Šta je alergija? • Alergija je imunološki posredovana i alergen specifična preosetljivost • Alergija se može javiti u svakom organu, ali najčešće ipak u koži i mukoznim membranama • Alergologija je naučna grana koja se bavi alergijskim bolestima, diferencijalnim dijagnozama i mehanizmima
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Šta je alergija?
• Alergija je imunološki posredovana i
alergen specifična preosetljivost
• Alergija se može javiti u svakom organu,
ali najčešće ipak u koži i mukoznim
membranama
• Alergologija je naučna grana koja se bavi
alergijskim bolestima, diferencijalnim
dijagnozama i mehanizmima
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Reč “allergy” prvi put se pojavljuje 24. jula 1906 u
minhenskim novinama “Medizinische
Wochenschrift” u članku koji je napisao Clemens
von Pirquet, pedijatar iz Beča
Šta je alergija?
• Alergija nije bolest samo po sebi, već
mehanizam koji vodi u bolest
• Jasna genetska uslovljenost
• Obično se ispoljava rano, već u prvim
mesecima života
• Ekspresija se menja tokom života,
ponekad i izgubi sasvim
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Klinički alergija se manifestuje :• Anafilaksa
• Urtikarija
• Angioedema
• Alergijski rinokonjunktivitis
• Alergijska astma
• Serumska bolest
• Alergijski vaskulitis
• Hipersenzitivni pneumonitis
• Atopijski dermatitis (ekcem)
• Kontaktni dermatitis
• Granulomatozne bolesti
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Otkriće IgE i IgE posredovane inflamacije u
astmi, alergijskom rinokonjunktivitisu, alergiji
na hranu i ekcemu, revolucionarni je momenat
za dijagnozu i tretman alergija
• 1921 Prausnitz i
Kustner pasivna
senzibilizacija koţe
• 1960 Ishizaka otkriva
antiserum koji blokira
reagine
• 1965 Johansson otkriva
IgE
Alergeni – struktura i funkcija
• Protein sposoban da izazove imuni sistem da proizvodi IgE antitela – primarni sensitizer
• Proalergijska funkcija proteina može zavisiti od osobe koja je izložena alergenu ili od alergena
• Alergeni imaju više strukturnih i funkcionalnih osobenosti, koje utiču na njihovu sposobnost da se vezuju za specifični IgE
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Primarni “sensitizer”-
relevantni alergen
• Voće, lešnici i neko povrće unakrsno
reaguju sa glavnim polenskim alergenom
breze Bet v
• Alergogenost ovih sastojaka hrane zavisi
od njihove strukturne sličnosti sa njihovim
“roditeljskim” molekulom Bet v 1 -
primarnim alergenom
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Primarni alergeni i proalergijski
proteini
Senzibilizacija je kompleksan
proces
Alergeni i unakrsna preosetljivostAlergeni iz istih proteinskih porodica mogu deliti IgE i T
ćelijske epitope i tako izazivati unakrsne alergijske reakcije
Zajednički IgE epitopi izmedju aeroalergena i nutritivnih alergena mogu izazvati akutnu IgE-posredovanureakciju ograničenu na usnu duplju, što je poznato pod imenom oralni alergijski sindrom (OAS)
Unakrsna preosetljivost na nivou T ćelija predstavlja mehanizam kojim se pogoršava atopijski ekcem kod pacijenata alergičnih na polen breze
Imunološka unakrsna preosetljivost osnov je moguće terapije alergija, indukcijom unakrsne preosetljivosti T ćelija i/ili blokiranjem IgG4 antitela
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Polen breze
• Bet v 1, jedini glavni polenski alergen breze povezan je sa proteinima i homologim molekulima različitih namirnica:
• Mal d 1 u jabuci, Pru av 1 u trešnjama, Gly m
• 4 u soji i Ara h 8 u kikirikiju
• Iako ovi proteini ne potiču od breze, njihove primarne, tercijarne strukture su homologe sa Bet v 1
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Rešenje
• Destrukcija 3-dimenzionalne proteinske
strukture, napr digestivnim procesima
degradacije ili zagrevanjem,smanjuje IgE
unakrsnu preosetljivost, što objašnjava
zašto kuvana hrana koja sadrži Bet v 1-
homologe proteine obično ne izaziva
probleme pacijentima alergičnim na brezu
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Childhood-to-adolescence evolution of IgE
antibodies to pollens and plant foods in the
BAMSE cohort. J ALLERGY CLIN IMMUNOL, FEB 2014
Prevalence of the presence of IgE antibodies
(>0.35kUA/L)to the 14 airborne and food allergens in
Phadiatop and fx5 tested for at age 4, 8, and 16 years
Alergija na kućnu prašinu i grinje
• Kućna prašina je najrasprostranjeniji alergen unutrašnje
sredine, značajno udružen sa astmom i alergijskim rinitisom
• Prisutan je u svim delovima sveta, izuzetno ga nema ili je u
niskoj koncentraciji u regionima sa ekstremnom hladnoćom,
suvim vazduhom i visokom nadmorskom visinom,preko 2000 m
• Najrasprostranjeniji alergeni su Dermatophagoides
pteronyssinus i Dermatophagoides farinae
• D. pteronyssinus je osnovni alergen u Australaziji i Velikoj
Britaniji
• D. Farinae je šire rasprostranjen u centralnoj i severnoj Koreji,
severnoj Italiji, istočnoj zoni SAD
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Stereomikroskopski izgled D.
Pteronyssinus 0,3mm
Alergija na ţivotinjske alergene• Alergeni ţivotinjske dlake:
mačke, psa, konja, hrčka,
zamorca, zeca
• Alergeni mogu biti i
pljuvačka (Can f2) ili urin
(Can f 5) kod osoba
alergičnih na pseću dlaku
• Ţivotinjski alergeni mogu
uzrokovati simptome
astme, rinokonjunktivitisa,
ekcema
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Moţe biti vaţno iako je retko
• IgE antitela na galactose-α1,3- galactose
karbohidrat, prisutna kod ujeda krpelja,
helminta i sisara, daju simptome teške
alergijske reakcije nakon tretmana
izvesnim biofarmaceutskim preparatima i
povezano je sa nutritivnom alergijom na
crveno meso
Alergija na ţivotinjske alergene
• Izloženost alergenima životinja je prisutna u
svakodnevnom životu
• 10-15% populacije u nekim regionima, ima visoke
vrednosti specifičnog IgE na životinjske alergene
• Alergija na životinjske alergene je vrlo čest uzrok
astme
• Polisenzibilizacija na više životinjskih alergena nosi
veliki rizik od teške astme, rezistentne na klasičnu
terapiju
• Alergen-specifična imunoterapija na mačje alergene je
vrlo efikasna, dok ekstrakti psećih i konjskih alergena
nisu tako efikasni
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Polenska alergija na drveće• Klinički najznačajniji polenski alergeni drveća su
Fagales, Oleaceae, and Cupressaceae, veoma
rasrostranjene širom sveta
• Bet v 1-like proteins, Ole e 1- like proteins, pectate
lyases/ polygalacturonases glavni su polenski
alergeni drveća
• Bet v 1-like alergeni su odgovorni za alergijske
unakrsne reakcije izmedju polena breze i nekih sorti
voća i povrća, što se zove oralni alergijski sindrom
• Ole e 1-like alergeni i pectate lyases
/polygalacturonases su odgovorni za izrazitu IgE
unakrsnu reaktivnost izmedju Oleaceae i
Cupressaceae
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Rasprostranjenost
breze
EAGLE-PC
Highlight
Rasprostranjenost
masline
EAGLE-PC
Highlight
Raprostranjenost
čempres
EAGLE-PC
Highlight
Rasprostranjenost u Evropi
senzibilizacija i klinička ekspresija
Rasprostranjenost u Evropi
senzibilizacija i klinička ekspresija
• Ekstrakt breze, masline i čempresa u Severnoj
i Centralnoj Evropi
• Visoka prevalenca senzibilizacije i kliničke
ekspresije na brezu
• Reaktivnost na čempres generalno mala
• Senzibilizacija na masline prisutna u
Švajcarskoj i Grčkoj – unakrsna reaktivnost na
pepeo
• Najveći procenat senzibilisanih pacijenata
(66%-75%) ispoljava kliničke simptome na
alergene polena drveća prisutne u okruženju
Unakrsna reaktivnost
Unakrsna reaktivnost
Polenska alergija na trave
• Trave su ubikvitarne biljke u najvećem
delu sveta, 25 do 35% cele vegetacije
• Porodica trava (Poaceae) ima >600
osnovnih vrsta i >11,000 prepoznatih
podvrsta u svetu
• Preko 95% relevantnih alergena trave
pripada podfamilijiama
• Pooideae, Chloridoideae i Panicoideae
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Poleni trava
Rasprostranjenost u Evropi
Polenska alergija na trave
• U zavisnosti od klimatskih karakteristika globalna
senzibilizacija na polene trava u opštoj populaciji je 1
do 30%
• 50% senzibilisanih osoba ima klinički relevantne
simptome astme i /ili rinokonjunktivitisa -polenska
groznica, hayfever
• Unakrsna reaktivnost izmedju polena trava, drveća i
korova prisutna je kod 10 – 15% osoba senzibilisanih
na polen trava
• Koncept homologih grupa alergena bazira se na
sličnoj biohemijskoj kompoziciji
• Alergen specifična imunoterapija
Polenska alergija na korove
• “Neželjene biljke”
• Familija korova: Amaranthaceae, Asteraceae I
Urticaceae
• Ukrštena reaktivnost izmedju familija jako
izražena
• U toplijim krajevima najveća polinacija korova
je u avgustu i septembru
• Uglavnom su uzrok simptoma astme,
alergijske kijavice, ali i kožne alergije
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Artemisia, Parietaria
Ambrozija je visokoalergena biljka koja seubrzano širi Europom
Alergijama na ambroziju
su posebno podložna
deca mlađa od
10 godina
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Ambrozija jelo bogova koje
daje besmrtnostIme je izvedeno iz prideva
“ambrotos” - besmrtan
Ţelja Tetide, Ahilejeve majke:
Da bi taj cilj ostvarila, Tetidamorska boginja, svog je sina trljalaambrozijom, kalila ga u vatri,uronila ga u vode podzemne rijekeStiksa, ali ga je držala prstima zapetu koja je ostala ranjiva, pa takoni Ahilej, najveći junak zemaljski,nije mogao izmaći smrti
EAGLE-PC
Highlight
Ambrozija
A. artemisifolia (limundžika) – korov
Koncentracija preko 30 polenskih zrna u 1m3
je količina polena koja izaziva alergijsku
reakciju kod senzibilisanih osoba
EAGLE-PC
Highlight
Poreklo i rasprostranjenost
• Artemisia je orginalno iz Severne
Amerike, preneta u Evropu i proširila
se po Balkanu, Ukrajini, Poljskoj
• U SAD i Evropi najrasprostranjenija je
A. Vulgaris
• A. Frigida prekriva površni pokrivač
tla u Sibiru!
PROMENE TEMPERATURE U EVROPI
Gordišnje promene temperature Inter-model standardna devijacija
Promene i pravac prostiranja sezonskih padavina
Michel Déqué
MétéoFrance
Značajno povećanje – svetlo sivo i značajno smanjenje
padavina tamnije sivo u toku zime (levo) i tokom leta
(desno)
Mogući faktori
• Interakcije gena i okruženja
• Ruralno – urbani način života
• Industrijski zapadnjački način života
• Infekcije – paraziti, higijenska hipoteza
• Antibitoici, vakcine, probiotici
• Izloženost alergenima, hemijskim
sredstvima
• Disfunkcija prirodne barijere (filagrin)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Wang. Therapeutics and ClinicalRisk Management 2005;1:115-
“Vi ste alergični na polen trave, korova, drveća,
Olea,Poaceae,Parietaria,Ligustrum,Plantago,itd.
Poţeljno je da izbegavate ove alergene i razmislite o
pronalasku druge Planete na kojoj ćete ţiveti”
Jedva $9895!!
ALLERCA began deliveries ofGD kittens to eager customers at the end of 2006
You too can now own anALLERCA GD kitten. Theprice is $6950 per kitten.Orders made on or beforeMay 1, 2007 qualify for theinitial price of $3950.
A processing andtransportation fee of $995 isdue eight weeks prior todelivery.
The Premium Placement feeis $1,950 to guarantee yourdelivery in 1 year rather than2 years.
INTERNACIONALNI PROJEKTI
POVEDAN RIZIK OD ALERGIJSKIH BOLESTI KAO ODGOVOR NA BROJNEPROMENE SPOLJNE SREDINE I OKRUŽENJA
RAZVIJANJE VODIČA I NACIONALNIH PROGRAMA ZA BORBU PROTIV AMBROZIJE I INTERAKCIJU AEROZAGADJENJA I AEROALERGENA
-
Reakcije preosetljivosti
Uloga imunog sistema u čovečjem
organizmu
• Zaštitna
• Zbivanja tokom imunološke reakcije mogu da
izazovu i različita oštećenja organizma, kada
se radi o reakcijama preosetljivosti ili
alergijskim reakcijama
• ʺalergijaʺ(prev.sa grčkog)-ʺpromenjena
reaktivnostʺ, a antigeni koji podstiču neku od
ovih reakcija nazivaju se alergenima
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Šta je preosetljivost?
• To je preterani ili neprimereni imuni
odgovor na izlaganje antigenu, na koji
postoji osetljivost
• Ovakav izmenjeni imuni odgovor
izaziva bolesti prouzrokovane
preosetljivošču
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Patološke imune rekcije
Dva tipa izmenjenih imunih reakcija, dovode do oštećenja odnosno do bolesti, kao posledica preosetljivosti
Ako je imuni odgovor na strane antigeneporemećen ili neadekvatno kontrolisan - dovodi do oštećenja tkiva
Ako je imuni odgovor usmeren ka sopstvenimmolekulima kao rezultat prekida autotolerancije(autoimunost – autoimuna bolesti)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Reakcije preosetljivosti
• Mogu biti posredovane antitelima ili limfocitima
• One koje su posredovane antitelima nazivaju se reakcije rane preosetljivosti-vremenski se ispoljavaju ranije ubrzo nakon delovanja antigena
• Reakcije posredovane limfocitima označavaju se kao reakcije kasne preosetljivosti
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Tipovi reakcija preosetljivosti
I-tip-rana preosetljivost tipa anafilaksije-uzrokovana oslobađanjem medijatora anafilaksije iz mastocita i bazofilnih leukocita, nakon reagovanja antigena sa stvorenim IgE antitelima
II-tip- citotoksična preosetljivost, posredovana antitelima (koja nisu IgE) koja su usmerena protiv antigena ćelija i tkiva - nastaju njihova oštećenja, ili bivaju fagocitovane; ili im se menja funkcija
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Tipovi reakcija preosetljivosti
III-tip-zasnovan na formiranju slobodnihimunih kompleksa sa solubilnim antigenima koji se talože u krvnim sudovima i izazivaju zapaljenje i oštećenje tkiva
IV-tip preosetljivosti nastaje zbog direktnog delovanja T-limfocita ili usled oslobađanja citokina od T-ćelija koji reaguju na sopstvene antigene u tkivima
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Reakcija preosetljivosti ranog tipa -
anafilaksija
• Reakcije koje nastaju posle dodira već
senzibilisane jedinke sa odgovarajućim
antigenom mogu da budu opšte (u vidu
generalizovane anafilaksije, tj.manifestacije
anafilaktičkog šoka)
• lokalne ( atopija)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Šta znači pojam ʺrana preosetljivostʺ
• To je imunološka osetljivost na antigene , koja se ispoljava reakcijama u tkivu veoma brzo, nakon reagovanja antigena sa antitelima
• Javlja se kod bilo koje jedinke odgovarajuće vrste kada je u pitanju anafilaksija i samo u genetski predisponiranih ili hiperreaktivnih jedinki kada se radi o atopiji
Reakcija anafilaksije
Neophodne dve doze antigena:
senzibilišuća i šokna doza i vaţan je
način imunizacije, kao i vrsta antigena
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Reakcija preosetljivosti ranog tipa -
anafilaksija
• brza reakcija krvnih sudova i glatke muskulature posredovana IgE antitelima i mastocitima , često praćena zapaljenjem
• Javlja se kod nekih osoba nakon susreta sa određenim stranim antigenima sa kojima su već bile u kontaktu
• "atopičari“- osobe koje imaju izraženu sklonost da razviju ovaj tip reakcije
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Uobičajeni tipovi reakcija rane
preosetljivosti
• Anafilaksija-generalizovana
manifestacija
• Polenska groznica
• Alergije na hranu
• Bronhijalna astma
EAGLE-PC
Highlight
U nastanku reakcije rane preosetljivosti
događa se:
• Stvaraju se homocitotropna IgE antitela(reagini) u reakciji na antigen-alergen
• IgE antitela svojim Fc fragmentom se vezuju za receptore na mastocitima
• ponovno unošenje istog antigena:
• dolazi do unakrsnog povezivanja IgE antitela vezanih za mastocite (antigen se vezuje za bar dva ili više IgE antitela)
• oslobađanja medijatora iz mastocita(degranulacija)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Alergeni -Antigeni koji izazivaju rekacije rane
preosetljivosti:
• Proteini polena
• Određena hrana
• Otrovi insekata (ubod stršljena)
• Ţivotinjska perut
• Lekovi (hemijski hapteni) : antibiotici-
penicilin i polusintetski preparati,
• Aspirin i drugi analgetici i nesteroidni
antiimflamatorni lekovi,
• Sulfonamidi, streptomicin,
, paraaminosalicilna kiselina , kontrasna
sredstva
EAGLE-PC
Highlight
Alergija
• Alergija je prekomerna, specifična
imunska reakcija koja je usmerena
protiv stranih supstanci (alergena) i
koja izaziva nastavak bolesti
• allos = drugi, argon = rad
• alergija (grčki) = izmenjena reaktivnost
EAGLE-PC
Highlight
Reakcije preosetljivosti
• U osnovi imaju neki imunski proces
• Antigeni – alergeni
• Prvi kontakt – senzibilizacija
• Drugi i svaki naredni kontakt –
manifestna alergijska reakcija
EAGLE-PC
Highlight
Patološke imunske reakcije, odnosno oštećenja izazvana imunskim odgovorom
Mogu nastati
Ako je imunski odgovor na strane antigene poremećen ili neadekvatno kontrolisan
Ako je imunski odgovor usmeren ka sopstvenim molekulima kao rezultat prekida autotolerancije (autoimunost –autoimunske bolesti)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Podela reakcija preosetljivosti
• Rane i kasne - prema vremenu koje
protekne od kontakta sa alergenom do
alergijske reakcije
• Prema imunskim reakcijama na 4. tipa
preosetljivosti (po Coombs-u i Gell-u)
EAGLE-PC
Highlight
Rane i kasne faze
• Rana faza - 5 do 10 minuta nakon ekspozicije,
prolazi za manje od sat vremena, dolazi do
aktivacije mastocita i bazofilnih leukocita, i
nastaje vazodilatacija, povećana propustljivost
krvnih sudova i spazam glatkih mišića
• Kasna faza - 2 do 8h nakon ekspozicije,
akumuliraju se inflamatorne ćelije (eozinofili) i
nastaju trkivna oštećenja
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
I tip preosetljivosti
rana reakcija preosetljivosti
• Fiziološka osnova je imunski odgovor na
višecelularne parazite
• Identičan tok imunskih reakcija u kontaktu
sa alergenom prouzrokuje reakcije I tipa
preosetljivosti – samo paraziti nisu prisutni
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Imunski odgovor na parazite
Inverzna korelacija infekcija i
alergije
30% деце u nekim delovima sveta imaantitela na alergenegrinja a sva deca su izloženaAstmu ima oko 12% dece u Evropi, do 30% dece u Australiji, asamo 3% u Zambiji i Nigeriji
EAGLE-PC
Highlight
“Higijenska hipoteza”
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Rectangle
EAGLE-PC
Rectangle
Modulacija imunskog odgovora
“Cross-talk” mikroorganizama i imunskog sistema domaćina je kritičan momenat za normalni razvoj imunskog sistema
Metchnikoff
Alergeni
• Alergeni su antigeni koji kod genetski
predisponiranih osoba izazivaju
alergijsku reakciju
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Karakteristike alergena
• Proteini, glikoproteini
• Sposobnost prodora kroz barijere
• Rastvorljivi
• Stabilni
• Male koncentracije u okruženju
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Stvaranje IgE antitela
• Kada osoba koja je sklona alergiji dođe u kontakt sa alergenima ( proteinski antigeni ili hemijske supstance koje se vezuju za proteine)
• dolazi do aktivacije TH2 ćelija i stvaranja IgE antitela
• Normalne osobe ne razvijaju snažan TH2 odgovor na većinu stranih antigena
• TH2 ćelije sekretuju IL-4 I IL-13 koji stimulišu B-limfocite da pređu u ćelije koje stvaraju antitela IgE klase
• Atopičari stvaraju velike količine IgE At, na antigene koji kod većine ljudi ne izazivaju IgE odgovor
• Radi se o genetskoj predispoziciji
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Nastanak TH1 i TH2 ćelija nije slučajan proces
Regulisan je signalima koje naivne CD4+ T-ćelije dobijaju kada prepoznaju antigene mikroorganizama
Makrofagi i dendritske ćelije reaguju na bakterije i viruse lučenjem citokina IL-12
IL-12 pospešuje diferencijacijaciju T-ćelija u TH1 pravcu koje luče Ƴinterferon (INF Ƴ) - stimuliše makrofage da ubiju mikroorganizam
Ako infektivni agens ne stimuliše produkciju IL-12 u APĆ, kod helminata, same T-ćelije luče IL-4 koji indukuje diferencijaciju ovih ćelija u TH2 pravcu
Aktivnost TH1 i TH2 subpopulacija CD4+ T-ćelija
Sinteza IgE antitela
• Regulisana je nasleđem, predhodnom izloženošću antigenu i T-ćelijskim citokinima
• TH2 ćelije luče IL-4 (potreban za promenu izotipa teškog lanca antitela u igE i za privlačenje eozinfila) i IL-5 koji privlači eozinofile neophodne u reakciji kasne faze
• Atopičari imaju veće količine IgE i više receptora za IgE antitela na mastocitima i bazofilnim leukocitima od osoba koje nisu sklone atopiji
• Atopijsko reagovanje je nasleđeno, ali ciljni organ je različit
• Atopične osobe imaju više TH2 ćelija i svaka produkuje više IL-4.
• Faktori spoljašnje sredine(izloženost infektivnim agensima, zagađenje, pušenje...
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Aktivacija mastocita i sekrecija
medijatora
• IgE antitela stvorena u odgovoru na alergen vezuju se za Fc receptore na mastocitima
• Proces oblaganja mastocita IgE antitelima naziva se "senzibilizacija“
• Mastociti postaju osetljivi na aktivaciju pri sledećem kontaktu sa istim Ag
• Mastociti su prisutni u svim tkivima u organizmu, a koji će biti aktivirani zavisi od puta ulaska alergena (udahnuti alergeni aktiviraju mastocite u submukozi bronhija...)
• Bazofilne ćelije se nalaze u cirkulaciji i imaju manje značajnu ulogu u preosetljivosti
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Šta znaci aktivacija mastocita
• Aktivacija senzibilisanog mastocita događa sevezivanjem dva ili više IgE antitela na mastocitu nakon kontakta sa alergenom
• To dovodi do okidanja snažnog biohemjiskog signala iz receptora na mastocitu, koji dovodi do tri tipa odgovora u mastocitima:
• Degranulacije
• Sinteze i sekrecije lipidnih medijatora
• Sekrecije citokina
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Šta se događa pre degranulacije?
• Posle vezivanja alergena za molekule IgE
na površini mastocita dolazi do smanjenja
količine cikličnog adenozin monofosfata
(cAMP) i prodora jona kalcijuma u ćeliju ,
što dovodi do oslobađanja vazoaktivnih
amina –medijatora anafilaksije
Šta su medijatori anafilaksije?
• To su farmakodinamski aktivne supstance koje
izazivaju reakcije preosetljivosti
• Njihovo dejstvo može da se ispolji lokalno ili u
slučaju naglog oslobađanja velikih količina,
razvija se anfilaktički šok
• To su: histamin, serotonin, bradikinin,SRS
(sporo reagujuća supstanca) tj. leukotrijen D
• Holin, acetilholin, heparin, eozinofilni
hemotaktički faktor anafilaksije, faktor koji
aktiviše trombocite
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Histamin
• Ima ga u velikim količinama u mastocitima, značajan za anafilaktički šok
• Maksimalno delovanje ispoljava za 1-2 minuta , aktivan je 10 minuta
• Izaziva kontrakcije glatkih mišića (bronhija, ileuma, uterusa)- to su H1 receptori u ćelijama za histamin
• dilataciju i povećanu propustljivost kapilara-H1 receptor
• stimuliše zlezde sa spoljnim lučenjem-H2 receptori za histamin
• Deluje hemotaktički na eozinofilne leukocite
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Histamin-posledice delovanja
• Dovodi do:
• pada krvnog pritiska,
• pojave edema-opasan edem glotisa,
• kontrakcije glatkih mišića (koja dovodi do dispnee i akutne respiratorne insuficijencije),
• do smanjenja koagulabilnosti krvi (delovanjem heparina),
Gornji disajni putevi (rhinitis, rhino-conjunctivitis,otitis media)
EAGLE-PC
Highlight
Vaţno ! Atopijski dermatitis
Moţe biti prvi znak alergijskog marša: povezanost alergijskih manifestacija tokom ţivota– 75- 80% dece sa atopijskim dermatitisom razvija alergijsku kijavicu
– Više od 50% dece sa atopijskim dermatitisom razvija astmu
Primarna prevencija -izbegavanje alergena u trudnoći
diskutabilno
Wilers SM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:124-31
Primarna prevencija -izbegavanje alergena u
trudnoći
4146 trudnica 1327 +atopija, 2819 -atopija
Intervju o načinu ishrane voće, povrće, riba, jaja, mleko, mlečnio
proizvoidi, kikiriki, orah...
Praćenje 8 godinaPodaci za 2832 dece
Willers SM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:124-31
Ishrana majke tokom trudnoće i razvoj astme
Nije utvrdjena povezanost za sve osim za kikiriki
Svakodnevno konzumiranje za vreme trudnoće udruženo sa:Opstrukcijama u detinjstvu,
Opstrukcijama nevezanim za infekciju,
Otežanim disanjem,
Otežanim disanjem nevezanim za infekciju,
Upotrebom kortikosteroida,
Astmom dijagnostikovanom od strane lekara I
"astma simptomima"
Wilers SM, et al. AJRCCM 2008; Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:124-31
EAGLE-PC
Highlight
Primarna prevencija nakon rodjenja -prirodna ishrana
Dojenje ne utiče na pojavu astme i atopije
Sears MR, et al. Lancet. 2002; 360:901-7
Duţe dojena deca alergična na mačju dlaku(p=0·0001), prašinu (p=0·0010), polen trave(p<0·0001), i češće imaju astmu izmedju 9 (p=0·0008) i 26 godine (p=0·0008)
Izbegavanje alergena nakon rodjenja
• Kontrola hrane i izlaganja kućnoj prašini u prevenciji astme i atopije
• Odojčad, iz rizičnih porodica, randomizirana su u profilaktičnu (n = 58) i kontrolnu (n = 62) grupu
• Profilaktična grupa: prirodna ishrana, majke na hipoalergijskoj dijeti, maksimalna kontrola alergena unutrašnje sredine
• Astma: Odds ratio (OR), 0.24; 95% CI, 0.09-0.66; p = .005; atopijski dermatitis, OR, 0.23; CI, 0.08-0.64; p = .005; rinitis, OR, 0.42; CI, 0.19-0.92; p = .03; atopija OR, 0.13; CI, 0.05-0.32; p < .001.
Arshad SH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:307-13
Prevencija alergijskih bolesti izbegavanjem alergena – Isle of Wright
Arshad SH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:307-13
Prevencija alergijskih bolesti izbegavanjem alergena – Isle of Wright
Šta nam govore longitudinalne studije?
“Astma” je heterogena
Perzistentna astma najčešće ima prvesimptome vrlo rano u detinjstvu
Rana alergijska senzibilizacija je faktorrizika za perzistentnu astmu
Smanjena plućna funkcija nastaje već u ranim školskim godinama dece sa astmom
EAGLE-PC
Highlight
PROGNOZA WHEEZINGA U RANOM DETINJSTVU
Mala TM na rodjenju Pušenje u trudnoći Muški pol
Socijalni status Atopija Godine majke (prvorodjeno)
wheezing odojčeta
Samo sa virusnom infekcijom Sa različitim precipitirajućim faktorima
Remisija u 80%
?? COPD u adultno doba
Perzistentna astma (sa ili bez atopije) u 50-60%
Prevencija alergija kod dece
Alergija, naročito atopijski dermatitis – Visoka učestalost u razvijenom svetu
– Trend porasta učestalosti
– Visoki troškovi lečenja
– Uticaj na kvalitet ţivota
– Alergijski marš posebno pogošava problem atopije
Willers SM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:124-31
Ishrana majke tokom trudnoće i razvoj astme
Kikiriki
Svakodnevno konzumiranje za vreme trudnoće udruženo
Opstrukcijama u detinjstvu,
Opstrukcijama nevezanim za infekciju,
Otežanim disanjem,
Otežanim disanjem nevezanim za infekciju,
Upotrebom kortikosteroida,
Astmom dijagnostikovanom od strane lekara I
"astma simptomima" Wilers SM, et al. AJRCCM 2008; Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:124-31
Primarna prevencija nakon rodjenja -
prirodna ishrana
Dojenje ne utiče na pojavu astme i atopije
Sears MR, et al. Lancet. 2002; 360:901-7
Duže dojena deca alergična na mačju dlaku(p=0·0001), prašinu (p=0·0010), polen trave(p<0·0001), i češće imaju astmu izmedju 9 (p=0·0008) i 26 godine (p=0·0008)
Dojenje i astma
Sears MR, et al. Lancet. 2002; 360:901-7
Uticaj dojenja na razvoj astme i atopije razlikuje se po polu, atopiji majke ili oca i medju decom koja su najduže dojena procenat astme je najveći
Izbegavanje alergena nakon rodjenja
• Kontrola hrane i izlaganja kućnoj prašini u prevenciji astme i atopije
• Odojčad, iz rizičnih porodica, randomizirana su u profilaktičnu (n = 58) i kontrolnu (n = 62) grupu
• Profilaktična grupa: prirodna ishrana, majke na hipoalergijskoj dijeti, maksimalna kontrola alergena unutrašnje sredine
• Astma: Odds ratio (OR), 0.24; 95% CI, 0.09-0.66; p = .005; atopijski dermatitis, OR, 0.23; CI, 0.08-0.64; p = .005; rinitis, OR, 0.42; CI, 0.19-0.92; p = .03; atopija OR, 0.13; CI, 0.05-0.32; p < .001.
Arshad SH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:307-13
Prevencija alergijskih bolesti izbegavanjem alergena – Isle of Wright
Arshad SH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:307-13
Prevencija alergijskih bolesti izbegavanjem alergena – Isle of Wright
ČINJENICE
• Prevalenca atopijskih bolesti se povećava
• Način života se promenio za poslednjih 30-40 godina
• Povećala se “sklonost” opštepopulacije
• Mogu li faktori nastali in utero ili u ranom detinjstvu biti značajni?
Deca sa astmom - niže koncentracije vit.A, alfa i beta karotena vs. zdrava deca ( Arora 2002, Harik-Kan 2004, Rubin 2004)
U dece sa familijarnom anamnezom alergija nizak unos retinola u odojčadi je u vezi sa atopijskim ekcemom (Latinen 2005)
Longitudinalne studije: ne dokazuju povezanost sa incidencijom astmeDeca u 9 i 13.god.- bolja pludna funkcija/ suplementacija vit.A deficijentnih trudnica ( Checkly W. NEJM 2010; 1784-94)
- prospektivna studija- 5 god.-2000 trudnica- 1704 (91,6%)- Antioksidansi i oligoelementi: 12 gn, na porodjaju, iz krvi pupčanika- Inverzna veza između unosa vitamina E tokom trudnode, perzistentnog vizinga u 2.god.i astme u 5.god. u dece.
Low Maternal Vitamin E Intake during Pregnancy Is
Associated with Asthma in 5-Year-Old Children
Devereux G, et al.
Am J Respir Crit Care 2006; 174:499-507
↑ unos vitamina D u trudnodi je u vezi sa manjim brojem epizoda vizinga u potomaka u 3.; 2. i 5. godini (Camargo 2007; Devereux 2007)
Teža astma je u vezi sa smanjenim unosom vitamina D
Serumski nivo 25 (OH) D je u inverznoj vezi sa egzacerbacijama astme, povecanjm BHRa ( Behm 2009)
Vitamin D je u signifikantno inverznoj vezi sa markerima alergije i antiinflamacijskom terapijom ( Behm 2009)
Vedi unos vitamina D je u vezi sa nižim rizikom za hospitalnim lečenjem, manjom upotrebom antiinflamacijske terapije i poboljšanjem BHR
Supl.Vit.D potencira antiinflamacijske funkcije
KS u astmatičara ( Searing 2010)
Učestvuje u metabolizmu proteina
Deficijencija B 6 – depresija imuniteta
Nivoi niži kod dece sa astmom
Vazdušno zagadjenje, teofilin - ↓ B6
200Mg Vit. B6- manje simptoma i napada astme vs. Placebo
50 mg dva puta dnevno smanjuje težinu i učestalost napada astme
Epidemiološke studije: pozitivna uloga antioksidanasa u astmi
Randomizovane suplementacione studije: razočaravajudi efektiVitamin C nema ulogu u lečenju astme
Suplementacija vitaminom E I beta karotenom- ne ispoljava dodatni benefit uz standardno lečenje astme
Supl. Vitamin D kod pacijenata sa astmom i niskim serumskim koncentracijama prevenira astmatske simptome, poboljšava klinički odgovor na KS
Imunološke, eksperimentalne studije
diferencijacija Th1 delija i sekrecija citokina, inhibicijasekrecijeTh2 citokina (trudnoda i uzrast 0-5 godina)
Vitamini i astma
n-3 PUFA
Modulacija imunskog odgovora i antiinflamacijska svojstva
Povedava ekspresiju gena za adiponektin u AT i nivo adiponektina u cirkulaciji
Antiinflamatorni efekat u subkutanom i visceralnom tkivu ali ne i u slezini i pludima
Nos je deo pluća koji je dostupan i može se počešati!
“The nose is the part of the lung which can
be accessed by the finger”
Alergija:
Veliki medicinski i ogroman paramedicinski problem
AR je jedan od najčešćih hroničnih poremećaja,
naročito kod osoba mlađih od 18 godina
Preko 130 miliona ljudi u EU boluje od alergijskih
bolesti disajnih puteva U poslednjih pet godina primećen je porast >5%
Ako se isti trend nastavi:
2020. godine svako drugo dete
sa alergijskim rinitisom
• U Evropi,
65 % odraslih sa
“alergijom” ima AR,
27 % astmu,
22 % alergijske
manifestacije na koži i
13 % alergiju na hranu.
• Svako 4 dete u Evropi je “alergično”
Nathan RA. The Burden of allergic rhinitis. Allergy Asthma
Proc 2007; 28:3-9
Uticaj alergijskog rinitisa na svakodnevni život 1,2,3,4,5,6
1. Scadding G et al. EAACI 2007, Abstract 1408. 2. Reilly MC et al. Clin Drug Invest 1996;11:278–88.
3. Tanner LA et al. Am J Manag Care 1999;5(Suppl 4):S235–S247. 4. Blanc PD et al. J Clin Epidemiol 2001;54:610–18.
5. Juniper EF et al. J Allergy Clin Immunol 1994;93:413–23. 6. Marshall PS, Colon EA. Ann Allergy 1993;71:251–8.
SPAVANJE I UMOR
• 46% pacijenata oseća umor1
• 77% pacijenata ima problem da
zaspi1
PRODUKTIVNOST NA
POSLU I ŠKOLI
• ≤ 90% efikasnost na
poslu4
• ≤ 93% smanjen uspeh u
školi3,5
NEPRIJATNOST
• Adolescenti osećaju
nelagodnost primene
inhalatora6
Uticaj
alergijskog
rinitisa
NARUŠENE DNEVNE
AKTIVNOSTI2,3 UČENJE I KOGNITIVNE
FUNKCIJE-OŠTEĆENE6
Većina pacijenata sa AR nije pravilno lečena…
Maurer and Zuberbier. Allergy. 2007;62:1057-63.
Veliki broj pacijenata sami dijagnostikuju bolest
potraže pomoć tek kada simptomi postanu nepodnošljivi
Alergiju je prvi dijagnostifikovao...
…doktor
…farmaceut
…koristeći informacije iz postera, brošura
…prijatelj ili član porodice
…lično pacijent
Pacijenti bi primenili terapiju za AR…
…na preporuku drugog doktora
…zbog informacija iz medija
…zbog preporuke prijatelja
…kada simptomi AR postanu nepodnošljivi
…bez odgovora
UK France Germany Italy Spain UK France Germany Italy Spain
198
44 20
108
373
153
12
33
108
442
255
28 7
84
421
234
39
13
43
342
264
12 2
39
287
23
44
101
376
0
94
45 63
321
0
73 83 88
405
0
109
77 91
238
20
254
67 89
99
13
Isp
itan
ici (
%)
Isp
itan
ici (
%)
Paradoks - alergijska kijavica
Samo 10 posto “Alergija”
pacijenata sa Svima poznata reč
alergijom se leči pravilno
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Svest o alergijskom rinitisu 17- 23% pacijenata ne zna da
ima alergijski rinitis
15 - 20% lekara opšte prakse
ne smatra da je alergijski
rinitis bolest koju treba lečiti
J Allergy Cilin Immunol 2007
ISAAC 3 - SERBIA AND MONTENEGRO
Beograd
Niš
Novi Sad
Sombor
Podgorica
N %
Nose symptoms ever 472 24.43
Nose symptoms 12 m 375 19.40
Eyes affected 12m 95 4.91
Activities limited 12 m 188 9.73
Hayfever ever 181 9.36
RHINITIS –6/7 (N=1932)
RHINITIS 6/7
4.60 4.55
5.90
6.57 6.57
2.63 2.12
1.50
3.46
4.29 4.03
3.77
0
1
2
3
4
5
6
7
%
N %
Nose symptoms ever 1128 34.93
Nose symptoms 12 m 832 25.74
Eyes affected 12 m 247 7.64
Activities limited 12 m 347 10.73
Hayfever ever 485 15.00
RHINITIS – 13/14 (N=3232)
RHINITIS 13/14
5.87 6.12
7.02 7.39
5.22
3.09 2.90 2.41 2.62
2.90 3.34
4.23
0
1
2
3
4
5
6
7
8
%
Asthma Rhinitis Eczema
6/7 (N=5381) N 355 387 756
% 6.59 7.17 14.04
13/14 (N=6715)
N 360 1000 972
% 5.36 14.89 14.45
ISAAC
TOTAL (N=12096)
N 715 1387 1728
% 5.91 11.46 14.27
0
40
80
44%
77%
RINITIS I
ASTMA
UDRUŽENOST ASTME I ALERGIJSKOG
RINITISA 1983
1993-95
G. Ciprandi et al.
Int Arch Allergy
Immunol 1996
%
ALERGIJSKI
RINITIS
INFEKCIJE
GORNJIH
DISAJNIH PUTEVA
NAZALNI
POLIPI
SINUZITIS ASTMA
OMA SA
EFUZIJOM
ALERGIJSKI RINITIS I UDRUŽENE BOLESTI
Epidemiološke studije pokazuju da 78% pacijenata sa astmom ima i
nazalne simptome
(Adapted from Spector SL et al. J Allergy Clin Immunol 1997)
BHR 24% - 40% kod
pacijenata sa aktivnim rinitisom (u opštoj populaciji BHR prevalenca je 10-20%)
Di Lorenzo G. et al. “ Non-specific airway responsiveness in mono-sensitive Sicilian patients with allergic rhinitis: its relationship to total serum IgE levels and blood eosinophils during and out of the pollen season” Clin Exp Allergy 1997; 27: 1052-59
Ramsdale EH et al. “ Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis” J Allergy Clin Immunol 1985; 75: 573-577
Annesi I. et al. “ Relationship of upper airways disorders to FEV1 and bronchial hyperresponsiveness in an epidemiological study” Eur Respir J 1992; 5: 1104-1110
Pacijenti sa AR i BHR imaju veći rizik da razviju astmu
Braman SS et al. “ Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis: a risk factor for asthma” Chest 1987; 91: 671-674 Laprise C. et al. “ Asymptomatic airway hyperresponsiveness: A three-year follow-up” Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 403-9
Rinitis i BHR
( Rinitis faktor rizika za astmu )
Udruženost nazalne i bronhijalne
eozinofilije
Study of whether nasal mucosal inflammation exists in asthma regardless of the presence of allergic rhinitis in atopic
subjects 20 to 66 years of age.
Adapted from Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Astmatičari Eozinofili u
nazalnoj mukozi
0
r=0.851, p<0.001
Astmatičari eozinofili u bronhijalnoj mukozi
5 10 15 20 25 30
(n=17)
Asimptomatski pacijenti senzibilisani i
izloženi perenijalnim alergenima imaju
uvek prisutnu inflamaciju :
MINIMALNA PERZISTENTNA INFLAMACIJA-
MPI
Ciprandi et al. JACI 1995
Stimulus - alergen
Koncept
Minimalne
Perzistentne
inflamacije
Simptomi
Simptomi
blagi
INFLAMACIJA
Naš pacijent od 2005. godine
• Rođen 1999., astma od druge godine
• Serumski IgE 1812IU/ml, periferna
eozinofilija 10%, polisenzibilisan
• Spirometrija u granicama normale
• FeNO 39ppb (normalno do 25ppb)
• IKS, INS, LTRA
• Od 2009. nema simptome astme, ALI
sezonska ozbiljna AR, spirometrija
uredna, FeNO 46ppb mart 2012
• Terapija, prevencija?
Simptomatologija AR
Kijanje i vodena sekrecija
Svrab u nosu
Kongestija (zapušenost)
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Simptomi alergijskog rinitisa
Simptomi alergijskog rinitisa
Postgraduate Medicine, 2008, 120 (2)
Algoritam za dijagnozu AR-a
Uticaj simptoma AR na pacijente
Nazalni alergijski simptomi
Uticaj na svakodnevni
život
66% pacijenata
se izjasnilo da
nazalni simptomi utiču
na svakodnevni život
Uticaj na radnu
sposobnost
52% pacijenata
se izjasnilo da
nazalni simptomi utiču
na radnu sposobnost
Uticaj na
kvalitet sna
40% pacijenata
se izjasnilo da
nazalni simptomi imaju
umeren do težak uticaj na
san
Uticaj na raspoloženje
64% pacijenata
su razdražljivi tokom sezone
alergija 65% da su
neraspoloženi
80% oseća umor
Allergies In America: Executive Summary. Available at: http://www.myallergiesinamerica.com/.
Shedden. Treat Respir Med. 2005;4:439.
Raspoloženje
Problemi sa spavanjem
J Fam Pract 2012, 61: Suppl: S11-S15
Alergijski rinitis: klasifikacija simptoma
Intermitentni
• < 4 dana nedeljno • ili < 4 nedelja
Blagi
• Normalan san • bez poremećaja dnevnih aktivnosti, i sportskih aktivnosti
• bez uticaja na posao i školske aktivnosti • bez ili malo simptoma kod nelečenih
Perzistentni
• > 4 dana nedeljno • i > 4 nedelje
Umereno teški -teški • jedan ili više parametara • poremećaj sna • otežane dnevne aktivnosti, i sportske aktivnosti
• uticaj na posao i školu • simptomi koji otežavaju funkcionisanje
Rebound efekat Teško diferencirati od tahifilaksije
Rinoreja
Antihistaminici - vremeplov
1910Histamin otkriven
1937Sintetisan prvi AH
1942Prvi AH u kliničkoj praksi
1943Prvi CNS efekti AH opisani
1955Antialergijski efekti AH dobro opisani
1981 druga generacija AH
1986 Kardiotoksičnost AH
1991H2 receptor kloniran
1993H1 receptor kloniran
1998H1 receptorski polimorfizam
Modified from Simons FER.
Antihistamines, Chapter 51, in Middleton's Allergy: Principles and
Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
1999H3 receptor kloniran
2000H4 receptor kloniran
Antagonisti histaminskih H1 receptora
Smanjuju glavna dejstva histamina u telu zbog kompetitivne reverzibilne blokade receptorskih mesta Ne inaktiviraju histamin i ne sprečavaju njegovu sintezu ili oslobađanje
Antihistaminici Dejstva nevezana za blokadu H1 receptora:
1.
Sedacija 2.
Antinauzeja, antiemetsko dejstvo 3.
Antiparkinsoni efekat 4.
Antiholinergijski efekat 5.
Blokada adrenergičkih receptora 6.
Blokada serotoninskih receptora 7.
Lokalno anestetično dejstvo 8.
Inhibicija oslobadjana histamina iz a mast ćelija (?)
Katzung. “Basic and Clinical Pharmacology.” 9th edition. 2004
Zajednički trigeri i patofiziologija Anatomija/ Fiziologija • gornji i donji disajni putevi - zajednički disajni put • podložni infekcijama • izloženi spoljašnjim faktorima • slična histologija Isti trigeri • polen, životinjska dlaka, buđ,
gljivice
Iste ćelije AR • Mastociti • Eozinofili Astma Sinuzitis
Isti medijatori • Histamin • Citokini • Leukotriieni
Isti lekovi • Anti IgE ? • INS • Antihistaminici ? • Antileukotrieni?
J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147-336.
AR i sinuzitis kod dece: Patofiziologija
Frontalni, Etmoidalni i maksilarni sinusi se dreniraju u srednji nosni hodnik
Alergijski rinitis
Hronični sinuzitis
Nazalna inflamacija Virusna infekcija
gornjih disajnih Edem nazalne mukoze puteva
Opstrukcija sinonazalnih otvora
Smanjena aeracija sinusa
Akumulacija lepljivog sekreta na sluznici sinusa
Dobra podloga za infekcije
Alergijski rinitis i astma
• Astma i AR kod dece se danas shvataju kao dva
različita oblika ispoljavanja alergijske bolesti
jedinstvenih disajnih puteva
• Zbog ove povezanosti i jedinstvenosti gornjih i donjih disajnih puteva, delovanje rizičnih faktora,
naročito dugotrajna izloženost u trajanju dužem od 5
godina, pogoduju razvoju bronhoreaktivnosti
Ciprandi G, Tosca MA, Cirillo I, Capasso M. Impact of allergic rhinitis on asthma in children: effects on bronchial hyperreactivity.
Allergy. 2010
AR i nosno sinusna polipoza
Epidemiologija nazalne polipoze kod dece • veoma retki kod dece mlađe od 10 godina
1. H1-antihistaminici? DA 2. Peroralni nesedativni H1-antihistaminici? DA
3.Peroralni H1-antihistaminici za prevenciju astme kod dece
predškolskog uzrasta ? Ne
4. Intranazalni H1-antihistaminici? DA
5. Prednost peroralnih nesedativnih H1-antihistaminika u
odnosu na intranazalne? DA
6. Peroralni antagonisti leukotrijenskih receptora? DA
EAGLE-PC
Highlight
Farmakološko lečenje AR
7. U lečenju AR imaju li prednost nesedativni
peroralni H1-antihistaminici ili LTRA?
8. U lečenju AR da li koristiti intranazalne KS? 9. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
nesedativni peroralni H1-antihistaminici?
10. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
intranazalni H1-antihistaminici?
11. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
LTRA?
12. U lečenju AR da li koristiti peroralne KS? 13. U lečenju AR da li koristiti intramuskularne KS?
Farmakološko lečenje AR
7. U lečenju AR imaju li prednost nesedativni
peroralni H1-antihistaminici ili LTRA? 1
8. U lečenju AR da li koristiti intranazalne KS? DA 9. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
nesedativni peroralni H1-antihistaminici? 1
10. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
intranazalni H1-antihistaminici? 1
11. U lečenju AR imaju li prednost intranazalni KS ili
LTRA? 1
12. U lečenju AR da li koristiti peroralne KS? Izuzetno 13. U lečenju AR da li koristiti intramuskularne KS? NE
EAGLE-PC
Highlight
Farmakološko lečenje AR
14. U lečenju AR da li koristiti intranazalne kromone?
15. U lečenju AR da li prednost dati intranazalnim H1-
antihistaminicima ili intranazalnim kromonima?
16. U lečenju AR da li koristiti intranazalni ipratropijum? 17. U lečenju AR da li koristiti intranazalne dekongestive?
18. U lečenju AR da li koristiti peroralne dekongestive?
19. U lečenju AR da li prednost dati kombinaciji
peroralnih dekongestiva i intranazalnih H1-
antihistaminika u odnosu na same peroralne H1-
antihistaminike?
Farmakološko lečenje AR
14. U lečenju AR da li koristiti intranazalne kromone? DA
15. U lečenju AR da li prednost dati intranazalnim H1-
antihistaminicima ili intranazalnim kromonima? 1
16. U lečenju AR da li koristiti intranazalni ipratropijum? DA 17. U lečenju AR da li koristiti intranazalne dekongestive?
DA, do 5 dana i ne kod predškolske dece
18. U lečenju AR da li koristiti peroralne dekongestive? NE
19. U lečenju AR da li prednost dati kombinaciji
peroralnih dekongestiva i intranazalnih H1-
antihistaminika u odnosu na same peroralne H1-
antihistaminike? NE
EAGLE-PC
Highlight
20. U lečenju očnih simptoma da li koristiti intraokularne antihistaminike?
21. U lečenju očnih simptoma da li koristiti intraokularne kromone?
Farmakološko lečenje AR
20. U lečenju očnih simptoma da li koristiti intraokularne antihistaminike? DA
21. U lečenju očnih simptoma da li koristiti intraokularne kromone? DA
Farmakološko lečenje AR
EAGLE-PC
Highlight
Specifična imunoterapija
1. Da li specifičnu sc. imunoterapiju (SIT) koristiti u odraslih sa AR bez astme? 2. Da li sc. SIT koristiti u dece sa AR bez astme?
3. Da li sublingvalnu SIT koristiti u odraslih sa AR bez astme?
4. Da li sublingvalnu SIT koristiti u dece sa AR bez astme?
5. Da li u lečenju AR koristiti specifičnu intranazalnu imunoterapiju?
Specifična imunoterapija
1. Da li specifičnu sc. imunoterapiju (SIT) koristiti u odraslih sa AR bez astme? DA 2. Da li sc. SIT koristiti u dece sa AR bez astme? DA
3. Da li sublingvalnu SIT koristiti u odraslih sa AR bez astme? DA
4. Da li sublingvalnu SIT koristiti u dece sa AR bez astme? DA
5. Da li u lečenju AR koristiti specifičnu intranazalnu imunoterapiju? DA
EAGLE-PC
Highlight
Komplementarno i alternativno lečenje AR
1. Da li u lečenju AR koristiti homeopatiju?
2. Da li u lečenju AR koristiti akupunkturu?
3. Treba li u liječenju AR koristiti preparate na bazi biljaka?
Komplementarno i alternativno lečenje AR
1. Da li u lečenju AR koristiti homeopatiju?
2. Da li u lečenju AR koristiti akupunkturu?
3. Treba li u liječenju AR koristiti preparate na bazi biljaka?
ODGOVOR NA SVAKO PITANJE JE NE
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Lečenje AR i astme ISTOVREMENO
1. Da li u lečenju AR i astme koristiti nesedativne peroralne H1 antihistaminike za lečenje astme?
2. Da li u lečenju AR i astme koristiti nesedativne peroralne H1 antihistaminike i dekongestive za lečenje astme? 3. Da li u lečenju AR i astme koristiti intranazalne KS za lečenje astme? 4. Da li u lećenju AR i astme koristiti LTRA za lečenje astme? 5. Da li sc. SIT koristiti u odraslih sa AR i astmom? 6. Da li sublingvalnu SIT koristiti u odraslih sa AR i astmom? 7. Da li u lečenju bolesnika sa AR i astmom koristiti anti-IgE antitela?
Lečenje AR i astme ISTOVREMENO
1. Da li u lečenju AR i astme koristiti nesedativne peroralne H1 antihistaminike za lečenje astme? NE
2. Da li u lečenju AR i astme koristiti nesedativne peroralne H1 antihistaminike i dekongestive za lečenje astme? NE 3. Da li u lečenju AR i astme koristiti intranazalne KS za lečenje astme? NE 4. Da li u lečenju AR i astme koristiti LTRA za lečenje astme? DA, mada su IKS efikasniji 5. Da li sc. SIT koristiti u odraslih sa AR i astmom? DA 6. Da li sublingvalnu SIT koristiti u odraslih sa AR i astmom? DA 7. Da li u lečenju bolesnika sa AR i astmom koristiti anti-IgE antitela? Izuzetno, ako astma nije kontrolisana
EAGLE-PC
Highlight
Anafilaksa – cilj predavanja
1. Biti sposoban za postavljanje korektne
dijagnoze, saznati i za najvažnije
diferencijalne dijagnoze
2. Saznati koji je urgentni postpuak i terapija u
slučaju anafilakse
3. Razumeti značaj dugotrajnog praćenja osobe
sa rizikom od anafilakse uključujući i
preskrpciju adrenalina
Anafilaksa je klinički urgentno stanje
Incidenca je 1.5-7.9 na100,000 osoba (10 evropskih
studija); prevalenca 0.3% (95% CI, 0.1-0.5) (3
evropske populacione studije)
Jedinstven zaključak – suboptimalna terapija
2014 EAACI anaphylaxis guidelines:
Used Appraisal of Guidelines for REsearch & Evaluation
(AGREE II) approach
EAGLE-PC
Highlight
Gradacija evidentnih dokaza
Nivo evidentnih dokaza
I Sistematični pregled literature, meta-analize, randomizirane
kontrolisane studije
II Dve grupe, nerandomizirane studije (napr. kohortne)
III Jedna grupa nerandomizirane (napr. Pre i posle)
IV Deskriptivne studije koje uključuju analizu krajnijh efekata (single-
subject design, case-series)
V Prikazi slučajeva, expertska mišljenja
Stepen preoporuke
A Sigurni podaci i preporuke
B Sigurni podaci II ili III studija ili ekstrapolacija faze I
C Faza IV studija ili ekstrapolacija faze II ili III
D Nivo sigurnih dokaza problematiičan
Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Levels of Evidence and Grades of Recommendation. http://www
cebm net/index aspx?o=1025 (accessed 25th March 2013)
Klinička definicija i dijagnoza
Anfilaksa je vrlo verovatna u slučaju bilo kog od sledeća 3 kriterijuma:
1. Akutno nastala bolest sa zahvaćenošču kože ili sluznice
I BAR JEDAN OD SLEDEĆIH SIMPTOMA
a. Respiratorni problem
b. Snižen krvni pritisak ili simptomi KVS disfunkcije
2. Dva ili više sledećih simptoma koji nastaju naglo nakon izlaganja verovatnom
alergenu za tog pacijenta:
a. Zahvaćenost kože, sluznica
b. Respiratorni problem
c. Snižen krvni pritisak
d. Perzistentni gastrointestinalni simptomi
3. Snižen krvi pritisak nakon izlaganja poznatom alergenu za tog pacijenta
Reproduced with permission from Sampson et al(2006) (C).
Tretirati pacijenta na mestu gde se dogadjaj odigrao i
zvati HP
Kardiopulmonalna reanimacija odmah počinje u
slučaju kardiorespiratormog zastoja.
Odmah sledi:
Prva linija terapije (adrenalin)
Druga linija intervencije (intravenski put)
Treća linija intervencije (ostali lekovi)
Urgentne mere i lečenje
Emergency management of
anaphylaxis: first-line
Preporuka Nivo stepen
Adrenalin mora hitno biti primenjen IV C
Adrenalin razmotriti i kada alergijska reakcija preti da se razvije u
anafilaksu
V D
Adrenalin u srednji deo butine adrenalinskom injekcijom za
samoprimenu
I B
U slučaju da je potrebno ponoviti dozu adrenalina, interval izmedju
doza treba da bude bar 5 minuta
V D
Loš odgovoro nakon 2 ili više intramuskularnih doza adrenalina,
adrenalin se mora primeniti putem infuzije pod odgovarajućim
zdravstvenim nadzorom, u JIN sa adekvatnim kardiovaskularnim
monitoringom
IV D
Urgentna terapija anfilakse
Prva linija terapije
Emergency management of
anaphylaxis: second & third-line
Druga linija Nivo stepen
Ukloniti izazivač anafilakse V D
Pozvati pomoć V D
Postaviti pacijenta u supinacioni položaj sa podignutim donjim
ekstremitetima, ili u sedeći položaj kod respiratornog distresa,
položaj na stranu ako je pacijent u nesvesti
V D
Kiseonik preko maske V D
Intravenska rehidracijas V D
Treća linija Level Grade
Oralni H1- (& H2)-antihistaminici pomažu za kožne simptome I B
Sistemski glikokortikosteroidi mogu da redukuju rizik oo kasne faze
respiratornih simptoma
V D
Urgentna terapija anafilakse
Druga i treća linija terapije
Praćenje i postupak sa pacijentom
Preporuke Level Grade
Praćenje 6-8 časova u slučaju respiratornog distresa i 12-24
časova u slučaju cirkulatorne nestabilnosti
V D
Na otpustu, proceniti rizik za buduće reakcije i propisati adrenalin sa
samopromenu of recurrence.
V D
Posavetovati patcijenta o merama operza, ponašanja i izbegavanja
alergene ako je moguće i objasniti upotrebu adrenalina za
samopomoc.
Savet u vezi ishrane u slučaju alergije na hranu
Udruženje pacijenata
V D
If no response in 5-10
minutes:
•Repeat I.M. adrenaline
•Repeat fluid bolus
•Set up adrenaline
infusion
If no response in 5-
10 minutes:
•Repeat nebulized
beta-2-agonist
•Consider further I.M.
adrenaline
•Call for ICU support
If respiratory distress or
no response within 5-10
minutes:
• I.M. adrenaline
• I.V. access
Wheeze •High flow oxygen
•Sit up
•Nebulized beta-2-agonist
If no response in 5-10
minutes:
•Repeat nebulised
adrenaline
•Consider further I.M.
adrenaline
If respiratory distress or
no response within 5-10
minutes:
•I.M. adrenaline
•I.V. access
•Call for ICU support
Consider lower
threshold for
adrenaline if:
•Previous severe
reaction
•Exposure to known/
likely allergen
•Co-existent asthma
Hypotension or collapse • High flow oxygen
• Lie down, extremities
elevated
• Normal saline, 20ml/kg I.V.
or intraosseous
• Call for ICU support
Angioedema
or urticaria
ONLY
•PO anti-
histamine
•If known to have
asthma, give
inhaled beta-2-
agonist
•Observe for 4
hours – as this
may be an early
presentation of
anaphylaxis
Stridor •High flow oxygen
•Sit up
•Nebulized adrenaline
Treat as per protocol
I.M. adrenaline dose
0.01ml/kg adrenaline (1mg/ml)
OR
•7.5 to 25kg: 0.15mg adrenaline
auto-injector
• 25kg: 0.3mg adrenaline auto-
injector
EVALUATE Airway, Breathing and Circulation
If possible, remove allergen
Call for help
CARDIO-RESPIRATORY
ARREST
Observation:
Patients with respiratory
symptoms or signs should be
observed for at least 6 to 8 hours
in hospital prior to discharge.
Those presenting with hypotension
or collapse require close
monitoring for 12-24 hours.
Discharge check list:
•Assess risk of future anaphylaxis.
•Prescribe adrenaline auto-injector
if risk of recurrence.
•Provide discharge advice sheet:
allergen avoidance (if possible),
instructions for when and how to
use adrenaline auto-injector.
•Arrange specialist allergy review
and specialist dietitian review if
food involved.
•Provide contact information for
patient support groups.
•Discharge letter for the family
doctor
Upper airway, lower respiratory or cardiovascular
symptoms or signs and anaphylaxis is likely
Give I.M. ADRENALINE
With persistent
vomiting and/or
abdominal pain
CONSIDER
I.M. adrenaline
First-line
Se
con
d-lin
e
Third-line: Consider I.V or P.O. antihistamine to control cutaneous symptoms
Consider I.V. or P.O. glucocorticoids to prevent late phase respiratory reactions.
Kome treba propisati adrenalin?
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Case 10: A 10-month-old girl with a previous cutaneous reaction
to a trace of peanut
Case 9: A 2 yr old girl with a previous respiratory reaction to
peanut
Case 8: A 7-yr-old girl with a previous cutaneous reaction to
traces of nuts
Case 7: A 10-yr-old boy with a previous cutaneous reaction to
walnut and coexistent asthma
Case 6: A 3-yr-old boy with a cutaneous reaction to cow’s milk and coexistent viral associated wheeze
Case 5: A 3½-yr-old-boy with a cutaneous reaction to lentils who lives in remote location
Case 4: A 9-yr-old boy with oral allergy syndrome
Case 3: A 14-yr-old girl with a cutaneous reaction to mussels
Case 2: A 15-yr-old boy with idiopathic anaphylaxis
Case 1: A 1-yr-old girl who is sensitized to peanut but has never consumed them
No Choice Yes PercentageJohnson PAI 2011
N
Y
N
N
N
N
Y
N
Y
Y
Guidelines
Adrenalin za samoprimenu
Preporuke Level Grade
Apsolutne indikacije za minimalno jedan adrenalin
1. Preživljena anafilaksa izazvana hranom, lateksom, aeroalergenima IV C
2. Naporom izazvana anafilaksa IV C
3. Idiopatska anafilaksa IV C
4. Nestabilna teška perzistentna astmai i alergija na hranu* IV C
5. Alergija na venome insekata (ne kožne reakcije kod dece) sa
sistemskom reakcijom IV C
6. Mastocitoza ili povišen nivo triptaze u serumu plus bilo kakva
sistemska reakcija na venom insekta
IV C
Razmotriti propisivanje
1. Umerena ili srednej teška alergija na kikiriki ili koštunjavo voće* IV C
2. Adolescenti i mladi sa nutritivnom alergijom * IV C
3. Udaljenost medicinske pomoći i prethodne umerene ili srednje
teške alergijske reakcije na hranu*, venome, lateks ili aeroalergene
V D
4. Umerena ili srednje teška reakcija na tragove hrane* V D
*Ne uključuje polen- nutritivni sindrom
Literatura
Korak po korak u terapiji astme
INHALIRANI KORTIKOSTEROIDI U DEČJOJ ASTMI
Zorica Živković
GINA, 2009
Terapija astme
• Cilj – postići i održati kontrolu simptoma
• Kontrola – dugotrajna dnevna upotreba lekova
• Inhalirani KS su najefikasniji lekovi za kontrolu simptoma
EAGLE-PC
Highlight
EAGLE-PC
Highlight
Rhen, NEJM 2005;353:1711
Direktni genski efekat
Indirektni genski efekat
Ne-genski efekat
Mehanizam dejstva kortikosteroida
Ćelijski efekat kortikosteroida generalno nastaje brzo, za klinički odgovor potrebno je nekoliko časova
Efekti KS kod respiratornih oboljenja
• Inhibitorni efekat na mnoge inflamatorne ćelije
• Redukovanje broja mast ćelija
• Inhibicija ekspresije citokina
• Pojačanje eozinofilne apoptoze i inhibicija neutrofilne apoptoze
• Smanjuje protok krvi i mikrovaskularno curenje
• Smanjuje produkciju mukusa
Regularni treatman inhaliranim KS u astmi
Redukuje težinu simptoma
Smanjuje učestalost egzcerbacija
Smanjuje broj hospitalizacija
Poboljšava kvalitet života
Popravlja plućnu funkciju
Redukuje bronhijalnu hiperreaktivnost
Snižava markere inflamacije u disajnim putevima
Kontrola simptoma i poboljšanje plućne funkcije se pojavljuju relativno brzo, a dugotrajnija upotreba može
poboljšati hiperreaktivnost i inflamatorne markere
Inhalatorni kortikosteroidi imaju antiinflamatorni efekat kod sve dece sa alergijskom astmom
• Ekcem u prvoj godini života
• Do treće godine povremene epizode škripanja u toku virusnih infekcija
• Od pete godine napadi škripanja u grudima i otežanog disanja u sezoni polena i u kontaktu sa mačkom
• Sa polaskom u školu epizode škripanja i otežanog disanja uvek u jesenjem periodu
• Povremeno kašalj i škripanje u toku fizičkog napora
• IgE 780 IU/ml, kožne probe pozitivne na polen trave i mačju dlaku
Inhalatorni KS efikasni
• Ako se koriste ispravno i redovno
• Ne prekida se redovna terapija IKS u akutnim pogoršanjima
• Doza se može povećati u slučaju čestih ili teških pogoršanja
Kako popraviti efikasnost IKS?
1. Naglasiti značaj redovnog korišćenja
2. Edukacija u vezi astme, pogoršanja
3. Razgovor sa pacijentom i roditeljima o njihovoj percepciji i perspektivi
4. Napraviti pisani plan akcije
5. Proveriti upotrebu IKS
Kako popraviti efikasnost IKS?
1. Naglasiti značaj redovnog korišćenja
2. Edukacija u vezi astme, pogoršanja
3. Razgovor sa pacijentom i roditeljima o njihovoj percepciji i perspektivi
4. Napraviti pisani plan akcije
5. Proveriti upotrebu IKS
EAGLE-PC
Highlight
5 minuta...
• Potrebno za zajedničko donošenje odluke o korišćenju terapije
• Dozvoliti detetu, adolescentu, roditelju da iznesu svoje mišljenje, naročito kada je fizička aktivnost u pitanju i bavljenje sportom
• Razmotriti aspekt “bolest” i aspekt “lekovi”
Dobra i dugotrajna kontrola astme
najbolje se postiže IKS i dobrom
saradnjom ERS 2013 poster P1151
EAGLE-PC
Highlight
• Telefonski kontakt sa 1322 roditelja dece sa astmom • 706 je imalo propisanu redovnu terapiju IKS
• 270 (38%) zabrinuto zbog primene IKS • 49% zabrinuto zbog neželjenih efekata
• 48% zabrinuto zbog dugotrajne primene IKS • 10% “zato što je steroid”
Komplijansa i primena IKS i kontrola astme
Klok et al. Eur Respir J 2013
Dugotrajna kontrola astme direktno povezana sa korektnom primenom IKS ERS 2013 poster P1151
Nedovoljna i kratkotrajna terapija IKS
BMJ Open 2013;3:e002310 www.tedklok.nl
Polovina loših terapijskih efekata IKS posledica je neadekvatnih preporuka
• Strah od neželjenih efekata
• Pogrešan koncept da astme nema kada nema simptoma
• Komplijansa bolja kada su simptomi prisutni
• Teško prihvataju redovnu i svakodnevnu terapiju
Thorax 2012;67:102-5
Astma: intermitentna ili perzistentna?
“Nema simptoma, nema astme” česta percepcija Astma, IKS i percepcija utiču na komplijansu Astma, IKS i percepcija mogu se modifikovati dobrom edukacijom, pristupom i saradnjom Klok, Acta Paediatr 2011;100:248-52 Klok, BMJ Open 2013;3:e002310
Intermitentna primena IKS?
Intermitentna primena IKS u toku stabilne faze blage perzistentne astme
Blaga intermitentna astma
Intermitentna astma intermitentni IKS kao “stepdown”terapija do potpunog ukidanja