Alcool e droghe 2015

ALCOLe

DROGHE

FEGATO

DETOSSIFICAZIONI

IDROSSILAZIONE P450 Cyp

SISTEMA INDUCIBILE da.

Anestetici Anti-istamminici Sedativi

Stimolanti SNC Insetticidi

Idrocarburi cancerogeni

UTILIZZATO da:

Composti alifatici

Composti aromatici

Molecole contente S e N

FARMACI e DROGHE:

Fenobarbitone

Antipirina

Meprobromato

Anfetammine

Eroina

ALCOL

ASSORBIMENTO • PICCO nel SANGUE 30-90 MIN

1. Non va incontro a processi di digestione2. È solubile sia nell’ acqua che nei lipidi3. Attraversa bene le membrane biologiche4. È assorbito per diffusione semplice

• LA QUANTITA’ ASSORBITA DIPENDE UNICAMENTE DALLA

QUANTITA’ INGERITA ???

• Tipo e concentrazione dell’alcol

• Velocità d’ingestione

• Tipo di cibo associato

• Grado di riempimento dello stomaco

SESSO

• Le donne “reggono “ meno l’alcol PERCHE’ ??

1. Acqua a parità di peso2. Attività ADH gastrica 3. Dimensione del fegato4. Ormoni sessuali e

contracettivi ????

CICLO DI KREBS

7 Kcal/g

ADH1B*2 40 x > ADH1B*1

ADH1C*1 2,5 x > ADH1C*2

Queste varianti sono distribuite distribuite in modo diverso nella varie razze

MEOS (inducibile)

1. Stabilizza la proteina

2. Sintesi ex-novo mRNA

CyP2E1

ALDH2•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizza l’ ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)

•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazione dell’ acetaldeide nel fegato •Due forme alleliche del gene-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo

[NADH] /[NAD+]

1. ACIDO LATTICO ACIDOSI

2. LIPOGENESI EPATICA3. RILASCIO LIPOPROTEINE4. MOBILITAZIONE GRASSI PERIFERICI5. INTERNALIZZAZIONE GRASSI PERIFERICI6. OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI

ETANOLO e ROS

TOSSICITA’ CyP2E1

ETANOLO

TOSSICITA’ DIRETTA

MALASSORBIMENTOMALNUTRIZIONE

PRIMARIA

SECONDARIA

ALTERATA UTILIZZAZIONE

ALTERAZIONI FUNZIONALI

MALNUTRIZIONE

AZIONE ETANOLO

EPIDEMIOLOGIA DELL’ALCOLISMObinge drinking

Panorama, Agosto 2007

Il ‘binge drinking’, ovvero bere alcolici in grande quantità, in breve tempo e fuori pasto, aumenta il rischio di incappare, con gli anni, nella demenza senile. A rivelarlo è l’analisi dei ricercatori dell’University of Exeter (Gran Bretagna) che hanno presentato i risultati del loro lavoro all’Alzheimer’s Association International Conference 2012 di Vancouver (Canada).

Alcolemia (g/l)- Effetti (indicativi)

0,2 Socievolezza, espansività, rossore in volto

0,5 Diminuzione dei freni inibitori

0,8-1,2 Azione depressiva sui centri motori, perdita dell'autocontrollo e disturbi del equilibrio

1,2-2,0 Vera e propria ubriachezza, andatura barcollante

2,0-4,0 Perdita del tono muscolare, indifferenza all'ambiente circostante, assenza di reazione agli stimoli, immobilità, mutacismo

> 4,0 Incoscienza e coma, depressione respiratoria e cardiovascolare, morte

Il coma etilico si accompagna a:• profondo stato di incoscienza con classica alitosi,

dovuta alla massiccia eliminazione di alcol a livello alveolare, ed arrossamento cutaneo;

• vasodilatazione ed ipotermia, possibile causa di morte;

• bradicardia ed ipotensione arteriosa;• depressione respiratoria.• la terapia del coma etilico si fonda sulla correzione

dell'ipotermia, dell'ipoglicemia e dell'acidosi

Blocco gluconeogenesiperché [NADH] /[NAD+] aumenta

Piruvato Lattato

1. Effetti dell’ alcol in acuto

2. Effetti dell’ alcol in acuto

3 e 4. Effetti dell’ alcol in acuto

Il RISCHIO AUMENTA

ESPONENZIALMENTE

CON L’ALCOLEMIA

ABUSO di ALCOL• Uso ricorrente di alcol con influenza

negativa negli impegni• Uso ricorrente anche in situazioni

rischiose• Problemi legali• Uso continuativo• CRAVING

SUICIDIO(25%)

Alterazione del pattern di metilazione omocisteina

1. Effetti dell’ alcol cronico

ENCEFALOPATIE da ALCOLISMO

Deficit di TIAMINA

Alcohol Clin Exp Res.2008 Sep;32(9):1630-44. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00731.x. Epub 2008 Jul 8.Insulin and insulin-like growth factor resistance in alcoholic neurodegeneration.de la Monte SM, Tong M, Cohen AC, Sheedy D, Harper C, Wands JR.

Markers

HPLC

SINDROME ALCOLICA FETALE -FAS-

Ipotesi sui meccanismi eziopatogenetici

IPPOCAMPO e CERVELLETTO• Innesco dei meccanismi di APOPTOSI

attivazione della caspasi 3• Blocco dei recettori NMDA eccitatori ed eccessiva

attivazione dei GABA inibitori• Interferenza con i fattori neurotrofici (BDNF/TrkB)• Alterazione molecole adesione (NACAM L1)• Riduzione ac retinoico (regolazione dei geni homeobox)

• Diminuzione della depolarizzazione di membrana (modulazione rec della Glicina)

• Aumento della lipoperossidazione• Danni a livello del DNA cellulare• Alterazione di legame con i fattori

trascrizionali e DNA (ROS)• Diminuzione cellule astrogliali

Ipotesi sui meccanismi eziopatogenetici

NMDA subunit

Ipotalamo - Nuclei sopraottici e paraventricolari

MODIFICAZIONE EPIGENETICA - Alcol ipermetilazione del gene e alterazioni delle proteine istoniche

MIOPATIA ALCOLICA

Alterazione fenotipica, morfologica e funzionale del sistema muscolo scheletrico per abuso di alcol

MIOPATIA ACUTA

• Esiste una forma ACUTA che colpisce i forti bevitori tra i 40 e 60 anni, con un incidenza di circa il 2%.

• I sintomi sono: dolore muscolare (zona scapolare e polpacci), paralisi transiente in area del bacino (rara),talvolta può coinvolgere la respirazione, dunque il diaframma.

• Atrofia delle fibre II e fibre I• Aumento della CK e della mioglobina nel sangue

Iniziare in giovane età ad assumere grandiquantità di alcol può portare, in una rapidaescalation alla miopatia alcolica acuta oalla forma cronica.

MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)

E’ la forma prevalente di miopatia colpendo 2.000 2000 persone su 100.000, tra gli alcolisti il

40%-60% cade in questa grave patologia.

Compare in soggetti prevalentemente tra i 40-60 anni con un passato di abuso di etanolo di almeno 10 anni.È una malattia progressiva che interessa i muscoli prossimali e maggiormente, per cause non ancora elucidate, il sesso femminile.Danneggia principalmente le fibre muscolari di tipo IIb, subendo un processo di necrosi (preceduta da ipercontrazioni e edema) e miocitolisi.

MIOPATIA ALCOLICA CRONICA

• 2/3 degli alcolisti presenta questa complicanza

• Difficoltà nell’andatura, crampi e dolore locale

• Atrofia selettive delle fibre II (anaerobiche)

soprattutto nel muscolo plantare

• Non aumento di CK nel sangue

• REVERSIBILE dopo 6-12 mesi di astinenza


• Etanolo e acetaldeide agiscono sul sarcolemma colpendo alcune proteine bersaglio, tra le quali: actina, miosina, troponina desmina e distrofina;

• Alterazione omeostasi del Ca che altera il meccanismo contrattile • Un’elevazione di Ca intracellulare modifica strutturalmente il

mitocondrio, danneggiando il DNA e rallentando la catena respiratoria;

• Il muscolo è atrofico e incapace a rispondere alle richieste

funzionali contrattili a causa dello scorretto rapporto tra la cellula

muscolare e il sistema ormonale: l’alcol riduce la risposta della fibra

verso l’insulina con conseguente declino della SINTESI PROTEICA,

dell’ACCUMULO DI GLICOGENO e DISIDRATAZIONE

a) Diminuzione del RNAm (attivita’ della RNA-asi ???)

b) Diminuzione della sintesi proteica del 30%

c) Incremento del catabolismo proteico

d) Riduzione della sintesi di glicogeno – insulino-resistenza

e) Architettura della fibra muscolare disorganizzata;

diminuzione dei mitocondri, alterazioni dei tubuli T e del

reticolo sarcoplasmatico

f) alterazione omoestasi del Calcio


80-300 mg /E drink

3-5 mg di Guarana

sono pari a 250 mg di

caffeina

SinefrinaCitrus aurantium

Eccitantestimolante

Energy drink + Alcol

• Riducono la sensazione di stanchezza• Riducono l’ebbrezza percepita rispetto alla stessa

dose di alcool somministrato da solo• La caffeina incrementa il consumo di alcol • Il bere Energy drink aumenta il desiderio di bere alcol• E’ un fattore di rischio per una futura alcol-

dipendenza

�Infiammazione

� Aumento dei ROS

� Formazione di proteine mal

strutturate –misfoldate-

e conseguente deposizione

di aggregati proteici

ALZHEIMER

DROGHE

• SOSTANZE NATURALI GRATIFICANTI

Cibo, Acqua, Sesso I neurotrasmettitori SEROTONINA e DOPAMMINAstimolano aree e fibre nervose del cervello che danno una sensazione di appagamento

COCAINA

• La cocaina è un alcaloide naturale delle eritroxilacee

Eritroxylum Coca ed Eritroxylum Novogranatense,

due arbusti che crescono spontaneamente in Sud

America. Nelle loro foglie è presente circa l'1% della

sostanza

Farmacocinetica

• Orale picco 50-90 min nel sangue• Nasale picco 15 min nel sangue• Intravenosa pochi min

DISTRIBUZIONE

• SNC, tes. Adiposo, fetoEscrezione

• 4 ore (1-9 % TQ)

Metabolismo (fegato 2h)

1. Anestetico a livello locale

2. Azione stimolante del SNC

L’effetto della cocaina sul SNC si correla principalmente al blocco dei trasportatori di dopamina (DAT), serotonina (SERT) e noradrenalina (NET) in aree critiche del cervello, ed alla derivante riduzione del reuptake di questi neurotrasmettitori dallo spazio sinaptico.

• Prolunga e intensifica gli effetti dei NT

• Aumenta la DOPAMMINA nel circuito del piacere provocando intenso appagamento

Cocaina

CANNABIS

CANNABINOIDI (marijuana - hashish)

Effetti

rilassamento e senso di benessere, euforia, ottundimento dei sensi, percezioni distorte, difficoltà nelle funzioni cognitive, aumento della

frequenza cardiaca.

Dosi elevate : effetto simile a LSD

L’effetto antiemetico associato all’euforia ha portato all’uso della sostanza associata alla chemioterapia. Questo tema viene portato avanti dal movimento per la legalizzazione della marijuana.

Complicanze a lungo termine

Deficit di memoria –sindrome «amotivazionale» (poco chiara), psicosi

Problemi respiratori (simili nicotina)

Il contenuto di THC nella marijuana(Cannabis sativa) di "buona qualità" è nell'ordine di 0.5-1% nelle foglie grandi, 1-3% nelle foglie piccole, 3,7% nei fiori , 5-10% nelle brattee14-25% nella resinaed oltre il 60% nell'olio. Quantità superiori di THC, nell'ordine comunque del 10-20%, nei fiori e nelle foglie si possono ottenere da specie selezionate appositamente

Endocannabinoidi

2AG

Meccanismo d’azione

Gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi Sono rilasciati dai neuroni postsinaptici

Attivano i recettori CB1 sui neuroni presinaptici, inibendo il rilascio di neurotrasmettitori

I cannabinoidi aumentano la dopamina nel circuito della motivazione agendo sui recettori CB1 dei neuroni GABAergici e Glutammatergici.

Dà dipendenza e sindrome da astinenza

Endocannabinoidi

Rimonabant, è un antagonista del recettore dei cannabinoidi CB1

• Il 23 ottobre 2008 dopo solo 5 mesi dalla messa in commercio , l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) ha sospeso l'autorizzazione al commercio di rimonabant (Acomplia Sanofi-Aventis).

• Comitato scientifico dell'EMEA, il CHMP (Committee for MedicinalProducts for Human Use) ha adottato il provvedimento di sospensione dopo una rivalutazione di tutti i dati disponibili, confermando che nei pazienti che assumono Rimonabant il rischio di gravi effetti indesiderati di tipo psichiatrico, inclusi i disturbi depressivi e gli eventi correlabili al rischio di suicidio, l'ansia e l'aggressività, è molto più alto rispetto a quelli che assumono placebo.

• Tra giugno e agosto 2008, durante gli studi in corso su circa 36.000 pazienti ci sono stati 5 casi di suicidio nei pazienti trattati con Rimonabantcontro uno solo nei pazienti trattati con placebo1. A conclusione di questa breve nota, merita di essere sottolineato il fatto che la FDA sulla base dei soli dati registrativi aveva negato l'autorizzazione al commercio del farmaco proprio per lo sfavorevole profilo di sicurezza e per i limiti metodologici degli studi

Ecstasy

Meccanismo d’azione• Degenerazione dei neuroni controllati dalla

Serotonina (umore , sonno, ansia processi cognitivi, comportamento sessuale, fame)

• Degenerazione di Sustantia Nigra e Nucleo Striato

• Piccole dosi di ecstasy possono provocare danni al cervello permanenti possono causare il PARKINSONISMO da ECSTASY

Alcool e droghe 2015

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