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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie Hämatologie im Wandel 2015 Akute Myeloische Leukämien Studien der OSHO
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Akute Myeloische Leukämien Studien der OSHO · PDF fileOstdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie. Hämatologie im Wandel 2015. Akute Myeloische Leukämien. Studien...

Feb 06, 2018

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Hämatologie im Wandel 2015

Akute Myeloische Leukämien

Studien der OSHO

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Frühjahrsberatung 2015AML Studien <60 Jahre

IntergroupAML 2002

AML

PKC StudieFLT3+

High risk cytogenetics

normal risk cytogenetics

good risk cytogenetics

Standard arm

AML – M3Napoleon – RNeue Studie

Refraktäre oder rezidivierte AML

AC220-FLT3 mut

MEK111759-K- / N-ras mut / wtMEK Inhibitor

RAS-AZIC <60aJAKVIDA

ETAL Studie

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML studies <60 yearsHigh Risk Cytogenetics

Basara N, et al. Leukemia, 2009; 23:635-40.

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML studies <60 yearsHigh Risk Cytogenetics

Basara N, et al. Leukemia, 2009; 23:635-40.

Outcome according to intention to treat

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML studies <60 yearsHigh Risk Cytogenetics

Basara N, et al. Leukemia, 2009; 23:635-40.

Transplant Related Mortality

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JAKVIDA

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AML 2002: Aktueller StandArm Registratur

bis 31.01.2008n

Ausschluss

n

Registraturbis 06.11.2014

n

studienintern 423 45 + 407Standardarm 50 7 entfällt

gesamt 473 52 8802. Random.3. Random.

121: 61 / 60177: 88 / 89

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AML 2002: 2. RandomisierungIMD Ara-C/Mito vs. Mito-FLAG als Induktion 2

0

10

20

30

40

50

60

70

IMD Ara-C/ Mito

55%47%

Mito-FLAG

0

10

20

30

40

50

60

70

AML ´96Wdh. derInd 1

CR

nac

h In

dukt

ion

2

36%

60%

Mito-FLAG

2002 2014

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AML 2002: 3. Randomisierung

Jahre nach Aktivierung

1 Konsol vor Tx 2 Konsol vor Tx

randomisiert

Tx erfolgt:

autolog

verwandt

unverwandt

88

52

18

15

19

87

45

10

15

200

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12

n = 175

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AML 2002: 3. RandomisierungIntervall CR1 - HCT : 1 vs. 2 Konsol.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Inte

rval

l CR

1 -H

CT

100 200 3000Tage nach CR1

n Median

1 Konsol. vor HCT 45 78 d2 Konsol. vor HCT 52 117 d

p = 0,002

05/14

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AML 2002: 3. Randomisierung

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

O S

0Jahre nach CR1

1 Konsol. vor HCT n = 45

2 Konsol. vor HCT n = 52

p = 0,41

2 4 6 8

0,54 ± 0,10

10 12

0,69 ± 0,07

05/14

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML 2002: 3. Randomisierung

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

E F

S

0Jahre nach CR1

1 Konsol. vor HCT n = 45

2 Konsol. vor HCT n = 52

p = 0,93

2 4 6 8

0,39 ± 0,14

10 12

0,57 ± 0,07

05/14

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Frühjahrstagung 2015AML Studien >60 Jahre

IntergroupAML 2004

kurativ(75,5%)

palliativ(19,0%)

supportiv(5,5%)

OSHO/EBMT

vidaza

clofarabine

AML 2004

RAS-AZIC OSHO #83Vidaza+ AZA-AML 001

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Akute LeukämienPatient characteristics and Response

Patient Age (years)

Type ofAML

WBC d0

(x109/L)

Marrowblasts d0

(%)

Cytogenetics WBC > 1 x109/L after

IC (days)

CR/CRid56

Alive

Dose level 1Cohort 1

#1#2#3

656876

de novosecondaryde novo

3.57.8

16.6

445450

unfavorableunfavorablenormal (NC)

35267

NoNoYes

NoYesNo

Dose level 2Cohort 1

#4#5#6

757173

de novode novo

secondary

6.74.10.9

264536

NCNCNC

191420

YesYesYes

YesYesYes

Dose level 2Cohort 2

#7#8#9

637263

secondaryt-AML

secondary

1.43.453

442122

NCunfavorable

NC

242624

YesYesYes

YesNoYes

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Higher LFS after Post-Induction Hematopoietic CellTransplantation Compared to Consolidation Therapy in

Patients >60 Years: Report from the OSHO-AML 2004 study

D. Niederwieser, H. Al-Ali, V. Hoffmann, R. Krahl, Ch. Kahl, H-H. Wolf, U. Kreibich, V. Vucinic, D. Hähling, U. Hegenbart, A.

Krämer, C. Hirt, N. Peter, B. Opitz, A. Florschütz, K. Reifenrath, A. Schulze, N. Zojer, S. Scholl, Ch. Jakob, Ch. Junghanss, W.

Pönisch, S. Heyn, H. Sayer, A. Hochhaus, T. Heinicke, T. Fischer, P. Dreger and G. Maschmeyer

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aGerman AML intergroup design

Group B

Group AR

R

Common Arm

R R

9:1

9:1

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aRandomized/included patients in OSHO AML 04 (April 2014)

Group A Group B Total

CommonArm 100/ 88 25 113

(10.2%)

Study specific 859/776 221 997

(89.8%)

Total 959/864(77.8%)

246(22.2%) 1110

12.5%9.9%excluded 8.0%

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Higher LFS after after HCT vs. CT in AML >60 aincluded patients (April 2014)

AML 2004randomized n = 959

excluded n = 95 n = 864

Evaluable patients n = 81762% (n= 505) CR1

no further therapy

n = 73 (16.1%)CT

n = 206 (45.6%)

relapse 31 (6.9%)TRM 10 (2.2%)

HCT

n = 132 (29.2%)

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aPatient characteristics

CTn = 183

HCT n = 132

p

age (median, range) years 67 (60-74) 65 (60-74) < .0005

AML type % (de novo / after MDS / t-AML) 68 / 24 / 5 61 / 28 / 10 n.s.

cytogenetic risk % (low- / nKT / others / high) 4 / 69 / 13 / 13 3 / 45 / 27 / 26 < .0005

cytogenetic risk % (monosomaler KT /. „all others“ ) 4 / 96 12 / 88 .02

FLT3 - ITD % (mut / wt) 22 / 78 22 / 78 n.s.

NPM1 % (mut / wt) 39 / 61 28 / 72 .07

CEBPA % (wt / single mut / double mut) n=97 87 / 1 / 2 86 / 12 / 2 n.s.

CR after 1 oder 2 induction cycles % 89 / 11 81 / 19 .05

Related / unrelated donor 27 / 105

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 acytogenetic distribution among HCT vs CT

CT n = 183

HCTn = 132

n

100

0

b - low-risk[inv(16); t(8;21)]

c - normal karyotyped - otherse - high-risk

[abn(3q26), t(6;9), -5/5q-, -7/7q-, abn(11q23), komplex]

a - unknown

a b c d e

14%

4%

60%

9%11%

2%

41%

24%23%

11%

p < ,0005

a b c d e

80

60

40

20

120

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 adonor characteristics

study center n related unrelated identical mismatch

A 73 12 61 50 23

B 23 7 16 19 4

C 9 2 7 9

D 8 2 6 7 1

E 6 6 5 1

F 6 2 4 6

G 4 1 3 4

H 3 1 2 3

132 27 105 103 29

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aconditioning regimens

study center n Flu / TBI(2 Gy)

Flu Treo

FluBu FLAMSA TLI

10x8 Gy

A 73 73

B 23 18 3 2

C 9 6 3

D 8 1 6 1

E 6 3 1 2

F 6 6

G 4 1 3

H 3 2 1

132 110 16 4 1 1

Flu, fludarabine; TBI, total body iradiation; Treo, treosulfan; Bu, busulfan; TLI, total lymphoid irradiation

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aoverall survival according to treatment and matched donor

04/2014

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 10

years after CR

over

alls

urvi

val

6

n median 5-year OS

CT 183 1.7 .27 ± .04

MRD + MUD 103 2.9 .41 ± .06

.41 ± .06

.24 ± .04

p = .09

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aLFS according to treatment and matched donor

04/2014

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 10

years after CR

L F

S

6

n median 5-year LFS

CT 183 1.0 .20 ± .03

MRD + MUD 103 2.1 .38 ± .05

.36 ± .06

.13 ± .04p < .0005

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aRelapse incidence according to treatment

04/2014

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 10

years after CR

rela

pse

inci

denc

e

6

.79 ± .05

.40 ± .06

n Median 5-year RICT 183 1.2 .74 ± .04MRD + MUD 103 .37 ± .06

p < .0005

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aNon-relapse mortality according to treatment

04/2014

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 10

years after CR

NR

M in

cide

nce

6

.24 ± .06

.09 ± .11

n Median 5-year NRMCT 183 .07 ± .05MRD+MUD 103 .24 ± .06

p = .0006

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aunivariate analysis on risk factors

04/2014

variables OS LFS RI NRM

age (≤ 66 vs. > 66 years) .01 .02 .07 -

AML type % de novo, aus MDS, nach RT/CT

- - - -

cytogenetic risklow- , nKT, others, high-risk .01 .02 .006 -

cytogenetic riskmonosomal vs. non-monosomal < .0005 < .0005 < .0005 -

FLT3 ( mut / wt ) - .09 < .05 -NPM1 ( mut / wt ) - - - -CR after 1 or 2 induction cycles - - - -Interval CR -> CT / HCT - - .01 .006HCT vs. CT .14 .01 < .0005 .002

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 amultivariate analysis on risk factors

04/2014

Prognostic factors p – value

OSagecytogenetic risk* CT / HCT

.07

.01.14

LFSage cytogenetic risk* FLT3 wt/mutCT / HCT

.02

.04

.03

.01

RIage cytogenetic risk*FLT3 wt/mutCT / HCT

.07< .0006

< .03< .0005

NRM HCT / CT .002

*low risk, normal karyotype, others, high risk; Cox Regression,„Wald vorwärts“, time dependent; for RI and NRM competing risk regression

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Higher LFS after HCT vs. CT in AML >60 aconclusions

Increase in LFS of AML patients >60 a using HCT in comparison to CT as consolidation (32% vs 13% at 8 years; 36% vs 13% at 8 years).

Improvement in normal risk and high risk Independent risk factors for

LFS: age, cytogenetics, FLT3-ITD and HCTOS : cytogenetics, age, (HCT)RI: cytogenetics, age, FLT3-ITD; HCTTRM: HCT

MUD and MRD better results than MMUD TRM at 24% for matched HCT at 8 years.

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<60 a >60 a

Standards for induction, consolidation and HSCTCR – rates after chemotherapy <60 vs. >60a

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New study

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Akute Leukämien

Response-Adapted Sequential Azacitidine and Induction Chemotherapy in

Patients > 60 Years Old with Newly Diagnosed AML Eligible for Chemotherapy (RAS-AZIC)

Results of the Phase I of the DRKS00004519 Study

Haifa Kathrin Al-Ali, MD1*, Rainer Krahl, PhD1*, Michael Cross, PhD2*, Hubert Karolin, Mrs2*, Nadja Jaekel, MD1* and Dietger Niederwieser, MD1

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Akute LeukämienRAS-AZICPhase I schedule

Day 56

Day 56

Phase II withAza 75mg/m2

5 days

DLT 5 days ≤ 0/3 or 1/6

DLT 5 days >1/6

Phase II withAza 75mg/m2

7 days

: Full Safety Evaluation

DLT 7 days ≤ 0/3 or

DLT 7 days >1/6

Aza 75mg/m25 days

InductionChemotherapy

d 17- 45

d 1-5

Doselevel 1

Aza 75mg/m27 days

InductionChemotherapy

d 1-7

d 17- 45

Doselevel 2

H. Al-Ali et al ASH 2014

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HCT vs. CT in elderly AML

Current statusas of 14-March-2014

Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Rolle der SCT bei AML >60 Jahre

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Rolle der SCT bei AML >60 JahreHCT – CT

Registered: 176

InductionI / II

Consol-idation

Observation arm: 37

Non-SCT:

28

SCT:

53R*

Donor search:12

Randomised: 81

Observation: 37

CR1:Registration

Diagnosed

End of study prior to randomisation: 46

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Future of AML

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Fallbeispiel I: Patient M.K, 69 Jahre

• 12/2005 ED tAML nach Mamma CanKT, NPM1 pos, FLT3-ITD neg, CEBPA wt

• 12/2005 OSHO Induktion 1. CR• 03/2006 OSHO Konsolidierung• 04/2006 RIC-MUD • 07/2006 1. Rezidiv• 08/2006 Verstorben

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NPM1 Mutation im Verlauf M.K.

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NPM1 Mutation im Verlauf R.H.

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High Pri-miR-181a-1 and Pri-miR-181a-2 Expression Associates with Improved Outcomes in Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Allogeneic Stem

Cell Transplantation After Non-MyeloablativeConditioning

University of Leipzig; Dept. Hematology and Clinical Oncology

ASH Abstract #732 ASH Abstract Achievement Award

13. Hämatologisches Wintersymposium

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High pri-miR 181a-1 and/ orpri-miR 181a-2 expression is

associated with longer overall survival and event-free survival

Even

t Fre

e Su

rviv

al

Years after Transplantation

P=0.002

high pri-miR-181a-1 and/or high pri-miR-181a-2

low pri-miR-181a-1 and low pri-miR-181a-2

Years after Transplantation

Ove

rall

Surv

ival high pri-miR-181a-1 and/or high pri-miR-181a-2

low pri-miR-181a-1 and low pri-miR-181a-2

P=0.004

0 2 4 6 8 10

0.0

0 .2

0 .4

0 .6

0 .8

1 .0

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

25%Low miR-181a

50%High miR-181a

OS at 5 yrs

20%Low miR-181a

42%High miR-181a

EFS at 5 yrs

Overall Survival Event-Free Survival

41

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Conclusion I

pri-miR-181a-1 and pri-miR-181a-2 expression correlated well, but was not fully concordant

pri-miR-181a-1 and pri-miR-181a-2 expression associated with different clinical characteristics

high expression status of pri-miR-181a-1 and/or pri-miR-181a-2 at diagnosis associated with improved outcome in AML pts undergoing NMA-HCT

the prognostic impact was strongest in the ELN favorableand intermediate-II groups

42

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Therapy

Research

Diagnostics

43

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Thank you for your Attention

Acknowledgements:

Dietger Niederwieser

Guido Marcucci

Clara D. Bloomfield

M. JentzschM. BillK. SchubertL. SchmalbrockH. Weidner

L. KlossT. GaberL. BonifacioK. WildenbergerW. Pönisch

V. VucinicG-N. FrankeT. LangeM. CrossG. Behre

44

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Rostock

Hamburg

Bremen

Hannover

Dortmund

Bonn

Mainz

Heidelberg

Stuttgart

Munchen

Nurnberg

Chemnitz

Dresden

Leipzig

Magdeburg

Berlin

Frankfurt

Potsdam

Erfrurt

Greifswald

Osterfeld

Danke allen OSHO Zentren

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

WP- AMLEvaluationen / Aktueller Stand der Studien

AML 2002( bis 60 Jahre )

AML 2004( über 60 Jahre )

registriert 880 985

Ind. dokumentiertØ Ausschluss

700 845

Tx in CR1 207 137

Tx1 ≠ CR1 129 86

Tx2 39 7

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML ´02 & ´04: Allo in CR1MRD+MUD; PBSC; keine günstige ZytogenetikO

S

Jahre nach SCT

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 2 4 6 8 10 12

11/14

0,46 ± 0,04

0,20 ± 0,03

0,36 ± 0,03

OS

LFS

NRM

RI

0,43 ± 0,04

n = 260

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML ´02 & ´04: Allo in CR1Rolle des Alters

,82 ± ,07

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

Übe

rlebe

n

6 10 0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

L F

S

6 10

,49 ± ,06

,37 ± ,06

p = ,001

18 - 39 J., 40 - 59 J., 60 - 70 J., > 70 Jahre

11/14

,69 ± ,08

,48 ± ,06

,33 ± ,06

p = ,01

n = 33 n = 116 n = 100 n = 11

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AML ´02 & ´04: Allo in CR1Rolle des Alters; competing risk

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

Rez

idiv

inzi

denz

6 10 0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

N R

M

6 10

,43 ± ,06

,31 ± ,05

p = ,50

11/14

,03 ± ,03,20 ± ,05

,23 ± ,04

p = ,01

18 - 39 J., 40 - 59 J., 60 - 70 J., > 70 Jahre

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AML ´02 & ´04: Allo in CR1Alter 40 – 59 Jahre

11/14

,65 ± ,08

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

Übe

rlebe

n

6 10 0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

L F

S

6 10

p = ,45

,58 ± ,08

p = ,58

,53 ± ,08

,38 ± ,10

,53 ± ,08

,38 ± ,10

MAC, RIC, NMAC = Flud200cGyn = 48 n = 39 n = 29

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML ´02 & ´04: Allo in CR1Alter 40 – 59 Jahre

11/14

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

Rez

idiv

inzi

denz

6 10 0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

N R

M

6 10

,23 ± ,07

p = ,19

,24 ± ,06

p = ,24

,32 ± ,08,42 ± ,10

,20 ± ,08

,11 ± ,05

MAC, RIC, NMAC = Flud200cGyn = 48 n = 39 n = 29

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Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

AML ´02 & ´04: Allo in CR1Zytogenetisches Risiko

11/14

0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

Übe

rlebe

n

6 10 0

1

,8

,6

,4

,2

02 4 8 12

Jahre nach SCT

R I

6 10

p = ,05

,48 ± ,07

,26 ± ,07

,43 ± ,07

p = ,34

,51 ± ,05

normaler/unauffälliger KT sonstiger KT progn. ungünstiger KT

,54 ± ,08

,32 ± ,05

n = 124 n = 50 n = 73