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RESEAU AMYLOSE
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Amylose Cardiaque, une pathologie
méconnue mais fréquente
www.reseau- amylose-chu-mondor.fr
IMRB, U955
AMYLOIDOSIS MONDOR NETWORK
Pr Thibaud DAMY
RESEAU AMYLOSE MONDOR Unité insuffisance cardiaque et transplantation
Service de cardiologie
CHU Mondor
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Echocardiographie: femme 82 ans.
FEVG : 35%; Q
card : 3,7l/min
SIV : 29mm; PP: 22
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Echocardiographie
E/A : 3,1
2D Strain VG : -7.5%
VD : 9,2mm
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« C'est par ses branches que
l'arbre révèle ses racines. »
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• Cardiopathie hypertensive?
• IC à FEVG préservée
• CMH sarcomérique
• Autres causes…
• Quel bilan?
• Quel traitement?
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P Elliot, Eur Heart J, 2008
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Genetic and sarcomeric etiology
(Myosin binding protein C)
(Beta myosin heavy chain)
(Troponin T)
HCM: Aetiological heterogeneity
Guidelines CMH EHJ 2014
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Classification CMH
• Familial
– Sarcomeric protein mutations
– Mitochondrial cytopathies
– Familial unknown gene
– Familial amyloid
– Glycogen storage disease
– Lysosomal storage disease
• Non-familial
– AL Amyloid
– Senile Amyloid (prealbumin)
– Athletic training.
• DIFFERENCIAL DIAGNOSTIC:
– Hypertensive cardiopathy, Valvular disease…
Cardiopathies Infiltratives
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Pourquoi faire le diagnostic étiologique?
Evolution et traitement
CMH sarcomérique Amylose Fabry
Fréquence en cas d’Hypertrophie
AL TTR senile TTR héréditaire
4/450 : 1%
Pronostic Long terme, court terme si mort subite
Court terme (AL)+++ Long terme
Traitement spécifique
Non OUI OUI
Traitement non spécifique
BB, Vérapamil DAI
Diurétique,Anticoagulant(+/-), PM/DAI BB: Contre indiqué
Diurétique PM/DAI
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Amylose : Définition
Dépôts de SA Extracellulaire Homogène, éosinophile Marqués au rouge congo Protéines fibrillaires attachées
entre elle par le Serum Amyloid P component
~20 Précurseurs protéiques connus riches en feuillets
Anomalies de structure secondaire ↓↓solubilité
Merlini, NEJM 2003
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Classification des amyloses
ACQUISES HEREDITAIRES
AL
AA
SENILE : WT-TTR •Transthyrétine mutée : mTTR
•Fibrinogène
•Gelsoline
•ApoA1
•ApoA2
•Lysozyme
•Cystatin C…
•Transthyrétine sauvage
•Maladies inflammatoires
•Chaînes légères
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De la gammapathie à l’amylose…
2 3 5 7 %
Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
Clinical, Electrocardiographic, and Echocardiographic Clues to the
Diagnosis of TTR-related Cardiomyopathy: An Insight Through a
Worldwide Registry – Report from the Transthyretin Amyloidosis
Outcome Survey (THAOS)
Prevalence of signs class in patients with moderate to severe IVST hypertrophy
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2D strain et amylose
Phelan et al, Heart 2012
AMYLOSE CARDIAQUE
CMH ASYMETRIQUE STENOSE AORTIQUE
Relative Apical
LS =
Apical LS
Basal LS + Mid LS Si >1 = Amylose
Se : 93% Sp: 82%.
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Corrélation dépôts amyloïdes et strain chez les patients transplantés
0
20
40
60
80
-20 -15 -10 -5 0
Strain (%)
Am
ylo
i d
ep
osi
ts (
% o
f to
tal
are
a)
Patient 2 (Homozygous Ile122 ), R² = 0,60
Patient 3, (AL), R² = 0,69
Patient 1 (AL), R² = 0,31
Ternacle J, JACC CardioVasc Imaging, in press 2015
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IRM myocardique et amylose
• Epaisseurs pariétales et valvulaires, péricarde
• T1 – injection gadolinium :
• Réhaussement tardif (gadolinium) : VG, VD, OD, OG
• Impossibilité de régler le temps d'inversion (TI) correctement pour discriminer le myocarde du pool sanguin.
Focal Diffus Sous endocardique
DeuxJF, Damy T, Amyloid 2014
Réhaussement tardif
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Galat A, Amyloid, In press 2015
99mT HMDP scintigraphy pour le diagnostic étiologique des amyloses cardiaques
AL m-TTR wt-TTR
HR
/WB
R
rati
o
0
2,00
4,00
6,00
Other
cardiopathy
P = 0,001
P = 0.0001
La scintigraphie osseuse permet de faire le diagnostic
d’amylose à transthyrétine
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Investigations to affirm the aetiology
• Cardiac Magnetic Resonance Imaging
• Nuclear scintigraphy
• Endomyocardial biopsy
• Genetic testing
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AMYLOSE ET DIAGNOSTIC
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Diagnostic
Maladie de Fabry Amylose AL
Activité alpha-galactosidase Test génétique (GLA)
EPP, Immunofixation. Dosage chaines légères libres Protéinurie de Bence Jones Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour la CCL
Amylose TTR héréditaire Amylose TTR sénile
Mutation génétique dans le gène TTR Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour laTTR
Absence de mutation génétique dans le gène TTR Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour laTTR
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Genetic testing : TTR FAC Identification of the TTR Mutation
Intron1 Intron2 Intron3
1 2 3 4 5’ 3’
Nucleotide substituion
AAT GTG GCC GTG CAT GTG TTC Val30
AAT GTG GCC ATG CAT GTG TTC Met30
TTR diagnosis : Biopsy Extra-cardiac
Cardiac
TTR amyloidosis diagnosis
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BGSA amylose AL lambda
Dr D. Desvaux - Journée Amylose Mondor 07/12/2013
Biopsie des glandes salivaires (BGSA)
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Une biopsie extracardiaque négative
n’élimine pas le diagnostic
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Biopsie endomyocardique
Amylose cardiaque TTR +
Dr D. Desvaux - Journée Amylose Mondor 07/12/2013
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AMYLOSE : TRAITEMENT!!! -CAUSE: -CONSEQUENCES
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Prise en charge cardiologique des amyloses
• Cardiopathie restrictive sans dysfonction VG
– Diurétique (lasilix)
– IEC? (dysautonomie)
• Cardiopathie avec dysfonction VG
– Diurétique
– IEC ! (dysautonomie)
– BB ! (trouble de la conduction et cardiopathie restrictive)
– Digoxine ! accumulation dans les tissus
• Fibrillation auriculaire: anticoagulation+++ (Feng et al Circulation 2009)
• Prévention des trouble de la conduction
• Transplantation et assistance ventriculaire
Ins Card
Trouble de la conduction
Embolie
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Traitement spécifique
• AMYLOSE AL: – Chimiothérapie / score de la mayo clinic – Surveillance efficacité: NT-proBNP, troponine – Améliore strain VG /régression masse VG
• AMYLOSE TTR HEREDITAIRE
– Traitement en évaluation: – Stabilisateur du tétramère de la TTR : neuropathie – En évaluation : antisens (APPOLO, ENDEAVOUR, ISIS) – Greffe cardiaque et/ou hépatique – CONSEIL GENETIQUE = PREVENIR+++
• AMYLOSE TTR SENILE
– Stabilisateur du tétramère de la TTR en évaluation
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Echocardiographie
Pr T Damy, Dr S Guendouz, Dr CM Tissot
Journée Amylose Mondor 07/12/2013
FEVG : 35%; Q card : 3,7l/min
SIV : 29mm; PP: 22
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Symptômes et antécédents
• Mme 83 ans, vivant dans le Val de Marne • Dyspnée : NYHA III • Difficulté à la marche attribuée à une sciatique • Adressée pour bilan d’HVG • Cardiologique
– PA : 118/ 78mmHg, FC : 77/min, NYHA III – IVD – Oedèmes des MI / Mollets. – TT : Bisoprolol 5mg, Lasilix 120mg, Coumadine
• Neurologique • Trouble de la marche
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Antécédents
• ATCD Cardio :
• BAV syncopal en 2004 compliqué de choc cardiogénique.
– Importants dépôts, majoritairement dans les zones péricanalaires
– Rouge Congo+
– Typage : Transthyrétine+, Lambda-, Kappa-.
– Diagnostic: Amylose à Transthyrétine.
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Substitution de nucléotide hétérozygote
Identification de
la mutation:
S77Y c.290C>A,
p. Ser97Tyr :
exon3
Intron1 Intron2 Intron3
1 2 3 4 5’ 3’
GAC ACC AAA TCT TAC TGG AAG Ser77
GAC ACC AAA TAT TAC TGG AAG Tyr77
Séquence de référence
(base de données)
Séquence du patient
Test génétique - TTR
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Diagnostic
• Amylose à transthyrétine héréditaire
– ATTR Ser77Tyr (Nouvelle
nomenclature : ATTR Ser 97 Tyr).
– Atteinte cardiaque
et
– Atteinte neurologique
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Conclusion
• Les cardiopathies infiltratives ne sont pas si rares que cela.
• Pronostic différent des CMH sarcomériques
• Dépistage simple : Ex Clinique, ETT, IRM , scintigraphie et biologie
• Prise en charge cardiologique spécifique+++++++++
• TraitementS spécifiqueS
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« Qui s'instruit sans agir, laboure sans
semer »
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Réseau Amylose - CHU H Mondor
IMRB, U955
Cardiologie : T Damy, CM Tissot S Guendouz, A Galat, J Ternacle, N Lellouche Neurologie : Pr V Planté-Bordeneuve Néphrologie : P Rémy, V Audard Hématologie : Pr C Haioun, J Dupuis, K Belhadj Medecine Interne : M Michel Hépatologie : Pr C Duvoux Greffe hépatique : Pr D Azoulay Greffe cardiaque : Pr JP Couetil, Dr E Bergoend, Dr C Radu,Dr M Hillion Imagerie Cardiaque : JF Deux, Pr A Rahmouni, J Mayer Médecine Nucléaire : J Rosso Neurophysiologie : JP Lefaucheur Anatomie-pathologie : Nicole Benhaiem Génétique : Pr. B Funalot, B Coste, P Fannen Immunologie : V Frenkel
Recherche: 4 Ingénieurs • S Rappeneau, • A Guellich, • M Kharoubi • F Gorram