Akademia Grniczo-HutniczaAkademia Grniczo-Hutniczaim. Stanisawa
Staszica w Krakowie
Wydzia Inynierii Materiaowej i CeramikiKatedra Technologii
Ceramiki
i Materiaw Ogniotrwaych
ANETA ZIMA
R O Z P R A W A D O K T O R S K A
Wpyw dodatkw modyfikujcych na waciwoci hydroksyapatytowychWpyw
dodatkw modyfikujcych na waciwoci hydroksyapatytowych
wielofunkcyjnych tworzyw implantacyjnych przeznaczonych na
wielofunkcyjnych tworzyw implantacyjnych przeznaczonych na
noniki lekwnoniki lekw
Promotor:Prof. dr hab. in. ANNA LSARCZYK
KRAKW, 2007
SPIS TRECISPIS TRECI
SPIS TRECISPIS TRECI
WPROWADZENIEWPROWADZENIE................................................................................................................................................55
I. PRZEGLD LITERATURYI. PRZEGLD
LITERATURY..................................................................................................................77
1 Bioceramika oparta o fosforany wapnia1 Bioceramika oparta o
fosforany wapnia
......................................................................
77 1.1 Fosforany wapnia ukad CaO-P2O5 oraz CaO-P2O5-H2O ..........
8 1.2 Hydroksyapatyt - Ca10(PO4)6(OH)2
........................................... 10
1.2.1 Struktura hydroksyapatytu
............................................ 12 1.2.2 Podstawowe
waciwoci hydroksyapatytu ...................... 13 1.2.3
Modyfikatory bioceramiki hydroksyapatytowej ................ 17
1.3 Ortofosforan (V) wapnia (TCP) - Ca3(PO4)2
................................ 20 1.3.1 Struktura TCP
................................................................ 21
1.3.2 Podstawowe waciwoci TCP
.......................................... 22
1.4 Zastosowanie bioceramiki HAp i TCP w medycynie
.................... 23
2 Porowate implanty hydroksypatytowe2 Porowate implanty
hydroksypatytowe
......................................................................
2828 2.1 Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na osteogenez
w warunkach in vitro i in vivo
................................................. 29 2.2 Wpyw
porowatoci i rozmiaru porw na wytrzymao
mechaniczn implantw hydroksyapatytowych .......................
31 2.3 Metody otrzymywania porowatych implantw ceramicznych ......
33
3 Kostne cementy fosforanowo-wapniowe (cementy CaP)3 Kostne
cementy fosforanowo-wapniowe (cementy CaP) .................. 3636
3.1 Wymagania stawiane cementom kostnym
.................................. 37 3.2 Zastosowanie cementw
fosforanowo-wapniowych .................... 40
4 Noniki lekw4 Noniki lekw
................................................................................................................................................
4343 4.1 Polimerowe noniki lekw
.......................................................... 46 4.2
Pompy jako noniki lekw
......................................................... 48 4.3
Ceramiczne noniki lekw
......................................................... 50
II. CEL I ZAKRES PRACYII. CEL I ZAKRES
PRACY....................................................................................................................5656
III. CZ DOWIADCZALNAIII. CZ
DOWIADCZALNA........................................................................................................5858
5 Opis metod pomiarowych5 Opis metod pomiarowych
............................................................................................................
5858 5.1 Badania rentgenograficzne
........................................................ 58 5.2
Pomiary powierzchni waciwej (BET)
......................................... 59 5.3 Badania stopnia
zagszczenia tworzyw ...................................... 59 5.4
Badania porozymetryczne
.......................................................... 61 5.5
Badania wytrzymaoci mechanicznej tworzyw
........................... 61 5.6 Badania mikroskopowe
............................................................. 63
5.7 Badania czasu wizania cementw kostnych
............................. 63 5.8 Badania trwaoci chemicznej
tworzyw ...................................... 64 5.9 Ocena
biologiczna tworzyw
........................................................ 64
SPIS TRECISPIS TRECI
5.10 Badania kinetyki uwalniania lekw z ukadw homo i
heterogenicznych nonikw w warunkach in vitro. .............. 66
ETAP I - Mikroporowate spieki modyfikowanej ETAP I -
Mikroporowate spieki modyfikowanej bioceramiki hydroksyapatytowej
bioceramiki
hydroksyapatytowej..............................................................................6767
6 Charakterystyka surowcw wyjciowych6 Charakterystyka surowcw
wyjciowych
.............................................................. 6767
6.1 Otrzymywanie proszku hydroksyapatytowego
............................ 67 6.2 Charakterystyka wyjciowego
proszku HAp ............................... 67 6.3 Dodatki
modyfikujce ceramik HAp .........................................
70
7 Przygotowanie prbek do bada7 Przygotowanie prbek do bada
........................................................................................
7171 7.1 Przygotowanie prbek do bada biologicznych w warunkach
in
vitro.
.......................................................................................
72 7.2 Przygotowanie prbek do bada uwalniania lekw w warunkach
in
vitro.
.......................................................................................
72
8 Wyniki I etapu bada i ich omwienie8 Wyniki I etapu bada i ich
omwienie
......................................................................
7373 8.1 Wpyw dodatkw modyfikatorw na gsto wyprasek w stanie
surowym
.................................................................................
73 8.2 Wyniki bada stopnia zagszczenia spiekw
.............................. 74 8.3 Wyniki bada porozymetrycznych
.............................................. 78 8.4 Wyniki bada
wytrzymaoci mechanicznej tworzyw .................. 81 8.5 Wyniki
bada skadu fazowego
.................................................. 84 8.6 Wyniki
bada mikrostruktury
................................................... 90 8.7 Wyniki
oceny biologicznej spiekw
............................................. 98 8.8 Wyniki bada
kinetyki uwalniania lekw z ukadu
heterogenicznego w warunkach in vitro
................................. 104
ETAP II - Cementy fosforanowo-wapniowe (CaP)ETAP II - Cementy
fosforanowo-wapniowe
(CaP)..........................................110110
9 Charakterystyka surowcw wyjciowych9 Charakterystyka surowcw
wyjciowych
.......................................................... 110110
9.1 Ortofosforan (V) wapnia Ca3(PO4)2 - TCP
............................ 110 9.2 Hydroksyapatyt Ca10(PO4)6(OH)2
- HAp ............................... 114 9.3 Pyn wicy
............................................................................
114
10 Przygotowanie prbek cementw CaP do 10 Przygotowanie prbek
cementw CaP do bada bada 115115
10.1 Przygotowanie prbek do bada uwalniania leku w warunkach in
vitro. ..........................................................
115
11 Wyniki II etapu bada i ich omwienie11 Wyniki II etapu bada i
ich omwienie
............................................................ 117117
11.1 Wyniki pomiarw czasu wizania
........................................... 117 11.2 Wyniki bada
skadu fazowego .............................................. 118
11.3 Wyniki bada mikrostruktury
................................................ 124 11.4 Wyniki
bada wytrzymaoci mechanicznej cementw
kostnych
.............................................................................
125 11.5 Wyniki bada trwaoci chemicznej opracowanych
cementw kostnych
.............................................................
127
SPIS TRECISPIS TRECI
11.6 Wyniki bada kinetyki uwalniania PTX z ukadu homogenicznego
w warunkach in vitro .............................. 129
12 Podsumowanie12 Podsumowanie
....................................................................................................................................
132132
13 Wnioski 13 Wnioski
........................................................................................................................................................
134134
Literatura:Literatura:............................................................................................................................................................136136
WPROWADZENIEWPROWADZENIE
WPROWADZENIEWPROWADZENIE
Tworzywa ceramiczne z grupy materiaw zaawansowanych budz
zainteresowanie i znajduj coraz szersze zastosowanie w rnych
dziedzinach nauki, techniki, a take ycia codziennego. Niewtpliwie
do tej grupy naley zaliczy ceramik opart o fosforany wapnia (CaP).
Znane s unikatowe waciwoci biologiczne tworzyw takich jak
hydroksyapatyt (HAp) i ortofosforan (V) wapnia (TCP), ktre umoliwiy
ich wykorzystanie w medycynie implantacyjnej w substytucji koci.
Dugotrway okres stosowania syntetycznego hydroksyapatytu jako
wypeniacza ubytkw kostnych potwierdzi bardzo dobr biozgodno oraz
bioaktywno tego tworzywa. Jego korzystne waciwoci osteokondukcyjne
wpywaj na szybszy zrost kostny oraz stanowi o wytworzeniu silnego
poczenia z koci. Zcze biologiczne w przypadku porowatej bioceramiki
HAp jest wspomagane, dziki bioaktywnoci tego materiau, wytworzeniem
si wizania chemicznego na granicy implant/ko. Ze wzgldu na nisk
wytrzymao mechaniczn wykonane z niego implanty maj niestety
ograniczony zakres zastosowa. Obecnie ceramik HAp w aplikacjach
medycznych stosuje si jedynie w miejscach nie przenoszcych
znacznych obcie mechanicznych oraz jako pokrycia na implantach
metalicznych. W zwizku z tym jeden nurt prowadzonych szeroko w
wiecie bada zmierza w kierunku wykorzystania fosforanw wapnia jako
skadnikw kompozytw, o znacznie lepszych w stosunku do osnowy
waciwociach wytrzymaociowych. Drugi - ma na celu opracowanie
sposobw takiej modyfikacji tworzywa HAp, ktra poszerzyaby zakres
jego dotychczasowych zastosowa. Oba kierunki zakadaj utrzymanie
wysokiej biozgodnoci i bioaktywnoci uzyskanych materiaw
implantacyjnych nowej generacji.
Jednym z celw tych bada jest zastosowanie hydroksyapatytu do
wytwarzania implantw wielofunkcyjnych. Implanty takie po
wszczepieniu do ywego organizmu mog peni rwnoczenie funkcj
wypeniacza ubytku kostnego stanowicego rusztowanie, na ktrym
odbudowuje si ko oraz dostarcza miejscowo substancje lecznicze w
odpowiedniej dawce i przy okrelonej szybkoci ich uwalniania si do
otoczenia. W przypadku tkanki kostnej, ktra jest sabo ukrwiona,
leczenie konwencjonalne takich chorb jak chroniczne stany zapalne
koci, rak koci, zapalenie szpiku kostnego czy osteoporoza nie
zawsze gwarantuje pomylny efekt terapeutyczny. Stosowanie duych
dawek lekw, gwnie antybiotykw i lekw przeciwnowotworowych,
WPROWADZENIEWPROWADZENIE
przez duszy czas moe prowadzi do nieodwracalnych zmian w
organizmie ywym, czsto skutkujc osabieniem ukadu immunologicznego
oraz uszkodzeniem organw wewntrznych, w tym zwaszcza wtroby.
Dlatego te w przypadku tkanki kostnej docelowe podanie leku stanowi
czsto o skutecznoci jej leczenia. Duym problemem s rwnie zakaenia
koci powstae w trakcie zabiegw chirurgicznych na skutek osabienia
immunologicznego operowanego miejsca lub wywoane niskim stopniem
sterylnoci. Wprowadzenie implantw kostnych wraz z antybiotykami
pozwala ograniczy tworzenie si stanw zapalnych wywoanych najczciej
przez bakterie, a take znacznie obniy koszty pniejszego
ewentualnego leczenia np. poprzez podanie dosystemowe. Nowy
kierunek bada nad biomateriaami bdcymi nonikami rnego rodzaju
substancji leczniczych pociga za sob rozwj bada w kierunku lekw
nowej generacji.
Materiaom przeznaczonym na noniki lekw stawiane s cile okrelone
wymagania w zakresie porowatoci otwartej, cakowitej, wielkoci i
ksztatu porw oraz odpowiedniej wytrzymaoci mechanicznej. Wymagany
jest system porw otwartych, ktry pozwala na powolne uwalnianie do
otaczajcych tkanek zainkorporowanej w noniku substancji. Szybko
uwalniania i ilo uwolnionego leku zale gwnie od technologii
produkcji i wynikajcych std fizycznych waciwoci biomateriau,
sposobu umiejscowienia leku w implancie (ukad homo- lub
heterogeniczny), a take od rodzaju umieszczonej w nim substancji
leczniczej i jej waciwoci fizykochemicznych.
Bioceramiczne materiay implantacyjne o odpowiednio
zaprojektowanej mikrostrukturze mog rwnie znale zastosowanie w
inynierii tkankowej jako podoa do hodowli komrek i tkanek, bd
stanowi podoa dla substancji czynnych takich jak np. czynniki
wzrostu.
Prowadzenie bada nad wielofunkcyjnymi materiaami implantacyjnymi
wydaje si by zasadne ze wzgldu na moliwo poszerzenia funkcji jak
mog spenia biomateriay wykorzystywane w substytucji koci. Efekty
tych bada, poprzez zapewnienie dostpnoci coraz to lepszych
materiaw, mog wpyn na podniesienie skutecznoci terapii oraz
komfortu leczenia i ycia pacjentw.
Zaprojektowanie i otrzymanie ceramiki fosforanowo-wapniowej o
zaoonej mikrostrukturze, zwaszcza o okrelonej wielkoci i ksztacie
porw oraz o odpowiedniej wytrzymaoci mechanicznej, z przeznaczeniem
na implanty wielofunkcyjne mogce suy jako potencjalne noniki lekw,
stanowi gwny cel tej pracy.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
I. PRZEGLD LITERATURYI. PRZEGLD LITERATURY
11 Bioceramika oparta o fosforany wapniaBioceramika oparta o
fosforany wapnia
Bioceramika hydroksyapatytowa HAp Ca10(PO4)6(OH)2 oraz
whitlockitowa TCP Ca3(PO4)2 od wielu ju lat zajmuj pozycj dominujc
wrd nowoczesnych materiaw implantacyjnych przeznaczonych do
substytucji koci. Materiay te okrelane w skrcie CaP wykazuj
najwiksz biotolerancj ze wszystkich rodzajw tworzyw sucych do
wytwarzania implantw oraz s biologicznie aktywne[1,2].
Hydroksyapatyt jest gwnym skadnikiem substancji nieorganicznej z
ktrej zbudowane jest szkliwo zbowe, zbina oraz koci krgowcw. Rwnie
szkielety niektrych morskich bezkrgowcw po odpowiedniej obrbce
hydrotermalnej podlegaj transformacji w hydroksyapatyt (Rys.1).
Apatyt kostny (bone apatite) stanowi okoo 60-70% masy koci, a jego
zawarto zmienia si w zalenoci od rodzaju koci, a take wieku,
sposobu odywiania i aktywnoci fizycznej czowieka. W organizmie ywym
HAp ulega cigym procesom rozpuszczania, rekrystalizacji, hydrolizy.
W sieci tego zwizku stwierdza si obecno licznych podstawie
izomorficznych.
Rys.Rys.11 Mikrostruktura naturalnych preparatw
hydroksyapatytowych Mikrostruktura naturalnych preparatw
hydroksyapatytowych[[33,,44]]::
a)a) hydroksyapatyt uzyskany z morskich
bezkrgowcw,hydroksyapatyt uzyskany z morskich bezkrgowcw,b)b) ko
ludzka,ko ludzka,c)c) Bio-Oss - naturalny hydroksyapatyt kostny (na
bazie koci zwierzcych).Bio-Oss - naturalny hydroksyapatyt kostny
(na bazie koci zwierzcych).
Wieloletnie badania nad tworzywami CaP potwierdziy ich korzystne
oddziaywanie z tkank kostn. Dziki wysokiej bioaktywnoci moliwe jest
ich czenie z naturaln koci bezporednio, bez powstania mikkiej
otoczki
aa bb cc
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
okooimplantowej jako warstwy poredniej. Zespolenie to ma
charakter wizania chemicznego korzystnie wpywajcego na trwao
poczenia na granicy implant-ko[5]. Tworzenie si wizania pomidzy
wszczepem a koci przebiega poprzez czciowe rozpuszczanie
powierzchni bioceramiki (rozpuszczanie chemiczne i biologiczne pod
wpywem hormonw, enzymw i komrek kociogubnych - osteoklastw), a
nastpnie wytrcanie na granicy implant-ko apatytu wglanowego[6].
Czas potrzebny na cakowite poczenie implantw HAp z koci zaley od
ich wielkoci i wynosi od 0,5 do 1 roku[7,8]. Po zakoczeniu procesu
wgajania nie jest moliwe oddzielenie materiau implantacyjnego od
koci bez uszkodzenia naturalnej tkanki kostnej. Wanym czynnikiem
uatwiajcym dobre poczenie i stabilizacj wszczepu jest jego porowato
otwarta, umoliwiajca penetracj tkanki kostnej do wntrza implantu.
Bioaktywne wszczepy nie ulegaj atwemu obluzowaniu i nie wymagaj
specjalnych stabilizacyjnych zamocowa, ani te stosowania cementw
kostnych. Istotny wpyw na wizanie bioceramiki opartej o fosforany
wapnia z koci ma stosunek molowy Ca/P. Od niego zaley
rozpuszczalno, resorpcja, a wic i jako poczenia implantw z tkank
kostn. W przypadku tworzyw o stosunku Ca/P poniej wartoci 1,3 po
implantacji nie obserwuje si w adnym miejscu kontaktu z koci. Przy
Ca/P=1,3 wystpuje tzw. kontakt punktowy (ale nie powierzchniowy),
za kontakt z koci zaczyna si dopiero pojawia przy stosunku molowym
Ca/P=1,4 i wzrasta wraz z tym stosunkiem. Gdy Ca/P mieci si w
zakresie 1,67 do 2,0 obserwowany jest cisy kontakt z nowopowsta
koci na 3/4 do 7/8 powierzchni implantw[9].
Rwnie wan zalet bioceramiki, w porwnaniu z innymi materiaami
implantacyjnymi, jest jej dua i dugotrwaa stabilno w tkance ywej,
brak dziaania cytotoksycznego, rakotwrczego, dranicego czy
alergizujacego. Ponadto wysoka czysto chemiczna, niezmienno w
czasie sterylizacji, jak rwnie moliwo uzyskania implantw w rnych
formach (gste, porowate, granule), stanowi o szerokim zastosowaniu
ceramiki hydroksyapatytowej i whitlockitowej w wielu dziedzinach
medycyny, a zwaszcza w: ortopedii, chirurgii twarzo-czaszki,
traumatologii, stomatologii.
1.1Fosforany wapnia ukad CaO-P2O5 oraz CaO-P2O5-H2O
Ortofosforany wapnia s solami trjzasadowego kwasu
ortofosforowego H3PO4, w wikszoci sabo rozpuszczalnymi w wodzie
(niektre s praktycznie nierozpuszczalne), natomiast wszystkie
rozpuszczaj si w kwasach. Stanowi
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
zwizki, w ktrych obecne s jony: PO43 i HPO42 (wystpujce w
mineraach budujcych koci i zby oraz tkankach patologicznie
zwapniaych) oraz H2PO4
(powstajce wycznie w rodowisku kwanym). Niektre ortofosforany
wapnia s uwodnione i tworz rodzin zasadowych fosforanw wapnia
zawierajcych jony OH. W Tab.1 przedstawione zostay cztery
syntetyczne fosforany wapnia z ukadu fazowego CaO-P2O5, spord nich
najczciej wykorzystywanym jest TCP.
W ukadzie CaO-P2O5-H2O istnieje wiele fosforanw wapnia, bdcych
czsto metastabilnymi fazami, ktre przez odpowiedni obrbk ciepln mog
wystpowa w danym materiale przez wiele lat na skutek zahamowania
kinetycznego przemiany fazy metastabilnej w trwa[10]. W rodowisku
wodnym, przy pH powyej 6,3 jedyn stabiln termodynamicznie faz
pozostaje hydroksyapatyt[11]. W Tab.2 wymieniono wszystkie,
interesujce z punktu widzenia medycyny, zwizki wystpujce w tym
ukadzie. Tylko hydroksyapatyt i TCP w obecnej chwili s szeroko
stosowane jako materiay implantacyjne, pozostae za s w fazie bada
bd te su jako surowce do produkcji hydroksyapatytu lub TCP[12].
Tab.Tab.11 Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P Fosforany wapnia w
ukadzie CaO-P22OO55[[1212]]..
Oznaczenie skrtowe
Nazwa zwizku
Nazwa mineralogiczna
Wzr chemiczny
Stosunek molowy
Ca/P
CPmetafosforan (V) wapnia
(calcium metaphosphate)- Ca(PO3)2 0,5
C2Ppirofosforan (V) wapnia
(dicalcium phosphate)- Ca2P2O7 1,0
C3P
TCP
ortofosforan (V) wapnia
(tricalcium phosphate)
whitlockit
(odmiana )Ca3(PO4)2 1,5
C4P
TetraCP
TTCP
dziewiciotlenek dwufosforu (V) i
czterowapnia
(tetracalcium phosphate)
hilgenstockit Ca4(PO4)2O 2,0
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Tab.Tab.22 Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P Fosforany wapnia w
ukadzie CaO-P22OO55-H-H22OO[[1212]]..
Oznaczenie skrtowe
Nazwa zwizku
Nazwa mineralogiczna
Wzr chemiczny
Stosunek molowy
Ca/P
MCPAdwuwodorofosforan (V) wapnia
(monocalcium phosphate anhydrous)
- Ca(H2PO4)2 0,5
MCPM
1-hydrat dwuwodorofosforanu (V) wapnia
(monocalcium phosphate monohydrate)
- Ca(H2PO4)2H2O 0,5
DCPD2-hydrat jednofosforanu (V)
wapnia(dicalcium phosphate dihydrate)
bruszyt CaHPO42H2O 1,0
DCPAjednowodorofosforan (V) wapnia
(dicalcium phosphate anhydrous)
monetyt CaHPO4 1,0
OCP5-hydrat szecioortofosforanu (V)
omiowapnia i dwuwodorku (octocalcium phosphate)
- Ca8H2(PO4)65H2O 1,333
HAp, OHAp, HA
szecioortofosforan (V) dwuwodorotlenek dziesiciowapnia
hydroksyapatyt (hydroxyapatite, hydroxylapatite)
apatyt hydroksylowy Ca10(PO4)6(OH)2 1,667
1.2Hydroksyapatyt - Ca10(PO4)6(OH)2
Rozrnia si HAp mineralogiczny, biologiczny oraz syntetyczny.
HAp mineralogicznyZ punktu widzenia mineralogicznego
hydroksyapatyt naley do grupy
mineraw apatytowych. Nazwa apatyt pochodzi z jzyka greckiego i
oznacza oszustwo, trik. Nadana zostaa w 1790 roku przez Wernera z
powodu trudnoci jakie te mineray przysparzay wczesnym badaczom.
Najczciej byy one identyfikowane z turmalinem, berylem bd
oliwinem[13]. Apatyty wystpuj w przyrodzie jako skadniki ska
metamorficznych i osadowych, czsto zwaszcza w skaach pochodzenia
wulkanicznego[14].
HAp biologicznyApatyty biologiczne wystpuj gwnie w kociach,
zbach i tkankach
patologicznie zwapniaych takich jak: kamienie nerkowe,
pcherzowe, moczowodowe, ciowe, migdakowe[15]. Wystpuj rwnie w
kamieniach
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
liniankowych i mzgowych. Apatyty biologiczne zbudowane s z
hydroksyapatytu zawierajcego mae iloci fluoru, magnezu i sodu oraz
jonw wglanowych i cytrynianowych.
HAp syntetycznyHydroksyapatyt jest ortofosforanem wapnia o
stosunku molowym Ca/P
rwnym 1,667 zawierajcym grupy wodorotlenowe (OH). Ze wzgldu na
zoono chemii hydroksyapatytu, na skutek wystpowania w jego
strukturze rnorodnych podstawie izomorficznych, obok
hydroksyapatytu stechiometrycznego s-HAp wyrnia si take
hydroksyapatyt niestechiometryczny ns-HAp.
s-HAp - pojcie to oznacza zwizek o skadzie chemicznym
odpowiadajcym idealnie stechiometrii zwizku Ca10(PO4)6(OH)2.
ns-HAp okrelenie to odnosi si do grupy zwizkw nie zawierajcych
CO32, ktrych analiza chemiczna wykazuje odejcie od skadu
stechiometrycznego. Zwizki te mog zawiera wod sieciow, jony HPO42,
Ca2+ i/lub 2OH zastpione przez O2.
Jeeli stosunek molowy Ca/P jest zawarty w zakresie 1,50-1,66
mamy do czynienia z tzw. hydroksyapatytem z niedoborem wapnia
Ca-def. HAp (calcium-deficient apatites).
Analogicznie apatyty o stosunku molowym Ca/P powyej 1,667
nazywane s apatytami z nadmiarem wapnia (calcium-rich
apatites)[16].
Istnieje rwnie pojcie apatytu wglanowego (CO3Ap lub CHAp), ktre
odnosi si do kadego apatytu zawierajcego w swym skadzie jony CO32.
Jeeli jony CO32 zastpuj grupy OH to jest to tzw. apatyt wglanowy
typu A (A-CO3Ap), natomiast gdy podstawiaj jony PO42 - to jest to
apatyt wglanowy typu B (B-CO3Ap). Ten ostatni wystpuje w ukadach
biologicznych[17].
Hydroksyapatytowe materiay implantacyjneMona wyrni nastpujce
rodzaje wszczepw przeznaczonych do
wypenienia ubytkw koci[18]:1. Wszczepy autogenne tkanka kostna
pacjenta pobierana
najczciej z talerza biodrowego, koci udowej i piszczelowej.2.
Wszczepy allogenne:
a) homogenne - tkanki pobierane ze zwok lub pozyskiwane od dawcw
(np. sterylizowana ko gbczasta i szpik).
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
b) ksenogenne (odzwierzce) wszczepy bdce odpowiednio przygotowan
bydlc tkank kostn (np. ko liofilizowana).
3. Wszczepy alloplastyczne hydroksyapatyt syntetyczny, koral
naturalny, TCP, materiay akrylanowe, wkniste materiay wglanowe,
bioszka.
Biomateriay hydroksyapatytowe mog by syntetyczne lub wywodzi si
ze rde naturalnych (pochodzca z bankw koci ko ludzka, liofilizowana
lub termicznie bd chemicznie spreparowana ko zwierzca - gwnie
woowa, hydroksyapatyt uzyskiwany z morskich bezkrgowcw). Z uwagi na
niebezpieczestwo przenoszenia pewnych chorb takich jak: AIDS,
choroba Creutzfeldta-Jacoba, taczka, znaczenie materiaw zastpujcych
ko pochodzenia naturalnego (poza wszczepami autogennymi) w
ostatnich latach znaczco zmalao.
1.2.1Struktura hydroksyapatytu
Hydroksyapatyt stechiometryczny krystalizuje w ukadzie
jednoskonym. Symetria jego sieci krystalicznej opisana jest grup
przestrzenn P21b. Stae sieciowe wynosz:
a = 0,94214(8) nm, b = 2a, c = 0,68814(7) nm, = 120.
Jednoskony hydroksyapatyt jest rzadkoci, bowiem ju niewielkie
odstpstwa od stechiometrii powoduj powstanie struktury
heksagonalnej, z ktr spotykamy si w praktyce[19].
Hydroksyapatyt syntetyczny, podobnie jak i mineralogiczny oraz
biologiczny, krystalizuje w ukadzie heksagonalnym w grupie P63/m.
Parametry komrki elementarnej wg rnych rde wynosz odpowiednio:
a = 0,9423 nm, c = 0,6875 nm [2]
a = 0,9421 nm, c = 0,6880 nm [11]
a = 0,9418 nm, c = 0,6881 nm [16]
a = 0,9438 nm, c = 0,6881 nm [20]
Komrka elementarna hydroksyapatytu przedstawiona na Rys.2 skada
si z atomw Ca, P, O i H. Fosfor tworzy z tlenem grupy PO43, za wodr
grupy hydroksylowe OH. Spord 14 atomw wapnia, w zalenoci od
najbliszego otoczenia, sze zajmuje pozycje Ca(II) tworzc dwa
trjktne ugrupowania w pozycjach z=0,25 i z=0,75, ktre usytuowane s
prostopadle do osi c i
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
wzajemnie wzgldem siebie przesunite o 60. Ugrupowania te
przynalene s wycznie do danej komrki. Pozostae osiem atomw wapnia
jest dzielonych pomidzy komrki tak, e tylko cztery nale do
pojedynczej komrki i zajmuj pozycje okrelane jako Ca(I), po dwa s
umiejscowione w pooeniach z = 0,00 oraz z = 0,50. W strukturze
hydroksyapatytu grupy OH nie s pooone w paszczynie trjktw
utworzonych przez wap, ale s przesunite powyej lub poniej
paszczyzny tych trjktw. Atomy fosforu wraz z otaczajcymi je
czterema atomami tlenu, tworz niemale regularne, nieznacznie tylko
skrcone tetraedry PO43 [21].
Rys.Rys.22 Komrka elementarna hydroksyapatytu Komrka elementarna
hydroksyapatytu[[2222]]..
Apatyt wglanowy wykazuje symetri pseudoheksagonaln. W zalenoci
od typu podstawie A lub B zmieniaj si parametry sieciowe a i c jego
komrki elementarnej. Apatyty wglanowe typu A posiadaj wiksz w
stosunku do OH grup CO32, przez co charakteryzuj si wikszymi
wartociami a i mniejszymi c. Odwrotnie jest w przypadku apatytu
wglanowego typu B, gdzie mniejsza grupa CO32 podstawia wikszy
tetraedr PO43. Z uwagi na rozmiary jonw podstawienia tego typu
wywouj skurcz w kierunku osi a oraz wzrost wymiarw w kierunku osi
c[23,24].
1.2.2Podstawowe waciwoci hydroksyapatytu
Skad chemiczny hydroksyapatytu w przeliczeniu na tlenki
przedstawia si nastpujco:
CaOCaO - 55,8%- 55,8% mas.mas.PP2OO5- 42,4%- 42,4% mas.mas.HH22O
- 1,8% mas.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Gsto rentgenograficzna hydroksyapatytu wynosi 3,156 g/cm3, przy
czym bezporednio po obrbce cieplnej osiga warto 3,12 g/cm3, na
skutek utraty podczas spiekania 2/3 iloci wody wchodzcej w skad
jego struktury. Wspczynniki zaamania wiata hydroksyapatytu wynosz:
n=1,651, n=1,644. Odpowiada mu twardo 5 w skali Mohsa.
Struktura hydroksypatytu wykazuje du zdolno do podstawie
izomorficznych, zarwno w podsieci kationowej jak i anionowej,
ktrych obecno wpywa na stechiometri, krystaliczno oraz stabilno
termiczn, chemiczn i biologiczn zwizku. Moliwe s nastpujce
podstawienia:
CaCa2+ H H+, Na, Na+, K, K+, L, L+, Mg, Mg2+, Pb, Pb2+, Ba,
Ba2+,Hg,Hg2+, Cd, Cd2+, Sr, Sr2+, Al, Al3+, Cr, Cr3+, Fe, Fe3+, Mn,
Mn2+, Sn, Sn2+,,
POPO442COCO322 (typ B CHAp), SO (typ B CHAp), SO322, AsO,
AsO433, VO, VO433, P, P2OO744, HPO, HPO422, jon cytrynianowy,, jon
cytrynianowy,
OHOH F F-, Cl, Cl-, CO, CO32-2- (typ A CHAp).
Niebezpieczne dla zdrowia s podstawienia jonw metali cikich
takich jak ow, kadm, stront czy bar. Mog one prowadzi do
patologicznych zmian w ukadzie kostnym, a w konsekwencji do cikich
chorb.
Rozpuszczalno hydroksyapatytu zaley od pH, rodzaju
rozpuszczalnika, temperatury, stosunku molowego Ca/P, obecnoci w
roztworze innych substancji (np. enzymw, aminokwasw, protein) oraz
podstawie w sieci krystalicznej. HAp le rozpuszcza si w wodzie, a
uzyskany roztwr wykazuje odczyn sabo alkaliczny o pH8. Warto pKs
dla stechiometrycznego hydroksyapatytu w temperaturze 25C wynosi
57,5. Maksymaln rozpuszczalno wykazuje HAp w temperaturze 16C.
Powyej tej temperatury jego rozpuszczalno maleje. W rodowisku ywego
organizmu HAp jest uwaany za biomateria praktycznie
nierozpuszczalny.
redni wspczynnik rozszerzalnoci cieplnej hydroksyapatytu wynosi
11,610-6K-1. Jest dielektrykiem, tote wykonane z niego implanty nie
zaburzaj w organizmie transportu sygnaw elektrycznych oraz nie
nagrzewaj si w trakcie zabiegw fizykoterapeutycznych. Posiada silne
waciwoci sorpcyjne w stosunku do kwasw tuszczowych, liny, lipidw i
szeregu innych substancji. Moe by wykorzystany do rozdzielania
substancji organicznych np. w procesach oczyszczania olei, alkoholi
i innych rodkw spoywczych.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Rozkad termiczny hydroksyapatytu zaley od formuy chemicznej
zwizku, obecnoci niewielkich dodatkw innych substancji oraz
cinienia czstkowego pary wodnej. Stechiometryczny HAp w czasie
ogrzewania wykazuje stabilno termiczn do temperatury 1430C, powyej
ktrej rozkada si do TCP i TTCP (Ca4P2O9). W przypadku
hydroksyapatytu niestechiometrycznego rozkad zachodzi w
temperaturach poniej 1000C, a produkty tego rozkadu s rne, w
zalenoci od stosunku molowego Ca/P wyjciowego proszku. W Tab.3
przedstawiono rodzaj faz krystalicznych powstajcych przy ogrzewaniu
osadw fosforanw wapnia o rnym stosunku molowym Ca/P.
Tab.Tab.33 Fazy krystaliczne powstae w wyniku ogrzewania
fosforanw wapnia Fazy krystaliczne powstae w wyniku ogrzewania
fosforanw wapnia o rnym stosunku molowym Ca/P o rnym stosunku
molowym Ca/P[[2525,,2626,,2727,,2828]]..
Stosunek molowy Ca/P Fazy krystaliczne
1,0 DCP
>1,0 - 1,5 - 1,67 - 1340C
HAp + CaO gdy T < 1340C
2,0 TTCP
gdzie:
DCP-Ca2P2O7, TCP-Ca3(PO4)2, TTCP-Ca4P2O9, HAp-Ca10(PO4)6(OH)2,
T-temperatura.
Proces dehydroksyalacji hydroksyapatytu polega na utracie wody
konstytucyjnej z zachowaniem struktury zwizku. Wraz ze wzrostem
temperatury HAp traci w sposb odwracalny grupy hydroksylowe OH i
przechodzi stopniowo w oksyapatyt Ca10(PO4)6O (OAp).
Dehydroksylacja ta nie zachodzi w sposb nagy, ale odbywa si w
szerokim zakresie temperatur i zaley przede wszystkim od cinienia
parcjalnego pary wodnej. Podczas ogrzewania w strumieniu pary
wodnej struktura materiau pozostaje nienaruszona do 1100C, a przy
ogrzewaniu w prni hydroksyapatyt traci wod ju w temperaturze
850C[29]. Proces dehydroksylacji hydroksyapatytu przebiega
intensywnie w zakresie temperatur 1000-1360C[30]. Jego dwuetapowy
przebieg mona w tym przedziale temperaturowym przeledzi w oparciu o
nastpujce reakcje:
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
ETAP I
Ca10(PO4)6(OH)2 Ca10(PO4)6(OH)2-2xOx ((x + xH2O ((00
HydroksyapatytHydroksyapatyt Oksyhydroksyapatyt
Oksyhydroksyapatyt
gdzie: gdzie: - oznacza wakancj- oznacza wakancj
ETAP II
Ca10(PO4)6(OH)2-2xOx ((x Ca10(PO4)6O + (1-x)H2O ((00
OksyhydroksyapatytOksyhydroksyapatyt Oksyapatyt Oksyapatyt
Przy dalszym ogrzewaniu do 1400-1430C oksyapatyt ulega rozkadowi
do TCP i TTCP zgodnie z reakcj odpowiadajc etapowi III:
ETAP III
Ca10(PO4)6O 2Ca3(PO4)2 + Ca4(PO4)2O ((00))
OksyapatytOksyapatyt TCPTCP TTCPTTCP
Tworzywo hydroksyapatytowe jest klasycznym kruchym materiaem
ceramicznym o niskich wartociach moduu Weibulla (5-18) oraz niskiej
wartoci wspczynnika KIC (0,6-1,2 MPam1/2)[31,32]. Energia pkania
spiekw hydroksyapatytowych wynosi 3-7 J/m2, co stanowi okoo 1/100
energii pkania koci zbitej. Biomateriay majce zastpi tkank kostn
powinny mie trzykrotnie wiksz wytrzymao na ciskanie, okoo 2-3 razy
wiksz wytrzymao na zginanie w stosunku do koci zbitej oraz modu
Younga zbliony do naturalnej koci. O ile wytrzymao na ciskanie
gstego tworzywa hydroksyapatytowego jest waciwa, to pozostae wymogi
odnonie parametrw wytrzymaociowych w przypadku ceramiki HAp s
niewystarczajce. Zbyt wysoki modu Younga, dochodzcy nawet do 120
GPa, wraz ze skonnoci do rozwoju pkni w warunkach wilgotnych
sugeruj nisk niezawodno implantw HAp. Negatywnym skutkiem
niedopasowania waciwoci sprystych jest niszczenie tkanki kostnej bd
pkanie implantu w obszarze midzyfazowym ko-implant[33]. Z tego
wanie wzgldu bioceramika hydroksyapatytowa, pomimo swej wysokiej
biozgodnoci i bioaktywnoci, ma ograniczone moliwoci stosowania jako
materia implantacyjny. Obecnie wykorzystywana jest w substytucji
koci w miejscach, w ktrych ewentualne jej zniszczenie nie pociga za
sob bezporedniego zagroenia dla zdrowia pacjenta. W miejscach
obcionych stosuje si j jedynie jako pokrycia na implantach
metalicznych lub wglowych, w celu
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
poprawy ich biozgodnoci[34,35]. W Tab.4 zestawiono waniejsze
waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego gstego i
porowatego, koci, zbiny oraz szkliwa zbowego.
Tab.Tab.44 Waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego w
porwnaniu Waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego w
porwnaniu z koci, zbin i szkliwem zbowym z koci, zbin i szkliwem
zbowym [[1212,,2525,,3131,,3232,,3636]]..
WACIWOCI
TWORZYWOGste
tworzywo HAp
Porowatetworzywo
HApKo zbita
Ko gbczasta Zbina
Szkliwo zbowe
Wytrzymao na zginanie
[MPa]
40-30038-250113-196
200-1000 2-11 160160-180 15,8 245-268 76
Wytrzymao na ciskanie
[MPa]
300-900120-900308-509
2-100 170-193(r)133 (p) 1,9-7,0300-380250-350
295
250-55095-370
384Wytrzymao na rozciganie
[MPa]40-30038-300 3
60-160124-174(r)
49(p)-
50-6021-5351,7
10-7010
10,3
Modu Younga[GPa]
80-12035-120
34,5-112-
3-3017-1915,8
0,18-0,3315-20
1218,2
10-9013182,4
Krytyczna warto
wspczynnika intensywnoci napre KIC
[MPam1/2]
0,6-1,00,8-1,20,69-1,1
- 2-12 - - -
Twardo Vickersa
[GPa]3,0-7,05,2-6,5 - - - - -
monokrysztay HAp(r) kierunek rwnolegy do osi koci(p) kierunek
prostopady do osi koci
1.2.3Modyfikatory bioceramiki hydroksyapatytowej
Dodatki modyfikujce wprowadzane do tworzywa HAp nie powinny
zmniejsza jego bioaktywnoci, biozgodnoci oraz powodowa rozkadu
termicznego, w wyniku ktrego mogyby si pojawi niepodane fazy.
Wprowadzane do bioceramiki hydroksyapatytowej su jako:
- modyfikatory struktury (podstawienia w podsieci kationowej i
anionowej oraz jako jony midzywzowe),
- dodatki uatwiajce spiekanie,- dodatki porotwrcze,
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
- dodatki przybliajce HAp syntetyczny do naturalnego.Czsto s one
dobierane pod ktem obecnoci tworzcych je pierwiastkw w tkankach
twardych tzn. kociach i zbach, bd uwzgldniajc ich nisk temperatur
topnienia - s rdem fazy ciekej podczas spiekania. Faza
nieorganiczna obecna w tkankach twardych zawiera gwnie wap i fosfor
oraz pewne iloci Mg2+, Na+, K+, CO32, F, Cl, wody oraz ladowe iloci
innych pierwiastkw. Wszystkie te jony, jeli obecne s w implantach w
odpowiednich ilociach, powinny by dobrze tolerowane przez otaczajce
tkanki[19].
Podstawienia w sieci HAp wpywaj na zmian parametrw sieciowych,
krystaliczno, stechiometri zwizku, stabilno termiczn, a take
chemiczn (zwaszcza na rozpuszczalno w kwasach) oraz biologiczn.
Mechanizm przebiegu i zakres podstawie zale od rodzaju i iloci
wprowadzonych dodatkw oraz warunkw, w ktrych zachodzi ten proces.
Wbudowywanie si np. jonw Mg2+ w struktur syntetycznego HAp
przejawia si skrceniem parametrw a i c jego komrki elementarnej
(promie jonowy Mg2+ [0,69] jest mniejszy od promienia jonowego Ca2+
[0,99 ]). Wraz ze wzrostem zawartoci magnezu, ju przy niewielkiej
iloci wbudowanych jonw Mg2+, krysztay apatytu gwatownie trac sw
krystaliczno i staj si amorficzne, co wpywa w duym stopniu na
rozpuszczalno tego zwizku[37,38,39]. Wprowadzenie do struktury jonw
Ti4+ czy Zn2+ prowadzi do stabilizacji komrki elementarnej
hydroksyapatytu i rwnie wpywa na zwikszenie jego
rozpuszczalnoci[40,41].
Modyfikatory uatwiajce spiekanie ceramiki HAp umoliwiaj
przeprowadzenie obrbki cieplnej tworzyw opartych o fosforany wapnia
w niszych temperaturach, dziki czemu ograniczony zostaje rozrost
ziaren i tym samym wytrzymao mechaniczna spiekw ulega poprawie.
Obnienie temperatury obrbki cieplnej chroni te hydroksyapatyt przed
jego ewentualnym rozkadem termicznym. Przeprowadzona przez
Suchanka[42,43]
analiza diagramw fazowych CaO-P2O5-dodatek oraz badania waciwoci
fizykochemicznych modyfikatorw pozwoliy na okrelenie zwizkw
wspomagajcych spiekanie hydroksyapatytu. Spord przebadanych dodatkw
takich jak fluorki: K, Na, Li, Mg, Ca; fosforany: K, Li, Na; tlenki
Na, Mg, Al., Si, Li: renian sodu; wglan sodu; chlorki Ca, K; Na;
Na2Si2O5 (oprcz CaCl2, KCl, KH2PO4, H3BO3, Na2Si2O5 i Al2F3)
wszystkie pozostae uatwiaj zagszczenie tworzywa hydroksyapatytowego
poprzez uatwienie spiekania z udziaem fazy ciekej i/lub podwyszenie
wspczynnika dyfuzji w hydroksyapatycie. Szczeglnie spiekalno
ceramiki hydroksyapatytowej poprawiaj dodatki K2CO3, Na2CO3, KF
oraz fosforanu sodu. Niekiedy jednak
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
na skutek nierwnomiernego rozprowadzenia oraz wikszego rozmiaru
czstek dodatkw, w stosunku do rozmiaru czstek spiekanego materiau,
mona nie zaobserwowa ich pozytywnego wpywu na zagszczanie tworzywa.
Niska spiekalno moe rwnie by spowodowana nisk zwilalnoci HAp przez
powsta faz ciek. Niestety wikszo z przebadanych zwizkw powoduje
przynajmniej czciowy rozkad hydroksyapatytu i tworzenie si duych
iloci niepodanych faz krystalicznych, ktre maj wpyw na biozgodno
oraz szybko i stopie resorpcji bioceramiki. Stwierdzono, e:
CaO - w zwizku z napreniami powstajcymi na skutek zmian
objtociowych przy tworzeniu Ca(OH)2 moe powodowa dekohezj materiau.
Obecno CaO w hydroksyapatycie silnie modyfikuje szybko i stopie
jego biodegradacji,
Ca2P2O7 nie wykazuje wprawdzie cytotoksycznoci, moe jednak
zmniejsza wytrzymao mechaniczn materiau, jak rwnie zmienia jego
zachowanie si w warunkach in vivo,
Fluoroapatyt (moe powsta podczas spiekania HAp z KF) zmniejsza
rozpuszczalno tworzywa.
Tylko dodatki MgF2 i CaF2 nie powodoway podczas spiekania adnego
rozkadu HAp. W przypadku fosforanu sodu moliwe jest uniknicie
powstawania CaO poprzez kontrol iloci i skadu chemicznego
modyfikatora. W materiaach HAp dotowanych 5%mas. dodatkiem
fosforanu sodu, przy stosunku molowym (Ca+Na)/P rwnym 1.67, nie
obserwowano tworzenia si fazy CaO. Rezultat ten ma due znaczenie
dla produkcji kompozytw z osnow hydroksyapatytow.
Interesujce wyniki bada modyfikacji tworzywa hydroksyapatytowego
zawierajcego od 0 do 50% mas. bioszka otrzyma Tancred[44]. Nisze
wartoci dodatkw szka o skadzie w % mol.: 52,6 SiO2; 25,8 Na2O; 13,1
CaO; 4,7 P2O5; 0,5 Al2O3; 3,3 B2O3 prowadziy do powstawania
kompozytw HAp-TCP lub HAp-TCP w zalenoci od temperatury wypalania.
Przy 25% mas. wprowadzonego bioszka zaobserwowano ponad dwukrotnie
wiksz wytrzymao na kruche pkanie takich tworzyw w stosunku do
czystej fazowo bioceramiki hydroksyapatytowej. W zakresie 25-50%
mas. dodatku modyfikatora do HAp stwierdzono, e twardo i gsto
tworzyw obniaa si wraz ze wzrostem procentowej zawartoci bioszka.
Popraw wytrzymaoci na zginanie oraz KIC uzyskano rwnie poprzez
wprowadzenie do tworzywa hydroksyapatytowego 2,4-5% mas. dodatkw
szkie fosforanowych o skadach bliskich hydroksyapatytowi oraz
bioaktywnego szka krzemionkowego[45].
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Kolejn grup modyfikatorw bioceramiki hydroksyapatytowej stanowi
dodatki porotwrcze. Najczciej wykorzystuje si: skrobi, wkna wglowe,
wosk syntetyczny, parafin, styropian oraz lignin. Wprowadzenie do
tworzywa HAp odpowiedniej iloci takich dodatkw oraz ustalenie
waciwych warunkw obrbki cieplnej, prowadzi do otrzymania tworzywa o
okrelonej porowatoci.
1.3Ortofosforan (V) wapnia (TCP) - Ca3(PO4)2
Odpowiednikiem mineralogicznym najbliszym syntetycznemu TCP jest
whitlockit, ktry zawiera w swojej strukturze niewielkie iloci Fe,
Mn, Mg i H. Obecnie ortofosforan (V) wapnia to drugi pod wzgldem
znaczenia dla medycyny fosforan wapnia. Bioceramika whitlockitowa
zaliczana jest do materiaw biozgodnych, bioaktywnych i
resorbowalnych. Pod wzgldem biozgodnoci dorwnuje ona ceramice
hydroksyapatytowej. Charakteryzuje si jednak duo wysz
rozpuszczalnoci oraz wysokim stopniem resorpcji w porwnaniu do
hydroksyapatytu. Przez wiele lat obecno tego zwizku jako fazy
wtrnej w ceramice HAp uznawana bya za niekorzystn i niepodan. Na
skutek zmian objtociowych towarzyszcych przemianie polimorficznej
TCP TCP, rnic pomidzy wartociami wspczynnikw rozszerzalnoci
cieplnej wspwystpujcych faz oraz skonnoci do pcznienia TCP
pozostajcego w kontakcie z wod lub cieczami ustrojowymi obawiano
si, e bioceramika hydroksyapatytowo-whitlockitowa jako materia
implantacyjny bdzie atwo podlegaa destrukcji i szybko postpujcym
procesom starzenia. Badania przeprowadzone nad dwufazow ceramik
HAp-TCP potwierdziy jednak moliwo opracowania tworzyw o lepszej
wytrzymaoci mechanicznej od monofazowej bioceramiki HAp. Z czasem
wysok skonno do resorpcji i TCP zaczto traktowa jako zalet tych
tworzyw, bo dziki nim moliwa jest szybsza regeneracja naturalnej
koci w miejscu wszczepienia[46]. Kon i inni[47]
wykazali, e ceramika dwufazowa zawierajca HAp i
wysokotemperaturowy TCP wykazuje jeszcze wysz skonno do resorpcji
ni TCP i w postaci tzw. materiaw gradientowych, szybciej wie si z
koci anieli monofazowe tworzywo hydroksyapatytowe. Wysoki stopie
osteointegracji jest spowodowany wiksz, w stosunku do HAp,
rozpuszczalnoci TCP, ktry dostarcza jonw wapniowych i
fosforanowych, umoliwiajc tym samym szybkie wytworzenie poczenia z
naturaln koci. W praktyce klinicznej obok hydroksyapatytu stosowane
s rwnie preparaty implantacyjne oparte na TCP. Przy projektowaniu
ceramiki whitlockitowej naley jednak pamita
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
o zachowaniu penej rwnowagi pomidzy szybkoci resorpcji a
szybkoci odtwarzania si nowej koci. Na przebieg resorpcji i
biodegradacji bioceramiki CaP, co szczeglnie dotyczy TCP, bardzo
duy wpyw wywiera udzia objtociowy porw (makro i mikroporw). Jeli
resorpcja bdzie zachodzia szybciej ni przebiega tworzenie si nowej
koci, to na skutek degradacji materiau, wytrzymao i stabilno
poczenia implant-ko moe ulec obnieniu[25].
1.3.1Struktura TCP
TCP wystpuje w dwch odmianach polimorficznych:-
niskotemperaturowej odmianie trwaej do temperatury 1125C,-
wysokotemperaturowej odmianie (oraz jej formie trwaej powyej
temperatury 1430C).
Niskotemperaturowa odmiana TCP krystalizuje w ukadzie
heksagonalnym. Symetria jego sieci krystalicznej jest opisana grup
przestrzenn R3c, natomiast stae sieciowe wynosz:
a = 1,0350(5) nm, c = 3,7085(11) nm [48]
a = 1,032 nm, c = 3,69 nm [19]
a = 1,0439(1) nm, c = 3,7375(6) nm [16]
W strukturze krystalicznej TCP rozrni mona trzy rne pooenia
czworocianw PO43 (P1, P2, P3), ktre s symetrycznie niezalene i
rozrnialne. Struktury krystaliczne syntetycznego TCP i mineralnego
whitlockitu rni si od siebie jedynie w formowaniu acucha A. W
przypadku TCP kolumna A ma posta PO4-Ca(4)-Ca(5), podczas gdy w
whitlockicie formuje si w acuch PO4-M-PO4 (gdzie M=Mg lub Fe).
Schemat struktury krystalicznej TCP przedstawiony zosta na
Rys.3.
Wysokotemperaturowa odmiana Ca3(PO4)2 TCP wykazuje struktur
jednoskon, opisan grup przestrzenn P21/a. Parametry sieciowe tego
zwizku wynosz[12]:
a = 1,289 nm, b = 2,728 nm, c = 1,522 nm, = 126,60.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Rys.Rys.33 Struktura krystaliczna TCP Struktura krystaliczna TCP
[[4949]]::a) projekcja wzdu osi c,a) projekcja wzdu osi c,b)
schemat budowy acuchw A i B.b) schemat budowy acuchw A i B.
1.3.2Podstawowe waciwoci TCP
Skad chemiczny TCP jest bardzo bliski hydroksyapatytowi i w
przeliczeniu na tlenki przedstawia si nastpujco:
CaOCaO - 54,3% mas.- 54,3% mas.PP2OO5- 45,7% mas.- 45,7%
mas.
Stosunek molowy Ca/P wynosi 1,5.Schemat przemian termicznych TCP
przedstawia si nastpujco:
TCP TCP TCP stop1125C1125C 1430C (1470C)1430C (1470C) 1777C
(1756C)1777C (1756C)
aa
bb
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Dokadna warto temperatury przemiany TCP uzaleniona jest od
zawartoci zanieczyszcze, gwnie Mg i Fe oraz od szybkoci wygrzewania
(moe by wysza i mieci si w zakresie 1150C-1200C).
Przemianie polimorficznej TCP TCP towarzyszy zmiana objtoci o
7,3%. Na skutek znacznych zmian objtociowych, powstajce podczas
studzenia naprenia mog doprowadzi do powstania spka, a zatem do
osabienia implantw. Dotyczy to zwaszcza tworzyw o duej gstoci,
bardzo silnie spieczonych. Wspczynniki rozszerzalnoci cieplnej w
zakresie od temperatury pokojowej do temperatury przemiany
polimorficznej - dla TCP oraz od temperatury przemiany
polimorficznej do 1400C - dla TCP wynosz:
TCP - 13,110-6K-1
TCP - 60,010-6K-1
Gsto rentgenograficzna dla odmiany niskotemperaturowej TCP oraz
wysokotemperaturowej TCP wynosi odpowiednio: 3,07 g/cm3 oraz 2,86
g/cm3.
TCP wykazuje znacznie wysz rozpuszczalno ni hydroksyapatyt.
Warto pKs dla TCP wynosi 28,7. Ustalono, e w mediach kwanych TCP
rozpuszcza si 12,3 razy, a w alkalicznych 22,3 razy intensywniej ni
HAp. W rodowisku pynw symulujcych pyny ustrojowe (SBF, roztwr
Ringera), powierzchnia monofazowej ceramiki TCP zostaje pokryta
stabiln w tych warunkach pH warstw hydroksyapatytow. Proces
tworzenia si na powierzchni trwaego termodynamicznie
hydroksyapatytu moe zachodzi dwiema drogami:
- poprzez rozpuszczanie Ca3(PO4)2, a nastpnie ponowne wytrcanie
obecnych w roztworze jonw wapniowych i fosforanowych w postaci
HAp,
- na drodze hydrolizy TCP.
Lepsz rozpuszczalno i zarazem okoo piciokrotnie wiksz skonno do
resorpcji w stosunku do TCP wykazuje TCP[5,12,50].
1.4Zastosowanie bioceramiki HAp i TCP w medycynie
Bioceramika hydroksyapatytowa jak rwnie whitlockitowa maj
podobny zakres zastosowa. Pomimo sabych parametrw wytrzymaociowych
wysoka biozgodno i bioaktywno implantw hydroksyapatytowych i TCP
pozwala
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
na ich stosowanie, i to z duym powodzeniem, w substytucji koci w
miejscach niezbyt obcionych mechanicznie.
Syntetyczny hydroksyapatyt wykorzystuje si w wielu dziedzinach
medycyny zwizanych z leczeniem schorze tkanki kostnej. W
stomatologii stosowany jest w formie proszku: do leczenia
nadwraliwoci zbiny w okolicach obnaonych szyjek zbowych, do
leczenia biologicznego miazgi zbowej, w leczeniu ubytkw
hipoplastycznych szkliwa, jako dodatek do cementw dentystycznych
oraz do wytwarzania pomocniczych rodkw do czyszczenia
zbw[51,52,53]. W formie granul wykorzystywany jest w leczeniu
gbokich kieszonek kostnych, do uzupeniania ubytkw koci po zabiegach
hemisekcji, radektomii, amputacji korzenia zba lub operacji cyst
korzeniowych, a take w chirurgii szczkowo-twarzowej do wypenienia
ubytkw po usunitych torbielach i guzach. Do wypeniania
poekstrakcyjnych zbodow, do wypenie ubytkw kostnych w ortopedii,
jako podoa do hodowli komrek oraz jako noniki lekw najczciej
wykorzystuje si hydroksyapatyt w formie ksztatek porowatych. Gst
ceramik HAp stosuje si midzy innymi jako implanty kostne dna
oczodou, jako implanty PD stanowice element zestawu do dializy
metod otrzewnow, w otolaryngologii jako implanty ucha rodkowego
oraz w inynierii tkankowej jako podoa do hodowli tkanek.
Dla zwikszenia zdolnoci odbudowujcej i przyspieszajcej gojenie
tkanki kostnej hydrokyspatyt moe by uywany w poczeniu z krwi
pacjenta, szpikiem kostnym, kolagenem, morfogenetycznymi biakami
krwi BMP (ang. Bone Morphogenetic Proteinsang. Bone Morphogenetic
Proteins)), fibryn, koci gbczast, liofilizowan chrzstk bd te
liofilizowan koci odwapnion lub nieodwapnion. Prowadzone s badania
w kierunku impregnowania materiaw hydroksyapatytowych rnymi
komrkami, czynnikami wzrostu (TGF-, FGF, PDGF)[54,55], a take
lekami[56,57,58,59].
Poszerza si rwnie zakres zastosowa dwufazowej ceramiki HAp-TCP.
Bioceramika BCP (Biphasic Calcium Phosphates), oprcz zastosowa
stomatologicznych, uywana jest w chirurgii twarzo-czaszki oraz w
leczeniu schorze krgosupa jako materia uzupeniajcy trzony krgw po
urazach.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Rys.Rys.44 Rne formy hydroksyapatytowego materiau
implantacyjnego firmy Rne formy hydroksyapatytowego materiau
implantacyjnego firmy Pentax Pentax[[2222].].
Rys.Rys.55 Bioceramika HAp-TCP opracowana na WIMiC AGH w
Krakowie. Bioceramika HAp-TCP opracowana na WIMiC AGH w
Krakowie.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Rys.Rys.66 Kliniczne zastosowania ceramiki HAp i TCP w
substytucji koci Kliniczne zastosowania ceramiki HAp i TCP w
substytucji koci [[2222]]..
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
W Tab.5 zamieszono szereg dostpnych na rynku preparatw
handlowych opartych o hydroksyapatyt, TCP oraz BCP.
Tab.Tab.55 Preparaty handlowe oparte o fosforany wapnia
Preparaty handlowe oparte o fosforany wapnia[[1313,,2525 ,
,6060,,6161]]..
Materia Pochodzenie Nazwa handlowa
Bioceramika HAp
Syntetyczny
hydroksyapatyt
(gsta ceramika)
CALCITITE, ALVEOGRAF,
DURAPATYT, PERIOGRAF,
PERI-OSS, OSTEOGRAF
Syntetyczny
hydroksyapatyt
(porowata ceramika)
CERAPATITE, OSPROVIT,
CEROS, NEOBONE,
SYNATITE, APACERAM,
REPLAM, FRIABONE,
SUPERBONE, ORTHO-
MATRIX
Naturalny
hydroksyapatyt kostny
ENDOBONE,
BIO-OSS, PYROST,
OSTEOGRAF-N
Naturalny
hydroksyapatyt koralowy
INTERPORE 200,
PRO OSTEON 500,
BIOCORAL, IRVINE
Bioceramika TCPSyntetyczny TCP
Ortofosforan (V) wapnia
CERASORB, BIOSORB,
CALCIRESORB,
SYNTOGRAF, CEROS 82,
TCP BATTELLE,
TCP HEYL, CHRONOS,
AUGMEN, HIMED TCP
Bioceramika BCPSyntetyczny materia
dwufazowy HAp/TCP
BIOCER-BIOCEL 2,
TRIOSITE,
CALCIRESORB35-
CERAPATITE65,
EUROCER 200, EUROCER
400,
HIMED-BCP, OSTILIT
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
22 Porowate implanty hydroksypatytowePorowate implanty
hydroksypatytowe
Idealny wszczep zastpujcy chor lub uszkodzon ko, oprcz wysokiej
biozgodnoci i odpowiednich parametrw wytrzymaociowych, powinien
odznacza si przede wszystkim doskonaym poczeniem z tkank kostn
poprzez wytworzenie tzw. zcza biologicznego oraz wizania
chemicznego. Wytworzenie obu rodzajw pocze midzy koci a materiaem
implantacyjnym umoliwia stabilne zamocowanie implantu w ubytku oraz
zapobiega jego ewentualnemu pniejszemu obluzowaniu. Wedug wielu
badaczy minimalny rozmiar porw, umoliwiajcy infiltracj wszczepu
przez tkank kostn, wynosi okoo 100 m. Zesp Hulberta[62] prowadzi
badania dotyczce szybkoci wrastania tkanki kostnej w materiay
porowate z ukadu CaO-Al2O3. Badacze ci wykazali, e pory o
rozmiarach 15-40 m pozwalaj jedynie na sab penetracj porowatego
implantu przez tkank wknist, pory o rozmiarach 40-100 m umoliwiaj
ju prawie cakowit infiltracj przez tkank czn oraz pocztki wrastania
koci do gbokoci 100 m, natomiast rozmiar porw o rednicy co najmniej
200 m jest zasadniczym warunkiem umoliwiajcym dobre przerastanie
implantu koci. Inne doniesienia literaturowe[63,64,65] wskazuj, e
korzystne z punktu widzenia przenikania koci s pory odpowiadajce
wielkoci kanaom Haversa, a zatem mieszczce si w przedziale 250-300
m. Naley jednak pamita, e nie tylko rozmiar porw decyduje o ich
penetracji przez tkank kostn. Bardzo wanym kryterium umoliwiajcym
powstawanie i decydujcym o jakoci zamocowania biologicznego jest
architektura porw, a mianowicie pory wzajemnie czce si i tworzce
sie woln od przewe. Czynniki te zaczynaj odgrywa coraz waniejsz rol
przy projektowaniu biomateriaw porowatych[66].
Opracowujc porowate implanty kostne naley uwzgldni z jednej
strony pozytywny wpyw odpowiednio uksztatowanej porowatoci na
czenie si wszczepw z naturaln koci, z drugiej za jej negatywne
oddziaywanie na wytrzymao tych materiaw.Porowata ceramika
hydroksyapatytowa uwaana jest za dobry materia implantacyjny
wykorzystywany w substytucji koci ze wzgldu na bardzo wysok
biozgodno, dobre waciwoci osteokondukcyjne oraz moliwo szybkiego
wrastania tkanki kostnej w pory implantu[67]. W przypadku tego
tworzywa szybko wytwarza si zamocowanie biologiczne wspomagane
dodatkowo wizaniem chemicznym, dziki wykazywanej przez materia
bioaktywnoci.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
2.1Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na osteogenez w warunkach in
vitro i in vivo
Jednymi z czynnikw wpywajcych na osteogenez (proces tworzenia si
koci na podou cznotkankowym lub chrzstnym) w warunkach in vitro i
in vivo s: porowato oraz rozmiar porw biomateriaw, zarwno w skali
makro- jak i mikroskopowej. Zdecydowanie wiksza ilo doniesie mwi o
znaczcym wpywie rozmiaru porw na procesy odbudowy koci. Wrd
informacji na ten temat nie brak i pogldw przeciwstawnych. Jedno
jest pewne, e procesy kociotworzenia przebiegaj inaczej w warunkach
in vitro ni in vivo. Na namnaanie si i rnicowanie komrek w
warunkach in vitro nie wpywaj czynniki systemowe obecne in vivo, w
szczeglnoci nie wystpuje sie naczy krwiononych oraz nie zachodzi
penetracja komrek z tkanek otaczajcych skierowana do powierzchni i
do wntrza implantu.
Takahashi[68] w badaniach nad wpywem rednicy wkien i porowatoci
wkniny PET (politereftalan etylenu) na rnicowanie si komrek
macierzystych (prekursorw m. in. dla tkanki kostnej) wykaza, e w
warunkach in vitro rozmiar porw nie wpywa znaczco na proces
osteogenezy. Zarazem im nisza bya porowato badanych implantw, tym
wysza bya aktywno fosfatazy alkalicznej (enzymu charakterystycznego
dla osteoblastw, cho niespecyficznego). Podobne wnioski potwierdziy
badania Akaya[69] nad polimerowymi, modyfikowanymi
hydroksyapatytem, rusztowaniami dla komrek o rnej porowatoci
(70-97%) i rozmiarze porw (40100m), zasiedlonymi osteoblastami
pochodzcymi od szczura. Pomimo szybszej migracji komrek w
materiaach o wikszych porach, nie odnotowano wpywu rozmiaru porw na
gboko penetracji komrek, czy stopie mineralizacji tkanki kostnej.
Obserwacje w warunkach in vitro poczynione na kompozytach
apatytowo-kolagenowych o rozmiarze porw w zakresie od 50 do 300m
rwnie nie wykazay znaczcych rnic w proliferacji osteoblastw
MC3T3-E1[70]. Zatem mona przypuszcza, e na proces osteogenezy w
warunkach in vitro nie wpywa znaczco rozmiar porw w implantach, ale
ich porowato[71].
Liczne przesanki wskazuj, e w warunkach in vivo decydujac rol w
procesie odbudowy tkanki kostnej odgrywa nie tylko warto
porowatoci, rozmiar porw, ale i - a moe przede wszystkim - wielko i
charakter pocze midzy nimi. Badania Eggliego[72] nad implantami HAp
o rnej wielkoci porw (50-100m oraz 200-500m) wszczepionymi w koci
krlika wykazay, e poczenia pomidzy mniejszymi porami w implantach
maj
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
wiksze rednice, co prowadzi do lepszego przerastania tkank kostn
takich implantw. Podobne badania porowatych bloczkw
hydroksyapatytowych o rnych rozmiarach porw (106-212, 212-300,
300-400, 400-500, 500-600m), wszczepionych w koci szczura,
przeprowadzi Tsuruga[73]. Aktywno fosfatazy alkalicznej oraz
osteokalcyny (niekolagenowego biaka macierzy kostnej -
specyficznego markera dojrzaych osteoblastw) bya wysza w przypadku
implantw o rednicy porw do ok. 300-400 m. Bya to jednoczenie warto
krytyczna, powyej ktrej nie obserwowano ju rozwoju naczy
wosowatych. Interesujce wyniki wpywu rozmiaru i ksztatu porw na
proces odbudowy koci uzyskano badajc porwnawczo rusztowania
hydroksyapatytowe o ksztacie plastrw miodu wszczepione szczurom.
Implanty wykorzystano jako noniki BMP-2, czyli biaek
morfogenetycznych uznanych jako molekuy regulujce wzrost i
rnicowanie wielu rodzajw komrek. Biaka te uwalniane zostaj z
macierzy kostnej podczas resorpcji i mog oddziaywa na komrki
mezenchymatyczne, ukierunkowujc je na rozwj chondroblastw i
osteoblastw. Biaka BMP przyspieszaj rozwj kostniny[74]. W
implantach hydroksypatytowych z dodatkiem BMP-2, o rednicy porw
90-120m, zaobserwowano pojawienie si procesu chondrogenezy
(odbudowa koci na podou chrzstnym bez naczy krwiononych) w
przeciwiestwie do implantw o duej rednicy porw (350m), w obecnoci
ktrych proces odbudowy koci zachodzi wraz z pojawieniem si naczy
wosowatych. Bardziej aktywny proces osteogenezy zachodzcy wwczas,
gdy wszczepiono implanty o wikszych rednicach porw by wynikiem
lepszego dotlenienia komrek kociotwrczych oraz wikszej dostpnoci
poywek[75]. Porowate implanty hydroksyapatytowe w ksztacie bloczkw
i granul o porwnywalnych rednicach porw jak w poprzednim
eksperymencie (100-200m), bdce rwnie nonikami BMP-2, wszczepiono
podskrnie szczurom. Zaobserwowano waciwy proces odbudowy koci.
Dugie i zakrzywione pory w blokach hydroksyapatytowych przeszkadzay
jednak w gbszej penetracji tkanki kostnej i naczy wosowatych,
wpywajc na formowanie si nowej koci tylko na zewntrznej powierzchni
materiau, w przeciwiestwie do granul, gdzie tkanka kostna bya
widoczna znacznie gbiej[76]. Dowodzi to, e na proces osteogenezy
duy wpyw ma, oprcz rozmiaru i rednicy porw, take ich ksztat.
Przy projektowaniu biomateriaw porowatych naley zwrci rwnie uwag
na tzw. zagszczenie pocze (ang: interconnetion density)(ang:
interconnetion density).. Parametr ten, wskazujcy na ilo pocze
pomidzy porami implantu w jednostce jego
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
objtoci, wspdecyduje o szybkoci tworzenia tkanki kostnej i
jakoci (siy) wizania jej z wszczepem.
2.2Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na wytrzymao mechaniczn
implantw hydroksyapatytowych
Porowato, zarwno cakowita, zamknita jak i otwarta oraz rozmiar
porw, w znaczcym stopniu charakteryzuj bioceramik, w tym rwnie
hydroksyapatytow i maj duy wpyw na wytrzymao wykonanych z niej
wszczepw. K. de Groot[35] podzieli pory w implantach
hydroksyapatytowych na dwa rodzaje: mikro i makropory. Mikropory
rozmiarami odpowiadaj przestrzeniom pomidzy poszczeglnymi czstkami
spiekanego proszku i s rzdu kilku mikrometrw (Vmicro), za makropory
- o rozmiarach przekraczajcych 100 m (Vmacro) - umoliwiaj i s
odpowiedzialne za przerastanie implantu tkank yw. Oglnie przyjmuje
si, e biomateriay porowate s to tworzywa, w ktrych celowo zostay
wytworzone pory o rozmiarach powyej 100 m, za biomateriay
mikroporowate charakteryzuj si obecnoci porw poniej 100 m. Udzia
objtociowy mikroporw w tworzywach jest uzaleniony od warunkw ich
wytwarzania i na og maleje wraz ze wzrostem czasu i temperatury
wypalania.
W zalenoci od iloci makro- i mikroporw wyrnia si nastpujce
tworzywa hydroksyapatytowe:
- tworzywo gste- tworzywo gste jeli Vjeli Vmicromicro0,05aa
VVmacromacro=0,=0,- tworzywo mikro-makroporowate- tworzywo
mikro-makroporowate jeli Vjeli Vmicromicro>0,05>0,05aa
VVmacromacro>0.>0.
W praktyce Vmicro moe osiga warto 0,5 natomiast Vmacro dochodzi
do 0,6. W sumie Vmicro + Vmacro mog osiga warto 0,7.
Zarwno wytrzymao mechaniczna na ciskanie jak i na rozciganie
ceramiki hydroksyapatytowej zaley wykadniczo od sumarycznej objtoci
makro- i mikroporw. Zalenoci te opisuj nastpujce rwnania:
cc(V) = 650exp(-5V)(V) = 650exp(-5V) [MPa][MPa] ((00))tt(V) =
(V) = 2250exp(-50exp(-23V)23V) [MPa][MPa] ((00))
gdzie:c - wytrzymao na ciskanie [MPa],
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
t - wytrzymao na rozciganie [MPa].
Jest to zgodne z danymi dotyczcymi generalnie tworzyw
ceramicznych. Parametry wytrzymaociowe tych materiaw takie jak modu
Younga, energia pkania i wytrzymao na zginanie zale od porowatoci
zgodnie z rwnaniem (6)[77]:
A=AA=Aooexp(-bP)exp(-bP) ((00))
gdzie:A - warto parametru przy porowatoci P,Ao - warto parametru
przy porowatoci P=0,b - staa empiryczna,P - porowato.
Oznacza to, e parametry te obniaj si wykadniczo wraz ze wzrostem
porowatoci materiau. Stwierdzono, e jeli cakowita porowato tworzywa
hydroksyapatytowego przekroczy 70-80%, jego wytrzymao mechaniczna
ulega drastycznemu obnieniu[12]. Na wytrzymao porowatej bioceramiki
HAp, oprcz cakowitej wartoci porowatoci, znaczcy wpyw ma rwnie
rozmiar porw[78]. Przy takich samych udziaach objtociowych
makropory silniej wpywaj na osabienie mechaniczne implantw ni
mikropory o rozmiarach poniej 2 m. Stwierdzenie to jest zgodne z
teori Griffitha, z ktrej wynika, e o wytrzymaoci materiaw kruchych
decyduj pory odpowiadajce wielkoci szczelinie Griffitha[25].
Porowate implanty hydroksyapatytowe po przeroniciu tkank kostn
wykazuj popraw waciwoci mechanicznych. Przeronicie 50-60% porw w
tworzywie HAp powoduje wzrost wytrzymaoci na zginanie z 2-11 MPa do
okoo 40-60 MPa[25].
Wytwarzanie porowatej bioceramiki hydroksyapatytowej, ze wzgldu
na jej pozytywn rol w ksztatowaniu biologicznego poczenia z koci,
wydaje si by konieczne. Naley jednak pamita, e porowato takich
materiaw musi pozostawa pod cis kontrol w czasie procesu
technologicznego. Jej warto powinna zalee od miejsca implantacji
oraz funkcji, ktre ma spenia porowaty implant.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
2.3Metody otrzymywania porowatych implantw ceramicznych
Istnieje szereg metod otrzymywania porowatych biomateriaw
ceramicznych. Kada z nich pozwala na uzyskanie innego materiau
implantacyjnego charakteryzujcego si rnymi zakresami porowatoci,
rozmiarw porw i pocze pomidzy nimi. Niestety nie wszystkie one
pozwalaj uzyska tworzywo o powtarzalnej mikrostrukturze. Najczciej
stosowane metody to[79]:
metoda wypalajcych si dodatkw, metoda sublimujcych dodatkw,
metoda spiekania ziaren proszkw, metoda spieniania chemicznego,
metoda spieniania mechanicznego, metoda pianowa, metoda
odwzorowania tekstury porowatej matrycy (np. gbki
poliuretanowej, szkieletu koralowca
madreporowego-replamineform), formowanie liofilizacyjne.
Metoda wypalajcych si dodatkwMetoda wypalajcych si dodatkw to
najstarszy sposb na wytwarzanie porowatych materiaw ceramicznych.
Polega ona na wprowadzeniu do masy dodatkw, ktre wypalajc si
pozostawiaj po sobie pory w caej objtoci materiau. Aby uzyska
zamierzony rozmiar porw w tworzywie stosuje si specjalne granulaty
o okrelonych wielkociach i ksztatach. Do otrzymywania porowatej
bioceramiki hydroksyapatytowej najczciej wykorzystuje si dodatki
takie jak: mikrogranule PVB (z polibutyralu winylu), mikrogranule
PMMA (z polimetakrylanu metylu), wkna wglowe, wosk syntetyczny,
styropian oraz lignin. Metoda ta pozwala na otrzymanie tworzyw o
porowatoci w zakresie 50-60%, przy duym udziale porw zamknitych. W
przypadku materiaw sucych jako implanty wane jest, aby dodatki
wprowadzane do nich jako rodki porotwrcze, podczas procesu spalania
nie pozostawiay po sobie szkodliwych popiow. Mogoby to bowiem
przyczyni si do obnienia biozgodnoci takiego tworzywa
implantacyjnego. Inn metod pozwalajc na uzyskanie materiaw
porowatych jest metoda dodatkw wypukiwanych. Polega ona na
wprowadzaniu do masy ceramicznej granul metali i ich soli, ktre s
wymywane w kolejnych etapach procesu technologicznego.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Metoda dodatkw sublimujcych Metoda dodatkw sublimujcych jest
analogiczna do metody wypalajcych si dodatkw. Do masy ceramicznej
dodawane s substancje sublimujce takie jak np: kamfora lub
naftalen, ktre podczas wypalania cakowicie przechodz w stan gazowy,
pozostawiajc po sobie pustki czyli pory.
Metoda spiekania ziaren proszkw Metoda spiekania ziaren proszkw
suy do otrzymywania materiaw o rnej wielkoci porowatoci i rozmiarze
porw, w zalenoci od skadu ziarnowego wyjciowych proszkw, metody
zagszczania i warunkw spiekania. Przy zaoeniu, e ziarna substratw s
kulkami o jednakowej rednicy, mona w przyblieniu obliczy jakie
rednice wyjciowych ziaren proszkw potrzebne s do uzyskania materiau
o zaoonej wielkoci porw.
Metoda spieniania chemicznego (z wywizywaniem gazw) Metoda
spieniania chemicznego (z wywizywaniem gazw) polega na wprowadzaniu
do gstwy ceramicznej dodatkw, ktre w czasie formowania lub obrbki
termicznej wywouj reakcje poczone z wydzielaniem produktw gazowych,
spczniajcych mas. Mog to by reakcje utleniania, rozkadu, a take
reakcje pomidzy zwizkami organicznymi wprowadzanymi jako dodatki
porotwrcze do gstw. Otrzymany tym sposobem materia charakteryzuje
si przewag porowatoci zamknitej.
Metoda pianowaMetoda pianowa polega na wymieszaniu sztucznie
wytworzonej piany z gstw ceramiczn. Ziarna fazy staej osiadaj na
ciankach pcherzykw piany, za uycie stabilizatorw utrwala porowat
mikrostruktur materiau. Jako rodki pianotwrcze mona uy np.: myda
sodowe, kalafoni, a jako dodatki stabilizujce pcherzyki powietrzne
np.: gum arabsk. Stosujc t metod trudno jest uzyska okrelon, zaoon
wielko porw, w tworzywie dominuj bowiem pory zamknite.
Metoda odwzorowania tekstury gbki poliureatanowejMetoda
odwzorowania tekstury gbki poliureatanowej polega na osadzeniu masy
ceramicznej na uprzednio przygotowanej matrycy organicznej, a
nastpnie wypaleniu tak przygotowanego materiau. Gbka ulega
pyrolizie, a osadzona na jej ciankach gstwa ceramiczna po wypaleniu
odwzorowuje jej budow tworzc ceramiczny skafold odznaczajcy si du
porowatoci (porowato otwarta zbliona jest do wartoci porowatoci
cakowitej) i na og o duych rozmiarach porw. Charakterystyczny dla
tak przygotowanego tworzywa jest system porw owalnych bd kulistych
w obrazach mikroskopowych, wzajemnie czcych si, co z punktu
widzenia wymaga
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
stawianych przez implantologi jest cech podan. Porowato
tworzywa, wielko i rozkad porw mona regulowa przez dobr
odpowiednich gbek poliuretanowych.
Replamineform Replamineform jest specjaln odmian metody
odwzorowania tekstury, w ktrej matryc jest ksztatka wycita z
koralowca madreporowego, bardzo zblionego pod wzgldem mikro i
makrostruktury do koci gbczastej. Zbudowane z wglanu wapnia
koralowce madreporowe charakteryzuj si ukadem rwnomiernie
rozoonych, poczonych ze sob porw. Wystpuj w gatunku PORITESPORITES,
, w ktrym pory osigaj rednic od 140 do 160 m oraz w gatunku
GONIOPORAGONIOPORA - - ze rednic porw od 200 do 1000 m.
Otrzymywanie powysz metod porowatych implantw polega na wyciciu ze
szkieletu koralowca odpowiedniej ksztatki i wypaleniu jej w celu
transformacji CaCO3 do CaO i usunicia CO2. W pory powstaego
materiau wprowadza si odpowiedni mas ceramiczn, a poprzez wymywanie
kwasem solnym - usunity zostaje powstay z rozkadu wglanu wapnia
podczas procesu wypalania CaO. Koralowce z gatunku GONIOPORA mona
rwnie w warunkach hydrotermalnych przeprowadzi na drodze przemiany
w hydroksyapatyt, tworzc w ten sposb apatytowy szkielet koralowca,
stosowany w chirurgii koci jako materia do uzupeniania ubytkw.
Wystpuje on w takiej formie jako produkty handlowe o nazwach:
Interpore2000, Pro-Osteon 500, Biocoral.
Formowanie liofilizacyjneFormowanie liofilizacyjne polega na
szybkim zamroeniu wodnych zawiesin proszkw, a nastpnie sublimacji
powstaego lodu pod obnionym cinieniem. Mikrostruktura powstaych w
ten sposb materiaw porowatych w duym stopniu zaley od sposobu i
szybkoci zamraania zawiesin oraz zawartoci fazy staej w wyjciowej
gstwie.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
33 Kostne cementy fosforanowo-wapnioweKostne cementy
fosforanowo-wapniowe (cementy CaP)(cementy CaP)
Interesujcymi materiaami implantacyjnymi stosowanymi w
substytucji koci s cementy kostne. Stwarzaj one due moliwoci w
zakresie ortopedycznej i stomatologicznej odbudowy uszkodzonych
czci ukadu kostnego. Pozwalaj na atwe formowanie oraz dokadne
dostosowanie uzupenienia cementowego do ksztatu i wymiarw ubytku
kostnego. Istotn cech tych materiaw jest fakt, i procesy wizania i
twardnienia zachodz w miejscu przeznaczenia, tzn. in situ. Zalet
cementw fosforanowo-wapniowych jako materiaw implantacyjnych jest
niewielkie wydzielanie ciepa podczas wizania, dziki czemu nie
wystpuj uszkodzenia w obrbie otaczajcych tkanek, jak to ma miejsce
w przypadku cementw akrylanowych. Daj one take moliwo atwego
przyczania i wprowadzania do ubytku rnego rodzaju komrek ywych oraz
czsteczek organicznych[80,81,82,83]. Nie wykazuj skurczu ani
ekspansji podczas wizania, szczelnie wypeniajc ubytki. Po
wprowadzeniu do koci zachodzi ich powolna resorpcja, podczas ktrej
zastpowane s przez nowotworzc si tkank kostn[84,85].
Cementy fosforanowo-wapniowe, jako wypeniacze uszkodzonej tkanki
kostnej, zostay wprowadzone do medycyny w latach 80-tych ubiegego
stulecia. Prekursorami w zakresie bada tej grupy materiaw byli
Brown i Chow[86]. Materiay te skadaj si z proszku i pynu, ktre po
krtkim wymieszaniu wi w temperaturze pokojowej bd temperaturze
ywego organizmu, przy czym proces wizania zachodzi za porednictwem
rozpuszczania jednych i krystalizacji innych fosforanw wapnia.
Pomimo rnorodnoci skadw cementw fosforanowo-wapniowych, produktem
kocowym po zwizaniu jest niestechiometryczny hydroksyapatyt o
niskiej krystalicznoci, podobny do apatytu biologicznego (cementy
wice przy pH>4,2) lub bruszyt - CaHPO42H2O (cementy wice przy
pH4,2)[87,88].
Cementy fosforanowowapniowe opieraj si gwnie na nastpujcych
zwizkach:
MCPM - Ca(H2PO4)2H2O,DCPD - CaHPO42H2O,DCPA - CaHPO4,TCP -
Ca3(PO4)2, TCP - Ca3(PO4)2,TTCP - Ca4(PO4)2O,HAp -
Ca10(PO4)6(OH)2.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
W Tab.6 zebrano skadniki, ktre czsto wchodz w skad cementw
kostnych, suc jako modyfikatory ich waciwoci fizykochemicznych (np.
opniajc lub przyspieszajc czas wizania, przyspieszajc odbudow
koci).
Tab.Tab.66 Przykadowe zwizki wchodzce w skad cementw
fosforanowo- Przykadowe zwizki wchodzce w skad cementw fosforanowo-
wapniowych wapniowych[[8989]]..
Skadnik Zwizki
SdCaNaPO4(, ), Ca10Na(PO4)7(, ),
Ca8.5Na1.5(PO4)4.5(CO3)2.5, NaF, Na2CO3, Na2SO4, NaCl, fosforany
sodu
PotasCaKPO4, Ca9K(PO4)5(CO3)2, KF, K2CO3, K2SO4, KCl,
fosforany potasu
MagnezCa4Mg5(PO4)6, MgHPO4, Mg3(PO4)2H2O, MgF2, MgCO3,
MgO, MgCl2, CaMg(CO3)2, Mg(OH)2, MgSO4
CynkCaZn2(PO4)2, Zn3(PO4)24H2O, ZnF2, ZnCO3, ZnSO4,
ZnCl2,
WapCaSO4, CaSO42H2O, CaSO41/2H2O, CaF2, Ca10(PO4)6F2,
CaCO3, CaCl2, Ca2PO4Cl, Ca10(PO4)6Cl2Biopolimery peptydy, biaka,
wglowodany i inne
Kwasy organiczne
kwas cytrynowy, kwas malonowy, kwas pirogronowy, kwas winowy i
inne
Kwasy nieorganiczne
H3PO4 i inne
Syntetyczne polimery
polilaktyd, poligikolid i inne
Czynniki wzrostu
TGF- , osteokalcyna, biaka GLA i inne
Wzrastajca prawie wykadniczo ilo publikacji dotyczcych
fosforanowo-wapniowych cementw kostnych dowodzi ogromnego
zainteresowania implantologw tymi materiaami[90]. Rwnoczenie
opracowania te wskazuj na fakt, e cakowite poznanie waciwoci
fizycznych, chemicznych i biologicznych tych cementw oraz w peni
dostosowanie ich do wymaga stawianych przez lekarzy, stanowi nadal
otwarty i nie do koca rozwizany problem.
3.1Wymagania stawiane cementom kostnym
Cementy fosforanowo-wapniowe wszczepiane do koci w celu jej
wypenienia i odbudowy powinny wykazywa dziaanie osteokondukcyjne, a
nawet osteoindukcyjne oraz osteogenne.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Wymagania stawiane cementom kostnym[91]: biozgodno, bioaktywno,
czas wizania - maksimum 15 minut (pocztek czasu wizania: 3-8
min. po wymieszaniu skadnika proszkowego z pynem), czas trwania
stanu plastycznego, umoliwiajcy umieszczenie wieo
zarobionego cementu w miejscu przeznaczenia - maksimum 5 minut,
czas kohezji, czyli czas po upywie ktrego nie zachodzi rozpad
cementu
podczas kontaktu z pynem fizjologicznym, powinien by co najmniej
o 1 minut krtszy od pocztku czasu wizania, gdy przynajmniej 1
minuta potrzebna jest do naoenia i uformowania materiau podczas
zabiegu operacyjnego,
wytrzymao na ciskanie (dla cementw przeznaczonych do wypeniania
ubytkw kostnych - minimum 30 MPa, w przypadku cementw sucych do
mocowania endoprotez - minimum 70 MPa),
odpowiednia porowato umoliwiajca wykorzystanie cementw kostnych
jako nonikw lekw,
odpowiednie parametry reologiczne umoliwiajce dozowanie cementw
ze strzykawki do ubytku,
kontrolowany przebieg resorpcji w przypadku materiaw penicych
rol rusztowania, na ktrym odbudowuje si ko,
niska cena.
Badania prowadzone nad cementami fosforanowo-wapniowymi skupiaj
si gwnie na zagadnieniach dotyczcych ich czasu wizania, poprawy
waciwoci reologicznych gstw cementowych, doboru technik ich
aplikacji, osigniciu po zwizaniu dobrej kohezji i wytrzymaoci
mechanicznej oraz koniecznoci zsynchronizowania szybkoci resorpcji
z szybkoci odbudowy tkanki kostnej. Obecnie, biozgodne i bioaktywne
cementy fosforanowo-wapniowe, nie s swymi waciwociami w peni
dostosowane do potencjalnych zastosowa medycznych. Problem tkwi
gwnie w ich niedostatecznej wytrzymaoci mechanicznej po
stwardnieniu, wzgldnie zbyt dugim czasie wizania.
Popraw parametrw wytrzymaociowych mona uzyska poprzez obnienie
porowatoci cementu (np. zmniejszajc ilo pynu wicego), bd te stosujc
dodatki w postaci gstych granul lub wzmacniajcych wkien[90].
Niestety wraz ze wzrostem wytrzymaoci takich materiaw obnia si
zdolno do ich szybszej resorpcji.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Czas wizania cementw fosforanowo-wapniowych mona modyfikowa
poprzez:
- zmiany rozmiaru ziaren wyjciowego proszku (im mniejsze ziarna
tym krtszy czas wizania),
- optymalizacj proporcji proszku do pynu wicego (mniejsza ilo
pynu krtszy czas wizania),
- zastosowanie roztworw fosforanw jako pynw wicych (np. roztwory
NaH2PO4H2O, NaH2PO4, Na2HPO4),
- dodatek zarodkw krystalizacji w postaci hydroksyapatytu (im
wikszy udzia zarodkw HAp w cemencie, tym krtszy jest jego czas
wizania),
- dodatek inhibitorw wzrostu krysztaw (im wicej inhibitorw, tym
duszy czas wizania cementu).
Cementy fosforanowo wapniowe jako cementy hydrauliczne musz wiza
w rodowisku wodnym, a wic nie mog ulega rozmywaniu przez pyny
ustrojowe ywego organizmu. Std te bardzo istotn ich cech jest
kohezja czyli spjno wewntrzna podczas procesu wizania. Wyniki
bada[92,93] wskazuj na to, e skutecznym sposobem na popraw kohezji
cementw jest zmniejszenie redniego rozmiaru ziaren wyjciowego
proszku, bd dodanie hydroeli do pynw wicych.
Sabsza iniekcyjno cementw fosforanowo-wapniowych, w stosunku do
cementw z PMMA, wie si ze wzrostem lepkoci zaczynw podczas wizania.
Aby polepszy wstrzykiwalno tych materiaw uywa si substancji
poprawiajcych waciwoci reologiczne gstw cementowych, takich np.
jak: hialuronian sodu lub siarczan chondroityny[94,95].
Ze wzgldu na wysz rozpuszczalno w warunkach fizjologicznych DCPD
(CaHPO42H2O) w porwnaniu do HAp, cementy bruszytowe wykazuj szybsz
resorpcj w ubytkach kostnych, dziki czemu pozwalaj na odbudow koci
w stosunkowo krtkim czasie[96,97]. Testy in vitro i in vivo
potwierdziy, e cementy te s dobrze tolerowane przez tkank
kostn[98,99,100,101]
. W wyniku przeprowadzonych bada cementw hydroksyapatytowych i
bruszytowych zaimplantowanych w ubytki kostne u owiec Apelt[88]
wykaza, e cementy DCPD po 6 miesicach od zabiegu byy prawie
cakowicie zresorbowane i zastpione przez nowo utworzon tkank kostn,
podczas gdy cement apatytowy nie uleg w tym czasie prawie adnym
zmianom. Wad cementw bruszytowych jest zbyt szybki czas wizania i
sabsze, w porwnaniu do cementw apatytowych, waciwoci
mechaniczne.
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
3.2Zastosowanie cementw fosforanowo-wapniowych
Cechy cementw fosforanowo-wapniowych takie jak: prostota
przygotowania w warunkach sali operacyjnej, porczno chirurgiczna,
moliwo wstrzykiwania bezporednio do ubytkw za pomoc
nieskomplikowanych urzdze, pozwalaj na przeprowadzanie
maoinwazyjnych operacji uzupeniania nimi uszkodzonych tkanek
kostnych. Szeroka gama produktw cementowych opartych o fosforany
wapnia umoliwia waciwy wybr preparatu uzupeniajcego uszkodzon ko
tak, aby uzupenienie to byo dopasowane do miejsca implantacji u
konkretnego pacjenta. Na Rys.8 przedstawiono moliwo iniekcyjnego
wypenienia ubytku kostnego przy zamaniu koci promieniowej.
Rys.Rys.77 Fosforanowo-wapniowy cement kostny
Fosforanowo-wapniowy cement kostny (Biobon)(Biobon)[[102102]]..
Rys.Rys.88 Przykad zastosowania fosforanowo-wapniowego cementu
kostnego Przykad zastosowania fosforanowo-wapniowego cementu
kostnego w ortopedii: w ortopedii:
a)a) maoinwazyjne wypenienie ubytku kostnego w wieloodamowym
zamaniu maoinwazyjne wypenienie ubytku kostnego w wieloodamowym
zamaniu koci promieniowej. koci promieniowej.
b)b) badanie radiologiczne wypenienia ubytku koci po zaleczeniu
pkniciabadanie radiologiczne wypenienia ubytku koci po zaleczeniu
pknicia (zamanie stabilizowane zewntrznym stabilizatorem(zamanie
stabilizowane zewntrznym stabilizatorem))[[102102]]..
a b
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
Przykady cementw fosforanowo-wapniowych dostpnych na rynku
materiaw implantacyjnych zebrano w Tab.7.
Tab.Tab.77 Cementy fosforanowo-wapniowe dostpne na rynku
materiaw Cementy fosforanowo-wapniowe dostpne na rynku materiaw
implantacyjnych implantacyjnych[[9090,,103103]]..
Producent Nazwa handlowa SkadProdukt kocowy
ETEX-BSM-BSMEmbarcEmbarcBiobonBiobon
Proszek: ACP (50%mas.), DCPD (50%mas.)Pyn wicy:H2O
Apatyt
Stryker-Leibinger Corp. BoneSourceBoneSource
Proszek: TTCP(73%mas.), DCP(27%mas.)Pyn wicy:H2O, mieszanina
Na2HPO4 i NaH2PO4
Apatyt
Teknimed
CementekCementek
CementekLVCementekLV
Proszek: TCP, TTCP, glicerynofosforan soduPyn wicy:H2O, Ca(OH)2,
H3PO4
Proszek: TCP, TTCP, glicerynofosforan sodu, dimetylosiloksanPyn
wicy:H2O, Ca(OH)2, H3PO4
Apatyt
Biomed
CalciboneCalcibone (wczeniejsza nazwa
Biocement D)
MimixMimixTMTM
QuickSetQuickSet MimixMimixTMTM
Proszek: TCP (61%mas.), DCP(26%mas.), CaCO3(10%mas.),
HAp(3%mas.)Pyn wicy:H2O, Na2HPO4
Proszek: TTCP, -TCP, C6H5O7Na32H2OPyn wicy:H2O, C6H8O7
Proszek: Brak danychPyn wicy:Brak danych
Apatyt
Mitsubishi Materials
BiopexBiopex
Biopex-RBiopex-R
Proszek: TCP(75%mas.),TTCP(2018%mas.), DCPD(5%mas.), HAp
(0-2%mas.)Pyn wicy:H2O, bursztynian sodu (12-13%mas.), sodowy
siarczan chondroityny (5-5,4%mas.)
Proszek: TCP, TTCP, DCPD, HAp, Mg3(PO4)2, NaHSO3Pyn wicy:H2O,
bursztynian sodu, sodowy siarczan chondroityny
Apatyt
Kyphon KyphOsKyphOsTMTM Proszek: Apatyt
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
TCP(77%mas.), Mg3(PO4)2 (14%mas.), MgHPO4 (4,8%mas.), SrCO3
(3,6%mas.)Pyn wicy:H2O, (NH4)2HPO4 (3.5M)
Skeletal Kinetics CallosCallos
TMTM
Proszek: Brak danychPyn wicy:Brak danych
Apatyt
Shanghai Rebone
Biomaterials Co, Ltd
ReboneRebone
Proszek: TTCP, DCPPyn wicy:Brak danych
Apatyt
Synthes-Norian
NorianSRSNorianSRSNorianCRSNorianCRS
NorianSRSNorianSRS Fast Set PuttyFast Set
PuttyNorianCRSNorianCRS
Fast Set PuttyFast Set Putty
ChronOSChronOSTMTMInjectInject
Proszek: TCP(85%mas.), CaCO3(12%mas.), MCPM(3%mas.)Pyn wicy:H2O,
Na2HPO4 (a)
Proszek: Brak danychPyn wicy:Brak danych
Proszek: TCP(73%mas.), MCPM(21%mas.), MgHPO43H2O(5%mas.),
MgSO4(
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
44 Noniki lekwNoniki lekw
Rozwj przemysu farmaceutycznego w XX wieku zaowocowa odkryciem
nowych substancji leczniczych, dziki ktrym moliwe stao si leczenie
i zapobieganie wielu wspczesnym chorobom cywilizacyjnym. Odkd
zainicjowana zostaa terapia farmakologiczna, gwnym jej problemem
stao si uzyskanie i utrzymanie waciwego poziomu stenia leku w
miejscu wymagajcym leczenia, bez wystpienia dziaa niepodanych
(Rys.9). Zbyt wysokie stenie leku moe powodowa jego toksyczno, z
kolei zbyt niskie- nie pozwala uzyska waciwego dla danej substancji
leczniczej poziomu terapeutycznego[107107,108108].
Rys.Rys.99 Poziom stenia leku w funkcji czasu przy podaniu
doustnym. Poziom stenia leku w funkcji czasu przy podaniu
doustnym.
Najbardziej rozpowszechnion form dawkowania lekw jest podanie
doustne w postaci tabletek, proszku czy cieczy, a take dominiowe i
doylne. Dobr waciwego sposobu dawkowania warunkuje skuteczno, si i
szybko dziaania medykamentu. Wraz z rozwojem wiedzy na temat
waciwoci farmakokinetycznych lekw, ich rozpuszczalnoci i
dystrybucji w organizmie ludzkim, rozwiny si nowe formy aplikowania
rodkw leczniczych tzw. systemy dostarczajce leki (Drug Delivery
System - DDS) [109,110,111]. Dziki nim moliwe jest wprowadzenie
lekw bezporednio do miejsca dziaania, tak aby ograniczy pokonywanie
przez nie wielu barier biologicznych wystpujcych w organizmie.
Systemy te s zdolne do ochrony substancji leczniczych, ktre s
niestabilne in vivo, ograniczajc ich
poziom nieefektywnypoziom nieefektywny
poziom terapeutycznypoziom terapeutyczny
poziom toksycznypoziom toksyczny
Czas (t)Czas (t)
St
enie
leku
St
enie
leku
tabletka tabletka 11
tabletka tabletka 22
tabletka tabletka 33
PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY
dozowanie czsto z kilkukrotnego podawania na dob, do dawkowania
raz na tydzie czy nawet raz na rok. Rozwj bada w tym kierunku
pozwoli zoptymalizowa terapeutyczne waciwoci lekw, utrzyma
odpowiedni szybko ich uwalniania, a zarazem podnie ich
bezpieczestwo, efektywno i komfort stosowania[112,113,114,115].
Rynek nonikw lekw zmienia si bardzo dynamicznie ze wzgldu na cige
wprowadzanie nowych sposobw ich dostarczania do organizmu
ludzkiego. Wedug Business Communications Company Inc.[116] nakady
finansowe na systemy dostarczajce leki w Stanach Zjednoczonych w
2003 roku wyniosy okoo 43,7 bilionw dolarw. Szacuje si, i rednia
roczna szybko przyrostu rodkw finansowych na wiecie na noniki lekw
ksztatuje si na poziomie 11,3%, a do osignicia wartoci 120 bilionw
dolarw w 2008 roku (Rys.10).
rdo: Business Communications Company Inc.rdo: Business
Communications Company Inc.
Rys.Rys.1010 Nakady finansowe na zaawansowane systemy
dostarczajce leki w USA i na Nakady finansowe na zaawansowane
systemy dostarczajce leki w USA i na wiecie, w latach 2001-2008 w
wiecie, w latach 2001-2008 w milionach dolarwmilionach
dolarw[[116116]]..
Coraz to wiksze moliwoci zastosowa nonikw lekw i dostarczanie
medykamentw do prawie kadej czci ciaa ludzkiego, tam gdzie poprzez
terapi konwencjonaln nie osiga si waciwych rezultatw leczniczych, s
wynikiem wsppracy lekarzy, biotechnologw i farmaceutw[117,118,119].
Jedynym ograniczeniem stosowania niektrych nowych form
podawania