Agnes hartemann

Type 1 or not type 1 ?

Agnès Hartemann

Diabétologie

Christine Bellanné-Chantelot

Département de Génétique

La Pitié, Paris

• Mme M, 63 ans, IMC 28, caucasienne– Découverte d’un diabète à l’âge de 17 ans sur

polyurie/dipsie avec IMC 22. Insuline basal/bolus depuis 43 ans : 0.7u/kg/j

– HbA1c entre 7 et 8.5% avec rétinopathie débutante– Nombreux diabètes dans la famille avec ou sans

insuline, minces ou en surpoids– Pas de mutation de HNF1A ni GCK

• Mr R, 37 ans, IMC 21, caucasien– Découverte diabète à l’âge de 15 ans sur

polyurie/dipsie. Insuline basal/bolus depuis 22 ans: 0.3ui/kg/j

– HbA1c moyenne à 6.7%. Pas de complications– Sa mère avait un diabète insulino-dépendant

découvert à 20 ans. Mince. DCD à 50 ans en dialyse.

• Mme M annonce un jour que « on vient de découvrir chez son arrière petit neveu un diabète à la naissance »

• Mr R annonce un jour que « on vient de découvrir chez son 2ème enfant un diabète à la naissance »

Les diabètes néo-nataux

• Surviennent dans les 6 premiers mois

• Transitoires ou permanents

• Rares: 1 pour 100 000 naissances

• Dans 50% des cas : mutation de KCNJ11

• Dans 25% des cas : mutations de ABCC8

Phénotypes possibles de ces mutations

• Tous !– Diabète néonatal– Diabète de type 2– Diabète gestationnel– Diabète insulino-dépendant– Hypoglycémies suivies de diabète

Babenko AP, NEJM 2006: 456

Vaxillaire M, Diabetes 2004: 2719

Pearson AR, NEJM 2006:467

Flanagan SE, Diabetes 2007:1930

Hartemann A, Diabetes Metab, 2009: 233

Conséquences thérapeutiques

• Parfois le canal reste sensible au diazoxide (si hypo) ou aux sulfamides (si diabète)

Et donc

• Nos deux patients (qui présentaient une mutation d’ABCC8) purent arrêter les injections d’insuline après 22 et 43 ans de traitement, sous 1 à 4 daonil 5mg

Comment identifier ces patients ?

• Un diagnostic moléculaire complexe• Impossible de demander ce genotypage sans

arguments forts– Diabète « de type 2 » atypique traité par sulfamides – Devant un diabète insulino-dépendant

• Demander les anticorps

– Devant un diabète monogénique (négatif pour GCK/HNF1A/HNF4A)

• Demander si diabète néonatal ou hypoglycémies hyperinsuliniques sensible au diazoxide dans la famille

1. Une grande diversité allélique• ABCC8: 39 exons, 1582 AA• 200 mutations différentes décrites• Mutations uniques, aucun point chaud de mutation• Préférentiellement des mutations faux-sens dans le diabète

Un diagnostic moléculaire complexe: Pourquoi ?

2. Mécanismes moléculaires différents• KCNJ11

Mutations activatrices hétérozygotes (de novo)

• ABCC8 Mutations activatrices hétérozygotes Mutations inhibitrices hétérozygotes Mutations activatrices homozygotes (PNDM) Mutations activatrices hétérozygotes composites (PNDM) Mutations hétérozygotes composites

• 1 mutation activatrice• 1 mutation inhibitrice (hypoglycémies)

3. Modes différents de transmission

• Mutations activatrices hétérozygotes

• Mutations inhibitrices hétérozygotes

• Transmission autosomique dominante

I

II

III

• Propositus: diagnostic à 14ans, coma acidocétosique, caucasienneanti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires

• Transmission autosomique récessive

I

II

III

• Frère: diagnostic à 13 ans, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.

• Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires

I

II

III

• Frère: diagnostic à 13 ans DT1, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.

Dépistage familial HbA1C 6.7%45 ans, ADO

Analyse HNF1A/HNF4AAnalyse INS

• Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires

DT2DT2

I

II

III

Analyse ABCC8

H125Q/R826W

H125Q/R826W

R826W/NH125Q/N

DT2DT2

• H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)

I

II

III

H125Q/R826W

H125Q/R826W

R826W/WTH125Q/WT

• H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)

Hypoglycémie

DT1

DT2DT2

Défaut d’adressage de SUR1-H125Q à la membrane des cellules beta Canaux KATP présents seront en nombre limité et porteurs de SUR1-R826W

• Transmission autosomique récessive