Aminoglicosidos

AMINOGLICOSIDOSRuber H Arias C

Profesor de Farmacología básica y clínica

Fundación universitaria Remington

Consideración del uso por efecto aditivo.

Neomicina, kanamicina y gentamicina como producto de fermentación de bacterias.

Anillo aminociclitol, 6 componentes.

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010

Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima edición, Mc Graw Hill. 2007.

La neomicina y la paramomicina no se usan por vía parenteral por riesgo más alto de toxicidad.

Unión a región del RNA mensajero en la subunidad 30S.

Unión especifica en el sitio A del 16S, encargado de translación de codones.



Con la unión del antibiótico se da un cambio conformacional en residuos de adenina, interfiriendo con la translación y translocación del RNA mensajero.

Posición 1408 adenosina, en nuestras células guanosina.



Muy hidrosolubles, cargados positivamente.

No se deben infundir en la misma solución con B lactamicos pues se ha demostrado inactivación y pérdida de efecto.

Al parecer también genera depleción de NADH y daño por hidroxilos.



Atraviesa el LPS debido a su carga, altera puentes del calcio y magnesio.

En el citoplasma fases EDP I y II, relacionadas con gradiente electroquímico.



Resistencia por:

Efflux (MexXY, resistencia adaptativa)BiofilmInactivación enzimática.

Los enterococos tienen resistencia intrínseca a los aminoglicosidos (metabolismo)

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima edición, Mc Graw Hill. 2007.

Poca utilidad excepto en pacientes con neumonia y sospecha de bacterias MDR.

Poca utilidad en pacientes críticos o con sepsis.

Aumento de la toxicidad en los pacientes.

Pranita, D y otros. Combination Therapy for Treatment of Infections with Gram-Negative Bacteria. Clinical Microbiology Reviews p. 450–470 2012.

Grozinsky, P y otros. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactamaminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis (Review). 2009 The Cochrane Collaboration

Marcus, R y otros. Review Clinical implications of -lactam–aminoglycoside synergism: systematic review of randomised trials. International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 491–503

Porque no aplican las combinaciones

Adminstración IV, 30 minutos o más para evitar riesgo de bloqueo neuromuscular.

Baja unión a proteínas, VD 0.3 l/kg.

Poca penetración de barreras, excepto para células tubulares renales y del oído interno.



Excreción renal sin cambios en el 99%.

Fase alfa de 30 minutos.

Fase Beta promedio de 3 horas.



Ototoxicidad, daño vestibular.

Menor recuperación que con la toxicidad renal.

Unión a fosfoinositidos y formación de radicales libres.

Sobre estimulación de receptores NMDA.



El bloqueo neuromuscular se potencia con hipomagnesemia, relajantes musculares y bloqueadores de canales de calcio.

Puede ser pre o post sinaptico.



Lesher, 1962, ácido nalidíxico.

Estructura con anillo dual.

La adición de un fluoruro y de un piperazinil da la potencia contra gram negativos y la buena biodisponibilidad oral. (ciprofloxacina, norfloxacina)

En el caso de adición de metil piperazinilo mejora mas biodisponibilidad (ofloxacina, levofloxacina)


QUINOLONAS

Cuando hay sustitución en el carbono 7 con un grupo pirronidil se amplia actividad contra bacterias grampositivas (trovafloxacina, moxifloxacina)

La levofloxacina es un estereoisomero de la ofloxacina con mayor actividad.



Al efectuar sustitución en el carbono 8 con un metoxio un halogenado se favorece la actividad contra anaerobios, pero se aumenta el riesgo de fototoxicidad. (moxifloxacina)



Inhibición de la DNA girasa y la topoisomerasa IV

La DNA girasa integra las helices de DNA en elementos circulares, cromosomas o plasmidos.

LA topoisomerasa IV separa fragmentos de DNA copia (decatenación) del DNA original (integra este a células hijas durante la división)



Mecanismo de acción

Algunas bacterias como treponema pallidum y M. Tuberculosis no poseen topoisomerasa IV.

El DNA expuesto desencadena procesos de muerte celular, además se ha determinado que las quinolonaspueden desencadenar daño por radicales libres (oxidación de NADPH)



Qnr: plasmidos, mayor probabilidad de supervivencia.

Acetilación en ciprofloxacina y norfloxacina.

QuepA, OQxAB: efflux.

Mutación espontanea entre 10(10) y 10(6)



Resistencia

El mecanismo de resistencia más frecuente es la mutación de las subunidades de las enzimas.

GyrA: más común en e coli y gram negativos entéricos.

ParC: estafilococo y neumococo.



También otras como modificación de porinas y efflux(mexA, MexB, OprM, como por ejemplo en pseudomonas)

MDR, afecta también tetraciclinas, cloramfenicol y beta lactámicos.

NorA: estafilococo, efflux de ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, no afecta moxifloxacina. (PmrA en neumococo)

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecimaedición, Mc Graw Hill. 2007.

Buena biodisponibilidad.

Pico de concentración en promedio tras 2 horas.

Los alimentos pueden reatardar el pico de concentración, pero no disminuyen absorción.

Tienen baja unión a proteínas.


La levofloxacina es la que alcanza mayor concentración en riñón y orina.

El ácido nalidixico tiene metabolitos activos.

Baja concentración en LCR.



La norfloxacina y la ciprofloxacina tienen solo un 10 a 20% de metabolismo hepático.

La ofloxacina y la levofloxacina presentan menos del 10%.

La moxifloxacina tiene más del 60%

Con la ciprofloxacina Iv puede haber un 15% de secreción intestinal por glicoproteína P.


En caso de falla renal se aumenta el intervalo de administración o se puede disminuir la dosis.

Para la ciprofloxacina la disminución es con depuración por debajo de 30 ml- min.

Con la ofloxacina y la levofloxacina se debe hacer ajuste con depuración por debajo de 50 ml min.

Disminución de su biodisponibilidad con antiacidos.

El sucralfate también disminuye biodisponibilidad

Los suplementos con Zinc y multivitaminas pueden reducir absorción.



Interacciones

La administración concomitante de morfina puede reducir la biodisponibilidad del ciprofloxacina hasta en 50%.

La ciprofloxacina IV siempre se debe infundir por separado.

Las quinolonas disminuyen la eliminación de las metilxantinas (cyp1A2)



Riesgo potencial de aumentar las concentraciones de metadona, clozapina, haloperidol y paroxetina.

La moxifloxacina puede prolongar el TP.

Riesgo potencial de aumentar toxicidad en SNC con el uso concomitante de AINES.



No se deben utilizar en embarazadas.

Uso solo del ácido nalidixico en niños, otros en condiciones especiales como fibrosis quística.

En infección urinaria no complicada 3 a 5 días.

NUNCA utilizar en monodosis.



Algunos usos clinicos

En pielonefritis e infecciones complicadas 7 a 10 días.

En pacientes con trauma raquimedular 10 a 14 días*

Profilaxis en cirugía urológica solo por 24 horas.

Para prostatitis por 4 a 6 semanas.



ETS: en infecciones por H ducrey o clhamydia.

Ya no es primera línea para neisseria.

Tratamiento recomendado por 10 días*



En gastroenteritis: considerar tratamiento por al menos 5 días.

Se podría utilizar dosis única, ciprofloxacina 500 a 1000 mg.

Para H pylori en general se prefieren otras opciones.



Para colecistitis, colangitis puede ser una opción de tratamiento.

Por la presencia de anaerobios y bacterias gram negativas en las infecciones intra abdominales no es buena opción terapeutica.

Opción adecuada en PBE y profilaxis en pacientes con cirrosis.


Util en neumonia, puede tener cubrimiento adecuado también para germenes atípicos. (levofloxacina)

En caso de sospecha de infección por anaerobios se utilizaría moxifloxacina.

En osteomielitis puede ser una opción de tratamiento, pero se deben efectuar las medidas para control adicionales.


Alternativa en infecciones de tejidos blandos*

Sin utilidad en infecciones complicadas por MRSA como germen implicado.

Util en otras patologías como infecciones por micobacterias.



Síntomas TGI en 15% de los pacientes.

Cefalea, mareo, insomnio, cambios en animo.

Riesgo de convulsiones y delirium.

Rash en un 2% de los pacientes.



Efectos adversos

En niños: artropatia, daño de cartilago, en algunos casos derrame articular.

Ruptura tendinosa: bilateral, mayor riesgo en ancianos, tratamiento crónico con esteroides o inmunosupresión.

Prolongación del QT.



Gracias

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