Akut Böbrek Hasarında Yeni Biyobelirteçler: Kli ikt K ll H ? Klinikt e K ullanmaya Hazırmıyız? Prof. Dr. Galip GÜZ Prof. Dr. Galip GÜZ Prof. Dr. Galip GÜZ Prof. Dr. Galip GÜZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İç Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji Nefroloji Bilim Dalı Bilim Dalı ANKARA ANKARA
62
Embed
Akut Böbrek Hasarında Yeni Biyobelirteçler: Kli iktKlinikte KllK … · 2014-01-08 · 6 saatlik blok boyunca
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Akut Böbrek Hasarında Yeni Biyobelirteçler:
Kli ikt K ll H ?Klinikte Kullanmaya Hazır mıyız?
Prof. Dr. Galip GÜZProf. Dr. Galip GÜZProf. Dr. Galip GÜZProf. Dr. Galip GÜZGazi Üniversitesi Tıp FakültesiGazi Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim Dalıİç Hastalıkları Anabilim Dalıçç
NefrolojiNefroloji Bilim DalıBilim DalıANKARAANKARA
Akut Böbrek Hasarı (ABH)
H d h l d %5 ğ
Akut Böbrek Hasarı (ABH)
• Hastanede yatan hastalarda %5, yoğun bakım hastalarında %30‐50 sıklıktadır
• Sıklığı giderek artmaktadır ‐ küreselSıklığı giderek artmaktadır küresel • YBÜ’nde ABH gelişimi ve diyaliz
gerekliliği mortalite için bağımsız risk faktörü
• Yoğun bakım ünitesinde diyaliz gereksinimi olan hastalarda ölüm oranıgereksinimi olan hastalarda ölüm oranı %50‐80
• YBÜ’nde diyaliz gereksinimi sonrasıYBÜ nde diyaliz gereksinimi sonrası taburcu olanlarda 3 yıl içerisinde SDBY gelişimi %25
Initiative ADQI ABH tanı ve sınıflandırması içinInitiative, ADQI ABH tanı ve sınıflandırması için,
Bazal değere göre serum kreatinin düzeyi artışı
Bazal değere göre GFH azalması
İd ikt d l bi k ü li ti diİdrar miktarına dayalı bir konsensüs geliştirdi
R – renal riskR – renal riskI – injuryF – failureL – loss of kidney functionE – end stage renal disease
RIFLE Kriterleri (7 gün içerisinde)RIFLE Kriterleri (7 gün içerisinde)Sınıf GFH kriterleri İdrar çıkış kriterleri Sensitifç ş
R – Risk Kreatinin artışı X 1.5 ya daGFR azalması >%25
<0.5 ml/kg/sa X 6 sa
I – Injury Kreatinin artışı X 2 ya daGFR azalması >%50
<0.5 ml/kg/sa X 12 sa
F – Failure Kreatinin artışı X 3 ya daGFR azalması >%75 ya da
kreatinin artışı >4 mg/dl
<0.3 ml/kg/sa X 24 sa(oligüri)
ya da anüri X 12 sakreatinin artışı >4 mg/dl (akut artış >0.5 mg)
ya da anüri X 12 sa
L – Loss Kalıcı böbrek fonksiyon kaybı ( 4 h f )(>4 hafta)
E – ESRD Son dönem böbrek hastalığı (>3 ay) Spesifik
6
Acute Kidney Injury Network (AKIN) ‘R-Risk’
evresinde de mortalitede belirgin artış saptandığı içinevresinde de mortalitede belirgin artış saptandığı için
bazı düzeltmeler yaparak ABH tanı ve
sınıflandırmasını değiştirdi
Serum kreatinin artışı daha da aşağı çekildiSerum kreatinin artışı daha da aşağı çekildi
GFH kriteri kaldırıldı
Olay gelişme süresi 48 saate indirildi
ABH 3 evreye ayrıldıABH 3 evreye ayrıldı
İdrar miktarı değiştirilmedi
AKIN Kriterleri (48 saat içerisinde)
Evre Serum kreatinin kriterleri İdrar çıkış kriterleri
1 Kreatinin artışı X 1.5-2 ya da >0.3 mg/dl (48 saat içerisinde)
<0.5 ml/kg/sa X 6 sa
2 Kreatinin artışı X 2-3 <0.5 ml/kg/sa X 12 sa
3 Kreatinin artışı X 3 ya da>4mg/dl (akut artış >0.5 mg/dl) ya da
RRT
<0.3 ml/kg/sa X 24 saya da anüri X 12 sa
ABH için KDIGO Rehberi (Mart 2012)ABH için KDIGO Rehberi (Mart 2012)
RIFLE ve AKIN kriterlerinin geçerliliği temel alınarak
klinik uygulamalar, araştırmalar ve halk sağlığı için tek
bir basit tanımlama ile ABH tanısı koymak amacıyla
geliştirilmiştir
B l k ti i dü i id k iktBazal serum kreatinin düzeyi ve idrar çıkış miktarı
kullanılmaktadır
AKIN kriterlerine benzer olarak ABH 3 ayrı evreye
ayrılmıştırayrılmıştır
KDIGO Rehberine göre ABH EvreleriKDIGO Rehberine göre ABH Evreleri
Evre Serum kreatinin düzeyi İdrar miktarı
1 Bazal değerden 1.5-1.9 kat ya da ≥0.3 mg/dl artış
6-12 saattir <0.5 ml/kg/saat
2 Bazal değerden 2.0-2.9 kat artış ≥12 saattir <0.5 ml/kg/saat
3 B l d ğ d 3 k t t d ≥24 tti <0 3 l/k / t3 Bazal değerden 3 kat artış ya daSerum kreatinin >4.0 mg/dl ya daRRT başlanması ya da<18 yaş hastalarda eGFR’de <35
≥24 saattir <0.3 ml/kg/saat ya da≥12 saattir anüri
<18 yaş hastalarda eGFR de <35 ml/dk/1.73 m2 azalma
ABH için ERBP Rehberi (Ekim 2012)ABH için ERBP Rehberi (Ekim 2012)
Mart 2012 de yayınlanan KDIGO ABH kriterlerine karşı ERBP nin
pozisyonunu ifade etmek için yayınlanmıştırpozisyonunu ifade etmek için yayınlanmıştır
Genel olarak kabul edilmekle birlikte bazı noktalara karşı
çıkılmaktadır
Literatür dayanaklarında eksiklik olduğu belirtilmektedir
KDIGO kriterlerine benzer olarak, bazal serum kreatinin düzeyi
ve idrar çıkış miktarı kullanılmaktadırve idrar çıkış miktarı kullanılmaktadır
ABH 3 ayrı evreye ayrılmıştır
ERBP Rehberine göre ABH EvreleriERBP Rehberine göre ABH Evreleri
Evre Serum kreatinin düzeyi İdrar miktarı
1 Bazal değerden 1.5-1.9 kat ya da >0.3 mg/dl artış
6 saatlik blok boyunca <0.5 ml/kg/saat
2 Bazal değerden 2.0-2.9 kat artış İki 6 saatlik blok boyunca <0.5 ml/kg/saat
3 B l d ğ d 3 k t t d 24 tt d h ü3 Bazal değerden 3 kat artış ya da Serum kreatinin >4.0 mg/dl ya da RRT başlanması
24 saatten daha uzun süre boyunca <0.3 ml/kg/saat ya da≥12 saattir anüri≥12 saattir anüri
ABH tanısı; tüm kısıtlamalara ve yeni gelişmelere rağmengelişmelere rağmen,
Artmış serum kreatinin seviyesi
İdrar miktarında azalma temelinde yapılmaktadır
En önemli kısıtlama, GFH’daki reel
azalmadan sonra olan gecikmiş serum
kreatinin yükselmesidirkreatinin yükselmesidir
ABH tanısında gecikme (özellikle
yoğun bakım hastaları ile yaşlı
hastalarda)hastalarda)
Tedavinin ve koruyucu önlemlerin
alınmasında gecikme
Conceptual model for development and clinical course of acute kidney injury.
• Diğer böbrek hastalıklarının ayırıcı tanısınısağlamalı– (İYE, glomerulonefrit, interstisiyel nefrit)
• ABH’nın sonucu hakkında fikir vermeli– (RRT ihtiyacı, hastanede kalış süresi, mortalite)
• Yapılan işlemler ve tedavilerin cevabını izlemeyi• Yapılan işlemler ve tedavilerin cevabını izlemeyimümkün kılmalıİ• İlaç çalışmalarına hız kazandırmalı
• Diğer biyolojik değişkenlerden etkilenmemeliğ y j ğ ş• Pahalı olmamalı Devarajan, Semin Nephrol 27:637‐651, 2007
Devarajan, Contrib Nephrol 160:1‐16 , 2008
26
Flowchart of the retrieval and selection process of papers included in the final review.
Vanmassenhove J et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:254-273
vWF Von Willebrand factor Endothelium, megakaryocytes, subendothelialconnective tissue
NGAL:NGAL:
• NGAL (neutrophil gelatinase-associated li li ) öt fill l k i l t b ll ilipocalin) nötrofiller ve renal proksimal tubulleride içeren çeşitli epitel hücrelerce eksprese edilen küçük bir proteindiredilen küçük bir proteindir.
• İlk olarak infeksiyon ve adenokarsinomlardagösterilmesine rağmen artık akut böbrekgösterilmesine rağmen artık akut böbrek hasarında erken dönemde (ilk 2 saatte) idrarda ve kanda dramatik artış göstermesiyle dikkatlerive kanda dramatik artış göstermesiyle dikkatleri üzerine çekti.
30
NGAL:NGAL:
• Sağ altta protein NGAL’indemir-enterochelinkompleksi.kompleksi.
• Arka planda gelişmekte olan rat böbrek dokusu-nefrogenik prekursorlernefrogenik prekursorler(dallar) ve ureteriktomurcuklar (yapraklar).
Tü t ki NGAL k E• Tüpteki NGAL-kırmızı- E. coli’den elde edilmiş.
• X-ray kristalografik analizX ray kristalografik analiz ile NGAL’in üç boyutlu yapısı gösterilebilir.
31
32
NGAL:NGAL:
• Lancet. 2005 Apr 2‐8;365(9466):1231‐8.• Mishra J ve ark.Mishra J ve ark.• “Neutrophil gelatinase‐associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery”biomarker for acute renal injury after cardiac surgery.
• 71 Çocuk Hasta, Kalp cerrahisi• İdrar ve kan örneğinde western blots ve ELISA ile NGAL tayini
• SONUÇ: Kalp cerrahisi sonrası NGAL, ABH için; “specific, and highly predictive early biomarkers” p , g y p y
33
34
AJKD Sistematik Review ve MetanalizAJKD ‐ Sistematik Review ve Metanaliz
• 8 farklı ülkeden 19 klinik çalışma, • 2538 hasta sayısı (çocuk ve erişkin)• Ağırlıklı olarak KPB cerrahisi geçirmiş hastalarğ g ç ş• İndeks testler olarak serum/plazma ve idrar NGAL düzeyleri hasardan 6 saat önce ya da ABH tanısındandüzeyleri hasardan 6 saat önce ya da ABH tanısından 24‐48 önce ölçülmüş
• Sonuçta idrar ve serum NGAL seviyeleri ABH nın• Sonuçta, idrar ve serum NGAL seviyeleri ABH nınerken tanısında kullanışlı bulunmuştur
35
36
The AUC-ROCs for AKI development within 24 h as predicted by uNGAL at enrollment (black line), a clinical prediction model (gray line), and a combined model (hashed line).
Plasma NGAL is a useful early marker for AKI in a heterogeneous adult ICU population, in which the timing of renal insult is largely unknown. It allows the diagnosis of AKI up to 48 h prior to a clinical diagnosis basedIt allows the diagnosis of AKI up to 48 h prior to a clinical diagnosis basedon AKI consensus definitions. Additionally, it predicts need for RRT and correlates with AKI severity. Early identification of high risk patients may
40
correlates with AKI severity. Early identification of high risk patients mayallow potentially beneficial therapies to be initiated early in the diseaseprocess before irreversible injury occurs.
41
KPB Cerrahisi sonrası ABH Gelişen Hastalardaki İdrar Biyobelirteçlerin Düzeyleri
42
IL 18IL-18
• Yakın gelecekte iskemik ABY’in erken teşhisinde kullanılması beklenen belirteçlerden birisidirkullanılması beklenen belirteçlerden birisidir.
• Caspase-1-aracılı üretilen bir proinflamatuarsitokindir.
• Bir vaka kontrollu çalışmada ABY, ARDS’nin ilk 6 gününde serum kreatininde en az %50 artış
l l k t lolması olarak tanımlanmış. • 52 hasta ve 86 kontrol grubundan ARDS’nin
0 1 ve 3 gününde toplam 400 idrar örneği0.,1. ve 3. gününde toplam 400 idrar örneği alınmış
43
J Clin Invest. 2002 Ekim;110(8):1083-91.
Chirag R. Parikh ve ark. J Am Soc Nephrol 16:3046-3052,2005
* ABY’e girişin ilk 24 ve 48 saat öncesinde kontrol grubuyla karşılaştırıldığında idrar IL-18 düzeylerinde anlamlı fark elde edilmiş.
* İdrar IL-18 düzeyinin >100 pg/ml olması 24 saat içindeki ABY ihtimalini 6.5 kat daha iyi gösteriyor
44
gösteriyor.
*Chirag R. Parikh ve ark. J Am Soc Nephrol 16:3046-3052,2005
Cyctatin CCyctatin C
– Çekirdekli hücreler tarafında üretilen bir proteindir
– Glomerüllerden serbest olarak filtre edilir
– GFH’nın fonksiyonel bir markırıdırGFH nın fonksiyonel bir markırıdır
– Erken böbrek hasarını nispeten daha geç gösterir
– Serum kreatinine bir alternatif olarak düşünülmüştür
İlk l ü it i i l d l l d– İlk sonuçlar ümit verici olsa da son çalışmalarda
• Urine insulin‐like growth factor‐bindingUrine insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7)
• Tissue inhibitor of metalloproteinases‐2 (TIMP 2)(TIMP‐2)
48Kashani et al. Critical Care 2013 17:R25
Proposed mechanistic involvement of the novel biomarkers in AKI:initial tubular cells sustain injury by various insults.
Kashani et al. Critical Care 2013 17:R2549
Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury
50
Area under the receiver‐operating characteristics curve (AUC) for novel urinary biomarkers and existing biomarkers of acute kidney injury for the primary Sapphire study endpoint (KDIGO stage 2 or 3 within 12 hours of sample collection)
Kashani et al. Critical Care 2013 17:R2551
Key messages from Kashani studyKey messages from Kashani study
i i i bi b li l l id• ABH için yeni biyobelirteçler olan idrar IGFBP7ve TIMP‐2’nin, 12 saatlik idrar örneğinde daha önceki biyobelirteçlere göre evre 2 ve 3 ABH’gelişimini göstermekte daha üstün olduğunu
• Kalıcı böbrek hasarı, diyaliz ve ölüm gibi önemli , y gson noktaları önceden gösterdiğini
• G1 cell‐cycle arrest belirteçleri olan IGFBP7 ve• G1 cell‐cycle arrest belirteçleri olan IGFBP7 ve TIMP‐2 ‘nin, ABH’ında anahtar rolü olabileceğini iddia etmişlerdirolabileceğini iddia etmişlerdir.
Kashani et al. Critical Care 2013 17:R2552
h KIMh-KIMH man kidne inj r molec le 1 h KIM• Human kidney injury molecule-1 : h-KIM
• Human kidney injury molecule-1 (hKIM-1) normal
böbrek dokusunda saptanamayan ancak iskemikböbrek dokusunda saptanamayan, ancak iskemik
veya toksik zedelenmelerden sonra insan ve
kemirgen deneklerin böbreklerindeki proksimal
tubul epiteliyal hücrelerde fazla miktarda ekspresetubul epiteliyal hücrelerde fazla miktarda eksprese
E d j ti k id f k i d• Endojen antioksidan fonksiyonu vardır
54
55
Characteristic Developed AKIAdults (n=1219) Children (n=311)
Yes (n=60) No (n=1159) Yes (n=53) No (n=258)
Age at the time of surgery (yr) 74 (64, 77) 73 (66, 78) 0.7 (0.4, 3.7)a 2.9 (0.5, 5.6)
Male sex 39 (65) 787 (68) 27 (51) 144 (56)White race 55 (92) 1086 (94) 42 (79) 212 (82)Diabetes 29 (48) 482 (42) — —Hypertension 53 (88) 908 (78) — —Congestive heart failure 25 (42)a 289 (25) — —Status of the procedure a
Elective 40 (67) 924 (80) 46 (87) 237 (92)Urgent or emergentb 20 (33) 235 (20) 7 (13) 21 (8)Cardiac catheterization in the last 72 h 6 (10) 117 (10) — —Cardiac catheterization in the last 72 h 6 (10) 117 (10) — —
Plasma NGAL (ng/ml) (7) 0.70 (0.04) NA 0.73 (0.04)Best combinations across time pointsTwo‐way combinationsTwo‐way combinationsUrine KIM‐1 day 1 (6–12 h) and plasma NGAL day 2 0.76
(0.04)
58
Three‐way combinationsUrine KIM‐1 day 1 6–12 h, urine IL‐18 day 2, and
Plasma NGAL (ng/ml) (8) 0.56 (0.05) NA 0.57 (0.05)
Best combinations across time points
Two‐way combinationsyUrine IL‐18 day 1 (0–6 h) and urine L‐
FABP day 20.78 (0.04)
3 bi i
59
3‐way combinationsUrine IL‐18 day 1 (0–6 h), urine NGAL
day 1 (0–6 h), and urine L‐FABP day 20.78 (0.04)
60
Novel biomarkers of AKI: the challenges of progress‘Amid the noise and the haste’Amid the noise and the haste
Bagshaw et al. NDT (2013) 28: 235–238Bi b li l ABH’ ö llikl bi l ji i i• Biyobelirteçler, ABH’nın özellikle patobiyolojisininaydınlatılmasına katkı sağlamaktadırB h t k kt i tikl i k bid d l ABH’• Başarısı, hasta karakteristikleri, ko‐morbid durumlar, ABH’nıbaşlatan olay, ölçüm zamanı ve tanı için belirlenen eşik değerine göre değişmektedirdeğerine göre değişmektedir
• Biyobelirteçler veya biyobelirteçler paneli ABH’nıtanımlamakta kesin bir şekilde yardımcı olacak gibitanımlamakta kesin bir şekilde yardımcı olacak gibi durmaktadır
• Şu an için klinik pratiğimizde kullanımı rutin olarak yer Ş ç p ğ yalmamakla birlikte, yakın bir gelecekte klinik uygulamalarımızın bir parçası olacak gibi gözükmektedir