AMİNOASİTLERİN METABOLİZMASI

AMİNOASİTLERİN METABOLİZMASI

  TUS ve TIP için SİZE Yeter...!

www.STETUSKOP.com

www.stetuskop.com

• Proteinlerin C ve H atomlarından da son

ürün olarak CO2 ve H2O oluşurken, %16

oranında bulunan azot, sadece proteinlere

özgü üre ve amonyak gibi atılım

ürünlerinin oluşumuna yol açar.

• Amino asitler depolanamazlar.

www.stetuskop.com

• Hem proteinlerin normal turnoveri

sırasında oluşan amino asitler, hem de

proteinden zengin bir diyet sonrası alınan

amino asitler, vücudun protein sentez

gereksinimini aşıyorsa oksitlenirler.

• Amino asitler okside olurken önce amino

gruplarını kaybederler ve kalan karbon

iskeletleri α-ketoasitleri oluşturur.

• α-ketoasitlerin oksitlenmesiyle karbondioksit ve su oluşur veya daha sıklıkla bu α-ketoasitler glukoneojenezde kullanılırlar.

• Ayrılan amino gruplarından ise organizma için toksik bir madde olan amonyak meydana gelir.

• Oluşan amonyak daha ileri bir işlemle toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılır.

www.stetuskop.com

• Proteinlerin, karbonhidrat ve lipitlerden iki ana farkı vardır:

1) Proteinlerin enerji kaynağı olarak değeri, diğer makromoleküllerden daha düşüktür,

2) Karbonhidrat ve lipitlerin fazlası depo edilebilirken, proteinlerin ve amino asitlerin fazlası depo edilemez.

www.stetuskop.com

www.stetuskop.com

www.stetuskop.com

pK3 = 6.0

ESANSİYEL AA’LER (dışardan alınması

zorunlu aa’ler)

NONESANSİYEL AA’LER (Vücutta

sentezlenebilenler)

ArgininHistidinLösinFenilalaninMetiyoninTreoninİzolösinTriptofan LizinValin

AlaninAspartatAsparagin Prolin Glisin SerinGlutamat SisteinGlutamin Tirozin

www.stetuskop.com

• Proteinin biyolojik değeri, yapısındaki esansiyel amino asit miktarı ile ilişkilidir.

• Yeterli beslenmesi olan bir erişkinin günlük kalori gereksiniminin %10-15 kadarı proteinlerden sağlanır.

• Besinsel proteinler, enerji kaynağı olmaktan çok vücutta sentez edilmeyen amino asitleri sağladıkları için önem taşırlar.

www.stetuskop.com

PROTEİNLERİN SİNDİRİMİ

• Besinlerle alınan proteinlerin sindirimi için gerekli olan enzimler mide, pankreas ve ince barsaktan salgılanır ve sindirim midede başlar ince barsakta sonlanır.

• Polipeptid zincirinin her iki ucundaki ilk peptid bağını hidroliz eden proteazlara “ektopeptidazlar”, iç kısımlardaki peptid bağlarına etkili olan proteazlara ise “endopeptidazlar” denir.

• Ektopeptidazlar da etkili oldukları uca göre aminopeptidaz (duodenumdan salgılanır) veya karboksipeptidaz (pankreastan salgılanır) olarak adlandırılır.

www.stetuskop.com

• Midede;

mukoza hücrelerindenmukoza hücrelerinden gastringastrin

esas (chief) hücrelerdenesas (chief) hücrelerden pepsinojenpepsinojen

parietal hücrelerdenparietal hücrelerden

HCI HCI KCIKCIintrinsik faktör intrinsik faktör ATPazATPaz

• Diyetle alınan proteinlerin mideye ulaşması ile gastrik mukozadan gastrin hormonunun salınımı uyarılır.

• Gastrin, parietal hücrelerden HCl (parietal hücreler aynı zamanda intrensek faktöründe kaynağıdır), gastrik glandların chief hücrelerinden pepsinojen salınmasını uyarır.

www.stetuskop.com

• Asidik mide içeriği proteinleri denatüre eder ve katlanması bozulmuş globüler proteinler enzimatik hidrolize daha açık hale gelir.

• Çocuklarda bulunup erişkinde bulunmayan rennin (kimozin), kazeini kalsiyum bulunan ortamda parakazeine çevirir, pepsin bu sayede etki eder ve böylece sütün midede sindirimini sağlar.

• Pepsinojen, zimojendir ve aktivitesi için kısmen hidroliz edilmesi gerekir.

• Artan HCI konsantrasyonu ortamın asiditesini arttırır; asiditenin artması pepsin molekülündeki karboksilat anyonunun (COO-), karboksil (COOH) haline dönmesine ve pepsinin amino asitleri arasında bulunan tuz köprülerinin yıkılmasına yol açar.

www.stetuskop.com

• Yıkılan tuz köprüleri sayesinde pepsinin katalitik bölgesi açığa çıkar.

• Pepsin bir endopeptidazdır;

fenilalanin-tirozin-triptofan gibi aromatik amino asitlerin ve dikarboksilik amino asitlerin oluşturduğu peptid bağlarını yıkar.

• Mide içeriği (oligopeptidler ve amino asitler) ince barsağa ulaşınca kolesistokinin (pankreozimin) ve sekretin salgılanır.

• Kolesistokinin pankreastan;

tripsinojen,

kimotripsinojen

prokarboksipeptidaz A-B

gibi proenzimlerin salınımını uyarır.

www.stetuskop.com

• Kolesistokinin pH değeri 7,5-8,0 arasında

değişen pankreatik sıvının salınımınıda uyarır.

• Duodenum ve jejunumdan salgılanan sekretin,

pankreastan su ve HCO3 salgılanmasını uyarır.

• Bu salgı ana olarak mide asiditesini nötralize

eder ve ince barsak enzimlerinin aktivitesini

sağlarken, pepsin aktivitesini durdurur.

Enteropeptidaz A (enterokinaz)

TripsinojenTripsinojen TripsinTripsin

KimotripsinojenKimotripsinojen

Kimotripsin

TripsinojenTripsinojen

TripsinTripsin

ProelastazProelastaz

Elastaz

ProkarboksipeptidazProkarboksipeptidaz

Karboksipeptidaz

Tripsin

Elastaz

Kimotripsin

Serin proteazlar

www.stetuskop.com

• Zn taşıyan enzimler olan ve karboksi terminalden koparma yapan karboksipeptidaz A-B ve aminoterminalden koparma yapan aminopeptidaz etki eder ve serbest amino asitler oluşturulur.

TripsinTripsin lizin ve arginin lizin ve arginin

Kimotripsin Kimotripsin aromatik ve apolar aromatik ve apolar

Elastaz Elastaz glisin ve alanin glisin ve alanin

Enzimlerin etkiledikleri peptid bağları

Tripsin Lisin, arjinin ( C )

Submaksiller proteaz Arjinin ( C )

Kimotripsin Fenilalanin, tirozin, triptofan ( C )

s. aerus V8 proteaz Asparajin, glutamin ( C )

Asp-N-proteaz Asparajin, glutamin ( N )

Pepsin Fenilalanin, tirozin, triptofan ( N )

Endoproteinaz lisin C Lizin ( C )

Siyonojen bromüd Metionin ( C )

Endopeptidazlar: Tripsin, Kimotripsin, Pepsin, Katepsin, Elastaz, lapfermant

Ektopeptidazlar: karboksipeptidaz A,B ve aminopeptidaz

www.stetuskop.com

• Otokataliz ile aktive olan tek bir tripsin molekülü, bütün bu sistemi harekete geçirme yetisine sahiptir.

• Pankreastan duodenuma salgı akışının tıkanıklığa uğradığı durumlarda, pankreatik kanalın içinde başlayan zimojen aktivasyonu, dokunun kendi proteinlerini sindirmesine ve akut pankreatit denen tablonun ortaya çıkmasına neden olur.

Amino asitler en fazla jejunumdan olmak üzere ince barsağın tamamından aktif transport ile emilir (lümenden barsak hücresine).

Emilen amino asitlerin birçoğu glukoz gibi Na+ bağımlı taşıyıcı mekanizmaları kullanırlar.

www.stetuskop.com

AMİNO ASİT SENTEZİ:• Glutamat, Glutamin, Prolin ve Arginin Sentezi:

• Glutamat oluşumu en fazla amino asit katabolizması sırasınsıda -ketoglutaratın transaminasyonu sırasında olur.

• Glutamat ayrıca glutamat dehidrogenaz enzimi ile direk olarak -ketoglutaratın NADPH varlığında NH4 ile birleşmesiyle de oluşur.

• Oluşan glutamat diğer üç amino asitin öncülüdür.

www.stetuskop.com

• Glutamat zincirinin sonundaki karboksil grubunu kaybeder ve siklik bir hal alarak prolini oluşturur.

• Yarı esansiyel bir amino asit olan arginin de, yine glutamattan oluşan ornitin üzerinden sentezlenebilir.

• Arginin en bazik amino asittir.

• Alanin, Aspartat ve Asparagin Sentezi:

www.stetuskop.com

• Serin, Sistein ve Glisin Sentezi:

• Glikolitik bir ara madde olan 3-

fosfogliserattan serin oluşur.

• Enzimlerde yer alan bazı serin

kalıntılarının fosforilasyonu ve

defosforilasyonu metabolizmanın

düzenlenmesinde major rol oynar.

• Sisteinin karbon iskeleti serinden, kükürt atomu ise metiyoninden gelir.

• İki sisteinin –SH grupları disülfid bağı ile bir araya gelerek sistin’i oluşturur.

• Bu oluşan disülfid bağları protein katlanmalarında stabilizasyonun sağlanmasında ve birden fazla polipeptid içeren yapıların bir araya getirilmesinde önemlidir.

www.stetuskop.com

• Tirozin sentezi:

• Esansiyel bir amino asit olan fenilalaninden, fenilalanin hidroksilaz enzimi ile sentezlenir.

• Tetrahidrobiopterin koenzim olarak reaksiyona katılır.

• Bazı proteinlerde tirozine ait OH grupları sülfatlanabilir.

www.stetuskop.com

AMİNOASİTLERİN KATABOLİZMASI:

Alınan azot Atılan azot Alınan azot Atılan azot Pozitif azot dengesiPozitif azot dengesi (büyüme çağı ve gebelerde)(büyüme çağı ve gebelerde)

Alınan azot = Atılan azotAlınan azot = Atılan azot

Alınan azot Atılan azot Alınan azot Atılan azot Negatif azot dengesiNegatif azot dengesi(cerrahiden sonra (cerrahiden sonra ilerlemiş kanserlerdeilerlemiş kanserlerdeyetersiz protein alımında)yetersiz protein alımında)

İnsanda her gün total vücut proteinlerinin %1-2’si yıkılır.

Protein yıkımı ile açığa çıkan amino asitlerin yaklaşık ¾’ü yeni protein sentezinde kullanılırken geri kalanı parçalanır ve üre ara ürünlere yıkılırlar.

www.stetuskop.com

• Amino asitlerin yıkımından türeyen amonyak bütün hayvanlar için toksiktir.

• Normal bir insanda protein yapım ve yıkım hızı birbirine eşittir.

• Turnover hızı proteinin cinsine göre değişir.

• Sindirim enzimleri ve plazma proteinleri gibi ekstrasellüler alanda görev yapan proteinler çabuk yıkılırken (t ½ = saat, gün), kollajen gibi yapısal proteinler dayanıklıdır (t ½ = ay, yıl).

• Kimyasal yapısı okside olmuş olan veya ubikitin (ısıya dirençli küçük protein) ile birleşmiş olan bazı proteinler daha önce yıkılırlar.

• Ayrıca prolin, glutamat, serin, treonin dizesi (PEST dizesi) bakımından zengin proteinler daha çabuk yıkılırlar.

• Hücre içi proteazlar iç peptid bağlarını hidrolize ederler. (Endopeptidazlar, ektopeptidazlar)

• Ökaryotik hücrelerde protein yıkılımı için iki ana yol vardır.

www.stetuskop.com

• Proteinler;

1- Lizozomlarda ATP harcamadan yıkılırlar (bunlar genelde uzun ömürlü proteinlerdir).

2- Ubikitin gerektiren, sitozolde gerçekleşen ve ATP gerektiren bir diğer yolla yıkılırlar (bunlar genellikle kısa ömürlü proteinlerdir).

• Ubikitinle hücre içinde bir proteinin işaretlenmesi, o proteinin kaderinin yıkım olacağını gösterir.

• Bir proteinin ubikitinle işaretlenip işaretlenmeyeceği amino ucundaki amino asit tarafından belirlenir.

• Ubikitinle olan işaretlenme ve yıkım metiyonin ve serin kalıtları tarafından geciktirilirken, arginin ve aspartil grupları tarafından hızlandırılır.

www.stetuskop.com

• Dolaşımda bulunan glikoprotein yapıdaki moleküller için asiyaloglikoprotein reseptörleri vardır.

• Glikoproteinler, yapılarındaki siyalik asitlerini yitirdiklerinde karaciğerdeki asiyaloglikoprotein reseptörleri tarafından dolaşımdan alınır ve lizozomlarda katepsinler denen proteazlar ile yıkılırlar.

AMİNO ASİTLERDEN AZOTUN UZAKLAŞTIRILMASI:

• Öncelikle amino grupları uzaklaştırılır ve sonrasında kalan karbon iskeletleri diğer yapım veya yıkım reaksiyonlarını iştirak eder.

• Amino asitlerden azotun uzaklaştırılması başlıca iki yolla gerçekleşir: transaminasyon ve dezaminasyon.

• Transaminasyon:

• Bu tepkimeye katalizleyen enzimlere aminotransferazlar (transaminazlar) denir ve koenzim olarak piridoksal fosfat kullanırlar.

• Glutamat/ α-ketoglutarat çifti genel amino alıcı ve vericisi olarak bütün transaminasyon tepkimelerine katılabilir.

www.stetuskop.com

• Transaminasyon tepkimeleri iki yönlü

olduğu için hem biyosentez hem de

katabolizmada kullanılabilirler.

• İsonikotinik asit ve hidralazin gibi ilaçlar,

piridoksal fosfata bağlı enzimleri,

piridoksal molekülünün aldehit grubu ile

etkileşip piridoksal-hidrazonları oluşturarak

inhibe edebilir.

• Amino asitlerin büyük bir kısmı amino gruplarını, glutamat oluşturmak üzere α-ketoglutarata aktarır.

• Daha sonra, bunun serbest amonyak olarak salınmasını, glutamat dehidrojenaz enzimi (GDE) katalizler.

• Böylece çeşitli amino asitlerden glutamata taşınan amino grupları daha sonra karaciğerde glutamat dehidrojenaz enzimi sayesinde serbest amonyak haline geçmektedir.

www.stetuskop.com

GDE enziminin karaciğerdeki etkinliği;

yüksek enerji durumunda (ATP; GTP ve NADH yüksek ise) inhibe,

düşük enerji durumunda (ADP yüksek ise) aktive edilir.

• Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin

gibi bazı α-amino asitler transaminasyona

uğramazlar.

• Histidin, serin, fenilalanin ve metionin

aa’leri transaminasyona uğrasa da

metabolizmalarındaki temel yollarda

transaminasyon reaksiyonları yer almaz.

• Deaminasyon:

• Bir amino asitin, amino grubunun amonyak olarak ayrılması sonucunda α-ketoasite dönüşmesi deanimasyon olarak adlandırılır.

• Başlıca karaciğer ve böbrekte deaminasyon gerçekleşir.

• Enzim olarak L-amino asit oksidaz içeren deaminasyon tepkimeleri, koenzim olarak FAD ve FMN kullanırlar ve oksijen bulunan ortamda oksidasyon gerçekleştirirler.

www.stetuskop.com

• L-amino asit oksidazlar, çift karboksilli ve hidroksilli (serin, treonin) amino asitlerle, glisine etki etmez.

• Koenzimleri NAD+ veya NADP+ olan dehidrojenazlar arasında en yaygın olarak L-glutamat dehidrojenaz kullanılmaktadır.

• Böylece çeşitli amino asitlerden glutamata

taşınan amino grupları daha sonra karaciğerde

glutamat dehidrojenaz enzimi sayesinde serbest

amonyak haline geçmektedir.

• Serin ve treonin gibi hidroksil grubu içeren

amino asitlerde koenzim olarak piridoksal

fosfat içeren ve karaciğerde bulunan serin

dehidrataz ve treonin dehidrataz

enzimleri ile deamine olurlar.

www.stetuskop.com

• Glutamin amonyağın nontoksik transport

formudur ve normalde kanda diğer aa’lerden

yüksek oranlarda bulunur.

• Glutamin ayrıca biyosentez reaksiyonlarında

amino grubu vericisi olarak da rol oynar.

• Beyin, önemli miktarda valin alır ve belki de dallı-zincirli amino asitlerin major yıkılım yeridir.

• Açlıkta dallı zincirli amino asitler beyinde enerji kaynağı olarak da kullanılırlar.

• Amonyak dokularda sabit şekilde üretilirken, karaciğer tarafından kandan uzaklaştırılır ve kan amonyak düzeyi çok düşük miktarlarda tutulur.

• Enterik bakterilerin ürettiği amonyak portal ven tarafından emilir ve karaciğere gelir.

www.stetuskop.com

• Amonyağın az miktarı bile SSS için toksik olduğu için karaciğerin amonyağı uzaklaştırma vazgeçilmez bir önem taşır.

• Karaciğer işlevi siroz gibi durumlarda İleri derecede bozulduğunda, portal ve sistemik venler arasında kollateral iletişimi genişler.

• Kaslar başta olmak üzere bir çok dokuda amino azotu serbest amonyaktan çok glutamin ve alanin şeklinde serbest kalmaktadır.

• Üre amonyağın en önemli atılım şeklidir ve böbrekler tarafından uzaklaştırılır.

• Glutamin ise toksik amonyağın nontoksik taşıma ve depolama şeklidir.

Amino asitler

α-Ketoasit + Glutamat

α-Ketoglutarat+

Transaminazlar

Glutamin

Glutamin sentaz

• Hiperamonyemi: • Tremor, konuşmanın peltekleşmesi ve bulanık

görme gibi semptomları vardır.• • Kazanılmış veya herediter olabilir.

• Alkolizm, hepatit ve bilier obstrüksiyon sonucu oluşmuş siroz karaciğer çevresinde kollaterallere yol açar.

• Portal kan şantlar aracılığı ile karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma katılır ve kan amonyak konsantrasyonları artar.

www.stetuskop.com

• Herediter form ise üre siklusu enzim defektleri ile oluşur.

• Yüksek amonyağın oluşturduğu toksisite kısmen, glutamat dehidrogenaz reaksiyonundaki dengenin glutamat yönünde bozulması ile oluşur.

• Bu durumda TCA’nın önemli elemanı olan -ketoglutarat azalır.

• Buna bağlı olarak hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır.

• Özellikle beyin gibi yüksek enerji gereksinimi olan dokular zarar görür.

ÜRE SENTEZİ

• İki mol amonyaktan bir mol üre yapımı karaciğerde beş aşamalı bir döngü ile gerçekleşir.

• Üre sentezi mitokondride başlar ve sitozolde sonlanır.

• Döngüdeki fumarat dışındaki tüm ara maddeler amino asit yapısındadır.

• Döngü sırasında toplam dört yüksek enerjili fosfat bağına eşdeğer enerji harcanmaktadır.

www.stetuskop.com

• Döngünün ilk basamağında kaynağı ne

olursa olsun karaciğer mitokondrilerine

ulaşan NH3 hızla, HCO3 (CO2 kaynağı

olarak kullanılır) ve 2 mol ATP varlığında

karbamoil fosfata çevrilir.

• Bu ATP bağımlı reaksiyon karbamoil

fosfat sentetaz I enzimi ile katalizlenir.

• Karbamoil fosfat sentetaz I enzimi aktivitesi için N-asetilglutamata (kendiside bir amino asittir) gereksinim vardır.

• Karbamoil fosfat sentetaz I enzimi için N-asetilglutamat allosterik aktivatördür ve enzimin aktivite gösterebilmesi için mutlaka ortamda bulunmalıdır.

İkinci basamakta oluşan sitrüllin mitokondriyi terk ederek sitozole geçer.

Ornitin her döngüde tekrar rejenere olur.

www.stetuskop.com

• Argininosüksinat yapısındaki dört amino grubundan;

1 karbamoilfosfattan,

2 ornitinden

1 aspartat amino

asitinden gelmiştir.

• Fumarat sitozolde, malata döner.

• Malat TCA döngüsüne girerek oksaloasetata ve ardından aspartat amino asidine döner.

• Bu olay döngüde aspartatın devamlılığını sağlar.

• Döngünün beşinci ve son basamağında arjinin, arginaz enzimi ile üre ve ornitin oluşturmak üzere parçalanır.

• Oluşan üre argininin guanido grubu ve bu basamakta giren suyun oksijeninin birleşimidir.

• Ornitin ve lizin arginaz enzimine bağlanmak için arginin ile yarıştıkları için, enzimin güçlü inhibitörleridir.

www.stetuskop.com

ÜRE SENTEZİNİN KONTROLÜ:• Proteinden zengin diyet alındığı zaman da,

uzun süreli açlıkta da üre sentezi artar.

• Uzun süreli düzenleme ile tüm üre siklusu enzimleri ve karbomoilfosfat sentetaz I üretimi arttırılarak siklus aktive edilir.

• Proteinsiz diyet ise üre siklusu enzimlerinin miktarını azaltır.

• N-asetil glutamat, karbomoilfosfat sentetaz I’in temel aktivatörüdür ve üre döngüsünde hız kısıtlayıcı basamaktır.

• N-asetilglutamat, gereksinim halinde N-asetilglutamat sentaz enzimi sayesinde asetil-KoA ve glutamattan sentezlenir.

• N-asetilglutamat sentezi arjinin ile de aktive olmaktadır.

www.stetuskop.com

ÜRE DÖNGÜSÜ İLE İLGİLİ METABOLİK HASTALIKLAR:

• Üre sentez kusurlarının hepsi son derece nadir görülür ve ortak klinik özellikler gösterirler.

• Kusma, proteinden zengin gıdalardan kaçınma, intermitant ataksi, huzursuzluk, letarji ve zeka geriliği hepsinde görülen ortak semptomlardır.

www.stetuskop.com

• Enzim eksikliği olanlarda diyetle alınan amino asitlerin yıkımı ile oluşan yüksek miktardaki amonyak üreye çevrilemez ve toksisite oluşur.

• Hastalıkların hepsinde düşük proteinli diyetle bir düzelme sağlanır ve beyin harabiyetinin büyük bir bölümü önlenebilir.

• Kan amonyak düzeyinde ani artışlar olmaması için gıda alımı sık ve küçük öğünler şeklindedir.

Hiperamonyemi Hiperamonyemi Tip I:Tip I:

Hiperamonyemi Hiperamonyemi Tip II:Tip II:

SitrüllinemiSitrüllinemi

ArgininosüksinikArgininosüksinikasidüriasidüri

Hiperargininemi

AMİNOASİTLERİN KARBON İSKELETLERİNİN KATABOLİZMASI

www.stetuskop.com

• Amino asit yıkımında kullanılan tek karbon transferi için Biotin, Tetrahidrofolat ve S-adenozilmetiiyonin gibi koenzimler gereklidir.

• Biyotin CO2 taşır.

• Tetrahidrofolat bakterilerde sentezlenebilir. Memeliler ise folatı diyetle alır ve dihidrofolat redüktaz enzimi kullanarak tetrahidrofolata çevirirler.

• Tek C’lu birimler metan, metanol, formaldehit, formikasit ve karbonik asittir.

• S-adenozil metiyonin ise metil grubu transferi için tercih edilen koenzimdir.

• Yaklaşık olarak 20 katabolik yol vardır fakat

sadece hepsi TCA’ya katılan 5 ürün oluşur.

• Karbon iskeletleri glukoneogenez ve

ketogenezde kullanılır veya tamamen CO2 ve

H2O’ya kadar parçalanır.

• Amino asitler parçalanma yollarına göre

glukojenik ve ketojenik olmak üzere ikiye ayrılır.

www.stetuskop.com

• Katabolizması sonucunda asetoasetat veya asetoasetat prokürsörleri olan asetoasetil KoA veya asetil KoA oluşturan aminoasitler ketojeniktir. (Lösin ve lizin)

• Glukojenik amino asitler pirüvat veya TCA’nın diğer başka metabolitlerine dönüşürler.

• Bu maddeler glukoneogenez için substrattır.

• Histidin katabolizmasında oluşan FİGLU, forminino grubunu tetrahidrofolata aktararak glutamat oluşturmaktadır.

• Folat eksikliğinde histidin katabolizmasındaki bu basamak kısmen veya tamamen engellendiği için idrarla FİGLU atılır.

• Dolayısı ile histidin yüklemesinden sonra idrarda FİGLU ölçümü folat eksikliği için tanısal bir testtir.

www.stetuskop.com

• Histidinemi:

Kan ve idrarda histidin artışı ile seyreden hastalık genelde selim seyirlidir. Kusurlu enzim histidaz olup, histidinin ürokonata çevirimi bozulmuştur.

• Ürokanik Asidüri:

Ürokonaz enzimi defektlidir ve OR kalıtılır. İdrarda ürokonat atılımının artışı hastalığın tek bulgusudur.

• Glisin: Glisinin yıkılımı başlıca iki yolla olur.

Glisinin biyokimyasal fonksiyonları:

• Çeşitli proteinlerin yapısına katılır.

• Pürin iskeletinin 4, 5 ve 7 nolu atomları glisinden sağlanır.

• Süksinil-KoA ile birlikte porfirinlerin ve hemin başlıca ön maddesidir.

• Glikojenik bir amino asittir, glikolitik ara maddeler

üzerinden karbonhidrat, lipit ve diğer amino asitlerin

yapılarına katılır.

• Glisin, argininin guanido grubunu alarak SAM’ın da

katıldığı bir reaksiyonla kreatin oluşturur.

• Safra asitlerinin yapısına katılır.

• Çok önemli fonksiyonları olan glutatyonun yapısına

iştirak eder.

www.stetuskop.com

• Glisin metabolizması bozuklukları:

• Non-ketotik hiperglisinemi: Glisinin yıkılımında problem vardır.

• Glisinüri: Renal bir kusura bağlı olarak glisinin atılımı artar.

Aynı zaman da prolin ve hidroksiprolinin de renal absorbsiyonları bozulmuştur.

Böbrekte kalsiyum oksalat taşlarının bulunması en önemli klinik bulgusudur.

• Primer hiperoksalüri tip I: Glioksalatı katabolize eden enzim defektine bağlı glioksalat yüksek miktarda birikir ve oksalatın renal atılımı artar.

• İlerleyici bilateral kalsiyum oksalat taşları, nefrokalsinozis ve idrar yollarının tekrarlayan enfeksiyonları görülür.

• Böbrek yetmezliği ve hipertansiyondan erken ölüm görülür.

• Sistein:• Piruvata çevrilerek yıkılır. • İki sistein amino asidinin birleşmesiyle

oluşan sistin ise sistin redüktaz enzimi ile parçalanarak sisteine çevrilerek yıkılır.

• Sistinozis (Sistin depo hastalığı): Ender görülen lizozomal bir bozukluktur. Doku ve organlarda özelliklede RES de sistin kristalleri birikir.

• Sistinüri (Sistin-Lizinüri): Sistinin idrarla atılımı çok artar.

• Ayrıca lizin, arjinin ve ornitin amino asitlerinin de atılımları çok artar.

• Bu dört amino aside ait bir renal bir geri emilim kusuru olduğu düşünülmektedir.

• Sistin suda çözünmediğinden renal sistin taşları oluşumuna yol açar.

www.stetuskop.com

• Homosistinüriler: • Metiyonin metabolizmasının kalıtımsal bir

kusurudur.

• Plazma metiyonin düzeyleri artmıştır.

• En az 4 farklı tipi bulunmaktadır.

• Tip I homosistinüride, trombozlar, osteoporoz, lens dislokasyonu ve sıklıkla zeka geriliği görülür.

• Piruvat yapan amino asitlerin tümü;alanin, sistein, sistin, glisin, hidroksiprolin, serin treonin

piruvat dehidrojenaz enzimi sayesinde asetil-KoA’ya dönüşebilirler.

• Bunlara ek olarak fenilalanin, tirozin, triptofan, lizin ve lösin direk olarak asetil-KoA’ya dönüşürler.

Fenilalanin

• Fenilalanin, fenilalanin hidroksilaz enzimi ile önce tirozine çevrilir ve tirozin katabolizmasına katılır.

• Fenilalaninin tirozine çevrilmesindeki kusurlar fenilketonüriyle sonuçlanır.

• Bu kusur üç genel gruba ayrılabilir.

• Fenilalanin hidroksilaz kusuru (hiperfenilalninemi tip I veya klasik fenilketonüri)

• Dihidrobiopterin redüktaz kusuru (hiperfenilalninemi tip II ve III)

• Dihidrobiopterin sentezinde kusurlar (hiperfenilalninemi tip IV ve V)

www.stetuskop.com

• PKU’de normalde inaktif olan fenilalaninden fenilpirüvat oluştuğu aminotransferaz yolu aktif hale geçer.

• Fenilalanin ve fenilpirüvat kanda birikir ve idrarla atılır.

• Fenilpirüvatın fazlası ise;fenilasetat (idrarla fenasetilglutamin

şeklinde atılır), fenilasetilglutamat fenillaktata

çevrilir.

• Fenilasetat ter ve idrarın karakteristik kokusunu (fare kokusu) verir.

• Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi normal beyin gelişimini bozar ve mental retardasyon meydana gelir.

• Hastalarda hiperaktivite, konvülsiyonlar ve hipopigmentasyon (fenilalanin tirozinden melanin oluşturan tirozinaz enziminin inhibitörüdür) görülür.

• Fenilalanin hidroksilaz kofaktör olarak tetrahidrobiopterin gerektirir.

• Tetrahidrobiopterin NADH’ın kullanıldığı ve dihidrobiopterin redüktaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonla indirgenir.

• Bu tipin tedavisi daha karmaşıktır çünkü tetrahidrobiopterin aynı zamanda L-Dopa ve 5-hidroksitriptofan oluşumu içinde gereklidir.

www.stetuskop.com

• PKU tedavi izlemi için ferik klorid (FeCl3) testi kullanılır (fenilpiruvik asidi saptar).

• Testin pozitifleşmesi için fenilalanin düzeyinin 12-15 mg/dL’den yüksek olması ve metabolitlerinin idrara çıkması gerekir.

• Tarama testi olarak Guthrie testi kullanılır.

• Guthrie testi bacillus subtilisin kullanıldığı

mikrobiyolojik bir tanı testidir.

• Tirozin

• Tirozinin, ise beş basamaklı bir reaksiyonla fumarat ve asetoasetata parçalanır.

• Bu yoldaki enzim kusurlarından tirozinemi tip I,II, III ve alkaptoüri ortaya çıkar.

• Tirozin aynı zamanda dopaminin ve melaninin prekürsörüdür.

• Tirozinemi Tip I (Tirozinoz):

• Enzim kusuru fumarilasetoasetat hidrolaz’dır.

• Akut tirozinoz da bebeklerde ishal, kusma,

gelişme geriliği ve vücut sıvılarında lahana

kokusu vardır.

• Tedavi edilmeyen olgular ilk 6 ayda karaciğer

yetmezliğinden ölürler.

• Kronik tirozinoz da ise daha ılımlı bir tablo

vardır ve ilk 10 yıl yaşamaya müsaade eder.

• Tedavide, fenilalanin, tirozin ve bazı olgularda

metiyoninden fakir diyet verilir.www.stetuskop.com

• Alkaptonüri:

• Metabolik kusur homojentisat oksidaz enzimindedir.

• Hastalarda en çarpıcı klinik bulgu, açıkta bekleyen idrar renginin siyahlaşmasıdır.

• Hastalığın ileri evrelerinde bağ dokusunda genel bir pigmentasyon (okronoz) ve artrit gelişir.

• Bağ dokuda biriken homojentisik asit kollajen sentezinde görev alan lizil oksidaz enzimini inhibe eder.

• Lizin:

• Lizinin azotlarından hiçbirisi transaminasyon reaksiyonuna katılmaz.

• Triptofan: • İndol halkası içeren esansiyel aminoasittir.

• Vücutta seratonin, melatonin ve nikotinamidin öncülü olarak rol oynar.

• Indol grubu 280 nm’de tipik absorbsiyon piki verir.

• Triptofanın indol halkasının triptofan oksijenaz (veya triptofan pirolaz) ile kırılması ilk basamaktır.

www.stetuskop.com

• Hartnup Hastalığı:• Triptofan dahil nötral amino asitlerin barsak ve

böbrekte transport kusuru vardır.

• Genel bir nötral amino asidüri ve idrarda indol türevlerinde (emilemeyen Trp barsak bakterileri tarafından parçalanır) artış vardır.

• Triptofanın hem barsak emilimi hem de renal geri emilimi bozulduğu için triptofandan endojen olarak sentezlenen niasinin seviyeleri düşer ve tabloya pellagra semptomlarıda iştirak eder.

İzolösinMetiyoninTreoninValin Tek C zincirli y.a

Propiyonil-KoAPropiyonat

Açil-KoA

sentetaz

Propiyonil-KoA Metilmalonil-KoA

Süksinil-KoA

Propiyonil-KoA karboksilaz

Biyotin

Metilmalonil-KoA

mutazB12

ATP AMP+PPi

ATP ADP+Pi

Propiyonat ve metilmalonatın idrarla atılımı B12 eksikliğinde artar.

• Lösin, izolösin ve valin katabolizması, aynı tepkimelerle başlar, daha sonra her amino asidin karbon iskeleti kendi özgün amfibolik ara maddelerine gider.

• Geniş hacim kaplayan R grupları nedeniyle de suda çözünen globüler proteinlerin iç kısmında bulunma eğilimindedirler.

• Bu hidrofobik amino asit kalıntıları da peptidin üç boyutlu yapısının stabilizasyonunu sağlar.

• Akça Ağaç Şurubu Hastalığı (Dallı Zincirli Ketonüri-MSUD):

• OR kalıtılır ve idrar aça ağacı şerbeti veya karamela gibi kokar.

• Dallı zincirli üç amino asit ve bunların α-keto asitlerinin idrar ve plazma düzeyleri yüksektir.

• İlk bir yaş içinde ölümle sonlanır. www.stetuskop.com

• α-keto asit dekarboksilaz enzimi kusurludur.

• Tedavide dallı zincirli amino asitlerden yoksun diyet verilir.

• Dinitrofenilhidrazin testi ile idrardaki keto asitler saptanabilir (allo-isolösin vb).

• Propiyonik asidemi:

• Propiyonil-KoA karboksilaz enzim eksikliği vardır.

• Artmış serum propiyonat düzeyleri vardır ve tedavide düşük proteinli diyet verilir.

• Metilmalonil asidüri:

• Metilmalonil-KoA mutaz enziminde veya koenzimi olan vitamin B12’de eksiklik vardır.

Piruvat Süksinil KoA Oksaloasetat

AlaninSistein GlisinSerinTreonin Triptofan*

İzolösin*MetiyoninTreoninValin

AsparajinAspartat

α-ketoglutarat

Fumarat Saf ketojenik

ArjininGlutamatGlutaminHistidinProlin

Fenilalanin*Tirozin*

Lösin

Lizin

www.stetuskop.com

AMİNO ASİTLERİN ÖZGÜL ÜRÜNLERE ÇEVRİLMESİ

• Glisin: • Glisin konjugatları: Birçok metabolit ve

farmasötik madde suda çözünene glisin konjugatları halinde atılır (konjuge safra asidi olan glikolik asit, benzoattan türeyen hippürik asit).

• Kreatin: Glisin ve S-adenozilmetioninden türetilir.

• Bir insanda 24 saatte idrarla atılan kreatinin miktarı günler arasında oldukça sabittir.

• Hem: Glisin ve süksinil-KoA’dan türer.

• Pürinler: Glisin molekülünün tamamı pürinlerin 4,5 ve 7. karbon atomlarını yapar.

• Glutatyon: Glisin, glutamat ve sisteinden oluşur.

• Alanin

• Memelilerde β-alanin çoğu koenzim A ve karnozin şeklinde bulunur.

• Memeli dokularında β-alanin sitozin, karnozin ve anserinin bir kataboliti olarak türer.

• Karnozin ve anserin insan iskelet kasında bulunur.

• Her iki dipeptidde bakırla şelat yapar, bakır yakalanmasını arttırır ve miyozinin ATPaz etkinliğini arttırır.

www.stetuskop.com

• Metiyonin ve Sistein:

• S-adenozilmetiyonin vücuttaki başlıca metil grubu kaynağıdır.

• Spermin ve spermidin gibi poliaminlerin sentezine katılır.

• Sistein ise safra asitlerini konjuge eden taurin ve koenzim A’nın yapısına katılır.

• Arginin ve Ornitin:

• Ornitin yoluyla pütressin, spermin ve spermidine çevrilir ve omurgasız kasında enerjinin depo şekli olan arginin fosfatı oluşturur.

• Arginin nitrik oksidin (NO) öncüsüdür.

• NO, nörotransimiter, düz kas gevşeticisi ve vazodilatör olarak işlev görür.

NO sentaz sitokrom P450 ilişkili bir enzimdir.

Asetilkolin

Fosfatidil inizitol

Ca+2

NO sentaz aktiflenir

www.stetuskop.com

• Ornitin ve metiyonin ile birlikte, poliaminler olan

spermin ve spermidinin öncülüdür.

• Spermin ve spermidin, hücre üremesi ve

gelişmesiyle yakından ilişkilidirler ve organellerin

ve zarların karalı hale getirilmesinde işlev

görürler.

• Poliaminlerin fizyolojik dozları hipotermik ve

hipotansiftir.

• Poliaminler çok sayıda artı yük taşıdıkları için, DNA ve RNA gibi polianyonlarla kolayca bağlanır ve DNA sentezini, DNA’nın karalı hale getirilmesini uyarabilir.

• Poliaminler, karaciğer peroksizomlarında poliamin oksidaz ile yıkılırlar.

• Spermin önce spermidine sonrada pütressine yıkılır ve idrarla atılır.

• Histidin:

• Histidinin aromatik L-amino asit dekarboksilaz ile dekarboksilasyonu histamini verir.

• Histamin kuvvetli bir vasodilatördür ve allerjiye cevap olarak salgılanır.

• Aynı zamanda midede asit salgılanmasını da uyarır.

www.stetuskop.com

• Triptofan: • Triptofanın 5-hidroksitriptofana hidroksilasyonu

karaciğer triptofan hidroksilazı tarafından katalizlenir.

• Daha sonra dekarboksilasyonla düz kas kasılmasını uyaran ve vazokonstriktör bir madde olan serotonin (5-hidroksitriptamin) oluşur.

• Oksaidatif bir deaminasyonla idrarla atılan 5-hidroksiindolasetata yıkılır.

• Karın boşluğundaki argentaffin köken alan

karsinoidler aşırı miktarda serotonin

üretir.

• Triptofanın serotonine dönüşümündeki

artış, triptofandan endojen sentezlenen

nikotinik asit sentezini azalttığı için

pellegra benzeri semptomlar görülür.

• Serotoninin hipofizde önce N-metilasyonu

ardından O-metilasyonu melatonini oluşturur.

• Memelilerde karaciğer ve böbrek ile barsak

bakterileri triptofanı triptamine dekarboksile eder

ve indol bileşiklerini oluşturur.

• Triptofanın başlıca idrarla atılan metabolitleri 5-

hidroksiindolasetat ve indol-3-asetattır.

• Tirozin: • Tirozin pigment hücrelerinin (melanositler)

öncülüdür.

• Bu sentezdeki kusur sonucu albinizm oluşur.

• Tirozin aynı zamanda dopamin, noradrenalin ve adrenalinin de öncülüdür.

• Tirozin ayrıca tiroid hormonları olan triiyodotironin ve tiroksinin de öncülüdür.

www.stetuskop.com

• Glutamat:

• GABA (γ-aminobütirik asit) glutamatın karboksilasyonuyla oluşur ve bu reaksiyonu SSS’de başlıca gri cevherde bulunan glutamat dekarboksilaz katalizler.

• Sinir sisteminde transmembran potansiyel farkını değiştirerek inhibitör bir nörotransmiter olarak görev yapar.

PORFİRİNLER VE SAFRA PİGMENTLERİ

www.stetuskop.com

• Porfirinler, dört pirol halkasının metilen

köprüleriyle (-HC=) birbirlerine

bağlanmasıyla oluşan halkalı birleşiklerdir.

• Porfirinlerin karekteristlik bir özelliği, pirol

halkalarının azot atomuna bağlı metal

grupları bulundurmasıdır.

• Hem biyosentezinin yapıldığı başlıca yerler karaciğerde sitokrom P450 ve Hb sentezininde aktif olduğu kemik iliğindeki eritrosit üreten hücrelerdir.

• Porfirin sentezinde başlangıç aşaması ve son üç aşama mitokondride, ara aşamalar ise sitozolde gerçekleşir.

ALA sentaz enzimi mitokondrialdir.

ALA sentaz porfirin biyosentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır.

ALA ouştuktan sonra sitozole geçer.

ALA dehidraz çinko içeren bir enzimdir ve ağır metal iyonlarının yaptığı inhibisyona çok duyarlıdır.

Kurşun bu enzimi inhibe eder anemiye yol açar.

www.stetuskop.com

• Üroporfirinojen dekarboksilaz enzimi,

asetat yan zincirlerin hepsini metil yan

zincirlerine çevirerek koproporfirinojen

III’ü sentezler.

• Oluşan koproporfirinojen III tekrar

mitokondriye girer ve önce

protoporfirinojen III daha sonra da

protoporfirin IX’a çevrilir.

www.stetuskop.com

• Hem sentezinde son basamak, ferro demirin, mitokondrial bir enzim olan hem sentaz veya ferroşelataz enzimi yardımıyla protoporfirin halka yapısı içine sokulmasıdır.

• Ferroşelataz kurşunla inhibe olan porfirin sentezindeki diğer enzimdir.

• Hem sentezinde hız kısıtlayıcı basamak ALA sentaz basamağıdır.

• ALA sentaz aktivitesi Hemin konsantrasyonu artışı ile beraber baskılanır.

• Hemin molekülü, hem molekülünün içerdiği Fe+2 nin Fe+3’e okside olması ile oluşur.

• Porfirin üretimi sırasında üretilen hem miktarı globin ve diğer apoproteinlerle birleşecek miktarın üzerine çıktığı zaman hem birikir ve hemine okside olur.

• Karaciğerde sitokrom p450 tarafından

metabolize olan birçok ilaç (fenobarbital

gibi) ALA sentaz miktarında ve

aktivitesinde belirgin artışa neden olabilir.

• Bu ilaçlar, karaciğerde bulunan ve bir

“hem” protein oksidaz sistemi olan

mikrozomal sitokrom p450 monooksijenaz

sistemi ile metabolize olurlar. www.stetuskop.com

• Bu ilaçların kullanımına bağlı olarak sitokrom

p450 sentezi artar ve sitokrom p450 bileşeni

olan “hem” tüketimi artmış olur ve böylece

karaciğer hücresinde “hem” miktarı düşer.

• Buna bağlı olarak karaciğerde ALA sentaz

yapımı ve aktivitesi karaciğerde artar.

• Porfirinler 400 nm’de keskin absorbsiyon piki veririler (soret bandı).

• Ayrıca porfirinler UV ışıkla aydınlatıldıklarında güçlü kırmızı fluoresans veririler.

• Tümör hücreleri porfirinleri diğer hücrelerden daha fazla tutarlar.

• Tümörlü dokulara porfirinler verilir ve daha sonra argon laserine maruz bırakılarak sitotoksik etki ortaya çıkarılır.

PORFİRİYALAR:

• OR geçişli olan konjenital eritropoetik porfiria hariç hepsi OD’dır.

• Porfirialarda en sık karşılaşılan bulgu ALA sentaz aktivitesinde artışıdır.

• Normalde hem ALA sentazı baskılar.

• Hem azalınca ALA sentaz aktivitesi artar.

• Dolayısı ile karaciğer sitokrom p450 sistemini indükleyen bütün ilaçlar ALA sentaz aktivitesinin artmasına yol açarak porfiri nöbetlerini tetiklerler.

• Porfirialarda İV hemin uygulaması semptomları düzeltir.

www.stetuskop.com

HEM KATABOLİZMASI

• Yani 70 kg’lık bir erişkinde günde yaklaşık olarak 6 gr hb dönüşüme uğratılır.

• Hem molekülünün katabolizması hücrelerin mikrozomlarında hem oksijenaz denilen karma bir enzim sistemi ile gerçekleşmektedir.

• Hem molekülü hem oksijenaz enzim sistemi ile NADPH varlığında biliverdin IX-α oluşturur.

www.stetuskop.com

• Biliverdin yeşil renkli bir pigmenttir.

• Biliverdin daha sonra biliverdin redüktaz enzimi ile redüklenerek sarı-kırmızı renkteki bilirubini oluşturur.

• Bilirubin ve türevlerine safra pigmentleri denir.

• Periferik dokularda oluşan bilirubin plazma albuminine bağlanarak karaciğere taşınır.

• Karaciğerde bilirubinin ileri metabolizması üç safhaya ayrılabilir.

1. Bilirubinin karaciğer parankim hücrelerince tutulması

2. Bilirubinin DER’de konjugasyonu

3. Konjuge bilirubinin safraya atılması

• Bilirubin normalde suda çok az çözünür ve

plazmadaki çözünürlüğü albumine

nonkovalent bağlanarak arttırılır.

• Her albümin molekülü bilirubin bağlamak

için iki bölge içerir (biri yüksek, diğeri

düşük afiniteli).

• 100 ml plazmada yaklaşık olarak 25 mg

bilirubin albuminin yüksek afiniteli

bölgesiyle sıkıca bağlanabilir.

• Bunun üzerindeki miktarlarda bilirubin

albuminle gevşek olarak bağlanır ve

kolayca albüminden ayrılıp dokulara

sızabilir.

www.stetuskop.com

• Antibiyotikler ve diğer bazı ilaçlar

albuminin bağlanma bölgesi için bilirubinle

yarışabilir ve bilirubini albuminden söküp

çeşitli klinik semptomlar oluşturabilir.

• Bilirubin karaciğerde albuminden ayrılır ve

hepatositlerin sinüzoidal yüzünde taşıyıcı

aracılı bir sistemle yakalanır.

• Bu kolaylaştırılmış taşımanın kapasitesi

çok fazladır ve patolojik koşullarda bile

bilirubin metabolizmasında hız kısıtlayıcı

basamaklardan birini oluşturmaz.

• İndirekt bilirubin (ankonjuge) polar bir madde

değildir.

• Hepatositler bilirubine glukronik asit molekülleri

ekleyip bunu safrarada kolayca atılan polar bir

bileşik haline getirirler.

• Bu işleme konjügasyon adı verilir ve glukronik

asid dışında kalan diğer polar moleküller (örn.

sülfat) de kullanılabilir.

• Karaciğerde glukronil transferaz enzimi

DER’da yer alır ve glukronil vericisi olarak UDP-

glukronik asit kullanlır.

• Önce bilirubin monoglukronid daha sonra da

bilirubin diglukronid (direkt) oluşur.

• UDP-glukronil transferaz etkinliği fenobarbital

gibi bir grup ilaçla artırılabilir.

• Konjuge bilirubinin safraya salgılanması etkin bir taşıma sistemince sağlanır ve olasılıkla hepatik bilirubin metabolizmasında hız kısıtlayıcı basamaktır.

• Bu taşınma bilirubin konjugasyonunu uyaran fenobarbital gibi ilaçlarla uyarılabilir.

• Fizyolojik koşullarda safraya atılan bilirubinin tamamı konjuge haldedir.

www.stetuskop.com

• Konjuge bilirubin kalın barsağın terminal

ileumuna ulaşınca, glukronidler özgül

bakteri enzimlerince (-glukronidaz)

uzaklaştırılır ve pigment daha sonra kalın

barsak florası ile ürobilinojenler denilen

bir grup renksiz bileşiği indirgenir.

• Terminal ileum ve kalın barsakta ürobilinojenin küçük kısmı emilir ve karaciğer tarafından tekrar alınır (enterohepatik ürobilinojen döngüsü).

• Bir kısmıda idrarla atılır.

• Normalde barsak florasınca üretilen renksiz ürobilinojenlerin çoğu burada renkli ürobilinlere çevrilir.

Hiperbilirubinemiler

• Kanda bilirubin miktarı 1 mg/dl’yi aştığı

zaman hiperbilirubinemiden bahsedilir.

• Hiperbilirubinemi normal karaciğerin

atabileceğinden fazla üretime, normal

bilirubini karaciğerin yeter kadar

atamamasına veya karaciğerin atım

kanallarının tıkanmasına bağlıdır. www.stetuskop.com

• Bütün bu durumlarda bilirubin kanda birikir ve yaklaşık 2-2.5 mg/dL’ye eriştiğinde dokulara sızarak bunları sarıya boyar.

• Hiperbilirubinemiler

Konjuge: Diazo reaktifi ile direk renk reaksiyonu verir-direkt bilirubin

Ankonjuge: Diazo reaktifi ile metanol mumelesinden sonra renk reaksiyonu verir-indirekt bilirubin olarak ayrılabilir.

Ankonjuge Hiperbilirubinemiler

• Hemolitik anemiler:

• Hemolitik anemiler unkonjuge

hiperbilirubineminin önemli

nedenlerindendir.

• Yeni doğanın fizyolojik sarılığı:

• Bu geçici tablo unkonjuge hiperbilirubineminin

en sık rastlanan nedenidir.

• Olay hızlanmış bir hemoliz ve bilirubin

yakalanma, konjuge edilme ve salgılanma için

gerekli olan sistemlerin tam olgunlaşmaması ile

oluşmaktadır.

• Ankonjuge hiperbilirubinemi tablosu oluştuğu için albuminle sıkıca bağlanabilecek miktarın üzerine çıkıldığında (20-25 mg/dL) ensefalopati oluşabilir.

• Hastalara indüksiyon amaçlı olarak fenobarbital verilebilir.

• Buna ek olarak fototerapi uygulaması ile ankonjuge bilirubin safrayla atılan maleimid fragmanları ve geometrik izomerlere çevrilerek karaciğer tarafından uzaklaştırılır.

• Crigler-Najjar sendr Tip 1 (Doğumsal hemolitik olamayan sarılık):

• Hastalarda karaciğerde bilirubin UDP-glukroniltransferaz etkinliği yoktur ve şiddetli sarılık tablosu oluşur.

• Bu hastlarda fenobarbitalin etkinliği yoktur.

• Crigler-Najjar sendr Tip II: • Serum bilirubin konsantrasyonu 20

mg/dL’yi aşmaz ve biriken bilirubin ankonjuge tiptedir.

• Bu olgularda kusurun bilirubin-monoglukronide ikinci glukronid grubunu ekleyen enzimde olduğu sanılmaktadır.

• Bu hastalar yüksek doz fenobarbitale yanıt verirler.

www.stetuskop.com

• Gilbert hastalığı:

• Bilirubinin hepatik klirensinde bir hata bulunmakta olup, bu olay olasılıkla bilirubinin hepatik hücrelerince yakalanmasındaki bir kusura bağlıdır.

• Ayrıca hastalarda karaciğerde UDP-glukroniltransferaz aktiviteside azalmış olarak bulunmuştur.

• Toksik hiperbilirubinemi:

• Bu edinsel tabloların çoğu konjugasyonu bozan parankimal hücre harabiyetine bağlıdır.

• Bazılarında safra yolları obstruksiyonuna bağlı konjuge bilirubin artışıda tabloya eklenbilir.

Konjuge Hiperbilirubinemiler:

• Safra yolları tıkanması: • Konjuge hiperbilirubinemilerin en sık nedeni

hepatik safra yolları veya koledok kanalı tıkanmasıdır.

• Tıkanıklık sonucu konjuge bilirubin atılamaz, hepatik venler ve lenfatiklere geri itilir.

• Kan ve idrarda konjuge bilirubin düzeyleri artar.

www.stetuskop.com

• Dubin-Johnson sendromu (Kronik idiopatik sarılık):

• Hiperbilirubineminin nedeni konjuge bilirubinin karaciğerden safraya atılmasındaki problemdir.

• Hastalarda sentrilobüler bölgedeki hepatositlerde anormal pigmentasyon izlenir.

• Rotor sendromu:

• Rotor sendromu kronik konjuge

hiperbilirubinemi ve normal karaciğer histolojisi

ile karakterize nadir bir hastalıktır.

• Nedeni tam olarak bilinmemesine rağmen

hastalarda bilirubin dahil organik anyonların

hepatositlerce taşınmasında bir problem

vardır.

• Plazma konjuge bilirubin yüksek kalmaya devam edecek olursa, konjuge bilirubinin bir kısmı albuminle kovalent olarak birleşerek

delta bilirubini

oluşturur.

• Normalde idrarda çok az miktarda ürobilinojen bulunur.

• Safra kanalı tam tıkanmalarında bilirubinin ürobilinojene çevrileceği barsağa ulaşamamasına bağlı olarak idrarda ürobilinojen hiç bulunmaz.

• İdrarda hiç ürobilinojen olmaması intra veya post hepatik tıkanma sarılığını işaret eder.

Normal kişiler ve sarılıklı olgularda laboratuvar sonuçları

Hastalık Serum bil. Idrarürobilinoje

n

Idrarbilirubin

i

Dışkıürobilinoje

n

Normal Direk: 0.1-0.4 mg/dl

i.direk: 0.2-0.7 mg/dl

0-4 mg/24 st

Yok 40-280 mg/24 st

Hemolitik anemi

İndirekt bilirubin Yok

Hepatit Direk, indirek bil. Var

Tıkanma sarılığı

Direk bilirubin Yok Var Çok az veya yok

www.stetuskop.com