Akut böbrek hasarinda beli̇rteçleri̇n rolü dr müge aydoğdu 06,11,2015

RENAL DİSFONKSİYONUN

BELİRLENMESİNDE YENİ BELİRTEÇLER

&

BU BELİRTEÇLERİN KLİNİKTE KULLANIMI

Dr MÜGE AYDOĞDU

GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ve YOĞUN BAKIM ÜNİTESİ

06.11.2015

Normal

Hasar ????

GFR↓

SCr ↑

Böbrek

Yetmezliği

ABH- YBÜ’de Tanı Sorunu

• Multifaktöriyel etiyolojilere bağlı olarak gelişiyor

(nefrotoksik ajan kullanımı, sepsis, iskemi vs)

RIFLE ve AKIN evreleme sistemleri serum kreatinin ve

idrar çıkış miktarına dayanıyor

ABH-Neden Erken Tanı?

• ABH erken dönemlerinde geri döndürülebilir

• Erken tanı konması ile;

• Erken tedavi başlanır

• Nefrotoksik işlem ve ajanlardan kaçınılır

ABH-Neden Erken Tanı?

Hoste et al. Crit Care 2006; 10(3): R73

ABH Biyobelirteçleri: Neden İhtiyaç Var?

• Yapısal ABH’yı fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkmadan erken dönemde tespit etmek

• Geri dönüşlü, prerenal, volüm cevaplı durumlar ile gerçek yapısal ABH ve KBH arasında ayırıcı tanı yapabilmek

• Risk klasifikasyonu ve triaj

• Mevcut tedavi ve önlemlerin erken başlanması

• Gelecekteki tedaviler için endikasyonları, kriterleri belirleme

• Prognozu belirleme (diyaliz, ölüm, YBÜ ve hastane yatışı)

• Troponin ve BNP benzeri

• Uygulanan tedavilere ve alınan önlemlere cevabın monitorizasyonu

İdeal Biyobelirteç Nasıl Olmalı?

1. Noninvazif

2. Kolay, hızlı sonuç veren, ucuz, idrar gibi zaten mevcut olan örneklerden çalışılabilen

3. Yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip

4. Böbrek hasarına sekonder hızlı ve güvenilir olarak düzeyi artan

5. Böbrek hasarının düzeyi ile korrelasyon gösteren

6. Risk sınıflaması ve prognostik bilgi sağlayan

7. Böbreğe spesifik

8. Değişik, farklı popülasyonlara uygulanabilen

9. Hasarın muhtemel nedenini ortaya koyabilen (Prerenal, intrarenal, postrenal)

10. Zaman içinde, değişik ısı ve pH’larda stabil kalabilen

11. İlaçlarla etkileşmeyen

NGAL

Subklinik ABH’yi tespit etmede değerli bir belirteç

Subklinik ABH uzun dönem prognozu etkiliyor mu????

Düşük spesifisitesi nedeniyle ideal biyobelirteç değil

Böbrek dışı NGAL artışı: Sistemik stres,

Kronik böbrek yetmezliği

Akut bakteriyel enfeksiyon, sepsis

Gastrik malinite

Pankreas kanseri

Endometrial hiperplazi

DownSendromu

Pelvik inflamatuar hastalıklar, inflam. Barsak hastalığı

Glioma

Esansiyel trombositemi ve polisitemia vera

Moleküler remisyola birlikte KML

ST segment elevasyonlu MI’da prognoz göstergesi olarak

Akut vs stabil koroner arter hastalığı

Serum Cystatin C

• Cystatin C’ye dayalı GFR tahminlerinin özellikle seçilmiş hasta popülasyonlarında serum kreatinine göre daha iyi performans gösterdiği bildirilmiştir. Bu hastalar;• Yaşlı hastalar

• Çocuklar

• Renal transplant hastaları

• Sirozu olanlar

• Malnütrisyonu olanlar

• Serum Cystatin C kreatinin ile karşılaştırıldığında daha erken ve daha hafif böbrek fonksiyon değişikliklerine daha duyarlıdır.

Serum Cystatin C• 8058 hastayı içeren büyük kesitsel bir çalışmada ise bazı

faktörler artmış Cystatin C düzeyi ile ilişkili bulunmuşlardır*;

• İleri yaş,

• erkek cinsiyet,

• uzun boylu ve kilolu olmak,

• aktif sigara içimi,

• artmış CRP düzeyleri

• Cystatin C aynı zamanda**;

• Tiroid fonksiyon bozukluğundan

• İmmun supresif tedavi kullanımından

• Sistemik inflamasyondan da etkilenir

*Knight EL et al. Kidney Int 2004; 66: 1115-22

**Manetti L et al. Clim Chim Acta 2005; 356:227-228

Manetti L et al. J Endocr Invest 2005; 28:346-349

ABH Biyobelirteçleri

• TIMP-2;

• matriks metalloproteinaz inhibitörüdür.

• Direk olarak endotelial hücre proliferasyonunu baskılar.

• IGFBP7:

• hücre adezyonunu stimüle eder, hücre siklusu duraklamasında rol

oynar


TIMP2 ve IGFBP7

•IGFBP7 (Insulin Like Growth Factor

Binding Protein-7) & TIMP-2 (Tissue

Inhibitor of Metalloproteinase-2);erken

hücre hasarını gösteren G1 hücre

siklusu duraklama belirteçleri

•Hasar sonrası renal tübüler hücreler

kısa süreli G1 hücre siklusu

duraklamasına girerler

•G1 hücre siklusu duraklaması bir tür

koruyucu mekanizmadır; hasarlı

DNA’nın bölünmesini engeller

•IGFBP7 & TIMP-2 aynı zamanda

otokrin ve parakrin yolla hasar

bölgesinden salınan bir tür «alarm»

görevi görürler Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

Sepsisin erken döneminde

p53 ve p21 proteinleri

hücre siklusunun

devamlılığını engellerler;

salınan IGFBP-7 ve TIMP-2

ile birlikte hücre hasarının

erken döneminde G1 hücre

siklusu arrestine neden

olurlar.

Böbrekte yeni hasar

oluşmazsa ve sepsise

uygun tedavisi başlanırsa

cyclin/CDK kompleksi

hücrelerin G1/S geçişine

devamlılığını ve böbrek

rejenerasyonunu sağlarlar.


İdrar IGFBP-7 ve TIMP-2;

İlk olarak üriner sistem malignitelerinin erken tanısında yol gösterici

belirteçler olarak çalışılmış,

Hayvan deneylerinde*

Kashani K ve Bihorac A’nın yaptıkları birbirinin devamı niteliğindeki

çalışmalarda özellikle YBÜ hastalarında; Meersch M ve ark

çalışmasında da kardiak cerrahi sonrası erken dönemde AKI

tanısının konmasında oldukça başarılı bulunmuşlardır**.

*Aregger F, Uehlinger DE, Witowski J, Brunisholz RA, Hunziker P, Frey FJ, Jörres A. 2013. “Identification of IGFBP-7 by urinaryproteomics as a novel prognostic marker in early acute kidney injury”. Kidney International; 85: 909-919

**Bihorac A, Chawla L, Shaw AD, AL-Khafaji A, Davison DL, De Muth GE, et al. 2014. “Validation of cell cycle arrest biomarkers for acutekidney injury using clinical adjudication”. Am J of Respiratory and Critical Care Medicine; 189 (8): 932-939.

Kashani K, Khafaji AA, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al. 2013. “Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury”. Crit Care; 17: R25

Meersch M et al.. “Urinary TIMP2 and IGFBP7 as early biomarkers of acute kidney injury and renal recovery following cardiac surgery”, PlosOne 2014, 9(3), e93460.


Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25


İdrar NGAL (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 /

1000)



Urine KIM-1 (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 / 1000)



0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Ris

k fo

r A

KI (

KD

IGO

Sta

ge 2

-3)

A

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.01 0.1 1 10 100

Ris

k fo

r M

AK

E3

0

[TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)²/1000)

B

KDIGO 2-3 in

12h

MAKE30MAKE30 (30 days)

Death

RRT

Persistently elevated sCr

(2x over baseline)


SONUÇ OLARAK…

• ABH erken tanısı mortalite ve morbiditenin önlenmesi

açısından çok önemli

• Çalışılan pek çok belirteç var; ancak henüz ideal belirteç

bulunamadı

• Hücre siklusu duraklama belirteçleri umut vadediyor ama

henüz yeterli çalışma yok

• Hangi belirteç kullanılırsa kullanılsın tek başına belirtece

göre değil belirteç +klinik birlikte değerlendirilerek karar

verilmeli…

TEŞEKKÜRLER…

Akut böbrek hasarinda beli̇rteçleri̇n rolü dr müge aydoğdu 06,11,2015

Health & Medicine