ajhkeuo x - kokb45.rukokb45.ru/wp-content/uploads/2018/06/Limfoma-Hodzhkina-u-vzroslyh.pdf · Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET. Debgbq_kdb_ j_dhf_g^Zpbb

Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.

Клинические рекомендации

Лимфома Ходжкина у взрослых

МКБ 10: С81

Возрастная категория: взрослые

ID: КР139

Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 2 года)

Профессиональные ассоциации:

· Национальное гематологическое общество

· Российское профессиональное общество онкогематологов

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__

__________201_ г.

Evaluation Warning : The document was created with Spire.PDF for .NET.

КР139

2

Оглавление

1.1 Определение..................................................................................................................................... 6

1.2 Эпидемиология................................................................................................................................. 6

1.3 Кодирование по МКБ 10...................................................................................................................6

1.4 Стадирование, прогностические группы........................................................................................ 7

2.1. Жалобы и анамнез...........................................................................................................................8

2.2. Физикальное обследование........................................................................................................... 9

2.3. Лабораторная диагностика............................................................................................................. 9

2.4. Инструментальная диагностика................................................................................................... 12

2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов...................................................13

2.6 План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания..................................14

3.1 Лечение классической лимфомы Ходжкина, I линия терапии....................................................14

3.2 Лечение распространенных стадий.............................................................................................. 16

3.3 Лечение рецидивов и резистентных форм...................................................................................19

3.4 Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием............................ 22

3.6 Лимфома Ходжкина и пожилой возраст...................................................................................... 23

3.7 Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина....................................................... 25

КР139

3

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина,

болезнь Ходжкина,

лимфогранулематоз.

КР139

4

Список сокращений

аутоТГСК – трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

КТ – компьютерная томография

ЛТ – лучевая терапия

ЛХ – лимфома Ходжкина

МПИ – международный прогностический индекс

НЛХЛП - нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием

ПР – полная ремиссия

ПЭТ- позитронно-эмиссионная томография

СОД – суммарная очаговая доза

ХТ – химиотерапия

КР139

5

Термины и определения

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о

применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются

исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие

доказательства подвергаются поиску, сравнению, обощению и широкому

распространению для использования в интересах пациентов.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение

деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к

изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении

защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов

организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования

больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ

исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть

доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях

диагностики и\или как метод лечения заболевания.

Терапия 1-й, 2-й и 3-й линии – очередность схем лечения.

КР139

6

1. Краткая информация

1.1 Определение

Лимфома Ходжкина – это В-клеточная лимфома с выраженным реактивным

полиморфноклеточным микроокружением. К опухолевой популяции лимфомы Ходжкина

относят клетки Ходжкина, клетки Березовского-Рид-Штернберга, лакунарные,

мумифицированные, LP-клетки. Традиционно выделяют классическую лимфому

Ходжкина и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

1.2 Эпидемиология

Заболеваемость лимфомой Ходжкина в России составляет 2,1 случая на 100 000 населения

в год (3149 впервые диагностированных больных), 2,2 - в странах Европейского союза и

2,8 - в США. Смертность достигает 0,74 случаев на 100 000 населения в год в России и 0,7

– в Европейском союзе. Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в

интервале 16-35 лет, в этой возрастной группе в России преобладают женщины [1].

1.3 Кодирование по МКБ 10

Лимфома Ходжкина (С81):

C81.0 Лимфоидное преобладание

C81.1 Нодулярный склероз

C81.2 Смешанно-клеточный вариант

C81.3 Лимфоидное истощение

C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

КР139

7

1.4 Стадирование, прогностические группы

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями

классификации Ann Arbor. После завершения стадирования больной должен быть отнесен

к одной из прогностических групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние

стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии [3, 4] (табл. 2). В группе

больных с распространенными стадиями для выбора терапии может использоваться также

международный прогностический индекс (МПИ) (табл. 3).

Таблица 2. Прогностические группы для выбора терапии при лимфоме Ходжкина.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ

ГРУППЫGHSG EORTC/GELA

Ранние стадии,

благоприятный прогноз

Ранние стадии,

неблагоприятный прогноз

Распространенные стадии

Стадии I-II, без факторов

риска

Стадии I-II с факторами

риска С или D, но без A и B

факторов риска

Стадии I-II с A и B

факторами риска, Стадии

III-IV

Стадии I-II, поражение выше

диафрагмы, без факторов

риска

Стадии I-II, поражение выше

диафрагмы, с одним или

более факторов риска

Стадии III-IV

Факторы риска (ФР): A – массивное cредостение*

B – стадия Е

C – ускорение СОЭ**

D – ≥ 3 областей

лимфатических

коллекторов

A – массивное средостение*

B – возраст ≥ 50 лет

C – ускорение СОЭ**

D – ≥ 4 областей

лимфатических

коллекторов

GHSG – German Hodgkin’s Lymphoma Study Group – Германская группа по изучению

лимфомы Ходжкина

КР139

8

EORTC/GELA – European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Groupe

d’Etude des Lymphomes de l’Adult – Европейская организация по изучению и лечению

рака/Группа по изучению лимфом у взрослых

*Массивное средостение – максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального

диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки

**СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову (>35 или >

65 по Вестергрену)

Таблица 3. Международный прогностический индекс.

Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)

Альбумин < 40 г/л

Гемоглобин < 10,5 г/дл

Мужской пол

Возраст ≥ 45 лет

Стадия IV

Лейкоцитоз ≥ 15 000/мм3

Лимфопения < 8% при подсчете формулы крови или < 600/мм3

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза:[2, 3].- Жалобы могут отсутствовать, и

признаки заболевания выявляются при случайном обследовании (например,

увеличение средостения при рентгенологическом иследовании);

КР139

9

- Может определяться бессимптомное увеличение плотных лимфоузлов любой

локализации, чаще – шейно-надключичных и аксилярных, однако болезнь может

манифестировать увеличением лимфоузла и ниже диафрагмы;

- При продвинутой стадии ЛХ могут присутствовать жалобы, связанные с вовлечением

органов и тканей – боль, отек, затруднение дыхания, глотания;

- Могут присутствовать жалобы на слабость, потливость, потерю веса, кожный зуд,

болезненность в лимфоузлах после употребления алкоголя;

- Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.2. Физикальное обследование

Рекомендуется провести физикальное обследование:[2, 3].- пальпация всех

доступных пальпации групп периферических лимфатических узлов, печени,

селезенки, осмотр миндалин и полости рта;

- физикальная оценка функции органов дыхания, кровообращения, пищеварения,

мочевыделения, неврологического статуса;

- определение наличия В-симптомов;

- определение статуса по ECOG (0-4).


2.3. Лабораторная диагностика

Диагноз ЛХ, как и любой другой лимфомы, устанавливается только на основании

морфологического исследования биоптата лимфоузла (опухоли)!

Рекомендуется обязательное выполнение биопсии лимфоузла или очага

поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим)

исследованием.[2, 3, 4].

КР139

10

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и

иммуногистохимического методов. Цитологическое исследование пунктатов или

мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является

достаточным основанием для нозологической верификации ЛХ. В исключительных

случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом

исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной»

(«кор»-) биопсии.

Все варианты классической ЛХ характеризуются одинаковым иммунофенотипом: CD30

(dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), CD15 (dot-like, мембранная,

цитоплазматическая реакция), PAX-5 (слабая ядерная реакция по сравнению с В-клетками

реактивного микроокружения). В опухолевых клетках может обнаруживаться вирус

Эпштейна-Барр (LMP1/EBER) (табл. 1).

Экспрессия CD15 отмечается примерно в 85% случаев ЛХ, PAX 5 - в 95% случаев. При

отсутствии экспрессии CD30 диагноз лимфомы Ходжкина сомнителен и требует

углубленного иммуногистохимического исследования.

Опухолевые клетки в части случаев экспрессируют пан-В-клеточный маркер CD20

(гетерогенная по интенсивности мембранная реакция); экспрессия опухолевыми

клетками CD45 и CD3 отсутствует. Дополнительными маркерами, позволяющим

отличить ЛХ от диффузной В-крупноклеточной лимфомы, является отсутствие

экспрессии CD79a, BCL-6, В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1 (или слабая

ядерная реакция в отдельных опухолевых клетках).

При установлении диагноза классической ЛХ - необходимо указать гистологический

вариант и особенности иммунофенотипа - экспрессия CD20, EBV (см. табл. 2).

Иммуногистохимической верификации подлежат все случаи лимфомы Ходжкина.

Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ по

клиническим и иммуноморфологическим характеристикам. Опухолевые LP-клетки

одинаково интенсивно экспрессируют CD20, PAX5 и другие В-клеточные антигены, их

окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ ТFH -лимфоцитов. Экспрессия CD30 и CD15

на опухолевых клетках отсутствует [2].

КР139

11

Таблица 1. Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

Лимфома Ходжкина Варианты Иммунофенотип опухолевого субстрата

Классическая

нодулярный склероз,

типы I и II;

смешанно-клеточный;

богатый лимфоцитами;

лимфоидное

истощение.

CD30+, CD15+, CD20-/+ (CD20+ около 20-40%

случаев), CD45-, PAX5 (слабая ядерная

экспрессия), BоB.1-

Нодулярная лимфома

Ходжкина с лимфоидным

преобладанием

CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных

случаях позитивная экспрессия), BCL-6+/-,

PU.1+, J-chain+, BоB.1+

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного

мозга.[2, 3, 4].


Комментарии: трепанобиоптат выполняется из обеих тазовых костей (двухсторонний).

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[2, 3, 4].


Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться

биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими

способами.

Рекомендуется обязательное выполнение повторной биопсии и

морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов,

расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании

заболевания.[2, 3, 4].


Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морфологический вариант

рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез,

КР139

12

грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия при ЛХ не показана при

ПЭТ-негативных резидуальных образований.

Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с

определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом

лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов, общий анализ

мочи, биохимический анализ крови.[2, 3, 4].


Комментарий: включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ,

мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ,

щелочная фосфатаза, электролиты, кальций.

Рекомендуется выполнить коагулограмму; электрофорез белков сыворотки

крови; определение группы крови, резус-фактора; определение маркеров

вирусных гепатитов В и С, ВИЧ; (у женщин детородного возраста) тест на

беременность.[2, 3, 4].


2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости

и малого таза (с контрастированием). [2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B).

Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических,

внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B).

Комментарий: УЗИ может использоваться для контроля за лечением, но не является

стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения.

Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ.[2, 3, 4]

КР139

13


Комментарии: для больных, которым планируется лечение с использованием

противоопухолевых антибиотиков доксорубицина** и блеомицина** (в схемах ABVD и

BEACOPP), помимо стандартного обследования сердечно-сосудистой и дыхательной

систем, обязательно исследование фракции сердечного выброса и функции внешнего

дыхания до лечения, а при сниженной фракции выброса – дополнительно 1-3 раза в

процессе лечения и после его окончания.

2.5. Дополнительные исследования, консультации

специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

Рекомендуется выполнение МРТ костей скелета.[2, 3, 4].


Комментарии: при необходимости исключения поражения костей.

Рекомендуется выполнение ПЭТ.[2, 3, 4].

Комментарии: ПЭТ является факультативным методом диагностики,

высокоинформативным, но не обязательным, так как возможность выполнения

ПЭТ-исследования имеется не во всех регионах России. ПЭТ (ПЭТ-КТ), выполненная до

начала лечения, позволяет точно определить локализацию очагов поражения, что имеет

существенное значение для качественного планирования последующей лучевой терапии и

минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ,

она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки

ответа, и в первую очередь у больных с минимальным объемом опухоли и возможным

уменьшением объема лечения.


Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин);[2, 3, 4].


КР139

14

Рекомендуетсяконсультация смежных специалистов при показаниях

(исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.).


2.6 План обследования при рецидиве или

прогрессировании заболевания

Так как при рецидиве или прогрессировании заболевания рекомендуется устанавливать

стадию рецидива, обследование больного проводится в том же объеме, что и при

первичном обращении. Повторная биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах

или при появлении симптомов и проявлений болезни, не характерных для лимфомы

Ходжкина.

3. Лечение

3.1 Лечение классической лимфомы Ходжкина, I

линия терапии.

3.1.1 Лечение ранних стадий, благоприятный прогноз.

Рекомендуются 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**,

блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) с последующей лучевой терапией

(ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в

режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в

неделю) [5, 6].


Рекомендуется выполнение ПЭТ-КТ. У пациентов, которые после тщательно

проведенного современного обследования строго удовлетворяет следующим

критериям: не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения,

массивных конгломератов и ускоренного СОЭ, можно ограничиться

проведением 2-х циклов ABVD [7, 8].


КР139

15

Для остальных больных предпочтение следует отдавать 4-м циклам ABVD.

Рекомендовано, при ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ,

лучевая терапия на исходно пораженные лимфатические узлы СОД 30 Гр [9].


Коментарии: У ПЭТ-позитивных пациентов целесообразно выполнение биопсии ПЭТ+

лимфатического узла, при отсутствии в нём опухолевых клеток – проведение ЛТ на

исходно пораженные лимфатические узлы СОД 30 Гр. Вопрос о возможности уменьшения

СОД до 20 Гр у больных ранними стадиями ЛХ после полного метаболического ответа на

ХТ обсуждается, т.к. медиана наблюдения во всех опубликованных по этой теме

исследований менее 5 лет [10]. Вопрос возможности отмены лучевой терапии у

некоторых больных остается открытым, так как результаты многоцентрового

исследования EORTC/LYSA/FIL–Н10UF не смогли выделить группу больных, у которых

отказ от лучевой терапии не снижает эффективности лечения.

3.1.2. Лечение ранних стадий, неблагоприятный прогноз.

Рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ, у тех, кто после тщательно проведенного

современного обследования строго удовлетворяет критериям для больных с

ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом, можно ограничиться

проведением 4-х циклов ABVD [11].


Коментарии: Для остальных больных предпочтение следует отдавать 6 циклам ABVD.

Рекомендуется проеведение консолидирующей лучевой терапии на зоны

исходного поражения СОД не более 30 Гр.

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Коментарии: остается обязательной опцией даже для больных с негативными

результатами ПЭТ после химиотерапии, так как результаты многоцентровых исследований

EORTC/LYSA/FIL–Н10U и RAPID не смогли выделить группу больных, у которых отказ

от лучевой терапии не снижает эффективности лечения [12].

КР139

16

Рекомендовано для лечения ранних стадий с неблагоприятным прогнозом 4-6

циклов полихимиотерапии по схеме ABVD в сочетании с ЛТ СОД 30 Гр на зоны

исходного поражения [11].


В группе соматически сохранных больных моложе 50 лет существует возможность

применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла

ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны

исходного поражения. При применении этой программы лечения было показано

увеличение 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения. Однако данные о

поздней токсичности в настоящее время отсутствуют. Имеются только данные о

статистически подтвержденной эффективности применения гонадотропин-релизинг

гормона с целью защиты яичников при использовании этой программы у женщин

детородного возраста. Лечение по этой программе следует обсуждать с больными, и оно

может применяться в квалифицированных клиниках при условии строгого соблюдения

режима введения препаратов.

3.2 Лечение распространенных стадий

Стандартом лечения распространенных стадий является химиотерапия в сочетании с

ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического

воздействия.

В России эта группа больных является самой многочисленной и составляет почти

половину заболевших ЛХ. С другой стороны, в России до настоящего времени

сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить

адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении

этой группы больных является достижение максимального числа полных и стойких

ремиссий уже на первой линии терапии. Однако, учитывая существование

альтернативных подходов к лечению этой группы больных в мировой практике, выбор

программы лечения целесообразно обсуждать с пациентом [13].

Рекомендовано больным в возрасте до 60 лет, без симптомов интоксикации и с

МПИ 0-2 лечение 6 циклами ABVD при достижении полной ремиссии после

4-х циклов или 8 циклами ABVD при достижении частичной ремиссии после

КР139

17

4-х циклов. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного

продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов

ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) c

последующим проведением ЛТ в СОД 30-36 Гр на остаточные опухолевые

массы размером более 2,5 см, определяемые по данным КТ или ПЭТ-КТ, вместо

двух дополнительных циклов ABVD [14].


Рекомендуются для больных моложе 50 лет с наличием симптомов

интоксикации, а также с МПИ 3-7, интенсифицированные программамы

лечения: 8 циклов ВЕАСОРР-14, 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный или 6

циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых

масс размером более 2,5см СОД 30-36 Гр [15].

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Комментарии: В этой группе больных интенсифицированная терапия с последующей ЛТ

приводит к улучшению выживаемости, свободной от неудач лечения, а также общей

выживаемости.

Однако схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются

б-льшей токсичностью и требуют обязательного планового применения

гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) [16]. С целью уменьшения

проявлений тумор-лизис синдрома у больных этой группы с выраженными симптомами

интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с

предфазы – 1 введения винкоалкалоидов (винкристин** или винбластин**) в монорежиме

или в сочетании со стероидными гормонами в течение 1-3 дней (при отсутствии

противопоказаний), интервал до начала плановой терапии 10-14 дней.

Рекомендуется в группе соматически сохранных больных в возрасте 50-60 лет

без тяжелых сопутствующих заболеваний с МПИ 3-7 - проведение 8 циклов

ВЕАСОРР-14 или 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением

резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30-36 Гр [15].


КР139

18

Коментарии: Проведение лучевой терапии необязательно при отрицательных

результатах ПЭТ только после интенсивных программ химиотерапии

ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 у больных с остаточной опухолью

менее 4 см [17].

Терапия соматически отягощенных больных должна обсуждаться индивидуально. Для

больных с серьезной сердечно-сосудистой патологией предпочтительнее выбирать схемы,

не содержащие антрациклины.

Особенности лечения больных старше 60 лет освещены в разделе «Лимфома

Ходжкина и пожилой возраст».

Целью исследований, проводимых в настоящее время, является снижение токсичности

проводимой терапии без потери эффективности [18]. В частности, изучается возможность

использования данных промежуточной ПЭТ (выполненной накануне 3 цикла

химиотерапии - ПЭТ-2) для коррекции терапии в зависимости от результатов

исследования, однако стратификация взрослых больных по данным ПЭТ пока не может

быть отнесена к стандартным подходам.

3.2.1 Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков.

Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день

введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов >1 000/мм3 и тромбоцитов >100

000/мм3, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения

химиопрепаратов (15 день от начала предыдущего цикла), введение

колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня

нейтрофилов >1 000/мм3 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование

крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных

параметров.

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней,

следующий цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а

также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней,

КР139

19

проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина**,

блеомицина** и преднизолона**).

Если к плановому дню введения химиопрепаратов необходимый уровень тромбоцитов не

достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни, и лечение

возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови

восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в

следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, как и при длительной

нейтропении.

3.2.2 Лучевая терапия экстранодальных зон поражения ЛХ.

Проведение консолидирующей ЛТ после проведенной ПХТ у пациентов с

экстранодальным поражением (стадия E) зависит от локализации поражения:

Легкие: при поражении по типу прорастания при массивном средостении

легкие не должны включаться в поле облучения при достижении ПР.

Необходимо включение только участков легкого с остаточным поражением по

данным КТ или ПЭТ (+). При исходно множественных очагах в обоих легких и

ПР ЛТ не проводится. При наличии исходных 1-2 крупных очагов при неполной

регрессии и ПЭТ(-) проводится локально 20-30 Гр, при ПЭТ (+) – 36 Гр с

минимальным объемом облучения (по размерам очагов после ХТ);

Кости: ЛТ после ХТ проводится на остаточные ПЭТ (+) очаги; при исходном

поражении позвонка с мягкотканым компонентом и неврологической

симптоматикой ЛТ проводится независимо от результатов ПЭТ;

Селезенка: ЛТ проводится при исходном поражении селезенки до 30-36 Гр.

3.2.3 Поддерживающая терапия.

В настоящее время поддерживающая терапия после первой линии у больных лимфомой

Ходжкина не применяется.

3.3 Лечение рецидивов и резистентных форм

Рекомендуется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией

аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) [4, 19].

КР139

20


Коментарии: Для больных до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным

течением ЛХ (не достигнута частичная ремиссия после окончания

химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), а также для

больных с первым ранним рецидивом Этот метод лечения рекомендован и для больных во

втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводился

большой объем лучевой терапии с облучением грудины, не облучались поясничный отдел

позвоночника и кости таза, а также не применялись высокие дозы алкилирующих

препаратов.

Рекомендовано: с целью определения химиочувствительности опухолевых

клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед

этапом высокодозной химиотерапии обязательно проводится индукционная

терапия II линии (терапия «спасения»), преимущественно по схемам DHAP

(дексаметазон**, высокодозный цитарабин**, цисплатин**) или IGEV

(ифосфамид**, гемцитабин**, этопозид**, дексаметазон**), или по другим

альтернативным схемам [20, 21].


Рекомендовано: больным из группы низкого риска (ранние стадии без

неблагоприятных прогностических признаков), получившим только 2 цикла

полихимиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного

поражения, в качестве терапии «спасения» может быть успешно проведено

лечение по схеме ВЕАСОРР-эскалированный [22, 23].

Уровень доказательности IV (уровень достоверности B).

С молодыми больными в случае рецидива после аутологичной трансплантации стволовых

клеток и при сохранной химиочувствительности опухоли следует обсуждать

возможность проведения режимов сниженной токсичности с последующей аллогенной

трансплантацией стволовых клеток крови. Однако этот метод лечения стандартом не

является и должен проводиться в рамках исследовательских протоколов [24].

У больных, не являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию, а также с

паллиативной целью возможно использование различных режимов, в том числе

КР139

21

гемцитабин**- и CCNU-содержащих, бендамустина** в монорежиме, и/или локальной

лучевой терапии, что позволяет у части больных получить достаточно длительные

ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной

выживаемости [25, 21]. Выбор терапии для этих больных всегда индивидуален.

У больных с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных

метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у

части больных достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения

ремиссии [26].

Рекомендовано: у больных классической ЛХ при неудаче ВДХТ с аутоТГСК,

или получивших не менее 2-х режимов химиотерапии без эффекта,

использование брентуксимаба ведотина в монорежиме, преимуществено для

подготовки к ВДХТ с аутоТГСК (если она не была выполнена), или к

аллогенной трансплантации [27].


Комментарий: При использовании брентуксимаба в качестве подготовки к

трансплантации длительность лечения ограничивается выявлением чувствительности

опухоли к препарату – обычно 4-8 курсов. Для больных не кандидатов для ВДХТ с

аутоТГСК и аллогенной трансплантации длительность терапии брентуксимабом

составляет 8-16 курсов в случае ответа на лечение.

Рекомендуется для больных классической ЛХ с высоким риском рецидива

после ВДХТ (первичная рефрактерность или рецидив ранее 12 месяцев после

терапии первой линии) - брентуксимаб ведотин в монорежиме в качестве

консолидирующей терапии после ВДХТ с аутоТГСК [27].


В настоящее время активно исследуются другие новые терапевтические молекулы,

антитела и иммунотоксины. Пациенты с рецидивом заболевания или прогрессированием,

которым может быть проведена терапия новыми препаратами, должны получать их

только в рамках исследовательских программ [28].

КР139

22

3.4 Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с

лимфоидным преобладанием

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) не является

вариантом классической лимфомы Ходжкина. Это самостоятельная редкая

(заболеваемость 1,5 на 1 000 000) лимфома с иным, чем у классической ЛХ,

иммунофенотипом (см. раздел «диагностика ЛХ»), иной клинической картиной и

индолентным течением. В отличие от классической ЛХ, при распространенных стадиях

и поражениии лимфоидных органов ниже диафрагмы заболевание имеет тенденцию к

трансформации в богатую Т-клетками ДВККЛ [29].

Рекомендуется в связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками

CD20 рецепторов, а также благодаря результатам ряда клинических

исследований, которые показали эффективность ритуксимаба** при лечении

НЛХЛП, существует выраженная тенденция добавлять ритуксимаб** к

стандартной терапии первой линии [30].

Уровень доказательности III (уровень достоверности В).

Рекомендуется лучевая терапия СОД 30-36 Гр., которая является стандартом

лечения больных I-IIA стадий (без массивного опухолевого поражения) [31].

Уровень доказательности I (уровень достоверности В).

Коментарии: При наличии массивного опухолевого поражения, а также при III-IV

стадиях заболевания целесообразно применять химиолучевое лечение ± ритуксимаб**

[32]. Существовавшая до последнего времени практика лечения НЛХЛП по тем же

принципам, что и при лечении классической лимфомы Ходжкина (преимущественно по

схеме ABVD), в последнее время подвергается сомнению. Лечение рекомендуется

проводить по схемам R-CHOP, R-CVP, что снижает риск трансформации в богатую

Т-клетками ДВККЛ. Лучевая терапия должна проводиться в СОД 30-36 Гр.

Лучевая терапия больным лимфомой Ходжкина с лимфоидным преобладанием

проводится на зоны исходно поражённых лимфатических узлов, определяемых по данным

ПЭТ, с отступами 2-5см. При невозможности выполнения ПЭТ до начала лечения объём

лучевой терапии определяется по данным исходных УЗИ, КТ.

КР139

23

В связи с высоким риском трансформации в ДВККЛ биопсия лимфатического узла при

выявлении рецидива, особенно у больных с поражением лимфоидных органов ниже

диафрагмы, является обязательной.

Рекомендуется интенсивная экспрессия опухолевыми клетками CD20

рецепторов позволяет лечить локальные рецидивы монотерапией

ритуксимабом** у больных НЛХЛП без признаков трансформации [33].

Уровень доказательности III (уровень достоверности В).

При диссеминированных рецидивах рекомендуется терапия «спасения» по

схемам, аналогичным лечению рецидивов при классической лимфоме

Ходжкина, в сочетании с ритуксимабом** и/или облучением зон поражения. В

ряде случаев рекомендуется ВДХТ консолидация с аутоТГСК [33].


В настоящее время нет данных, позволяющих определить преимущество какого-либо

терапевтического подхода при лечении рецидивов. Рекомендуется индивидуализированное

лечение.

3.6 Лимфома Ходжкина и пожилой возраст

Среди впервые выявляемых случаев лимфомы Ходжкина доля лиц старше 60 лет, по

данным различных популяционных исследований, составляет от 15 до 35%. В последние

20 лет результаты лечения больных лимфомой Ходжкина значительно улучшились во всех

возрастных группах, кроме лиц ≥ 60 лет [37]. Это связано с тем, что негативное влияние

на длительность общей выживаемости имеет не только пожилой возраст как

независимый фактор, но и целый комплекс других факторов риска. В этой возрастной

группе преобладают больные с распространенными стадиями заболевания,

В-симптомами, выраженной коморбидной отягощенностью, плохим исходным

состоянием по шкале ECOG и Эпштейн-Барр – позитивным статусом.

Относительная редкость участия лиц старше 60 лет в клинических исследованиях (менее

10%) создает сложности в доказательстве эффективности тех или иных программ

лечения и, соответственно, в выборе терапии первой линии для этих больных. Плохая

переносимость относительной дозо-интенсивности лечения (relative dose intensity, RDI),

КР139

24

приближенной к адекватной расчетной величине, приводит к снижению относительной

дозо-интенсивности до ≤ 65% от запланированной и к существенному укорочению как

общей выживаемости, так и выживаемости до прогрессирования.

Выбор программы лечения для больных старше 60 лет всегда представляет большие

трудности и остается индивидуальным в значительно большей степени, чем у более

молодых больных. Следует помнить, что контроль над ЛХ для этих больных имеет

первостепенное значение, так как любые программы второй линии для них связаны с

высоким риском или невозможны в силу возраста или высокой коморбидности. С другой

стороны, учитывая прогнозируемую популяционную выживаемость людей старше 60

лет, выбор терапии должен проводиться с учетом переносимости и сохранения качества

жизни [38].

Приемлемая по гематологической токсичности и эффективности программа ABVD –

«золотой стандарт» – представляет высокий риск развития легочной токсичности,

вызванной блеомицином**, частота которой в группе ≥ 60 лет составляет 24%, а

связанная с ней смертность – 18%. Применение интенсивных программ в этой

возрастной группе сопряжено с высоким риском смертности, ассоциированной с

терапией: при использовании программы BEACOPP в базовых дозах смертность,

связанная с терапией, достигает 21%, но исключение этопозида – программа BACOPP –

снижает данный показатель до 12%, что все же является неприемлемым риском для

больных лимфомой Ходжкина. В двух проспективных исследованиях, показавших

эффективность режима VEPEMB, смертность от токсичности терапии составляла 3%

и 7%.

Тем не менее, при наличии распространенных стадий заболевания (IIB + факторы риска,

III-IV стадии) и отсутствии абсолютных противопоказаний, предпочтительно

проведение комбинированной химиолучевой терапии. Соматически сохранные пациенты в

возрастной группе ≥ 65 лет могут рассматриваться как кандидаты для назначения более

интенсивных программ химиотерапии. Напротив, более молодые, но имеющие

коморбидные ограничения – нуждаются в снижении потенциального риска токсических

осложнений. Пациентам ≥ 65 лет при наличии легочной патологии нецелесообразно

проводить более двух циклов с блеомицином** или же необходимо вообще рассмотреть

проведение программы без блеомицина** [39].

КР139

25

Имеющаяся сердечная патология и/или риск развития кардиальных осложнений требуют

проведение программ без антрациклиновых агентов, например, ChlVPP (хлорамбуцил**,

винбластин**, прокарбазин**, преднизолон**). Также следует минимизировать объем

лучевой терапии на область средостения.

С целью снижения риска кардиотоксических осложнений применения доксорубицина

возможна замена последнего на менее кардиотоксичные – митоксантрон или идарубицин

(из расчета: доксорубицин** 50 мг/м2 – митоксантрон или идарубицин 12 мг/м2,

доксорубицин 25 мг/м2 – митоксантрон** или идарубицин** 5 мг/м2).

Кроме того, с целью минимизации риска миелотоксических осложнений или при

коморбидной отягщенности возможно применение программ CHOP-21 и CVP. В крайних

случаях пациентам, имеющим серьезные противопоказания к назначению

полихимиотерапии, можно назначать метрономную терапию типа РЕРС или

монохимиотерапию агентами, активными против ЛХ. Кратность назначения и курс в

данном случае будут зависеть от эффективности и токсических осложнений.

Применяются винбластин** по 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, монотерапия этопозидом** по

50 мг/м2 или эндоксаном по 50 – 150 мг перорально, курсами по 7 – 14 дней под контролем

показателей общего анализа крови.

Лучевая терапия в дозе 26-30 Гр назначается на остаточные очаги опухоли с

консолидирующей целью и может иметь самостоятельное значение при I-II стадиях без

дополнительных факторов риска. Однако применять лучевую терапию на лимфатические

коллекторы брюшной полости и паховые области следует с учетом коморбидности.

3.7 Лучевая терапия в лечении больных лимфомой

Ходжкина

Основной чертой лучевой терапии как неотъемлемой части мультимодального лечения

больных лимфомой Ходжкина в настоящее время стало уменьшение её объёмов и

подведенных доз. ЛТ проводится после завершения программы химиотерапии (ХТ).

Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели

(но не более 6 недель).

До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения

рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо

КР139

26

должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная

тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно

обсуждена после окончания ХТ. Выбор объёма лучевой терапии определяется с учётом

данных ПЭТ-КТ.

При поражении лимфатических узлов средостения целесообразно рекомендовать

проведение 3D конформной ЛТ с задержкой дыхания на вдохе («респираторный гейтинг»)

для снижения лёгочной и кардиальной токсичности.

При наличии остаточных крупных или ПЭТ+ лимфатических узлов целесообразно

подведение ЛТ в СОД 30 Гр на зоны исходно больших конгломератов + «буст» 6 Гр (в

зависимости от результатов ПЭТ-КТ).

3.7.1.Объёмы лучевой терапии.

Объёмом при проведении ЛТ с целью консолидации являются зоны исходного поражения.

В качестве макроскопического объема поражения (GTV – gross tumor volume)

принимается прехимиотерапевтический объём поражения, который наиболее

достоверно определяется при наличии исходного ПЭТ-КТ [40]. При планировании

необходимо проводить слияние изображений ПЭТ-КТ или МРТ и КТ при симуляции. На

выбор клинического объема мишени (CTV – clinical target volume) влияет качество

полученных изображений, потенциальное субклиническое распространение, ограничение

со стороны смежных органов. Если поражённые узлы находятся на расстоянии <5 см

друг от друга, их можно объединить в один объём CTV; если >5 см, то лечение

проводится раздельными объёмами. При расположении опухоли в средостении или

верхних отделах брюшной полости необходимы дополнительные отступы 1,5-2 см на

движение опухоли [41].

GTV для «буста» на остаточные/ПЭТ+ очаги определяется с помощью ПЭТ/КТ, МРТ.

В исследовании Christian Fiandrа с соавторами были сравнены дозииметрические

характеристики у больных ранними стадиями ЛХ при различных техниках проведения ЛТ

после 3-4 курсов ABVD (2008-2009 гг.). При анализе индексов конформности и

гетерогенности авторами сделан вывод о том, что использование современных

технологий проведения ЛТ позволяет избежать появления лучевых повреждений

нормальных тканей [42].

КР139

27

4. Реабилитация

Реабилитация пациентов, получавших лечение по поводу лимфопролиферативных

заболеваний, остается мало изученной проблемой. Это обусловлено несколькими

обстоятельствами:

велики различия в характеристиках пациентов: дети, молодые пациенты,

пожилые и соматически отягощенные пациенты;

большое разнообразие применяемых терапевтических подходов с различным

профилем токсичности: иммунологическая токсичность при применении

антител, миелотоксичность и другие варианты токсичности цитостатиков;

кардиотоксичность антрациклинов, реакция трансплантат-против-хозяина

после алло-ТГСК, непосредственные и отдаленные нежелательные явления

лучевой терапии и т.д.;

лечение осуществляется на различных этапах течения и лечения заболевания:

межкурсовые интервалы в процессе лечения, состояние после перенесенной

высокодозной терапии с ТГСК, полная или частичная ремиссия после

завершения терапии и т.д.

Это требует индивидуализации при разработке реабилитационных мероприятий для

каждого клинического случая. К сожалению, в мировой практике до сегодняшнего дня не

было проведено ни одного клинического исследования, специально посвященного вопросам

реабилитации пациентов, получивших терапию по поводу лимфопролиферативного

заболевания [43, 44].

Это позволяет обоснованно считать, что в настоящее время единственной возможной

рекомендацией остается симптоматическое и патогенетическое лечение

нежелательных явлений, развившихся в результате противоопухолевой терапии. Этим

вопросам посвящены отдельные разделы данных рекомендаций.

5. Профилактика

Оценка эффективности лечения должна быть проведена после 2, 4 циклов

полихимиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения

всей программы лечения. Результаты лечения должны оцениваться в соответствии со

стандартными критериями ответа на лечение для лимфом [34].

КР139

28

В случае достижения полной ремиссии регулярный осмотр и опрос пациента,

исследование лабораторных данных, рентгенологический контроль органов грудной

клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов должны

проводиться в течение первого года каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в

дальнейшем – ежегодно.

Для пациентов, получивших облучение шейно-надключичных лимфатических коллекторов,

ежегодно в течение 5 лет рекомендуется исследование функции щитовидной железы

(уровень тиреостимулирующего гормона) и при необходимости – консультация

эндокринолога.

Для подтверждения полноты ремиссии при первом контрольном обследовании через 3

месяца после окончания лечения должна быть выполнена КТ всех зон исходного

поражения с контрастированием и другие радиологические исследования, проводившиеся

в процессе диагностики и лечения. Возможно, но не обязательно, выполнение ПЭТ для

подтверждения полноты ремиссии при остаточных опухолевых массах, превышающих

2,5 см. В дальнейшем КТ рекомендуется выполнять при подозрении на рецидив, но

выполнение ПЭТ при наблюдении за больным не рекомендуется.

При каждом контрольном визите пациентов необходимо тщательно опрашивать на

предмет выявления симптомов, свидетельствующих о поздней токсичности проведенного

лечения. Следует помнить, что риск развития кардиотоксичности остается высоким в

течение 10 лет после лучевой терапии на область средостения, когда часто встречается

ускоренное развитие коронарной патологии [35].

Рекомендуется регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания

(например, маммография для женщин, получивших ЛТ на средостение в возрасте до 30

лет) [36].

В случае сокращения опухолевой массы менее чем на 75% от исходных размеров,

определенных по сумме двух наибольших ее диаметров, стабилизации или

прогрессировании заболевания необходимо провести полное рестадирование, а при

сомнении в выраженности эффекта лечения – биопсию остаточной опухоли.

Продолжить лечение следует в соответствии с результатами рестадирования и

исследования биопсийного материала.

КР139

29

ПЭТ-исследование, проведенное после окончания терапии, позволяет обнаружить

персистенцию опухолевой ткани, особенно, если ПЭТ выполнялось и до начала лечения. В

клинических исследованиях ПЭТ, выполненная после 2-3 циклов полихимиотерапии,

позволила выделить группу больных с плохим прогнозом [8]. Однако стратификация

пациентов на основании данных ПЭТ может применяться только в рамках протоколов

клинических исследований и не может считаться стандартным подходом.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества

Уровень

достоверности

доказательств

Уровень

убедительности

рекомендаций

Оценка

выполнения

да/нет

1

Выполнена биопсия лимфоузла

(очага поражения) с

цитологическим,

морфологическим,

иммуногистохимическим

иследованиями1++ А

Да/Нет

2

Выполнен клинический анализ

крови (гемоглобин, эритроциты,

тромбоциты, лейкоциты,

лейкоцитарная формула)2++ В

Да/Нет

3

Выполнен биохимический

анализ крови (общий белок,

альбумин, мочевина, креатинин,

мочевая кислота, АЛТ, АСТ,

общий и прямой билирубин,

холестерин, ЛДГ, щелочная

фосфатаза, электролиты,

кальций)

2++ В

Да/Нет

4

Выполнено КТ/УЗИ/МРТ

грудной полости, брюшной

полости, малого таза,

дополнительных очагов

поражения 2++ В

Да/Нет

КР139

30

5

Выполнена двусторонняя

трепанобиопсия с

гистологическим исследованием

костного мозга,1++ А

Да/Нет

6 Выполнено ЭКГ 2++ В Да/Нет

7 Выполнена коагулограмма 2++ В Да/Нет

Список литературы

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в

России и странах СНГ в 2007 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009;

том 20, №3, приложение 1.

2. «Клиническая онкогематология», издание 2-е, Руководство для врачей под ред.

проф. Волковой М.А., Москва, Медицина, 2007, стр. 679-723.

3. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss

the evaluation and staging of patients with Hodgkin"s disease: Cotswolds meeting. J

Clin Oncol 1989;7:1630-1636.

4. Демина Е.А., Тумян Г.С., Унукова Е.Н., и соавт. Современные возможности

лечения первичных больных лимфомой Ходжкина и причины неудач лечения.

Онкогематология. 2007;2:24-30.

5. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two Cycles of Doxorubicin, Bleomycin,

Vinblastine, and Dacarbazine Plus Extended-Field Radiotherapy Is Superior to

Radiotherapy Alone in Early Favorable Hodgkin"s Lymphoma: Final Results of the

GHSG HD7 Trial. JCO. 2007;3495-3502

6. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD Alone versus

Radiation-Based Therapy in Limited-Stage Hodgkin"s Lymphoma. N Engl J Med.

2012;366:399-408.

7. Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with

early-stage Hodgkin"s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.

8. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy

predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood.

2006;107:52-59.

9. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involved-field radiation

in early-stage Hodgkin"s disease. N Engl J Med 2007;357(19):1916-27.

КР139

31

10. Ткачев С.И., Демина Е.А., Трофимова О.П., Сахаровская В.Г. Современное

лечение больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина. Вопросы онкологии.

2007;53(1):114-117.

11. Borchmann P, Engert A, Pluetschow A et al. Dose-Intensified Combined Modality

Treatment with 2 Cycles of BEACOPP Escalated Followed by 2 Cycles of ABVD

and Involved Field Radiotherapy (IF-RT) Is Superior to 4 Cycles of ABVD and IFRT

in Patients with Early Unfavourable Hodgkin Lymphoma (HL): An Analysis of the

German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 Trial. Blood (ASH Annual Meeting

Abstracts).2008;112:367.

12. Kobe C, Dietlein M, Franklin J et al. Positron emission tomography has a high

negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual

disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood.

2008;112:3989-3994.

13. Federico M, Luminari S, Iannitto E et al. ABVD Compared With BEACOPP

Compared With CEC for the Initial Treatment of Patients With Advanced Hodgkin"s

Lymphoma: Results From the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi

Trial. JCO 2009;27:805-811.

14. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and

PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin"s lymphoma

(HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet.

2012;379(9828):1791-1799.

15. Sieber M, Bredenfeld H, Josting A et al. 14-Day Variant of the Bleomycin, Etoposide,

Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, and Prednisone Regimen

in Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Results of a Pilot Study of the German

Hodgkin’s Lymphoma Study Group JCO 2003;21(9):1734-1739.

16. Engert A, Bredenfeld H, Döhner H et al. Pegfilgrastim support for full delivery of

BEACOPP-14 chemotherapy for patients with high-risk Hodgkin"s lymphoma:

results of a phase II study. Haematologica. 2006;91(4):546-9.

17. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early Interim

2-[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose Positron Emission Tomography Is Prognostically

Superior to International Prognostic Score in Advanced-Stage Hodgkin"s Lymphoma:

A Report From a Joint Italian-Danish Study. JCO 2007;25:3746-3752.

18. Klimm B, Diehl V, Pfistner B, Engert A. Current treatment strategies of the German

Hodgkin Study Group (GHSG). Eur J Haematol Suppl. 2005;66:125-134.

КР139

32

19. Morschhauser F, Brice P, Fermé C et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single

or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory

Hodgkin"s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the

GELA/SFGM Study Group. JCO. 2008:5980-5987.

20. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy

compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell

transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin"s disease: a randomised trial.

Lancet. 2002;359(9323):2065-71.

21. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a

new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma.

Haematologica. 2007;92:35-41.

22. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al. Outcome of Patients Experiencing

Progression or Relapse After Primary Treatment With Two Cycles of Chemotherapy

and Radiotherapy for Early-Stage Favorable Hodgkin"s Lymphoma. JCO

2007;25:2000-2005.

23. Eichenauer DA, Engert A. Is there a role for BEACOPP (bleomycin, etoposide,

adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone) in relapsed

Hodgkin lymphoma? Leukemia & Lymphoma 2009;50(11):1733-1734.

24. Peggs KS, Hunter A, Chopra R, et al. Clinical evidence of a

graft-versus-Hodgkin"s-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic

transplantation. Lancet. 2005;365(9475):1934-41.

25. Josting A, Nogová L, Franklin J, et al. Salvage Radiotherapy in Patients With

Relapsed and Refractory Hodgkin’s Lymphoma: A Retrospective Analysis From the

German Hodgkin Lymphoma Study Group. JCO 2005;23:1522-1529.

26. Puig N, Pintilie M, Seshadri T, et al. Different response to salvage chemotherapy but

similar post-transplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s

lymphoma. Haematologica. 2010;95:1496-1502.

27. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of

Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin"s

Lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.

28. Sureda A, Robinson S, Canals S et al. Reduced-Intensity Conditioning Compared

With Conventional Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Relapsed or Refractory

Hodgkin"s Lymphoma: An Analysis From the Lymphoma Working Party of the

European Group for Blood and Marrow Transplantation. JCO. 2008; 26:455-462.

КР139

33

29. Nogova L, Reineke T, Brillant C, et al. Lymphocyte-predominant and classical

Hodgkin"s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study

Group. J Clin Oncol 2008;26:434-439.

30. Ekstrand B, Lucas L, Horwitz S et al. Rituximab in lymphocyte-predominant

Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood. 2003;101:4285-4289.

31. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin

lymphoma—clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience.

Annals of Oncology 2010;21:2061-2068.

32. Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al. Frontline Therapy of Nodular Lymphocyte

Predominant Hodgkin Lymphoma with Rituximab: The Stanford University

Experience. ASH Annual Meeting Abstracts 2011;118:2686.

33. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al. Rituximab in relapsed

lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by

the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood. 2008;111:109-111.

34. Cheson BD, Pfistner B, Juweid VE et al. Revised Response Criteria for Malignant

Lymphoma. JCO. 2007;25:579-586.

35. Behringer K, Thielen I, Mueller H et al. Fertility and gonadal function in female

survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the

German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol. 2012;23(7):1818-25.

36. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al. Second cancer risk after chemotherapy for

Hodgkin"s lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 2011;

29:4096-4104.

37. Jagadeesh D, Diefenbach C, Evens A. Hodgkin lymphoma in older patients:

challenges and opportunities to improve outcomes. Hemat Oncol 2013;31(suppl.

1):69-75.

38. Engert A, Horning S. Hodgkin Lymphoma. A comprehensive update on diagnostics

and clinics. 2011:381.

39. Boll B, Bredenfeld H, Gorgen H, et al. Phase 2 study of PVAG (prednisone,

vinblastine, doxorubicine, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or

advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood 2011;118:6292-6298.

40. El-Galaly T, Mylam KJ, Brown P, et al. PET/CT surveillance in patients with

Hodgkin lymphoma in first remission is associated with low positive predictive value

and high costs. Haematologica. 2012;97:931-936.

41. Connors JM. Positron Emission Tomography in the Management of Hodgkin

Lymphoma Hematology. 2011:317-322.

КР139

34

42. Fiandra C, Filippi AR, Catuzzo P, et al. Different IMRT solutions vs. 3D-conformal

radiotherapy in early stage Hodgkin"s Lymphoma: dosimetric comparison and

clinical considerations. Radiat Oncol. 2012;7:186.

43. Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Демина Е.А., и соавт. Эффективность защиты

яичников при проведении химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина.

Акушерство и гинекология. 2011;7(1):40-45.

44. Behringer K, Thielen I, Mueller H, et al. Fertility and gonadal function in female

survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the

German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol. 2012;23(7):1818-25.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Демина Елена Андреевна. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог,

ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «Российский

онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва.

Ильин Николай Васильевич. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиотерапевт

высшей категории, руководитель радиотерапевтического отделения № 1 ФГБУ

"Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" МЗ РФ,

Санкт-Петербург

Виноградова Юлия Николаевна. Доктор медицинских наук, врач-радиотерапевт,

ведущий научный сотрудник отделения лучевой терапии системных заболеваний,

возглавляет кафедру радиологии и хирургических технологий ФГБУ «Российский

научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург

Сотников Владимир Михайлович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиолог,

врач-онколог высшей категории, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией

лучевой терапии научно−исследовательского отдела инновационных технологий в

радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ РНЦРР

МЗ РФ, Москва

Трофимова Оксана Петровна. Доктор медицинских наук, врач-радиолог, ведущий

научный сотрудник радиологического отделения РОНЦ им.Н.Н.Блохина, Москва

КР139

35

Капланов Камиль Даниялович. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог,

заведующий гематологическим отделением Волгоградского областного клинического

онкологического диспансера (ВОКОД), Волгоград.

Мякова Наталья Валерьевна. Доктор медицинских наук, профессор, заведующая

отделением онкогематологии Центр детской гематологии им. Дмитрия Рогачёва (ФНКЦ

ДГОИ)

Самочатова Елена Владимировна. Доктор медицинских наук, профессор, заведующая

отделом клинических исследований в ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и

иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, г. Москва

Османов Евгений Александрович. Профессор, доктор медицинских наук, врач высшей

квалификационной категории, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов РНЦ

РАМН, Москва.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

На протяжении многих лет врачи и организаторы здравоохранения всего мира стараются

облегчить и оптимизировать свою работу посредством разработок рекомендаций по

лечению отдельных заболеваний, которые составлены ведущими специалистами данной

области медицины и учитывают, как все последние достижения медицинской науки, так и

практические особенности здравоохранения данного региона. Подобные рекомендации

создаются на различных уровнях, начиная от международных рекомендаций, написанных

объединенными группами экспертов разных стран, заканчивая локальными,

действующими в отдельных клиниках. Наличие подобных рекомендаций способствует

облегчению выбора тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и

современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения,

а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы

необходимого лечения.

В 2007 г. была создана первая в России рабочая группа по написанию клинических

рекомендаций по лечению больных хроническим лимфолейкозом. Впервые эти

рекомендации были изданы в 2008 г., в 2010-2011 гг. они были модернизированы и

переизданы. На этом этапе к работе над их написанием был приглашен международный

эксперт, профессор M. Hallek (Германия).

КР139

36

Учитывая этот успешный опыт создания клинических рекомендаций, а также

нарастающую потребность практикующих врачей в аналогичном документе, касающемся

других нозологий, Российское профессиональное общество онкогематологов под

руководством проф. И.В. Поддубной и Национальное гематологическое общество под

руководством проф. В.Г. Савченко выступили с инициативой написания Российских

клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных

лимфопролиферативных заболеваний. Данное начинание было поддержано проф. F.

Cavalli (Швейцария), который согласился стать третьим руководителем проекта.

Первая версия Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению

лимфопролиферативных заболеваний была подготовлена в 2012-2013 гг., и в 2013 г. была

опубликована в журнале «Современная онкология», а также на ряде профессиональных

медицинских сайтов, в том числе на сайтах обоих обществ, и незамедлительно получила

широкое распространение среди практических врачей-онкологов и гематологов страны.

Динамичное развитие современной онкогематологии требует от специалистов постоянного

обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в практику.

В этой связи клинические рекомендации должны постоянно совершенствоваться,

развиваться и обновляться в соответствии с научными открытиями и новыми

требованиями специалистов, непосредственно занимающихся лечением больных.

Учитывая эти требования, рабочая группа по подготовке рекомендаций приняла решение о

регулярном обновлении данного документа 1 раз в 2 года.

Вторая версия Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению

злокачественных лимфопролиферативных заболеваний была опубликована в 2014 г. Были

добавлены последние данные о возможностях диагностики и лечения лимфом,

хронического лимфолейкоза и множественной миеломы, а также добавлены новые

разделы и приложения. Обсуждение обновлений состоялось в рамках II Конгресса

гематологов России.

В данное издание вошла третья версия рекомендаций, подготовленная специалистами в

2015-2016 гг. Все основные разделы рекомендаций были обновлены с учетом последних

научных достижений в данной области, а также пожеланий практических онкологов и

гематологов, имевших возможность использовать первые издания рекомендаций начиная с

2013 г. В рекомендации добавлены новые классификации и прогностические системы,

разработанные в последние годы, а также лекарственные препараты, зарегистрированные

КР139

37

или планируемые к регистрации в Российской федерации в 2015-2016 гг. Значительно

расширен круг специалистов смежных областей, участвовавших в написании разделов

рекомендаций по диагностике и лечению пациентов, у которых помимо

лимфопролиферативной патологии диагностируются иные тяжелые заболевания,

влияющие на терапевтическую тактику. Обновления рекомендаций были широко и

подробно обсуждены специалистами в рамках трех крупнейших мероприятий,

проводимых в данной области: Форума экспертов по вопросам диагностики и лечения

злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной

Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а

также III Конгресса гематологов России.

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врач-гематолог 31.08.29 - гематология

2. Врач-онколог 31.08.57 - онкология

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни

доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными

Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом

медицинской онкологии (ESMO)

Таблица П1. Уровни доказательности рекомендаций.

Уровень доказательности Тип доказательности

I

Как минимум одно крупное рандомизированное

контролируемое исследование высокого качества (с низкой

вороятностью ошибок) или мета-анализ гомогенных

рандомизированных исследований высокого качества

II

Небольшие рандомизированные исследования или крупные

рандомизированные исследования с высокой вероятностью

ошибок. Мета-анализ подобных исследований или мета-анализ

гетерогенных исследований

III Проспективные когортные исследования

IVРетроспективные когортные исследования или исследования

«случай-контроль»

VИсследования без контрольной группы, отдельные случаи,

мнение экспертов

КР139

38

Таблица П2. Уровни достоверности.

Степень Градация

AДостоверные данные о высокой клинической эффективности, настоятельно

рекомендуется

BДостоверные или убедительные данные об умеренной клинической

эффективности, рекомендуется

C

Недостоверные данные об эффективности, которая не перевешивает риск или

недостатки лечения (нежелательные явления, стоимость и т.д.), может

применяться как один из вариантов

Приложение А3. Связанные документы

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

КР139

39

Приложение В. Информация для пациентов

Лимфомы - это опухоли из лимфоидных клеток. Лимфома - не одна болезнь, это большая

группа, включающая более 30 разных заболеваний, которые отличаются друг от друга по

своим проявлениям, по течению, по ответу на лечение. Лимфомы ведут себя и лечатся

совершенно по-разному. Поэтому просто слово "лимфома" ни о чем не говорит – чтобы

понимать, как лечить, надо знать конкретный вариант лимфомы.

Лимфома Ходжкина наиболее часто встречается у молодых людей, пик приходится на

возрастной период от 16 до 34 лет. Люди старшего возраста, особенно те, кому больше 55

лет, также могут заболеть лимфогранулематозом.

Диагноз лимфомы Ходжкина ставится только по биопсии на основании обнаружения

типичных клеток, называемых клетками Березовского-Штернберга-Рид. В последние годы

КР139

40

диагностика лммфомы Ходжкина и других лимфом улучшилась, благодаря использованию

нового метода, иммунофенотипирования, позволяющего точно идентифицировать

опухолевые клетки по маркерам на их поверхности. Лимфома Ходжкина изучена лучше

любого другого типа лимфом. К счастью, при современных методах лечения более 80%

заболевших лимфогранулематозом полностью излечиваются от этой болезни.

Специфических, характерных только для этого заболевания симптомов нет. Аналогичные

жалобы и признаки могут быть при многих других заболеваниях. нередко заболевание

начинается как бы с простуды, респираторной инфекции, которая почему-то затягивается.

Заболевание может дебютировать безболезненным увеличением лимфатических узлов.

Наиболее распространенные признаки лимфомы Ходжкина:

Безболезненное увеличение лимфоузлов;

Лихорадка, которая не объясняется инфекцией или другими причинами и

которую не удается устранить с помощью антибиотиков;

Потливость, особенно по ночам (мокрая подушка по утрам);

Необъяснимая потеря веса;

Необычная утомляемость и слабость.

Самый частый симптом лимфомы Ходжкина – увеличение лимфатических узлов, обычно

на шее, реже в других областях тела. Температура обычно в пределах 37,5 по вечерам.

Очень характерно обильное потоотделение по ночам, хотя этот симптом трудно оценивать:

летом жарко, зимой сильно топят. Могут наблюдаться многочисленные другие жалобы и

признаки, связанные с тем, где находится очаг опухоли. Болей, как правило, не бывает.

При локализации болезни в средостении, ближе к грудине возможен дискомфорт за

грудиной. Около 5% больных отмечают боли в увеличенных лимфоузлах после приема

алкоголя. Это редкий симптом редок, но он характерен для лимфомы Ходжкина. Причина

его не известна.

Более 80% всех больных лимфогранулематозом могут быть вылечены, причем

обследования и лечение осуществляются в основном амбулаторно. Большинство больных

получают комбинированную терапию, включающую химиотерапию и облучение. В

определенных обстоятельствах применяется высокодозная терапия и трансплантация

костного мозга или стволовых клеток. Лучевая терапия как единственный метод лечения в

настоящее время не используется практически никогда.

КР139

41

Приложение Г.

ajhkeuo x - kokb45.rukokb45.ru/wp-content/uploads/2018/06/Limfoma-Hodzhkina-u-vzroslyh.pdf · Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET. Debgbq_kdb_ j_dhf_g^Zpbb

Documents