7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
1/17
BAB I
PENDAHULUAN
Amyotrophic lateral sclerosis
(ALS) adalah penyakit saraf yang serius yang menyebabkan kelemahan otot, kecacatan,
dan akhirnya mati. ALS sering disebut juga penyakit Lou Gehrig, setelah pemain bisbol terkenal
yang meninggal karena penyakit tersebut pada tahun 1941. Genetik berperan dalam penyakit
ini, terjadi sekitar pada 5 10 % dari kasus. Tetapi dalam kebanyakan kasus, belum diketahui
mengapa ALS terjadi hanya pada beberapa orang saja.
ALS biasanya dimulai dengan kelemahan pada otot tangan atau kaki, atau bicara menjadi
pelo. Akhirnya, ALS mempengaruhi kemampuan seseorang untuk mengontrol otot-otot yang
diperlukan untuk bergerak, berbicara, makan dan bernapas. ALS adalah gangguan neurologis
yang mempengaruhi motor neuron di otak dan sumsum tulang belakang. Hal ini ditandai dengan
penumpukan neurofilamen dan serat saraf sakit yang mengakibatkan hilangnya kontrol otot
sukarela individu. Seperti motor neuron mati,otot-otot melemah dan atrofi. Gejala awal ALS
bervariasi dengan masing-masing individu tetapi mungkin termasuk penurunan daya tahan tubuh
yang signifikan,kekakuan dan kejanggalan, kelemahan otot, bicara meracau, dan kesulitan
menelan. Manifestasi lainnya termasuk tersandung, penurunan pegangan, kelelahan abnormal
pada lengan dan/atau kaki, kram otot dan berkedut dan berlebihan tertawa atau menangis. Bentuk
progesifitas lanjut, pasien secara bertahap kehilangan penggunaan tangan mereka, lengan, kaki,
dan otot leher, akhirnya menjadi lumpuh. Pidato atau menelan bisa hilang atau paling tidak sulit.
Namun, kemampuan berpikir, kandung kemih, usus, dan fungsi seksual, dan indra (penglihatan,
pendengaran, penciuman,perasa, dan sentuhan) tidak terpengaruh.
Durasi penyakit ini berdasarkan dari awal terdiagnosis sampai meninggaldiperkirakan
sekitar 34 tahun, dengan perkiraan 10% pasien dapat bertahan rata-rata 10 tahun. Pada onset
yang lebih tua dan disertai bulbar atau diikuti dengan gangguan pernafasan berat memiliki
prognosis yang buruk.i
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
2/17
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
ANATOMI & FISIOLOGI
UMN memiliki badan sel pada lapisan V dari motor korteks primer (girus presentral, atau
Broadmanns area 4) dan dalam premotor dan supplemental motor cortex (area 6). Akson dari
UMN turun melalui subkortikal substansia putih dan ekstrimitas posterior dari kapsula interna.
Akson dari piramidal atau system kortikospinal turun melalui batang otak pada pedunkulus
serebral dari otak tengah, basis pontis, dan piramida medularis. Pada pertemuan cervico
medularis, kebanyakan akson pyramidal berdekusasio kearah kontralateral jaras kortikospinal
dari lateral saraf tulang belakang, namun pada 10 30 % kejadian tetap berjalan ipsilateral pada
anterior saraf tulang belakang. Neuron pyramidal membuat koneksi monosinaptik langsung
dengan LMN. Mereka menginervasi LMN dari otot tangan dan gerakan halus. Neuron
kortikobulbar mirip dengan neuron kortikospinal, namun menginervasi motornucleus batangotak.
Bulbospinal UMN mempengaruhi kekuatan dan tonus, tetapi bukan bagian darisystem
pyramidal. Jalur menurun ventromedial bulbospinal yang berasal dari tektum otak tengah (jalur
tektospinal), nucleus vestibuler (jalur vestibulospinal), dan formasi reticular (jalur
reticulospinal). Jalur-jalur ini mempengaruhi otot axial dan proximal dan terlibat dalam
mempertahankan postur dan integrasi gerakan dari ekstrimitas dan tubuh. Jalur menurun
ventrolateral bulbospinal, yang berasal dari nukleus merah (jalur rubrospinal), memfasilitasi otot
ekstrimitas bagian distal. Sistem bulbospinal kadang-kadang mengarah menjadi sistem
ekstrapiramidal UMN.
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
3/17
Gambar 1. Jalur neuroanatomik yang terlibat dalam ALS. ALS mempengaruhi UMN,LMN, dan
otot skeletal (bulbar dan ekstrimitas) yang diinervasi oleh LMN.ii
DEFINISI
Amyotrophic mengacu pada atrofi otot, kelemahan dan fasikulasi yang menunjukan
penyakit LMN. Lateral Sclerosis mengacu pada kekerasan terhadap palpasi dari kolom lateral
medulla spinalis dalam contoh otopsi, dimana gliosis diikutidengan degenerasi dari jaras
kortikospinal.
Ciri patologis dari penyakit motor neuron dengan kematian dari LMN (terdiridari sel
anterior horn pada saraf tulang belakang dan homolog batang otak yangmenginervasi otot
bulbar) dan UMN atau jaras kortikospinal (yang berasal dari lapisankelima motor korteks dan
turun melalui jaras pyramidal untuk bersinaps dengan LMN,baik secara langsung atau melalui
interneuron).
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
4/17
EPIDEMIOLOGI
Insiden ALS bervariasi antara 0.6 2.4 per 100.000 populasi. Onset puncak terjadinya ALS
antara 65- 75 tahun, dengan umur rata-rata 58 tahun. Sangat jarangALS dapat terdiagnosa pada
onset dibawah 20 tahun. Laki-laki terserang penyakit inilebih banyak dari wanita, dengan
rasio 2:1. Kecuali pada penderita dengan bulbar onset,dilaporkan lebih sering pada wanita.iii
ETIOLOGI
Genetik:
a. Familial Motor Neuron Diseasesb. Mutasi pada gen pengkode Superoxide Dismutase 1 (SOD1).c. Dementiad. Parkinson
Environmental:
a. Intoksikasi timahb. Infeksi virus.
PATOFISIOLOGI
Meskipun jalur molekul yang tepat yang dapat menyebabkan kematian neuronmotor
dalam ALS masih belum dapat diketahui iv, mekanisme utama yang mungkin seperti, efek toksik
dari mutasi SOD1, abnormal agregasi protein, disorganisasi dari filament intermediate, dan
glutamate-mediated excititixicity dan berbagai abnormalitaslain pada regulasi kalsium
intraseluler dalam proses yang dapat melibatkan mitokondrial abnormalitas dan apoptosis.
SOD1-Induced Toxicity
ALS sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa, sehingga ada kemungkinan
memiliki patogenesis yang sama. Walau pun hanya 2 % pasien penderita ALS memiliki mutasi
pada SOD1, penemuan mutasi ini merupakan hal penting pada penelitian ALS karena
memungkinkan penelitian berbasis molekular dalam pathogenesis ALS. SOD1, adalah enzim
yang memerlukan tembaga, mengkatalisasi konversi radikal superoksida yang bersifat toksik
menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Atom tembaga memediasi proses katalisis yang terjadi.
SOD1 juga memiliki kemampuan pro-oksidasi, termasuk peroksidasi, pembentukan hidroksilradikal, dan nitrasi tirosin. Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi
antioksidan menyebabkan akumulasi superoksida yang bersifat toksik. Hipotesis penurunan
fungsi sebagai penyebab penyakit ternyata tidak terbukti karena ekspresi berlebihan dari SOD1
yang termutasi (di mana alanin mensubstitusi glisin pada posisi 93 SOD1[G93A]) menyebabkan
penyakit pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan aktivitas SOD1.v Oleh karena itu,
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
5/17
mutasi SOD1 menyebabkan penyakit dengan toksisitas yang mengganggu fungsi, bukan karena
penurunan aktivitas SOD1.
Peroxynitrite and Zinc
Menurut teori gain-of-function, mutasi pada SOD1 mengubah enzim sehinggameningkatkan reaktivitas dengan substrat abnormal. Sebagai contoh, nitrasi tirosin yang
abnormal dapat merusak protein jika peroksinitrit radikal digunakan sebagai substrat SOD1.64
Kadar free nitrotirosin pada spinal korda meningkat pada pasien dengan ALS baik sporadis mau
pun familial. Mutasi SOD1 dapat menyebabkan kerusakan oksidatif dengan mengganggu
kemampuan enzim untuk mengikat seng (zinc).vi Dengan kurangnya seng, SOD1 menjadi
kurang efisien dalam superoksida, dantingkat nitrasi tirosin meningkat. Mutasi SOD1 juga
menurunkan afinitas enzim dengan seng, sehingga protein bermutasi dan mengasumsikan
kekurangan seng menjadi toksik.Ada juga teori yang menyatakan pasien dengan ALS sporadis,
SOD1 yang normal mungkin dapat mengalami kekurangan seng menjadi toksik.
Copper and SOD1 Aggregates
SOD1 yang mengalami defisiensi seng tetap memerlukan tembaga walaupun aktivitasnya
abnormal. Dua chelator membuang temabaga dari SOD1 yang mengalami defisiensi seng tapi
tidak dari normal SOD1. Kedua chelator melindungi saraf motorik dari defisiensi seng SOD.vii
dan mungkin dapat bermanfaat dalam mengobati ALS.
Disorganization of Intermediate Filaments
Neurofilaments
Target SOD1 induce toxicity meliputi protein neurofilamen yang terdiri dari subunit
berat, medium dan ringan. Mereka memiliki peranan dalam transpor aksonal dan di dalam
menentukan bentuk sel dan kaliber akson. Akson berkaliber besar yang kaya dengan
neurofilamen sangat terpengaruh pada ALS, dan kadar neurofilamen mungkin penting pada
selective neuronal vulnerability . Abnormalitass padaneurofilamen dapat menyebabkan
degenerasi saraf.viii Keterlibatan langsungneurofilamen dalam patogenesis dipikirkan karena
penemuan bahwa ekspresi berlebihsubunit mutasi atau tipe liar yang menyebabkan disfungsi
saraf motorik dan degenerasiakson dan berakibat pada pembengkakan neurofilamen yang serupa
dengan yangdialami pasien ALS.
Calcium Homeostasis and Excitotoxicity
Calcium-Binding Proteins
ALS melibatkan kekacauan kalsium bebas intraseluler. Homeostasis kalsium abnormal
mengaktifkan berbagai peristiwa yang akhirnya memicu kematian sel. Pada pasien dengan ALS,
hambatan dari motor neuron tertentu (misalnya, neuron oculomotor) mungkin terkait dengan
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
6/17
kehadiran kalsium pengikat protein yangmelindungi terhadap efek racun dari level kalsium
intraseluler yang tinggi.ix
Glutamate Receptors and Transporters
Mekanisme cedera excitotoxic neuron melibatkan masuknya kalsium ekstraselulerberlebihan melalui aktivasi reseptor glutamat tidak seharusnya. Glutamat merupakan
neurotransmitter perangsang utama dalam sistem saraf pusat, bertindak melalui 2 kelas reseptor
G-protein coupled receptor, yang ketika diaktifkan, mengarah kepelepasan cadangan kalsium
intraseluler, dan saluran ion-gated glutamat, yang dibedakan oleh sensitivitas mereka untuk asam
N-metil-D-aspartat (NMDA). Saluran NMDA-reseptor adalah kalsium-permeabel, sedangkan
permeabilitas saluran non-NMDA receptor (diaktifkan oleh agonis selektif kainate dan-amino-3-
hydroxy-5-metil-4-isoxazole asam propionat [AMPA]) bervariasi dengan komposisi
subunit reseptor. Jika suatu subunit khusus (GluR2) hadir, saluran tersebut kedap kalsium.
Sebaliknya,reseptor AMPA yang GluR2 kurangnya adalah kalsium-permeabel. Kegiatan
subunit GluR2 tergantung pada editing pasca transkripsional GluR2 mRNA. Kerentananselektif neuron motor AMPA dapat dijelaskan baik oleh fakta bahwa ekspresi GluR2 di
neuronmotor biasanya lebih rendah daripada di neuron lain atau suatu penurunan dalam
pengeditan mRNA GluR2 pada pasien dengan ALS. Kemungkinan excitotoxicity glutamat pada
pasien dengan ALS diketahui dengan ditemukannya peningkatan kadar glutamat dalam CSS
pada pasien dengan ALS. Peningkatan glutamat bisa menjadi excitotoxic, dengan meningkatkan
kadar kalsium gratis melalui aktivasi langsung kalsium permeabel reseptor atau saluran kalsium.
Meningkatnya kadar glutamat dalam CSS juga dapat hasil dari transportasi glutamat gangguan
pada sistem saraf pusat. Kegiatan sinapsis glutamat biasanya diakhiri oleh reuptake
neurotransmitter oleh rangsang transporter asam amino (EAATs), biasanya protein EAAT1 dan
EAAT2 pada astrosit perisynaptic. Rothstein,x mengatakan bahwa hilangnya selektif EAAT2
pada pasien dengan ALS mengganggu transportasi glutamat. Kehilangan EAAT2 ini disebabkan
kelainan mRNA EAAT2.
Mutasi SOD1 juga dapat mempengaruhi tingkat kalsium intraselular melalui efek toksik
langsung pada mitokondria, yang penting untuk kalsium homeostasis. Beban metabolik yang
tinggi pada neuron motor dan ketergantungan akibat sel-sel pada fosforilasi oksidatif dapat
membuat mereka rentan terhadap hilangnya fungsi mitokondria.xi
Apoptosis
Banyaknya pemicu ALS dapat mengganggu beragam fungsi sel yang penting
untuk kelangsungan hidup neuron motor. Dalam SOD1-mediated ALS, kemungkinan besar
motor neuron mati akibat apoptosis.xii Walaupun apoptosis adalah peristiwa di akhirdegenerasi
neuron motor, penghambatan kematian sel terprogram mungkinmemperbaiki ALS. Beberapa
teori telah diusulkan untuk menjelaskan patogenesismolekul ALS. Kemungkinan bahwa lebih
dari satu mekanisme ini memberikankontribusi untuk ALS manusia.
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
7/17
Gambar 2. Patogenesis ALS
KLASIFIKASI
Klasifikasi idiopatik MND:
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Primary lateral sclerosis (PLS) PLS melibatkan lateral kortikospinal. Progressive muscular atrophy (PMA) Gangguan primer pada segmen anterior
yaitu adanya destruksi sel. Bulbar
Pseudobulbar palsy- Spastik Progressive bulbar palsy- spastik and flaccid
http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pseudobulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_bulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_bulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pseudobulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
8/17
Tabel 1.
Perbedaan gejala pada tiap-tiap tipe MND
* Bulbar region pada table diatas adalah mulut, wajah, dan tenggorokan
Sedangkan pada ALS sendiri terdapat 3 tipe:
A. Classic sporadic Acute
Poliomielitis Herpes zoster Coxsackie virus West nile virus
Chronic Upper and lower motor neurons
o Amyotropic lateral sclerosis Predominantly upper motor neurons
o Primary lateral sclerosis Predominantly lower motor neurons
o Progressive muscular atrophyo Progresif bulbar palsy
B. Familial
C. Mariana Island forms
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
9/17
GEJALA KLINIS
Disfungsi UMN/LMN: xiii
Kelemahan (klasik ALS kelemahan biasanya karena disfungsi atau kehilangan LMN).
Kram otot. Kesulitan berbicara dan mengunyah. Ketidakseimbangan.
Disfungsi UMN:
Spastisitas. Reflek tendon yang cepat atau menyebar abnormal. Adanya reflek patologis. Hilangnya ketangkasan dengan kekuatan normal.
Disfungsi LMN:
Fasikulasi. Atrofi. Foot drop Kesulitan bernafas.
Gejala emosional:
Tertawa dan menangis involunter. Depresi
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
10/17
DIAGNOSIS
1. Kriteria El EscorialBerdasarkan kriteria El Escorial, diagnosis ALS didasarkan dari:
Tabel 2. Kriteria El Escorial.vii
PRESENCE ABSENCE
Bukti adanya degenerasi LMN dari klinikal,
elektrofisiologik atau pemeriksaan
neuropatologik (biopsy otot).
Elektrofisiologik dan bukti patologik dari proses
penyakit lain yang mungkin menjelaskan gejala
dari degenerasi LMN atau UMN.
Bukti adanya degenerasi UMN dari pemeriksaan
klinis.
Bukti neuroimaging dari proses penyakit lain yang
mungkin menjelaskan gejala dan tanda
elektrofisiologik.
Penyebaran progresif dari gejala dan tanda dari
satu region ke region lainnya, sesuai dengan
anamnesis atau pemeriksaan.
Gambar 3. Revised El Escorial criteria diagnosis of ALS.xiv
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
11/17
Dapat juga menggunakan kriteria lain dari World Federation of Neurology (WFN) xv,
dimana harus terdapat:
Bukti adanya lesi UMN Bukti adanya lesi LMN Bukti adanya progresifitas
Dalam menggunakan kriteria WFN, ada 4 regio yang harus diketahui:
BulbarOtot wajah, mulut, tenggorokan. CervicalOtot belakang kepala, leher, bahu, pundak, ekstrimitas atas. ThoracicOtot dada dan abdomen, dan bagian tengah dari otot spinal. LumbosacralOtot belakang bagian pundak bawah, paha, dan ekstrimitas bawah.
Gambar 4. 4 Regio/level dari tubuh.
2. Electrodiagnostic studiesSemua pasien yang diduga ALS harus menjalani uji elektrodiagnostik, seperti
Nerveconduction studies dan Needle electromyography (EMG) untuk:
Memastikan keterlibatan dari LMN Mendeteksi kemungkinan penyakit LMN lainnya. Menyingkirkan penyebab neurologic lain yang mengenai saraf perifer, NMJ,atau
otot, yang dapat memimik dan membingungkan diagnosis ALS ( multifokal
neuropati dengan blok konduksi, chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy, MG ).
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
12/17
Untuk menegakkan diagnosis ALS menggunakan EMG harus ditemukan tipikal
disfungsiLMN pada setidaknya 2 dari 4 regio system saraf.
3.
Neuroimaging studies
Dilakukan MRI kepala/tulang belakang untuk menyingkirkan lesi structural dan
diagnosis lain pada pasien yang dicurigai ALS (tumor, spondylitis, siringomielia,
strokebilateral, dan MS).
4. Laboratory studiesPemeriksaan darah, urin, CSS untuk menyingkirkan diagnosis lain pada pasien diduga
ALS.
5. Biopsi ototTerutama dilakukan pada pasien dengan presentasi klinis yang tidak khas, terutama
dengan lesi UMN yang tidak jelas. Biosi digunakan untuk menyingkirkan adanya
miopati, seperti inclusion body myositis.
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
13/17
DIAGNOSIS BANDING
Tabel 3. Diagnosis banding dari ALS. xvi
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
14/17
KOMPLIKASI
Breathing problems
Pada ALS biasanya terjadi paralisis dari otot pernafasan. Pada ALS tahap lanjut,penderita dapat
ditrakeostomi. Kegagalan pernafasan terutama terjadi 3 sampai 5 tahun.
Eating problems
Saat otot untuk mengunyah sudah terkena, orang dengan ALS menjadi malnutrisi dan dehidrasi.
Dan juga beresiko tinggi akan terjadinya aspirasi makanan, air, atau saliva ke paru-paru, yang
akhirnya dapat menyebabkan pneumonia. Penggunaan NGT dapat mengurangi insiden terjadinya
pneumonia.
Dementia
Penderita ALS, beresiko tinggi untuk timbulnya dementia, hal ini masih belum terlalu dapat
dimengerti. Dementia yang sering pada ALS:
Frontotemporal dementia Alzheimer's disease
TATALAKSANA
Medikamentosa
a. Simptomatik Kram otot Konstipasi Fatigue Nyeri Depresi
b. Excitotoxicity Antagonis glutamate Karena pada ALS terdapat kelebihan glutamate, sehingga pengobatannya
menggunakan antagonis glutamate. Menurut penelitian penggunaan 100mg/hari
dapat meningkatkan survival, namun tidak berefek untuk meningkatkan kekuatan
otot.
c. Neuroinflamasi
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
15/17
Tabel 4. Obat yang digunakan pada ALS.xvii
Non medikamentosa
Physical therapy.Dilakukan untuk mempertahankan kekuatan otot dan ROM selama mungkin.
Speech therapy.Karena ALS mempengaruhi otot-otot yang Anda gunakan untuk berbicara,komunikasi
menjadi masalah karena penyakit berkembang. Seorang terapisbicara dapat membantu
mengajar teknik untuk membuat pidato Anda lebih jelasdipahami. Kemudian pada
penyakit ini, ahli terapi bicara dapat merekomendasikan perangkat seperti synthesizer
pidato dan komputer yangdapat membantu Anda berkomunikasi.
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
16/17
PROGNOSIS
ALS adalah penyakit fatal. Rata-rata kelangsungan hidup adalah 3 tahun sejak onset
klinis kelemahan. Namun, kelangsungan hidup lebih lama tidak langka. Sekitar 15% pasien
dengan ALS hidup 5 tahun setelah diagnosis, dan sekitar 5% bertahan selama lebih dari 10
tahun. Kelangsungan hidup jangka panjang dikaitkan dengan usia yang lebih muda saat onset,laki-laki, dan anggota tubuh daripada bulbar onset gejala. Laporan sembuh spontan langkah
tetapi ada.
DAFTAR PUSTAKA
1. Borasio GD, Miller RG, Clinical characteristics and management of ALS. SeminNeurol2001;21:155-66.
2. Belsh JM. Definition of terms, classification, and diagnostic criteria of ALS. In:Belsh JM,Schiffman PL, editors. Amyotrophic lateral sclerosis:diagnosis and
management for the clinician.Armonk (NY): Futura Publishing Company; 1996:27.
3. Murray B. Amyotropic lateral sclerosis. In: Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, et al,editors.Neuromuscular disorder in clinical practice. Boston:Butterworth-
Heinemann;2002:417-44.
4. Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechanisms of selective motor neuron deathin ALS.Neuron 1999;24:515-20.
5. Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice thet express ahuman, Znsuperoxide dismutase mutation. Science 1994;264:1772-5
6. Estevez AG, Crow JP, et al. Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motorneuron byzinz-deficient superoxide dismutation. Science 1999:286:2498-500.
7. Sommer B, Kohler M, et al. RNA editing in brain controls a determinant of ino flowglutamategated channels. Cell 1991;67:11-9
8. Julien JP, et al. Cytoskeletal abnormalities in amyotrophic lateral sclerosis:beneficialordetrimental effect? J Neurol Sci 2000;180:7-14.
9. Elliot JL, Snider WD. Parvalbumin is marker of ALS-resisitant motor neuron.Neuroreport 1995;6:449-52.
10.Rothstein JD. Excitotoxicity and neurodegeneration in ALS. Clinical Neuroscience1999;170:45-50.
11.Carriedo SG, Sensi SL, et al. AMPA exposure indecu mitochondrial calcium overload.JNeuroscience 2000:20:240-50
7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1
17/17
12.Martin LJ. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possiblecontributionof a programmed cell death mechanism. J Neuropathol Exp Neurol
1999;58:459-71
13.Armon C. ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients,families and friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of
Neurology, LomaLinda; 2007
14.Brooks BR, Miller RG, Swash M. El Escorial revisited: revisied criteria for diagnosisofamyitrophic lateral sclerosis. Airlie House Current Issues inALS Therapeutic Trials
Work - shopcontributor. World Federation of Neurology. Research Group on Motor
Neuron Diseases.Available
at www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm.
15.Armon C.ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients,families and friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of
Neurology, LomaLinda; 2007
16.Rowland LP. Hereditary and acquired motor neuron diseases. In: Rowland LP, ed.Merritts Book of Neurology. Baltimore, Md: Wiliams & Wilkins; 1995:742-749.
17.Bensimon G, Lacomblez L. Food and Drug Administration. NEJM Med 1994;330:585-91
http://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm