para determinar se taxas alteradas das isoformas do ER são responsáveis pela pouca resposta à terapêutica hormonal (Havrilesky et al, 2001).
Em nossa casuística, no grupo maligno, a expressão do COUP-TFI em 10% dos
casos e com valor significativamente menor (p=0,014) em relação aos demais, sugere
sua participação na carcinogênese, principalmente quando considerarmos sua atividade
inibitória sobre o ER.
Sabe-se que COUP-TFI é altamente conservado na escala evolutiva e está
envolvido em funções biológicas de repressão genética por interação com co-
repressores (Tsai & Tsai, 1997; Shibata et al, 1997).
Klinge (1999), demonstrou que a interação direta entre ER e COUP-TFI é
influenciada pelo ligante do ER e torna-se mais intensa quando ER liga-se a fatores
anti-estrogênicos tipo tamoxifeno.
Portanto, COUP-TFI e ER formam um complexo que interage com co-
repressores, recrutando e estabilizando-os, cujo resultado é a repressão transcricional
de genes sensíveis ao estrogênio (Klinge, 1999).
A expressão destes genes é modulada não apenas pela interação entre ER-
ERE, mas também, pela interação com fatores de transcrição e receptores “órfãos”,
incluindo COUP-TFI (Klinge et al, 1997), cujos ligantes são desconhecidos (Klinge,
1999).
Diferentes possibilidades de ligação do COUP-TFI ao DNA e sua capacidade de
competir com outros receptores nucleares pelo mesmo elemento de resposta hormonal,
conferem a este marcador uma função reguladora negativa sobre um grande número
de genes (Cooney et al, 1992; Kliewer et al, 1992; Tran et al, 1992; Pereira et al, 1995;
Tsai & Tsai, 1997).
COUP-TFI foi inicialmente implicado na inibição do ER a partir da ligação com
promotores da lactoferrina e occitocina, sobrepondo-se ao elemento de resposta do
estrogênio (Liu et al, 1993).
A habilidade do COUP-TFI de ligar-se aos sítios-médios do ERE inibindo
expressão de genes induzidos pelo estradiol, sugere que regule ação do ER por
competição na ligação direta do DNA e interação com proteínas reguladoras (Klinge et
al, 1997).
A integração de múltiplas vias sinalizadoras pelo COUP-TFI repercute sobre
grande número de processos biológicos relacionados ao crescimento celular,
diferenciação, embriogênese e apoptose (Lu et al, 1994; Qiu et al, 1994; Pereira et al,
1995; Qiu et al, 1997; Zhou et al, 1999; Lin et al, 2000; Metivier et al, 2002).
Assim, consideramos que um dos caminhos para explicar a variedade de
resposta estrínica é a relação transcricional entre ER e receptores nucleares como o
COUP-TFI, concebida em parte, pela co-existência destes receptores em células
epiteliais do útero, ovário, rim, próstata e fígado (Pereira et al; 1995, Shigeta et al, 1996;
Qiu et al, 1997).
Não houve também, em nosso estudo, diferenças entre as curvas de sobrevida
relacionada à expressão do COUP-TFI.
A proporção de expressão inversa entre os receptores ER e PR
significativamente maior no grupo maligno (p=0,048), reforça a hipótese do papel
antagônico destes receptores no processo de carcinogênese, o que não foi verificado
em relação ao ER e EAR3 (p=0,520).
Já, a proporção de expressão inversa entre os receptores PR e EAR3
significativamente menor no grupo maligno (p=0,003), auxilia a hipótese do papel
protetor destes receptores no processo de carcinogênese.
No grupo maligno, não houve associação entre a expressão destes receptores,
variáveis clássicas de prognóstico e tempo de sobrevida; porém análise multivariada
destes parâmetros destacou a neoplasia residual menor que 1cm como a variável
clínica de maior significado estatístico (p=0,010) em relação à sobrevida, com chance
de óbito quatro vezes maior (OR=4,148) nas pacientes com tumor residual superior a
1cm (Tabela 33).
Estes dados ratificam a importância da citorredução no tratamento da neoplasia
de ovário e o papel dos receptores esteróides no mecanismo de carcinogênese e
seleção de subgrupos que possam responder a terapêutica hormonal.
A compreensão dos mecanismos moleculares de resistência à terapêutica
hormonal no câncer ovariano certamente auxiliará na estratégia do tratamento desta
neoplasia.
Novos moduladores seletivos que possam bloquear especificamente a atividade
do ERα e dos seus reguladores deverão ser explorados na perspectiva do sucesso da
terapêutica anti-estrogênica no câncer de ovário.
CONCLUSÕES
1. Houve imunoexpressão dos receptores de estrogênio (ER), progesterona (PR) e
EAR3 (COUP-TFI) em neoplasias epiteliais ovarianas benignas, malignas e
ovários normais.
2. A imunoexpressão significativamente menor do receptor de progesterona no
grupo com neoplasia maligna (Grupo A), pode estar implicada na carcinogênese
ovariana.
3. A imunoexpressão significativamente menor do EAR3 (COUP-TFI) no grupo com
neoplasia maligna (Grupo A), pode estar implicada na carcinogênese ovariana.
4. Não houve associação entre a imunoexpressão dos receptores de estrogênio
(ER), progesterona (PR) e EAR3 (COUP-TFI) e tempo de sobrevida ou variáveis
clássicas de prognóstico no grupo de pacientes com neoplasia epitelial maligna
do ovário.
5. A neoplasia residual menor que 1cm pós-cirurgia primária, representa variável
clínica de maior significado em relação à sobrevida das pacientes com neoplasia
epitelial maligna do ovário.
ANEXOS
ANEXO 2 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECID O
Avaliação da expressão dos receptores de estrogênio, progesterona e EAR3 (COUP-
TFI) em neoplasias epiteliais ovarianas e ovários normais, e sua relação com os fatores
de prognóstico na neoplasia maligna.
Pretendemos neste estudo analisar pacientes com neoplasias epiteliais ovarianas e
ovários normais que serão atendidas no setor de Oncologia Cirúrgica do Departamento
de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina. O
objetivo deste estudo é avaliar a imunoexpressão dos receptores de estrogênio,
progesterona e EAR3 (COUP-TFI) em neoplasias epiteliais ovarianas benignas,
malignas e ovários normais; e a relação destes receptores com os fatores de
prognósticos na neoplasia maligna. Após avaliação clínica inicial, as pacientes que
tiverem diagnóstico de neoplasia ovariana serão submetidas à cirurgia para tratamento
de sua doença. Pretendemos retirar pequeno fragmento de neoplasia (imediatamente
após a retirada da peça operatória-ovário) e armazená-los em gelo seco para análise
biomolecular e imunohistoquímica. Pretendemos também, formar um grupo comparativo
de pacientes com ovários normais submetidas à cirurgia por patologia benigna do corpo
uterino que necessite de ooforectomia, das quais, colheremos fragmento de ovário
normal. Declaramos que somente no final do estudo poderemos concluir a presença de
algum benefício direto para a participante.
Em qualquer etapa deste estudo, a senhora terá acesso aos profissionais responsáveis
pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é o
Dr. Robério de Sousa Damião, que pode ser encontrado no Departamento de
Ginecologia, na rua Napoleão de Barros, 715 – fone: (11) 55739228 e (11) 55764147.
Caso tenha alguma consideração ou dúvida sobre a ética desta pesquisa entre em
contato com o Comitê de Ética em pesquisa, localizada à rua Botucatu, 572 - 1° andar –
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido desta paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
_______________________________________
Dr. Robério de Sousa Damião
ANEXO 3 - IDENTIFICAÇÃO DAS PACIENTES
GRUPO A (NEOPLASIA EPITELIAL MALIGNA DO O VÁRIO)
CASO Nº NOME RG -HSP* LÂMINA** IDADE (anos)
1 ZBA 875083 B94-9205 652 MJM B 891438 B95-1400 543 PSE 894759 B95-3767 604 ASC 903587 B95-9069 735 MJFS 914571 B95-12557 316 VPR 824272 B95-12902 387 MA 884776 B96-2883 768 ILC 774468 B96-3285 709 NLF 956211 B97-1288 7210 APS 971763 B97-12370 7411 MM S 930483 B97-12488 4112 LFM 767940 B97-13241 8713 RFS 980442 B97-20383 8214 MG T 889962 B98-11359 5015 UPR 473098 B99-1432 6616 JPS 1029202 B99-23448 7317 QPL 1039715 B99-30810 4318 LJSB 1041371 B99-30841 5919 EAA 1031104 B00-9092 6720 MCP 1068286 B00-30537 2621 TSDR 1025413 B00-33744 4422 AM C 1073808 B00-36363 7023 FOS 1077092 B00-38248 4824 MAS 1079725 B01-8382 6325 AM SR 1132496 B01-12042 4426 MIP 1163638 B01-12743 7227 JNS 654737 B01-24266 2428 MRA 10007912 B01-34321 2029 JAN 733671 B01-38553 6030 DF 1077851 B01-41717 4831 MFAC 797776 B02-3272 4332 FFE 682320 B02-12199 8233 ZMS 10016026 B02-14980 5534 MSL 403100 B02-16447 5235 AM M 10015851 B03-19111 4336 GAF 10060394 B03-26520 3337 MLFD 10061201 B03-27167 6238 SB 690446 B03-29819 6439 JCS 10059562 B03-31758 6140 ASC 10081686 B04-2445 37
*Núm ero do Registro Geral de Prontuário das Pacientes do Hospital São Paulo**Núm ero de Registro do Departam ento de Pato logia da Universidade Federal deSão Paulo - Escola Paulista de M edicina
CONTINUA
ANEXO 3 - (CONTINUAÇÃO) IDENTIFICAÇÃO DAS PACIENTE S
*Número do Registro Geral de Prontuário das Pacientes do Hospital São Paulo**Número de Registro do Departamento de Patologia da Universidade Federal deSão Paulo - Escola Paulista de Medicina
CONTINUA
ANEXO 3 - (CONTINUAÇÃO) IDENTIFICAÇÃO DAS PACIENTES
*Número do Registro Geral de Prontuário das Pacientes do Hospital São Paulo**Número de Registro do Departamento de Patologia da Universidade Federal deSão Paulo - Escola Paulista de Medicina
ANEXO 4 - ANTECEDENTES GINECOLÓGICOS E OBSTÉTRICOS:IDADE DA MENARCA E MENOPAUSA; NÚMERO DE GESTAÇÕES,PARTOS E ABORTOS; USO PRÉVIO DE ANTICONCEPCIONAL OR AL (ACO) E ÍNDICE DE MASSA CORPOREA (IMC- Kg/m² )
ANEXO 4 - (CONTINUAÇÃO) ANTECEDENTES GINECOLÓGICOS E OBSTÉTRICOS: IDADE DA MENARCA E MENOPAUSA; NÚMERO D EGESTAÇÕES, PARTOS E ABORTOS; USO PRÉVIO DE ANTICONC EPCIONAL ORAL (ACO) E ÍNDICE DE MASSA CORPOREA (IMC- Kg/m² )
*Número de Registro do Departamento de Patologia da Universidade Federal deSão Paulo - Escola Paulista de Medicina
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Akahira J, Inoue T, Suzuki T, Ito K, Konno R, Sato S, Moriya T, Okamura K, Yajima A, Sasano H. Progesterone receptor isoforms A and B in human epithelial ovarian carcinoma immunohistochemical and RT-PCR studies. Br J Cancer 2000; 83:1488-1494. Amsterdam A, Selvaraj N. Control of differentiation, transformation and apoptosis in granulosa cells by oncogenes, oncoviruses and tumor suppressor genes. Endocr Rev 1997;18:435-461. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1739-48. Auersperg N, Wong AS, Choi KC, Kang SK, Leung PC. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology. Endocr Rev 2001;22: 255-288. Bai W, Oliveros-Saunders B, Wang Q, Acevedo-Duncan ME, Nicosia SV. Estrogen stimulation of ovarian surface epithelial cell proliferation. In Vitro Cell Dev Biol Anim 2000;36:657-666. Bardin A, Hoffmann P, Boulle N, Katsaros D, Vignon F, Pujol P and Lazennec G. Involvement of estrogen receptor beta in ovarian carcinogenesis. Cancer Res 2004;64:5861-5869. Bell DA: Ovarian surface epithelial-stromal tumors. Hum Pathol 1991;22:750-762. Brandenberger AW, Tee MK, Jaffe RB. Estrogen receptor alpha (ER-alpha) and (ER-beta) mRNAs in normal ovary, ovarian serous cystadenocarcinoma and ovarian cancer cell lines: downregulation of ER-beta in neoplasstic tissues. J Clin Endocr Metab 1998;83:1025-1028. Bu SZ, Yin DL, Ren XH, Jiang LZ, Wu ZJ, Gao QR, et al. Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines. Cancer 1997;79:1944-1950. Campbell-Thompson M, Lynch IJ, Bhardwaj B. Expression of estrogen receptor (ER) subtypes and Erbeta isoforms in colon carcer. Cancer Res 2001;61:632-640. Chen JD, Evans RM. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors. Nature 1995;377:454-457. Carson-Jurica MA, Schrader WT, O’Malley BW. Steroid receptor family: structure and functions. Endocrine Rev 1990;11:201-220. Chen S, Ye J, Kijima I, Kinoshita Y, Zhou D. Positive and negative transcriptional regulation of aromatase expression in human breast cancer tissue. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;95(1-5):17-23.
Clement PB. Histology of the ovary. Am J Surg Pathol 1987;11:277-303. Clinton GM, Hua W. Estrogen action in human ovarian cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1997;25:1-9. Conneely OM, Lydon JP, De Mayo F, O’Malley BW. Reproductive functions of the progesterone receptor. J Soc Gynecol Investig 2000;7:825-832. Cooney AJ, Tsai SY, O’Malley BW, Tsai MJ. Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TFI) dimmers bind to different GGTCA response elements, allowing COUP-TF to repress hormonal induction of the vitamin D3, thyroid hormone, and retinoic acid receptors. Mol Cell Biol 1992;12: 4153-4163. Coughlin SS, Giustozzi A, Smith SJ, Lee NC. A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. J Clin Epidemiol 2000;53:367-375. Cunat S, Hoffmann P, Pujol P. Estrogens and epithelial ovarian câncer. Gynecol Oncol 2004;94:25-32. Davis M, Hitchcock A, Foulkes WD, Cambell IG. Refinement of two chromosome 11q regions of loss of heterozygosity in ovarian cancer. Cancer Res 1996;56:741-744. Enmark E, Gustafsson JA. Oestrogen receptors – an overview. J Intern Med 1999;246:133-138. Enmark E, Gustafsson JA. Orphan nuclear receptors-the fisrst eight years. Mol Endocrinol 1996;10:1293-1307. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, Lagererantz S, Lagererantz J, Fried G, Nordenskjold M, Gutafsson JA. Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattem. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4258-4265. Fathalla MF. Incessant ovulation- a factor in ovarian neoplasia? Lancet 1971;2: 163. Fischer-Colbrie J, Witt A, Heinzl H, Speiser P, Czerwenka K, Sevelda P, Zeillinger R. EGFR and steroid receptors in ovarian carcinoma: comparison with prognostic parameters and outcome of patients. Anticancer Res 1997;17:613-619. Foley EF, Jazaeri AA, Shupnik MA, Jazaeri O, Rice LW. Seletive loss of estrogen receptor beta in malignant human colon. Cancer Res 2000;60:245-248. Formby B, Wiley TS. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis in breast cancer cells: inverse effects on Bcl-2 and p53. Ann Clin Lab Sci 1998;28:360-359.
Fundação Onconcentro de São Paulo (FOSP) [online]. Dados de câncer. Apresenta dados de mortalidade por câncer no Estado de São Paulo no biênio 2001-2002 [3 telas]. Disponível em: URL: http://www.fosp.saude.sp.gov.br/html/fr-dados.html Fujimura M, Hidaka T, Kataoka K, Yamakawa Y, Akada S, Teranishi A, Saito S. Absence of estrogen receptor-α expression in human ovarian clear cell adenocarcinoma compared with ovarian serous, endometrioid, and mucinous adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2001;25:667-672. Gabra H, Langdon SP, Watson JE, Hawkins RA, Cohen BB, Taylor L, et al. Loss of heterozygosity at 11q22 correlates with low progesterone receptor content in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 1995;1:945-953. Gabra H, Taylor L, Cohen BB, Lessels A, Eccles DM, Leonard RC, Smyth JF, Steel CM. Chromossome 11 allele imbalance and clinicopathological correlates in ovarian tumours. Br J Cancer 1995;72:367-375. Gabra H, Watson JE, Taylor KJ, Mackay J, Leonard RC, Steel CM, Porteous DJ, Smyth JF. Definition and refinement of a region of loss of heterozygosity at 11q23.3-q24.3 in epithelial ovarian cancer associated with poor prognosis. Cancer Res 1996;56:950-954. Galtier-Dereure F, Capony F, Maudelonde T, Rochefort H. Estradiol stimulates cell growth and secretion of procathepsin D and a 120-kilodalton protein in the human ovarian cancer cell lines BG-1. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1497-1502. Gay F, Barath P, Desbois-Le Peron C, Metivier R, Le Guevel R, Birse D, Salbert G: Multiple phosphorylation events control chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I orphan nuclear receptor activity. Mol Endocrinol 2002;16: 1332-1351. Geisler JP, Wiemann MC, Miller GA, Geisler HE. Estrogen and progesterone receptor status as prognostic indicators in patients with optimally cytoreduced stage IIIc serous cystadenocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 1996;60:424-427. Giguere V. Orphan nuclear receptors: from gene to function. Endocr Rev 1999;20:689-725. Giguere V. To ERR in the estrogen pathway. Trends Endocrinol Metab 2002;13: 220-225. Giguerre V, Yang N, Segui P, Evans RM. Identification of a new class of steroid hormone receptors. Nature 1988;331:91-94. Goff BA, Ries JA, Els LP, Coltrera MD, Gown AM. Immunophenotype of ovarian cancer as predictor of clinical outcome: evaluation at primary surgery and second-look procedure. Gynecol Oncol 1998;70:378-385.
Greenlee RT, Murray T, Bolden S and Wingo PA. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000;50:7-33. Greene GL, Gilma P, Waterfield M, Baker A, Hort Y, Shine J. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. Science 1986;231:1150-1154. Hall JM, McDonnell DP. The estrogen receptor beta-isoform (ER beta) of the human estrogen receptor modulates ER alpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrogens. Endocrinology 1999;140:5566-5578. Hatch KD, Beecham JB, Blessing JA, Creasman WT. Responsiveness of patients with advanced ovarian carcinoma to tamoxifen. A Gynecologic Oncology Group study of second-line therapy in 105 patients. Cancer (Phila) 1991;68:269-271. Havrilesky LJ, McMahon CP, Lobenhofer EK, Whitaker R, Marks JR, Berchuck A. Relationship between expression of coactivators and corepressors of hormone receptors and resistance of ovarian cancers to growth regulation by steroid hormones. J Soc Gynecol Investig 2001;8:104-113. Hayashido Y, Lucas A, Rougeot C, Godyna S, Agraves WS, Rochefort H. Estradiol and fibulin-1 inhibit motility of human ovarian- and breast-cancer cell induced by fibronectin. Int J Cancer 1998;75:654-758. Hempling RE, Piver MS, Eltabbakh GH, Recio FO. Progesterone receptor status is a significant prognostic variable of progression-free survival in advanced epithelial ovarian cancer. Am J Clin Oncol 1998;21:447-451. Ho SM. Estrogen, progesterone and epithelial ovarian cancer. Reprod Biol Endocrinol 2003;1:73. Holschneider CH & Berek JS. Ovarian Cancer: Epidemiology, Biology, and Prognostic Factors. Semin Surg Oncol 2000;19:3-10. Horard B, Vanacker JM. Estrogen receptor-related receptors: orphan receptors desperately seeking a ligand. J Mol Endocrinol 2003;31: 349-357. Horvath LG, Henshall SM, Lee CS, Head DR, Quinn DI, Makela S, et al. Frequent loss of estrogen receptor-beta expression in prostate cancer. Cancer Res 2001;61:5331-5335. Horwitz K, Jackson T, Bain D, Richer J, Takimoto L, Tung L. Nuclear receptor coactivators and corepressors. Mol Endocrinol 1996;10:1167-1177.
Hoskins WJ. Epithelial ovarian carcinoma: principles of primary surgery. Gynecol Oncol 1994;55:S91-96. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et a. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with sub-optimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974-979 [discussion 79-80]. Hurlein AJ, Naar AM, Heinzel T, Torchia J, Gloss B, Kurokawa R, Ryan A, Kamel Y, Soderstrom M, Glass CK, Rosenfeld MG. Ligand-independent repression by the thyroid hormone receptor mediated by a nuclear receptor co-repressor. Nature 1995;377:397-404. Hussein-Fikret S, Fuller PJ. Expression of nuclear receptor coregulators in ovarian stromal and epithelial tumours. Mol Cell Endocrinol 2005;229:149-160. Iwail K, Fukuda K, Hachisuga T, Mori M, Uchiyama M, Iwasaka T, et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry for lymph node metastasis in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1999;72:351-359. Iwao K, Miyoshi Y, Egawa C, Ikeda N, Noguchi S. Quantitative analysis of estrogen receptor-beta mRNA and its variants in human breast cancers. Int J Cancer 2000;88:733-736. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5-26. Joel PB, Smith J, Sturgill TW, Fisher TL, Blenis J, Lannigan DA. Pp90rsk1 regulates estrogen receptor-mediated transcription through phosphorylation of Ser-167. Mol Cell Biol, 1998;18:1978-1984. Johnson SD, Liu X, Zuo F, Eisenbraun TL, Wiley SR, Kraus RJ, Mertz JE. Estrongen-related receptorα1 functionally binds as a monomer to extended half-site sequences including ones contained within estrogen-response elements. Mol Endocrinol 1997;11:342-352. Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp R, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. Embo J 1990;9:1603-1614. Katso RM, Manek S, O’Byrne K, Playford MP, Lê Meuth V, Ganesan TS. Molecular approaches to diagnosis and management of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev 1997;16:81-107. Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ, Kimura N, Taylor HL. Indices of relative weight and obesity. J Chonic Dis 1972;25:329-343.
Kleine W, Maier T, Geyer H, Pfleiderer A. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance. Gynecol Oncol 1990;38:59-65. Kliewer SA, Umesono K, Heyman RA, Mangelsdorf DL, Dyck JA, Evans RM. Retinoid X receptor-COUP-TF interaction modulate retinoic acid signaling. USA Proc Natl Acad Sci 1992;89:1448-1452. Klinge CM. Role of estrogen receptor ligand and estrogen response element sequence on interaction with chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TF). J Steroid Biochem Mol Biol 1999;71:1-19. Klinge CM, Silver BF, Driscoll MD, Sathya G, Bambara RA, Hilf R. Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor interacts with estrogen receptor, binds to estrogen response elements and half-sites, and inhibits estrogen-induced gene expression. J Biol Chem 1997;272:31465-31474. Kommoss F, Pfisterer J, Thome M, Schafer W, Sauerbrei W, Pfleiderer A. Steroid receptors in ovarian carcinoma: immunohistochemical determination may lead to new aspects. Gynecol Oncol 1992;47:317-322. Lacey JV, Jr. Mink PJ, Lubin JH et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian carcer. JAMA 2002;288: 334-341. Lancaster JM, Wenham RM, Halabi S, Calingaert B, Marks JR, Moorman PG, Bentley RC, Berchuck A, Schildkraut JM. No relationship between ovarian cancer risk and progesterone receptor gene polymorphism in a population-based, case-control study in North Carolina. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:226-227. Langdon SP, Gabra H, Bartlett JM, Rabiaz GJ, Hawkins RA, Tesdale AL, Ritchie AA, Miller WR, Smyth JF. Functionality of the progesterone receptor in ovarian cancer and its regulation by estrogen. Clin Cancer Res 1998;4:2245-2251. Langdon SP, Hirst GL, Miller EP, Hawkins RA, Tesdale AL, Smyth JF, et al. The regulation of growth and protein expression by estrogen in vitro: a study of 8 human ovarian carcinoma cell lines. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:131-135. Lau KM, Mok SC, Ho SM. Expression of human estrogen receptor-alpha and –beta, progesterone receptor, and androgen receptor mRNA in normal and malignant ovarian epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5722-5727. La Vecchia C, Franceschi S. Oral contraceptives and ovarian carcer. Eur J Cancer Prev 1999;8:297-304. Lee BH, Hecht JL, Pinkus JL, Pinkus GS. WT1, estrogen receptor, and progesterone receptor as markers for breast or ovarian primary sites in metastatic adenocarcinoma to body fluids. Am J Clim Pathol 2002;117:745-750.
Lee P, Rosen DG, Zhu C, Silva EG, Liu J. Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;96:671-677, 2005. Li AJ, Baldwin RL, Karlan BY. Estrogen and progesterone receptor subtype expression in normal and malignant ovarian epithelial cell cultures. Am J Obstet Gynecol 2003;89:22-27. Lin B, Chen GQ, Xiao D, Kolluri SK, Cao X, Su H, Zhang XK. Orphan receptor COUP-TF is required for induction of retinoic acid recptor β growth inhibition and apoptosis by retinoic acid in cancer cells. Mol Cell Biol 2000;20:957-970. Lindgren PR, Backstrom T, Cajander S, Damber MG, Mahlck CG, Zhu D, Olofsson JI. The pattern of estradiol and progesterone differs in serum and tissue of benign and malignant ovarian tumors. Int J Oncol 2002;21: 583- 589. Lindgren PR, Backstrom T, Mahlck CG, Ridderheim M, Cajander S. Steroid receptors and hormones in relation to cell proliferation and apoptosis in poorly differentiated epithelial ovarian tumors. Int J Oncol 2001;19:31-38. Lindgren PR, Cajander S, Backstrom T, Gustafsson JA, Makela S and Olofsson JI. Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors. Mol Cell Endocrinol 2004;221:97-104. Liu Y, Yang N, Teng CT. COUP-TF acts as a competitive repressor for estrogen receptor-mediated activation of the mouse lactoferrin gene. Mol Cell Biol 1993;13: 1836-1846. Lu XP, Salbert G, Pfahl M. An evolutionary conserved COUP-TF binding element in a neural-specific gene and COUP-TF expression patterns support a major role for COUP-TF in neural development. Mol Endocrinol 1994;8:1774-1788. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 1995;83:835-839. Mason BH, Holdaway IM, Mullins PR, Yee LH, Kay RG. Progesterone and estrogen receptors as prognostic variables in breast cancer. Cancer Res 1983;43: 2985-2990. Masood S, Heitmann J, Nuss RC, Benrubi GI. Clinical correlation of hormone receptor status in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34:57-60. Metivier R, Gay FA, Hubner MR, Flouriot G, Salbert G, Gannon F, Kah O, Pakdel F. Formation of an hERalpha-COUP-TFI complex enhances hER alpha AF-1 through Ser 118 phosphorylation by MAPK. EMBO J 2002;21:3443-3453. Miller WR, Langdon SP. Steroid hormones and cancer III Observations from human subjects. Eur J Surg Oncol 1997;23:163-183.
Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007;369:1703-1710. Miyajima N, Kadowaki Y, Fukushige S, Shimizu S, Semba K, Yamanashi Y et al. Identification of two novel members of erbA superfamily by molecular cloning: the gene products of the two are highly related to each other. Nucleic Acids Res 1988;16:11057-11074. Moutsatsou P, Sekeris CE. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium. Ann NY Acad Sci 1997;816:99-115. Munstedt K, Steen J, Knauf AG, Buch T, von Georgi R, Franke FE. Steroid hormone receptors and long term survival in invasive ovarian cancer. Cancer 2000; 89:1783-1791. Muramatsu M, Inoue S. Estrogens receptors: how do they control reproductive and nonreproductive functions? Biochem Biophys Res Commun 2000;270 1-10. Nash JD, Ozols RF, Smyth JF, Hamilton TC. Estrogen and anti-estrogen effects on the growth of human epithelial ovarian cancer in vitro. Obstet Gynecol 1989;73: 1009-1016. Nativ O, Umehara T, Colvard DS, Therneau TM, Farrow GM, Spelsberg TC, et al. Relationship between DNA ploidy and functional estrogen receptors in operable prostate cancer. Eur Urol 1997;32:96-99. Paech K, Webb P, Kuiper GG, Nilson S, Gustafsson J, Kushner PJ, Scanlan TS. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science 1997;277:1508-1510. Pasquali D, Rossi V, Esposito D, Abbondanza C, Puça GA, Bellastella A, et al. Loss of estrogen receptor beta expression in malignant human prostate cell in primary cultures and in prostate cancer tissues. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2051-2055. Pastorcic M, Wang H, Elbrecht A, Tsai SY, Tsai ML, O’Malley BW. Control of transcription initiation in vitro requires binding of a transcription factor to the distal promoter of the ovalbumin gene. Mol Cell Biol 1986;6:2784-2791. Pereira FA, Qiu Y, Tsai MJ,Tsai SY. Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TF): expression during mouse embryogenesis. J Steroid Biochem. Mol Biol 1995;53:503-508. Pereira FA, Tsai MJ, Tsai SY. COUP-TF orphan nuclear receptors in development and differentiation. Cell Mol Life Sci 2000;57:1388-1398.
Perez-Gracia JL, Carrasco EM. Tamoxifen therapy for ovarian câncer in the adjuvant and advanced settings: systematic review of the literature and implications for future research. Gynecol Oncol 2002;84:201-209. Porter W, Saville B, Hoivik D, Safe S. Functional synergy between the transcription factor Sp1 and the estrogen receptor. Mol Endocrinol 1997;11:1569-1580. Pujol P, Rey JM, Nirde P, Roger P, Gastaldi M, Laffargue F, Rochefort H, Maudelonde T. Differential expression of estrogen receptor-alpha and –beta messenger RNAs as a potential marker of ovarian carcinogenesis. Cancer Res 1998;58:5367-5373. Qiu Y, Cooney AJ, Kuratani S, DeMayo FJ, Tsai SY, Tsai MJ. Spatiotemporal expression patterns of chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factors in the developing mouse central nervous system: evidence for a role in segmental patterning of the diencephalons. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4451-4455. Qiu Y, Pereira FA, de Mayo FJ, Lydon JP, Tsai SY, Tsai MJ. Null mutation of mCOUP-TFI results in defects in morphogenesis of the glossopharyngeal ganaxonal projection and arborization. Genes Dev 1997;11:1925-1937. Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors in common epithelial ovarian cancer. Endocr Rev 1991;12:14-26. Richards, JS: Hormonal control of gene expression in the ovary. Endocr Rev 1994;15:725-751. Riman T, Dickman PW, Nilson S, Correia N, Nordlinder H, Magnusson CM, et al. Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. J Natl Cancer Inst 2002;94:497-504. Riman T, Persson I and Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocr 1998;49:695-707. Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst 1998;90: 1774-1786. Rochefort H, Chalbos D, Cunat S, Lucas A, Platet N, Garcia M. Estrogen regulated proteases and antiproteases in ovarian and breast câncer cell. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:119-124. Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ: Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001;285:1460-1465. Rodriguez GC, Walmer DK, Cline M, Krigman H, Lessey BA, Whitaker RS, Dodge R, Hughes CL. Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis? J Soc Gynecol Investig 1998;5:271-276.
Roger P, Sahla ME, Makela S, Gustafsson JA, Baldet P, Rochefort H. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors. Cancer Res 2001;61:2537-2541. Rollerova E, Urbancikova M. Intracellular estrogen receptors, their characterization and function. Endocr Regul 2000;34:203-218. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333. Rutherford T, Brown WD, Sapi E, Aschkenazi S, Munoz A, Mor G. Absence of estrogen receptor-beta expression in metastatic ovarian cancer. Obstet Gynecol 2000;96:417-421. Sagami I, Tsai SY, Wang H, Tsai ML, O’Malley BW. Identification of two factors required for transcription of the ovalbumin gene. Mol Cell Biol 1986;6:4259-4267. Sanchez R, Nguyen D, Rocha W, White JH, Mader S. Diversity in the mechanisms of gene regulation by estrogen receptors. Bio Essays 2002;24:244-254. Scambia G, Benedetti-Panici P, Ferrandina G, Distefano M, Salerno G, Romanini ME, Fagotti A, Mancuso S. Epidermal growth factor, oestrogen and progesterone receptor expression in primary ovarian cancer: correlation with clinical outcome and response to chemotherapy. Br J Cancer 1995;72:361-366. Scully RE. Pathology of ovarian cancer precursors. J Cell Biochem 1995;23:208-218. Scully RE: World Health Organization classification and nomenclature of ovarian cancer. Natl Cancer Inst Monogr 1975;42:5-7. Seol S, Hanstein B, Brown M, Moore DD. Inhibition of estrogen receptor action by the orphan receptor SHP (short heterodimer partner). Mol Endocrinol 1998;12:1551-1557. Shepherd JH: Revised FIGO staging for gynaecological cancer. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:889-892. Shibata H, Nawaz Z, Tsai SY, O’Malley BW, Tsai MJ. Gene silencing by chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I (COUP-TFI) is mediated by transcriptional corepressors, nuclear receptor-corepressor (N-CoR) and silencing mediator for retinoic acid receptor and thyroid hormone receptor (SMRT). Mol Endocrinol 1997;11:714-724.
Shigeta H, Newbold RR, McLachlan JA, Teng C. Estrogenic effect on the expression of estrogen receptor, COUP-TF and lactoferrin mRNA in developing mouse tissues. Mol Reprod Dev 1996;45:21-30. Slotman BJ, Kuhnel R, Rao BR, Dijkhuizen GH, de Graaff J, Stolk JG. Importance of steroid receptors and aromatase activity in the prognosis of ovarian cancer: high tumor progesterone receptor level correlate with longer survival. Gynecol Oncol 1989;33:76-81. Slotman BJ, Nauta JJ, Rao BR. Survival of patients with ovarian cancer. Apart from stage and grade, tumor progesterone receptor content is a prognostic indicator. Cancer 1990;66:740-744. Stabile LP, Davis AL, Gubish CT, Hopkins TM, Luketich JD, Christie N, et al. Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor alpha and beta and show biological responses to estrogen. Cancer Res 2002;62:2141-2150. Steele RJ, Thompson AM, Hall PA, Lane DP. The p53 tumor suppressor gene. Br j Surg 1998;85:1460-1467. Sugawara A, Yen PM, Apriletti JW, Ribeiro RCJ, Sacks DB, Baxter JD, Chin WW. Phosphorylation selectively increases triiodo-thyronine receptor homodimer binding to DNA. J Biol Chem 1994;269:433-437. Sun P, Sehouli J, Denkert C, Mustea A, Konsgen D, Koch I, Wei L, Lichtenegger W. Expression of estrogen receptor-related receptors, a subfamily of orphan nuclear receptors, as new tumor biomarker in ovarian cancer cells. J Mol Med 2005;83:457-467. Syed V and Ho SM. Progesterone- induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of fasL. Oncogene 2003;22:6883-6890. Syed V, Ulinski G, Mok SC, Yiu GK, Ho SM. Expression of gonadotropin receptor and growth responses to key reproductive hormones in normal and malignant human ovarian surface epithelial cells. Cancer Res 2001;61:6768-6776. Tong D, Fabjani G, Heinze G, Obermair A, Leodolter S, Zeillinger R. Analysis of the human progesterone receptor gene polymorphism progins in Austrian ovarian carcinoma patients. Int J Cancer 2001;95:394-397. Tran P, Zhang XK, Salbert G, Hermann T, Lehmann JM, Pfahl M. COUP orphan receptors are negative regulators of retinoic acid response pathways. Mol Cell Biol 1992;12:4666-4676. Tsai SY, Sagami L, Wang H, Tsai ML, O’Malley BW. Interação between a non-DNA binding factor (S300-II). Cell 1987;50:701-709.
Tsai SY, Tsai MJ. Chick ovalbumin upstream promoter-transcription factors (COUP-TFs): coming of age. Endocr Rev 1997;18:229-240. Twal WO, Czirok A, Hegedus B, Knaak C, Chintalapudi MR, Okagawa H, et al. Fibulin-1 suppression of fibronectin-regulated cell adhesion and motility. J Cell Sci 2001;114:4587-4598. Wang LH, Tsai SY, Cook RG, Beattie WG, Tsai ML, O’Malley BW. CC transcription factor is a member of the steroid receptor superfamily. Nature 1989;340:163-166. Wang LH, Tsai SY, Sagami L, Tsai ML, O’Malley BW. Purification and characteriztion of chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor from HeLa cells. J Biol Chem 1987;262:16080-16086. Wen DX, Xu YF, Mais DE, Goldman ME, McDonnell DP. The A and B isoforms of the human progesterone receptor operate through distinct sinaling pathways within taget cells. Mol Cell Biol 1994;14(12):8356-8364. Zhou C, Qiu Y, Pereira FA, Crair MC, Tsai SY,Tsai MJ. The nuclear orphan receptor COUP-TFI is required for differentiation of subplate neurons and guidance of thalamocortical axons. Neuron 1999;24:847-859.
ABSTRACT
Sex hormones are involved in the carcinogenesis of some gynecologic cancers and the
status of their receptors represents an indicator of prognosis and of the therapeutic
response in breast and endometrial cancers. In the ovary, this role is not clearly defined,
with epithelial cancers being poorly responsive to hormone therapy. COUP-TFI (chicken
ovalbumin upstream promoter-transcription factor I) is an orphan nuclear receptor, which
is expressed in various tissues and regulates the estrogen receptor (ER) by competition
for DNA binding. To investigate the role of these receptors in ovarian carcinogenesis
and their implications for cancer prognosis, we evaluated the immunohistochemical
expression of ER, progesterone receptor (PR) and COUP-TFI in benign and malignant
ovarian epithelial neoplasms and in normal ovaries. A total of 113 ovarian specimens,
including 40 with a diagnosis of malignant epithelial neoplasms (group A), 45 with
benign epithelial tumors (group B), and 28 from normal ovaries (group C) were
analyzed. Immunoexpression of ER was observed in 70% of patients of group A, 57.8%
of group B and 57.1% of group C, with no significant difference between groups
(P=0.426). Immunoexpression of PR was significantly lower in group A (12.5%)
compared to group B (42.2%) and group C (32.1%) (P=0.010). Similarly, COUP-TFI was
expressed in only 10% of group A patients, a rate significantly lower than that observed
for group B (31.1%) and group C (39.3%) (P=0.014). No association was observed
between the expression of these markers and increased survival or clinical prognostic
variables. Multivariate analysis revealed a residual tumor smaller than 1 cm as the most
significant clinical prognostic factor in group A (P=0.010, OR=4.14). These data support
the importance of cytoreduction in the treatment of ovarian cancer, the role of steroid
receptors in the mechanism of carcinogenesis, and the need for selection of subgroups
that may respond to hormone therapy.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Akahira J, Inoue T, Suzuki T, Ito K, Konno R, Sato S, Moriya T, Okamura K, Yajima A, Sasano H. Progesterone receptor isoforms A and B in human epithelial ovarian carcinoma immunohistochemical and RT-PCR studies. Br J Cancer 2000; 83:1488-1494. Amsterdam A, Selvaraj N. Control of differentiation, transformation and apoptosis in granulosa cells by oncogenes, oncoviruses and tumor suppressor genes. Endocr Rev 1997;18:435-461. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1739-48. Auersperg N, Wong AS, Choi KC, Kang SK, Leung PC. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology. Endocr Rev 2001;22: 255-288. Bai W, Oliveros-Saunders B, Wang Q, Acevedo-Duncan ME, Nicosia SV. Estrogen stimulation of ovarian surface epithelial cell proliferation. In Vitro Cell Dev Biol Anim 2000;36:657-666. Bardin A, Hoffmann P, Boulle N, Katsaros D, Vignon F, Pujol P and Lazennec G. Involvement of estrogen receptor beta in ovarian carcinogenesis. Cancer Res 2004;64:5861-5869. Bell DA: Ovarian surface epithelial-stromal tumors. Hum Pathol 1991;22:750-762. Brandenberger AW, Tee MK, Jaffe RB. Estrogen receptor alpha (ER-alpha) and (ER-beta) mRNAs in normal ovary, ovarian serous cystadenocarcinoma and ovarian cancer cell lines: downregulation of ER-beta in neoplasstic tissues. J Clin Endocr Metab 1998;83:1025-1028. Bu SZ, Yin DL, Ren XH, Jiang LZ, Wu ZJ, Gao QR, et al. Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines. Cancer 1997;79:1944-1950. Campbell-Thompson M, Lynch IJ, Bhardwaj B. Expression of estrogen receptor (ER) subtypes and Erbeta isoforms in colon carcer. Cancer Res 2001;61:632-640. Chen JD, Evans RM. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors. Nature 1995;377:454-457. Carson-Jurica MA, Schrader WT, O’Malley BW. Steroid receptor family: structure and functions. Endocrine Rev 1990;11:201-220. Chen S, Ye J, Kijima I, Kinoshita Y, Zhou D. Positive and negative transcriptional regulation of aromatase expression in human breast cancer tissue. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;95(1-5):17-23.
Clement PB. Histology of the ovary. Am J Surg Pathol 1987;11:277-303. Clinton GM, Hua W. Estrogen action in human ovarian cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1997;25:1-9. Conneely OM, Lydon JP, De Mayo F, O’Malley BW. Reproductive functions of the progesterone receptor. J Soc Gynecol Investig 2000;7:825-832. Cooney AJ, Tsai SY, O’Malley BW, Tsai MJ. Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TFI) dimmers bind to different GGTCA response elements, allowing COUP-TF to repress hormonal induction of the vitamin D3, thyroid hormone, and retinoic acid receptors. Mol Cell Biol 1992;12: 4153-4163. Coughlin SS, Giustozzi A, Smith SJ, Lee NC. A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. J Clin Epidemiol 2000;53:367-375. Cunat S, Hoffmann P, Pujol P. Estrogens and epithelial ovarian câncer. Gynecol Oncol 2004;94:25-32. Davis M, Hitchcock A, Foulkes WD, Cambell IG. Refinement of two chromosome 11q regions of loss of heterozygosity in ovarian cancer. Cancer Res 1996;56:741-744. Enmark E, Gustafsson JA. Oestrogen receptors – an overview. J Intern Med 1999;246:133-138. Enmark E, Gustafsson JA. Orphan nuclear receptors-the fisrst eight years. Mol Endocrinol 1996;10:1293-1307. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, Lagererantz S, Lagererantz J, Fried G, Nordenskjold M, Gutafsson JA. Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattem. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4258-4265. Fathalla MF. Incessant ovulation- a factor in ovarian neoplasia? Lancet 1971;2: 163. Fischer-Colbrie J, Witt A, Heinzl H, Speiser P, Czerwenka K, Sevelda P, Zeillinger R. EGFR and steroid receptors in ovarian carcinoma: comparison with prognostic parameters and outcome of patients. Anticancer Res 1997;17:613-619. Foley EF, Jazaeri AA, Shupnik MA, Jazaeri O, Rice LW. Seletive loss of estrogen receptor beta in malignant human colon. Cancer Res 2000;60:245-248. Formby B, Wiley TS. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis in breast cancer cells: inverse effects on Bcl-2 and p53. Ann Clin Lab Sci 1998;28:360-359.
Fundação Onconcentro de São Paulo (FOSP) [online]. Dados de câncer. Apresenta dados de mortalidade por câncer no Estado de São Paulo no biênio 2001-2002 [3 telas]. Disponível em: URL: http://www.fosp.saude.sp.gov.br/html/fr-dados.html Fujimura M, Hidaka T, Kataoka K, Yamakawa Y, Akada S, Teranishi A, Saito S. Absence of estrogen receptor-α expression in human ovarian clear cell adenocarcinoma compared with ovarian serous, endometrioid, and mucinous adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2001;25:667-672. Gabra H, Langdon SP, Watson JE, Hawkins RA, Cohen BB, Taylor L, et al. Loss of heterozygosity at 11q22 correlates with low progesterone receptor content in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 1995;1:945-953. Gabra H, Taylor L, Cohen BB, Lessels A, Eccles DM, Leonard RC, Smyth JF, Steel CM. Chromossome 11 allele imbalance and clinicopathological correlates in ovarian tumours. Br J Cancer 1995;72:367-375. Gabra H, Watson JE, Taylor KJ, Mackay J, Leonard RC, Steel CM, Porteous DJ, Smyth JF. Definition and refinement of a region of loss of heterozygosity at 11q23.3-q24.3 in epithelial ovarian cancer associated with poor prognosis. Cancer Res 1996;56:950-954. Galtier-Dereure F, Capony F, Maudelonde T, Rochefort H. Estradiol stimulates cell growth and secretion of procathepsin D and a 120-kilodalton protein in the human ovarian cancer cell lines BG-1. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1497-1502. Gay F, Barath P, Desbois-Le Peron C, Metivier R, Le Guevel R, Birse D, Salbert G: Multiple phosphorylation events control chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I orphan nuclear receptor activity. Mol Endocrinol 2002;16: 1332-1351. Geisler JP, Wiemann MC, Miller GA, Geisler HE. Estrogen and progesterone receptor status as prognostic indicators in patients with optimally cytoreduced stage IIIc serous cystadenocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 1996;60:424-427. Giguere V. Orphan nuclear receptors: from gene to function. Endocr Rev 1999;20:689-725. Giguere V. To ERR in the estrogen pathway. Trends Endocrinol Metab 2002;13: 220-225. Giguerre V, Yang N, Segui P, Evans RM. Identification of a new class of steroid hormone receptors. Nature 1988;331:91-94. Goff BA, Ries JA, Els LP, Coltrera MD, Gown AM. Immunophenotype of ovarian cancer as predictor of clinical outcome: evaluation at primary surgery and second-look procedure. Gynecol Oncol 1998;70:378-385.
Greenlee RT, Murray T, Bolden S and Wingo PA. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000;50:7-33. Greene GL, Gilma P, Waterfield M, Baker A, Hort Y, Shine J. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. Science 1986;231:1150-1154. Hall JM, McDonnell DP. The estrogen receptor beta-isoform (ER beta) of the human estrogen receptor modulates ER alpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrogens. Endocrinology 1999;140:5566-5578. Hatch KD, Beecham JB, Blessing JA, Creasman WT. Responsiveness of patients with advanced ovarian carcinoma to tamoxifen. A Gynecologic Oncology Group study of second-line therapy in 105 patients. Cancer (Phila) 1991;68:269-271. Havrilesky LJ, McMahon CP, Lobenhofer EK, Whitaker R, Marks JR, Berchuck A. Relationship between expression of coactivators and corepressors of hormone receptors and resistance of ovarian cancers to growth regulation by steroid hormones. J Soc Gynecol Investig 2001;8:104-113. Hayashido Y, Lucas A, Rougeot C, Godyna S, Agraves WS, Rochefort H. Estradiol and fibulin-1 inhibit motility of human ovarian- and breast-cancer cell induced by fibronectin. Int J Cancer 1998;75:654-758. Hempling RE, Piver MS, Eltabbakh GH, Recio FO. Progesterone receptor status is a significant prognostic variable of progression-free survival in advanced epithelial ovarian cancer. Am J Clin Oncol 1998;21:447-451. Ho SM. Estrogen, progesterone and epithelial ovarian cancer. Reprod Biol Endocrinol 2003;1:73. Holschneider CH & Berek JS. Ovarian Cancer: Epidemiology, Biology, and Prognostic Factors. Semin Surg Oncol 2000;19:3-10. Horard B, Vanacker JM. Estrogen receptor-related receptors: orphan receptors desperately seeking a ligand. J Mol Endocrinol 2003;31: 349-357. Horvath LG, Henshall SM, Lee CS, Head DR, Quinn DI, Makela S, et al. Frequent loss of estrogen receptor-beta expression in prostate cancer. Cancer Res 2001;61:5331-5335. Horwitz K, Jackson T, Bain D, Richer J, Takimoto L, Tung L. Nuclear receptor coactivators and corepressors. Mol Endocrinol 1996;10:1167-1177.
Hoskins WJ. Epithelial ovarian carcinoma: principles of primary surgery. Gynecol Oncol 1994;55:S91-96. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et a. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with sub-optimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974-979 [discussion 79-80]. Hurlein AJ, Naar AM, Heinzel T, Torchia J, Gloss B, Kurokawa R, Ryan A, Kamel Y, Soderstrom M, Glass CK, Rosenfeld MG. Ligand-independent repression by the thyroid hormone receptor mediated by a nuclear receptor co-repressor. Nature 1995;377:397-404. Hussein-Fikret S, Fuller PJ. Expression of nuclear receptor coregulators in ovarian stromal and epithelial tumours. Mol Cell Endocrinol 2005;229:149-160. Iwail K, Fukuda K, Hachisuga T, Mori M, Uchiyama M, Iwasaka T, et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry for lymph node metastasis in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1999;72:351-359. Iwao K, Miyoshi Y, Egawa C, Ikeda N, Noguchi S. Quantitative analysis of estrogen receptor-beta mRNA and its variants in human breast cancers. Int J Cancer 2000;88:733-736. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5-26. Joel PB, Smith J, Sturgill TW, Fisher TL, Blenis J, Lannigan DA. Pp90rsk1 regulates estrogen receptor-mediated transcription through phosphorylation of Ser-167. Mol Cell Biol, 1998;18:1978-1984. Johnson SD, Liu X, Zuo F, Eisenbraun TL, Wiley SR, Kraus RJ, Mertz JE. Estrongen-related receptorα1 functionally binds as a monomer to extended half-site sequences including ones contained within estrogen-response elements. Mol Endocrinol 1997;11:342-352. Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp R, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. Embo J 1990;9:1603-1614. Katso RM, Manek S, O’Byrne K, Playford MP, Lê Meuth V, Ganesan TS. Molecular approaches to diagnosis and management of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev 1997;16:81-107. Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ, Kimura N, Taylor HL. Indices of relative weight and obesity. J Chonic Dis 1972;25:329-343.
Kleine W, Maier T, Geyer H, Pfleiderer A. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance. Gynecol Oncol 1990;38:59-65. Kliewer SA, Umesono K, Heyman RA, Mangelsdorf DL, Dyck JA, Evans RM. Retinoid X receptor-COUP-TF interaction modulate retinoic acid signaling. USA Proc Natl Acad Sci 1992;89:1448-1452. Klinge CM. Role of estrogen receptor ligand and estrogen response element sequence on interaction with chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TF). J Steroid Biochem Mol Biol 1999;71:1-19. Klinge CM, Silver BF, Driscoll MD, Sathya G, Bambara RA, Hilf R. Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor interacts with estrogen receptor, binds to estrogen response elements and half-sites, and inhibits estrogen-induced gene expression. J Biol Chem 1997;272:31465-31474. Kommoss F, Pfisterer J, Thome M, Schafer W, Sauerbrei W, Pfleiderer A. Steroid receptors in ovarian carcinoma: immunohistochemical determination may lead to new aspects. Gynecol Oncol 1992;47:317-322. Lacey JV, Jr. Mink PJ, Lubin JH et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian carcer. JAMA 2002;288: 334-341. Lancaster JM, Wenham RM, Halabi S, Calingaert B, Marks JR, Moorman PG, Bentley RC, Berchuck A, Schildkraut JM. No relationship between ovarian cancer risk and progesterone receptor gene polymorphism in a population-based, case-control study in North Carolina. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:226-227. Langdon SP, Gabra H, Bartlett JM, Rabiaz GJ, Hawkins RA, Tesdale AL, Ritchie AA, Miller WR, Smyth JF. Functionality of the progesterone receptor in ovarian cancer and its regulation by estrogen. Clin Cancer Res 1998;4:2245-2251. Langdon SP, Hirst GL, Miller EP, Hawkins RA, Tesdale AL, Smyth JF, et al. The regulation of growth and protein expression by estrogen in vitro: a study of 8 human ovarian carcinoma cell lines. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:131-135. Lau KM, Mok SC, Ho SM. Expression of human estrogen receptor-alpha and –beta, progesterone receptor, and androgen receptor mRNA in normal and malignant ovarian epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5722-5727. La Vecchia C, Franceschi S. Oral contraceptives and ovarian carcer. Eur J Cancer Prev 1999;8:297-304. Lee BH, Hecht JL, Pinkus JL, Pinkus GS. WT1, estrogen receptor, and progesterone receptor as markers for breast or ovarian primary sites in metastatic adenocarcinoma to body fluids. Am J Clim Pathol 2002;117:745-750.
Lee P, Rosen DG, Zhu C, Silva EG, Liu J. Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;96:671-677, 2005. Li AJ, Baldwin RL, Karlan BY. Estrogen and progesterone receptor subtype expression in normal and malignant ovarian epithelial cell cultures. Am J Obstet Gynecol 2003;89:22-27. Lin B, Chen GQ, Xiao D, Kolluri SK, Cao X, Su H, Zhang XK. Orphan receptor COUP-TF is required for induction of retinoic acid recptor β growth inhibition and apoptosis by retinoic acid in cancer cells. Mol Cell Biol 2000;20:957-970. Lindgren PR, Backstrom T, Cajander S, Damber MG, Mahlck CG, Zhu D, Olofsson JI. The pattern of estradiol and progesterone differs in serum and tissue of benign and malignant ovarian tumors. Int J Oncol 2002;21: 583- 589. Lindgren PR, Backstrom T, Mahlck CG, Ridderheim M, Cajander S. Steroid receptors and hormones in relation to cell proliferation and apoptosis in poorly differentiated epithelial ovarian tumors. Int J Oncol 2001;19:31-38. Lindgren PR, Cajander S, Backstrom T, Gustafsson JA, Makela S and Olofsson JI. Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors. Mol Cell Endocrinol 2004;221:97-104. Liu Y, Yang N, Teng CT. COUP-TF acts as a competitive repressor for estrogen receptor-mediated activation of the mouse lactoferrin gene. Mol Cell Biol 1993;13: 1836-1846. Lu XP, Salbert G, Pfahl M. An evolutionary conserved COUP-TF binding element in a neural-specific gene and COUP-TF expression patterns support a major role for COUP-TF in neural development. Mol Endocrinol 1994;8:1774-1788. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 1995;83:835-839. Mason BH, Holdaway IM, Mullins PR, Yee LH, Kay RG. Progesterone and estrogen receptors as prognostic variables in breast cancer. Cancer Res 1983;43: 2985-2990. Masood S, Heitmann J, Nuss RC, Benrubi GI. Clinical correlation of hormone receptor status in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34:57-60. Metivier R, Gay FA, Hubner MR, Flouriot G, Salbert G, Gannon F, Kah O, Pakdel F. Formation of an hERalpha-COUP-TFI complex enhances hER alpha AF-1 through Ser 118 phosphorylation by MAPK. EMBO J 2002;21:3443-3453. Miller WR, Langdon SP. Steroid hormones and cancer III Observations from human subjects. Eur J Surg Oncol 1997;23:163-183.
Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007;369:1703-1710. Miyajima N, Kadowaki Y, Fukushige S, Shimizu S, Semba K, Yamanashi Y et al. Identification of two novel members of erbA superfamily by molecular cloning: the gene products of the two are highly related to each other. Nucleic Acids Res 1988;16:11057-11074. Moutsatsou P, Sekeris CE. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium. Ann NY Acad Sci 1997;816:99-115. Munstedt K, Steen J, Knauf AG, Buch T, von Georgi R, Franke FE. Steroid hormone receptors and long term survival in invasive ovarian cancer. Cancer 2000; 89:1783-1791. Muramatsu M, Inoue S. Estrogens receptors: how do they control reproductive and nonreproductive functions? Biochem Biophys Res Commun 2000;270 1-10. Nash JD, Ozols RF, Smyth JF, Hamilton TC. Estrogen and anti-estrogen effects on the growth of human epithelial ovarian cancer in vitro. Obstet Gynecol 1989;73: 1009-1016. Nativ O, Umehara T, Colvard DS, Therneau TM, Farrow GM, Spelsberg TC, et al. Relationship between DNA ploidy and functional estrogen receptors in operable prostate cancer. Eur Urol 1997;32:96-99. Paech K, Webb P, Kuiper GG, Nilson S, Gustafsson J, Kushner PJ, Scanlan TS. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science 1997;277:1508-1510. Pasquali D, Rossi V, Esposito D, Abbondanza C, Puça GA, Bellastella A, et al. Loss of estrogen receptor beta expression in malignant human prostate cell in primary cultures and in prostate cancer tissues. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2051-2055. Pastorcic M, Wang H, Elbrecht A, Tsai SY, Tsai ML, O’Malley BW. Control of transcription initiation in vitro requires binding of a transcription factor to the distal promoter of the ovalbumin gene. Mol Cell Biol 1986;6:2784-2791. Pereira FA, Qiu Y, Tsai MJ,Tsai SY. Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor (COUP-TF): expression during mouse embryogenesis. J Steroid Biochem. Mol Biol 1995;53:503-508. Pereira FA, Tsai MJ, Tsai SY. COUP-TF orphan nuclear receptors in development and differentiation. Cell Mol Life Sci 2000;57:1388-1398.
Perez-Gracia JL, Carrasco EM. Tamoxifen therapy for ovarian câncer in the adjuvant and advanced settings: systematic review of the literature and implications for future research. Gynecol Oncol 2002;84:201-209. Porter W, Saville B, Hoivik D, Safe S. Functional synergy between the transcription factor Sp1 and the estrogen receptor. Mol Endocrinol 1997;11:1569-1580. Pujol P, Rey JM, Nirde P, Roger P, Gastaldi M, Laffargue F, Rochefort H, Maudelonde T. Differential expression of estrogen receptor-alpha and –beta messenger RNAs as a potential marker of ovarian carcinogenesis. Cancer Res 1998;58:5367-5373. Qiu Y, Cooney AJ, Kuratani S, DeMayo FJ, Tsai SY, Tsai MJ. Spatiotemporal expression patterns of chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factors in the developing mouse central nervous system: evidence for a role in segmental patterning of the diencephalons. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4451-4455. Qiu Y, Pereira FA, de Mayo FJ, Lydon JP, Tsai SY, Tsai MJ. Null mutation of mCOUP-TFI results in defects in morphogenesis of the glossopharyngeal ganaxonal projection and arborization. Genes Dev 1997;11:1925-1937. Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors in common epithelial ovarian cancer. Endocr Rev 1991;12:14-26. Richards, JS: Hormonal control of gene expression in the ovary. Endocr Rev 1994;15:725-751. Riman T, Dickman PW, Nilson S, Correia N, Nordlinder H, Magnusson CM, et al. Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. J Natl Cancer Inst 2002;94:497-504. Riman T, Persson I and Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocr 1998;49:695-707. Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst 1998;90: 1774-1786. Rochefort H, Chalbos D, Cunat S, Lucas A, Platet N, Garcia M. Estrogen regulated proteases and antiproteases in ovarian and breast câncer cell. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76:119-124. Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ: Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001;285:1460-1465. Rodriguez GC, Walmer DK, Cline M, Krigman H, Lessey BA, Whitaker RS, Dodge R, Hughes CL. Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis? J Soc Gynecol Investig 1998;5:271-276.
Roger P, Sahla ME, Makela S, Gustafsson JA, Baldet P, Rochefort H. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors. Cancer Res 2001;61:2537-2541. Rollerova E, Urbancikova M. Intracellular estrogen receptors, their characterization and function. Endocr Regul 2000;34:203-218. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333. Rutherford T, Brown WD, Sapi E, Aschkenazi S, Munoz A, Mor G. Absence of estrogen receptor-beta expression in metastatic ovarian cancer. Obstet Gynecol 2000;96:417-421. Sagami I, Tsai SY, Wang H, Tsai ML, O’Malley BW. Identification of two factors required for transcription of the ovalbumin gene. Mol Cell Biol 1986;6:4259-4267. Sanchez R, Nguyen D, Rocha W, White JH, Mader S. Diversity in the mechanisms of gene regulation by estrogen receptors. Bio Essays 2002;24:244-254. Scambia G, Benedetti-Panici P, Ferrandina G, Distefano M, Salerno G, Romanini ME, Fagotti A, Mancuso S. Epidermal growth factor, oestrogen and progesterone receptor expression in primary ovarian cancer: correlation with clinical outcome and response to chemotherapy. Br J Cancer 1995;72:361-366. Scully RE. Pathology of ovarian cancer precursors. J Cell Biochem 1995;23:208-218. Scully RE: World Health Organization classification and nomenclature of ovarian cancer. Natl Cancer Inst Monogr 1975;42:5-7. Seol S, Hanstein B, Brown M, Moore DD. Inhibition of estrogen receptor action by the orphan receptor SHP (short heterodimer partner). Mol Endocrinol 1998;12:1551-1557. Shepherd JH: Revised FIGO staging for gynaecological cancer. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:889-892. Shibata H, Nawaz Z, Tsai SY, O’Malley BW, Tsai MJ. Gene silencing by chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I (COUP-TFI) is mediated by transcriptional corepressors, nuclear receptor-corepressor (N-CoR) and silencing mediator for retinoic acid receptor and thyroid hormone receptor (SMRT). Mol Endocrinol 1997;11:714-724.
Shigeta H, Newbold RR, McLachlan JA, Teng C. Estrogenic effect on the expression of estrogen receptor, COUP-TF and lactoferrin mRNA in developing mouse tissues. Mol Reprod Dev 1996;45:21-30. Slotman BJ, Kuhnel R, Rao BR, Dijkhuizen GH, de Graaff J, Stolk JG. Importance of steroid receptors and aromatase activity in the prognosis of ovarian cancer: high tumor progesterone receptor level correlate with longer survival. Gynecol Oncol 1989;33:76-81. Slotman BJ, Nauta JJ, Rao BR. Survival of patients with ovarian cancer. Apart from stage and grade, tumor progesterone receptor content is a prognostic indicator. Cancer 1990;66:740-744. Stabile LP, Davis AL, Gubish CT, Hopkins TM, Luketich JD, Christie N, et al. Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor alpha and beta and show biological responses to estrogen. Cancer Res 2002;62:2141-2150. Steele RJ, Thompson AM, Hall PA, Lane DP. The p53 tumor suppressor gene. Br j Surg 1998;85:1460-1467. Sugawara A, Yen PM, Apriletti JW, Ribeiro RCJ, Sacks DB, Baxter JD, Chin WW. Phosphorylation selectively increases triiodo-thyronine receptor homodimer binding to DNA. J Biol Chem 1994;269:433-437. Sun P, Sehouli J, Denkert C, Mustea A, Konsgen D, Koch I, Wei L, Lichtenegger W. Expression of estrogen receptor-related receptors, a subfamily of orphan nuclear receptors, as new tumor biomarker in ovarian cancer cells. J Mol Med 2005;83:457-467. Syed V and Ho SM. Progesterone- induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of fasL. Oncogene 2003;22:6883-6890. Syed V, Ulinski G, Mok SC, Yiu GK, Ho SM. Expression of gonadotropin receptor and growth responses to key reproductive hormones in normal and malignant human ovarian surface epithelial cells. Cancer Res 2001;61:6768-6776. Tong D, Fabjani G, Heinze G, Obermair A, Leodolter S, Zeillinger R. Analysis of the human progesterone receptor gene polymorphism progins in Austrian ovarian carcinoma patients. Int J Cancer 2001;95:394-397. Tran P, Zhang XK, Salbert G, Hermann T, Lehmann JM, Pfahl M. COUP orphan receptors are negative regulators of retinoic acid response pathways. Mol Cell Biol 1992;12:4666-4676. Tsai SY, Sagami L, Wang H, Tsai ML, O’Malley BW. Interação between a non-DNA binding factor (S300-II). Cell 1987;50:701-709.
Tsai SY, Tsai MJ. Chick ovalbumin upstream promoter-transcription factors (COUP-TFs): coming of age. Endocr Rev 1997;18:229-240. Twal WO, Czirok A, Hegedus B, Knaak C, Chintalapudi MR, Okagawa H, et al. Fibulin-1 suppression of fibronectin-regulated cell adhesion and motility. J Cell Sci 2001;114:4587-4598. Wang LH, Tsai SY, Cook RG, Beattie WG, Tsai ML, O’Malley BW. CC transcription factor is a member of the steroid receptor superfamily. Nature 1989;340:163-166. Wang LH, Tsai SY, Sagami L, Tsai ML, O’Malley BW. Purification and characteriztion of chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor from HeLa cells. J Biol Chem 1987;262:16080-16086. Wen DX, Xu YF, Mais DE, Goldman ME, McDonnell DP. The A and B isoforms of the human progesterone receptor operate through distinct sinaling pathways within taget cells. Mol Cell Biol 1994;14(12):8356-8364. Zhou C, Qiu Y, Pereira FA, Crair MC, Tsai SY,Tsai MJ. The nuclear orphan receptor COUP-TFI is required for differentiation of subplate neurons and guidance of thalamocortical axons. Neuron 1999;24:847-859.
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