Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus Peter Tass Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich & Forschungsschwerpunkt Neuromodulation, Klinikum der Universität zu Köln Universität zu Köln
Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus
Peter Tass
Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich
& Forschungsschwerpunkt Neuromodulation,
Klinikum der Universität zu Köln
Universität zu Köln
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Agenda
• Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation
• Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus
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Verlernen pathologisch neuronaler Synchronität durch desynchronisierende Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation
• Coordinated Reset (CR) – Innovation aus der Neurostimulationo Abgeleitet aus der Entwicklung von Hirnschrittmachern
• Neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Erkrankungendes Gehirns mit pathologisch synchroner Überaktivität
Parkinson (elektrische CR-Neuromodulation) Tinnitus (akustische CR-Neuromodulation)
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• Pathologischen Synchronisationsprozessen durch Desynchronisation gezielt entgegen zu wirken Tass: Phase Resetting in Medicine and Biology. Springer 1999
• Verlernen pathologischer Konnektivität – lang anhaltende therapeutische Effekte Tass & Majtanik, Biol. Cybern. 2006; Tass & Hauptmann, Nonl. Phen. Compl. Sys. 2006; Hauptmann & Tass, Biosystems 2007; Tass & Hauptmann, Int. J. Psychophysiol. 2007; Maistrenko et al., Phys. Rev. E, 2007; Hauptmann & Tass, J. Neural. Eng. 2009; Tass & Hauptmann, Rest. Neurol. Neurosci. 2009
Mathematische Modelle betroffener Hirnareale
Statistische Physik & nichtlineare DynamikSelbstorganisation & Plastizität
• Stimulation mit Feedback (mit / ohne Zeitverzögerung) Popovych et al. Phys. Rev. Lett 2005; Hauptmann et al. Phys. Rev. E 2007; Pyragas et al. Europhys. Lett. 2007; Omelchenko et al. Phys. Rev. Lett. 2000; Popovych und Tass, Phys.Rev. E 2010
• Coordinated Reset (CR) Neuromodulation Tass: Biol. Cybern. 2003; Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. Supp. 2003
Modell-gestützte Entwicklung des Coordinated ResetZiele der Forschungsarbeit
5Quelle: Tass, Biol. Cybern (2003); Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. (2003)
Synchroner Nervenzellverband
• Neuronale Aktivität wird durch gezielte Impulse moduliert (nicht unterdrückt)
• Ermöglicht therapeutische Langzeiteffekte
Aufspaltung in Untergruppen
Vollständige Desynchronisation
Coordinated Reset (CR)-Hirnschrittmacher Schematische Übersicht
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NeuronaleAktivität
Synchronisation
Mittlere synaptische
Stärke
HF-Stimulation an
HF aus
Standard HF-Stimulation
Coordinated Reset anCR aus
CR -Neuromodulation
HF-Stimulation (Inhibition) vs. CR-Neuromodulation Grundlegende Unterschiede
Massive Veränderung/Unter-
drückung der neuronalen Aktivität Aktive
Neuronen
Quelle: Tass & Majtanik, Biol. Cybern (2006)
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Agenda
• Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation
• Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus
8
Kortikale (map) Reorganisation
Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al,
PNAS 1998
?
Pathologische SynchronisationNorena & Eggermont,
Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS
Med. 2005
Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
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Kortikale (map) Reorganisation
Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al,
PNAS 1998
Pathologische SynchronisationNorena & Eggermont,
Hear. Res. 2003; ; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS
Med. 2005
?
Kortikale Reorganisation• Kortikale Reorganisation ist ein langsamer Prozess (z.B. , Tage
oder Wochen) (Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989 (guinea pig))
• Kortikale Reorganisation korrelierte zwar in einer Studie mit der Tinnitus Lautheit, allerdings wurden von dieser Studie Patienten mit audiometrisch-nachweisbarem Hörverlust ausgeschlossen --> keine repräsentativen, typischen Tinnitus-Patienten (Mühlnickel et al, PNAS 1998 (human))
• Kortikale Reorganisation korreliert nicht eindeutig mit Tinnitus-Lautheit (Weisz et al, Brain 2005 (human))
Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
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Kortikale (map) Reorganisation
Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al,
PNAS 1998
Pathologische SynchronisationNorena & Eggermont,
Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS
Med. 2005
?
Pathologische Synchronisation• Neuronale Synchronisation entsteht sofort /innerhalb weniger Stunden
nach akustischem Trauma in der Katze (Norena & Eggermont, Hear. Res. 2003) und in Patienten mit akutem Tinnitus (Ortmann et al., EJN 2011 (human))
• Erhöhte synchrone Delta + reduzierte Alpha-Aktivität in temporalen Arealen korreliert mit Tinnitus-Belastung bei chronischem Tinnitus (Weisz et al., PLoS Medicine 2005 (human)) (Problem: normal-hörende Kontrollgruppe: EEG-Muster könnten auf fehlenden sensorischen Input zurückgeführt werden (high-frequency hearing loss); ähnliche EEG Muster während slow-wave sleep (Benoit et al. Clin. Neurophysiol. 2000))
• Akute Tinnitusreduktion durch Unterdrückung von synchroner Delta- und Anregung der Alphaband-Aktivität mittels Neurofeedback (EEG) (Dohrmann et al., RNN 2007 (human))
• Während „residualer Inhibition“ signifikant erniedrigte synchrone Deltaband-Aktivität in temporalen Arealen (MEG) (Kahlbrock & Weisz, BMC Biol. 2008 (human))
• Direkte kortikale Ableitung der Hörrinde: erhöhte synchrone (langsame) Aktivität korreliert zur Tinnituslautheit (deRidder et al., J. Neurosurg. 2011 (human))
Mit akustischer CR-Neuromodulation spezifisch der pathologischen neuronalen Synchronisation und Konnektivität entgegenwirken
Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
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Einfluss nicht-auditorischer Regionen auf TinnitusAktuelle Erkenntnisse
• Limbische und paralimbische Strukturen im Bereich der Area subcallosa: Inhibition des Tinnitussignals auf thalamischer Ebene Tinnituswahrnehmung durch Reduktion dieser Inhibition Rauschecker, Leaver & Mühlau: Neuron (2010)
• Tinnitusbelastung mit einer erhöhten Aktivität in der Amygdala, dem Zingulum und dem Parahippocampus assoziiert S. Vanneste et al., NeuroImage (2010)
• Signifikante Korrelation zwischen „inflow“ in die aud. Kortices von z.B. präfrontalem Kortex / posteriorem Zingulum und subjektiver Tinnituswahrnehmung W. Schlee et al., BMC Biology (2009)
• Interaktionen zwischen auditorischen und limbischen Regionen scheinen entscheidend für die Entstehung des chronischen Tinnitus Leaver et al., Neuron (2011)
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Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex
Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007
Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen
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Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex
Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007
Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen
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Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex
Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007
Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen
Ampl
itude
Akustisches CR-Stimulationssignal
Zeit (sec)
Nicht-invasive akustische Coordinated Reset Stimulation
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Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen
Quelle: Tass, Biol. Cybern. 2003; Hauptmann & Tass, J. Neural Eng. 2009; Lysyansky et al., J. Neural Eng. 2011
• 3 Zyklen ON Stimulation, 2 Zyklen OFF Stimulation• OFF Zyklen optimieren gemäß Berechnungsstudien den
desynchronisierenden Effekt
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Randomisiertn = 63 (chronisch, tonal, subjektiv)
Stimulationsgruppe 2 12 Töne / 4-6 Std. / Tag
n = 11
Placebo
n = 5
Stimulationsgruppe 3 4 Töne / 4-6 Std. / Tag,
EEG kontrolliertn = 12
Stimulationsgruppe 1 4 Töne / 4-6 Std. / Tag,
n = 22
Stimulationsgruppe 4 4 Töne / 1 Std. / Tag,
n = 12
Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation
4 Wochen, n = 62 (verblindet)
Alle Patienten wurden mit Stimulationsmuster 1 behandelt: 4 Töne / 4-6 Std. / Tag*
40 Wochen (+24 wk), n = 58 (freiwillige Nachbehandlung)
* Nach Bedarf haben einige Patienten auch nur 1-4 Std. / Tag stimuliert
12 Wochen, n = 63 (verblindet)
6 drop-outs
1 drop-out nach 8 Wochen
Quelle: Tass et al., submitted, www.clinicaltrials.gov
Daten: RESET-Studie Überblick Studiendesign
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Rückgang der wahrgenommenen Lautheit und Belastung in der VAS# in Prozent nach 12-wöchiger Behandlung relativ zum Ausgangswert ohne bzw. mit Applikation akuter CR-Stimulationssignale
# VAS – Visuelle Analogskala * Signifikant vs. Ausgangswert zu Therapiebeginn, p < 0,05
0 10 20 30 40 50 60
48,5
28.8
51,4
31.4
Lautheit
Belastung
Verbesserungin Prozent
Mit akuter CR-Stimulation
Ohne akute CR-Stimulation
*
*
*
*
CR- Stimulationsgruppe 1, n = 22
30,7
27,1
52,6
49,2
Quelle: Tass et al., submitted
Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastungnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation
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Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivitätnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation
Delta 1-4 Hz
Theta 4-8 Hz
Alpha 8-12 Hz
Beta12-30 Hz
Gamma low30-48 Hz
Gamma high52-90Hz
3D mapping der Behandlungs-induzierten Veränderungen der oszillatorischen Aktivität im EEG (Baseline vs. 12 Wochen, off-stimulation)• Um das Signal-Rauschverhältnis zu
optimieren, wurden Patienten mit bilateralem Tinnitus gemäß des reliable-change-index (RCI) (Jacobson & Truax 1991) in Bezug auf Verbesserungen im TF selektiert (n = 12)
• sLORETA Analyse (Pascual-Marqui 1999; Pascual-Marqui et al. 1994) begrenzt auf kortikalen gray matter gemäß des digitalisierten Probability Atlas (Brain Imaging Center, Montreal Neurological Institute) mit einer rämlichen Auflsöung von 5 mm (6239 voxels).
• Statistische Analyse der sLORETA Mappen gemäß des “statistical non-parametric mapping” (SnPM) (Nichols and Holmes, 2002)
Quelle: Tass et al., submitted, I. Adamchic et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA
blau = signifikante Abnahme, p < 0.05rot = signifikante Zunahme, p < 0.05
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Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulationauf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale
Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991)
Gamma band (45 − 60 Hz)
Alpha band (8 − 13 Hz)
Delta band (1 − 3 Hz) Konnektivitäts-Matrizen
• Oberflächen-EEG wurde mittels „source montage model“ (BESA) in allen gemäß Literatur bekannten Tinnitus-assoziierten Hirnarealen in Hirnströme (brain source activity) transformiert
• Analyse der funktionellen Konnektivität: empirical mode decomposition + partial directed coherence (Silchenko et al., J. Neurosci. Meth. 2010) Konnektivitätsmatrix
• Statistische Gruppenanalyse (ANOVA)A1L primary auditory cortex, left
A1R primary auditory cortex, rightA2L secondary auditory cortex, leftA2R secondary auditory cortex, right
Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA
* Signifikant vs. Ausgangswert p < 0,05 EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation
Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke*Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke*
AC anterior cingulumPC posterior cingulumOFR orbito-frontal cortex, rightOFL orbito-frontal cortex, left
DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, leftDPFR dorsolateral-prefrontal cortex, rightPACL parietal cortex, leftPACR parietal cortex, right
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Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulationauf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale
Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991)
Gamma band (45 − 60 Hz)
Alpha band (8 − 13 Hz)
Delta band (1 − 3 Hz) Dynamic causal modelling
(Moran et al. Neuroimage 2009):
• Reduktion der bi-direktionalen, exzita-torischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband
• Zunahme einer bi-direktionalen, inhibi-torischen Verbindung zwischen A1 und dem DPFC im Alphaband
A1L primary auditory cortex, leftA1R primary auditory cortex, rightA2L secondary auditory cortex, leftA2R secondary auditory cortex, right
Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA
* Signifikant vs. Ausgangswert p < 0,05 EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation
Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke*Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke*
AC anterior cingulumPC posterior cingulumOFR orbito-frontal cortex, rightOFL orbito-frontal cortex, left
DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, leftDPFR dorsolateral-prefrontal cortex, rightPACL parietal cortex, leftPACR parietal cortex, right
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• Signifikante Abnahme der vom Patienten wahrgenommenen Tinnitus-Lautheit und Belastung durch den Tinnitus (VAS)
• Nach 3 Monaten: 73 % der Patienten um mind. einen TF-Schweregrad (gemäß
Tinnitusfragebogen nach Goebel & Hiller, max. 84 Pkt.) verbessert
• Nach 9 aktiver CR-Behandlung Monaten: 75 % der Patienten entweder “Winner” (Abnahme um mind. 15 Pkt. im TF) oder “Responder” (Abnahme von 6-14 Pkt. im TF)
• Signifikante elektrophysiologische Veränderungen: anhaltende Desynchronisation im Delta-, Theta- und Gammaband mit gleichzeitiger Wiederzunahme der reduzierten Alphabandstärke
• Signifikante Veränderungen der Interaktionen zwischen auditorischen und nicht-auditorischen Hirnregionen: z.B. Reduktion der bi-direktionalen, exzitatorischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband
Akustische CR-Neuromodulation bei chron. TinnitusZusammenfassung
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Ausblick
• EEG-Kalibration der CR-Töne in Patienten mit tonalem und nicht-tonalen Tinnitus (Studienstart Anfang 2012)
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• Institute for Neuroscience and Medicine – Neuromodulation, Research Center Juelich: C. Hauptmann, I. Adamchic, A. Silchenko, O. Popovych, S. Al-Qadhi, J.Buhlmann, J. Coenen, M. Ebert, B. Lysyansky, N. Pawelcyzk
• Reset study group: T.v.Stackelberg , H. Hermes, W. Schütz, J. Alberty
Danksagung
24
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Universität zu Köln
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Treatment groups:
Stimulation group 1: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle
Stimulation group 2: noisy CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones randomly selected out of 12 narrowly spaced tones/cycle
Stimulation group 3: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle with a repetition rate adapted to the EEG measurement
Stimulation group 4: CR stimulation for 1 h/day, 4 tones/cycle
Stimulation group 5: stimulation with 4 placebo-tones/cycle
300 Hz 600 Hz
77 % ft 140 % ft
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Abnahme der pathologisch erhöhten Aktivität im Delta-Band und Zunahme des pathologisch reduzierten Alpha-Rhythmus nach 12-wöchiger CR-Therapie
o Keine signifikanten EEG-Änderungen in der Kontrollgruppe
Ausgangswert
Nach 12 Wochen BehandlungRelative band power
Delta Alpha0
0.2
0.4
Placebo (n = 5)Relative band power
Delta Alpha0
0.2
0.4
CR- Stimulationsgruppe 1 (n = 22)
*
*
* Signifikant vs. Ausgangswert p < 0,05 EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation
Quelle: Tass et al., submitted
Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivitätnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation
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Total VAS score (in Punkten)
LautheitStimulationsgruppe 1 (n = 22)
Ohne akute CR-Stimulation Mit akuter CR-Stimulation
BelastungStimulationsgruppe 1 (n = 22)
Quelle: Tass et al., submitted
Baseline Woche 4 Woche 12 Woche 1625
35
45
55
65
75
Behandlungspause
„Anhaltender CR-Effekt“
„Akuter CR-Effekt“
Startwert = vor Behandlung / ohne CR-Stimulation
Akuteffekt nach „Anschalten“
**
**
Akuteffekt nach „Anschalten“
Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline
Baseline Woche 4 Woche 12 Woche 1625
35
45
55
65
75
Behandlungspause
„Anhaltender CR-Effekt“
„Akuter CR-Effekt“
**
**
Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline
** **
** **
Signifikant vs. Ausgangswert p* < 0,05, p** < 0,01
Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastungnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation und wash-out
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Reduction in VAS loudness and annoyance after 4, 12 and 16 weeks (4-week wash-out)
Total VAS score (in points)
On-stimulation conditionOff-stimulation condition
Source: RESET Study, 2010
CR 4-6 hs/day
Noisy CR 4-6 hs/day
CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate
CR 1h/day
Placebo stim. 1h/day
stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Wilcoxon matched pairs) p < 0.05, p < 0.01
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Change in Tinnitus Severity (as per TQ*) After 12 and 16 Weeks (4-week wash-out)
Number of patients / severity TQ#
Tinnitus related distress level based on the tinnitus questionnaire (TQ #, ranging from 0 to 84 points)
# According to Goebel / Hiller
Light (0-30)Moderate (31-46)
Severe (47-59)Very severe (60-84)
Source: RESET Study, 2010
4
4 4 2
12
CR 4-6 hs/day
Noisy CR 4-6 hs/day
CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate
CR 1h/day
Placebo stim. 1h/day
stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Sign test) p < 0.05, p < 0.01
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Kumulative Effekte der CR-StimulationDynamischer Prozess der Neuromodulation
Überblick Potentiallandschaft
1. Stimulationsepoche
NeuronaleAktivität
Synchronisation
Mittlere synaptische
Stärke
Relaxation
Patho-logisch
Physio-logisch
Energie
Patho-logisch
Physio-logisch
Energie
2. Stimulationsepoche
Patho-logisch
Physio-logisch
Energie
Quelle: Hauptmann, Tass, J. Neural. Eng. (2009)
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CR-Neuromodulation im MPTP-AffenmodellÜberblick Studiendesign
5 Tage 2 h CR/Tag
35(+) TageMessung der
lokomotorischen Aktivität
10 TageMessung der
lokomotorischen Aktivität
im MPTP-Affen
Stim OFF CRStim OFF
• Lokomotorische Aktivität (90 min, Messung im Lichtschranken-Käfig) • Video scores
Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)
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CR-Neuromodulation im MPTP-Affenmodell Lokomotorische Aktivität anhaltend und signifikant verbessert
Rate
der
loko
mot
oris
chen
Akti
vitä
t
Mittelwert über alle 90 min Messungen und Affen
Mean of sessions
0
100
200
300
400
*
*p<0.05 vs. baseline and post-CR (d 36-40)
#p<0.05 vs. baseline
*
**
** * *
#
BaselineCRPost-CR
Jeder Balken entspricht einem Mittelwert über 5 Tage
*p<0.05 vs. Baseline und post-CR (Tag 36-40) #p<0.05 vs. baseline
• Akuter post CR-Effekt: die lokomotorische Aktivität um ca. 150% erhöht
• Anhaltender CR-Effekt: lokomotorische Aktivität um 50 -100% erhöht bis zu 35 Tage nach Behandlung
Akute Verbesserung mit Standard-Hochfrequenz-DBS um ca. 50 %; keine Nacheffekte mehr nach 30 min
Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)
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Langanhaltende & kumulative CR-Effektein Patienten mit Morbus Parkinson (PD)
7 PD Patienten (akinetisch oder equivalence type) unter konstanter Medikation
Average normalized individual beta band STN activity
Average normalized Motor scores
Quelle: Institute of Neuroscience and Medicine & Dept. of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Univ. Cologne