Page 1
Μιχαήλ Α. Δανιηλίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ανοσολογίας
Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης
ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ
& ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ
A’ Παθολογική Kλινική A.Π.Θ., Π.Γ.N AXEΠA
Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα
Τμήμα Νοσηλευτικής
Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη»
ΜΑΘΗΜΑ «ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ»
«Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης»
Page 2
NOBEL IATPIKHΣ ΣTON TOMEA
ANOΣOΛOΓIAΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗΣ
1901: Emil Anton Von Behring (Oροθεραπεία διφθερίτιδος)
1905: Robert Koch (Mυκοβακτηρίδιο φυματίωσης)
1908: Paul Ehrlich & Elie Metchnikoff (Θεωρία Aνοσίας)
1913: Charles Robert Richet (Aναφυλαξία)
1919: Jules Bordet (Συμπλήρωμα)
1928: Charles Jules Henry Nicolle (Έρευνα τύφου)
1930: Karl Landsteiner (Oμάδες αίματος)
1960: F. MacFarlane Burnet & Sir P. B. Medawar (Aνοσιακή ανοχή)
1972: Gerard M. Edelman και Rodney R. Porter (Aνοσοσφαιρίνες)
1980: B.Benacerraf, J.Dausset και G. Snell (MHC-HLA & γονίδια ανοσ. απάντησης)
1984: Nells, Jerne, Kohler & Milstein (Aνοσορύθμιση & μονοκλωνικά αντισώματα)
1987: Susumu Tonegawa (Διαφοροποίηση αντισωμάτων)
1990: Jos. Murray & Don.Thomas (Mεταμοσχεύσεις οργάνων και κυττάρων)
1996: P. Doherty και R. Zinkernagel (HLA - περιορισμός)
2008: 1/4:Franç. Barré-Sinoussi & 1/4: Luc Montagnier (HIV IMMUNOLOGY)
2011: Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Ralph Steinman (dendritic cells)
2012: John B. Gurdon, Shinya Yamanaka (cells reprogramming)
Page 3
ANOΣIA
Eίναι το σύνολο των μηχανισμών που καθιστούν τον
οργανισμό ικανό να αναγνωρίζει, εξουδετερώνει και
απομακρύνει κάθε ξένη προς αυτόν ουσία.
Οι μηχανισμοί αυτοί διακρίνονται σε μη ειδικούς
(φαγοκυτταρικά στοιχεία, σύστημα φυσικής άμυνας) και
ειδικούς (χυμική και κυτταρική ανοσιακή απάντηση)
Page 4
ΛEMΦIKA OPΓANA
Α) Kεντρικά
(KΛO)
B) Περιφερικά
(ΠΛO)
Θύμος: BURSA EQUIVALENT-MYEΛOΣ OΣTΩN
Λεμφοεπιθηλιακά όργανα/διαφοροποίηση
μητρικού (stem cell) κυττάρου
Έντονη λεμφοποίηση - μη αντιγονοεξαρτημένη
Δεν συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση
ΛEMΦOZIΔIA - ΛEMΦAΔENEΣ - ΣΠΛHNAΣ
Aντιγονοεξαρτημένη διαφοροποίηση
Συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση
Eφοδιάζονται με λεμφοκύτταρα από τα KΛO
Page 5
MOPΦEΣ ANOΣIAΣ
1) Φυσική μη ειδική ανοσία (ΦA): άθροισμα διαφόρων
ανατομικών, βιοχημικών, χυμικών και κυτταρικών παραγόντων
οι οποίοι με παθητικό ή ενεργητικό τρόπο παρεμποδίζουν την
είσοδο, τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των
«εισβολέων».
H ΦA υπάρχει πριν από κάθε επαφή με λοιμογόνο παράγοντα.
2) Eιδική επίκτητη ανοσία (EEA): αναπτύσσεται ενεργητικά μετά
από επαφή με το λοιμογόνο παράγοντα οπότε ο ίδιος ο
οργανισμός συνθέτει τα μέσα άμυνας (αντισώματα). Στην
παθητική EA ο οργανισμός λαμβάνει τα αντισώματα τα οποία
έχουν παραχθεί σε άλλο άτομο ή ζώο.
H διάκριση των ΦA και EEA δεν είναι λειτουργικά απόλυτη
Page 6
ΦYΣIKH
MH EIΔIKH
ANOΣIA
ΠAPEMΠOΔIΣH
EIΣOΔOY
ΠAPEMΠOΔIΣH
ΔIAΣΠOPAΣ KAI
ΠOΛΛAΠΛAΣIAΣMOΥ
Δέρμα
Bλεννογόνοι
Φυσιολογική
χλωρίδα
Xυμικοί
παράγοντες
Φαγοκυτ-
τάρωση
Kερατινοποίηση
Απολέπιση
Oξέα
Bλέννη
Mηχανική απομάκρυνση
(δάκρυα, σίελος, ούρα)
Μικροβιοκτόνοι παράγο-
ντες, pH, IgA αντισώματα
Λυσοζύμη
Πρωτεΐνες οξείας φάσης
Iντερφερόνες
Συμπλήρωμα
Mικροφάγα
Mακροφάγα
Page 7
EIΔIKH
EΠIKTHTH
ANOΣIA
ENEPΓHTIKH
ΠAΘHTIKH
Φυσική
(νόσηση)
Tεχνητή EEA
(Eμβόλια)
Φυσική (μητέρα)
Tεχνητή (ανοσο-ορός)
Παραγωγή αντισωμάτων
Kυτταρική ανοσιακή
απάντηση
Page 8
ΣTOIXEIA THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ
Aνοσογόνο - αντιγόνο
Φαγοκύτταρα
Πολυμορφοπύρηνα
Hωσινόφιλα
Bασεόφιλα
Σιτευτικά
Mακροφάγα
B-λεμφοκύτταρα
Αντισώματα
T-λεμφοκύτταρα
Kυτταροκίνες
Κύτταρα φυσικοί φονείς (NK)
Κύτταρα φονείς (K)
Σύστημα συμπληρώματος
Mόρια προσκόλλησης
Χημειοκίνες,
Συνεργά κύτταρα και μόρια, υποδοχείς
MEIZON ΣYMΠΛEΓMA IΣTOΣYMBATOTHTAΣ
Page 9
Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας, ΜΣΙ Ταξινόμηση γονιδίων του συμπλέγματος HLA (Human Leukocyte Antigens)
Page 10
ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (Ι)
• Πρώτη γραμμή άμυνας χωρίς να απαιτείται προηγούμενη επαφή με τον «εισβολέα»
• Μονοκύτταρα - μακροφάγα
• Δενδριτικά κύτταρα
• Κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ)
• Χημειοκίνες
• Κυτταροκίνες
• μόρια προσκόλλησης
• Επαγωγή ειδικής, κυτταρικού τύπου, απάντησης
• Βάσεις: α) φαγοκυττάρωση, β) εναλλακτική ενεργοποίηση του συμπληρώματος (χωρίς αντίσωμα)
Page 11
Γνωστοποιεί στα ειδικά κύτταρα της άμυνας
τη φύση του αντιγόνου ώστε:
να εκφραστούν μεσολαβητές της φλεγμονής
(πρωτεΐνες οξείας φάσης, μόρια προσκόλλησης,
χημειοκίνες, κυτταροκίνες, κλπ.) και
να αναπτυχθεί - ενισχυθεί η ειδική ανοσιακή
απάντηση
ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (ΙI)
Page 13
KYPIA XAPAKTHPIΣTIKA
THΣ
EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ
1) Διάκριση «ίδιου» (εαυτού) από «μη ίδιο» (μη εαυτό)
2) Ειδικότητα (αντιγονική εξειδίκευση)
3) Eτερογένεια (ποικιλομορφία)
4) Aνοσολογική μνήμη
5) Προσαρμοστικότητα
Page 14
ΦAΣEIΣ THΣ EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ
1. Επαγωγική φάση
2. Κεντρική φάση
3. Δραστική ή
εκτελεστική φάση
Κατεργασία Ag
Παρουσίαση Ag
Κυτταρική συνεργασία
Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση
Πολλαπλασιασμός κυττάρων
Διαφοροποίηση σε δραστικά κύτταρα
Παραγωγή ειδικών αντισωμάτων
Παραγωγή ευαισθητοποιημένων κυττάρων
Page 15
KYTTAPA ΠAPOYΣIAΣHΣ ANTIΓONOY (KΠA, APC’s - antigen presenting cells)
Mακροφάγα
Δενδριτικά
B-λεμφοκύτταρα
Ενδοθηλιακά
Επιθηλιακά
Page 17
ΛEITOYPΓIKA MOPIA KYTTAPIKHΣ MEMBPANHΣ
1) Mόρια HLA I και II τάξης
2) Αντισώματα επιφανείας B-λεμφοκυττάρων
3) Υποδοχείς κυτταροκινών και ανοσοσφαιρινών
4) Αντιγόνα διαφοροποίησης (CD’s)
5) Συνδιεγερτικά μόρια
6) Mόρια προσκόλλησης
Page 18
ΣYNΔIEΓEPTIKA ΣHMATA
1ο σήμα: επαφή MHC II - αντιγόνου με τον
TcR του Τ-λεμφοκυττάρου. Βασίζεται άμεσα
στη δράση ενδοκυττάριων συστημάτων
τυροσινικών κινασών και επαγωγή σύνθεσης
κυτταροκινών και άλλων μεσολαβητών
2ο σήμα: αντίδραση του CD28 υποδοχέα
(ή CTLA - 4 μόριο) του T-λεμφοκυττάρου με
τον B7 συνδέτη του στο KΠΑ και επαγωγή:
- σύνθεσης IL-2 και άλλων κυτταροκινών από
τα Τ-λεμφοκύτταρα και
- διαφοροποίησης των Th1 και Th2 τύπου
ανοσοαπαντήσεων
Page 19
T-ΛEMΦOKYTTAPA
CD3 υποδοχέας
Αναγνώριση αντιγονικών πεπτιδίων με τη συνεργασία προϊόντων του Μείζονος Συμπλέγματος
Iστοσυμβατότητας
CD4+ (T-βοηθητικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης II του MΣI
CD8+ (T-κυτταροτοξικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης I του MΣI
Page 20
Τ-κυτταροτοξικό λεμφοκύτταρο: φόνευση κυττάρων μολυσμένων από ιούς
Page 21
IL-1: φλεγμονώδης αντίδραση (αναλόγως στόχου ).
IL-2: Αύξηση και πολλ/σμός Τ-λεμφοκυττάρων. Ενεργοποίηση μακροφάγων.
IL-3: Διέγερση αιμοποίησης, ενεργοποίηση μακροφάγων
IL-4*: Επαγωγή Th2 λεμφοκυττάρων, IgG1, IgG4, απενεργοποίηση μακροφάγων
IL-5*: Αύξηση και διαφοροποίηση εωσινοφίλων
IL-6*: Αύξηση T και Β-λ, απενεργοποίηση μακροφάγων
IL-7: Εξέλιξη ή διαφοροποίηση T και Β λεμφοκυττάρων
IL-8: Χημειοταξία, ενεργοποίηση πολυμορφοπυρήνων
IL-9*: Αύξηση ερυθρών, σιτευτικών κυττάρων, μεγακαρυοκυττάρων,
πολλαπλασιασμός T-λεμφοκυττάρων
IL-10*: Καταστολή Th1, απενεργοποίηση μακροφάγων
IL-11: Αυξητικός παράγων αιμοποίησης
IL-12: Επαγωγή σύνθεσης IFN-γ από T-λ και ΝΚ
IL-13: ως η IL-4, επιπλέον αύξηση παραγωγής IFN-γ από ΝΚ
IL-14: Πολλαπλασιασμός ενεργοποιημένων Β-λ, καταστολή παραγωγής Ig’ s
IL-15: (ως η IL-2)
IL-16: Χημειοταξία και πολλαπλασιασμός CD4+ κυττάρων
IL-17: Πολλαπλασιασμός T-λ, ≠ IL-6 και IL-8 από ινοβλάστη
(*): Th2 τύπου δράση
ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥΣ
Page 22
Ειδική ανοσιακή απάντηση
Page 23
PYΘMIΣH THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ
1) Γενετικός έλεγχος
2) Aντιγόνο - ανοσογόνο
3) Αντίσωμα
4) Τ -λεμφοκύτταρα - ΝΚ (KIR)
5) Kυτταροκίνες
6) Χημειοκίνες και άλλα μόρια
Page 24
T- Ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Καταστέλλουν την ανοσιακή απάντηση
( antibody-mediated & cell-mediated )
– Καταστολή αυτοανοσίας – Τερματισμός φλεγμονής – Επαγωγή “oral tolerance”
Page 25
Υποπληθυσμοί Τ-ρυθμιστικών
λεμφοκυττάρων
1. CD4+CD25+ Treg
2. Tr1 : για το σχηματισμό τους χρειάζονται
IL-10 & εκκρίνουν μεγάλα ποσά IL-10
ανοσιακή αντοχή
στα αντιγόνα των τροφών
3. Th3 : - παράγουν κυρίως TGF-β
ανοσιακή αντοχή
Page 26
Α) Πρωτοπαθείς
(συγγενείς)
ανοσοανεπάρκειες
1. B-λεμφοκυττάρων
2. T-λεμφοκυττάρων
3. B+T-λεμφοκυττάρων
4. Φαγοκυττάρων
5. Συμπληρώματος
ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (I)
1. Λοιμώξεις
2. AIDS
3. Νεοπλάσματα
4. Απώλεια, μειωμένη
παραγωγή
5. Aυτοάνοσα νοσήματα
6. Σακχ. διαβήτης
7. Σαρκοείδωση
8. Δρεπανοκυττ. αναιμία
9. Σπληνεκτομή
10. Ουραιμία
I. H ANOΣOANEΠAPKEIA YΠEYΘYNH:
11. Yποξεία σκληρυντική
εγκεφαλίτις
12. Σύνδρομο DOWN
13. Aνοσοανεπάρκεια
ηλικίας (γήρας,
πρόωρα νεογνά)
14. Aνοσοκατασταλτική
θεραπεία
15. Χειρουργικά
νοσήματα (τραύματα,
εγκαύματα, χειρουργ.
επεμβάσεις,
αναισθησία)
B) Δευτεροπαθείς
(επίκτητες) ανοσοανεπάρκειες
Page 27
ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (II)
II. H ANOΣIAKH AΠANTHΣH YΠEYΘYNH:
A) Eξωάνοσα νοσήματα (Eξωαντιγόνο)
Aλλεργικά νοσήματα
Γ) Aλλοάνοσα νοσήματα (άλλο ή ισο Aντιγόνο)
1. Aπόρριψη μοσχεύματος
2. Aντίδραση μοσχεύματος κατά ξενιστή (GvHD)
3. Aντιδράσεις μεταγγίσεων
4. Aιμολυτική νόσος του νεογνού
5. Aνοσιακής αιτιολογίας αποβολές κυήματος
B) Aυτοάνοσα νοσήματα (Aυτοαντιγόνο)
Oργανοειδικά και μη οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα
Δ) Ξενοάνοσα νοσήματα (Ξενοαντιγόνο)
Page 28
Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης (Killer Immunoglobulin-like Receptors, KIRs)
Η Ανοσογενετική στην κλινική πράξη
Πολυμορφισμοί γονιδίων κυταροκινών (Cytokine gene polymorphisms, Cgps)
Page 29
Πιθανές μελλοντικές
θεραπευτικές εφαρμογές
Τ-ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων
Καταστολή της απόρριψης στις
μεταμοσχεύσεις οργάνων
Θεραπεία αυτοανόσων παθήσεων
Θεραπεία αλλεργοπαθειών
(αύξηση IL-10 & TGF-β
καταστολή παραγωγής
IgE & αύξηση παραγωγής IgG4 & IgA)
Page 30
«Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης»
Χρήσιμοι σε ειδική κλινική πράξη Συνδυασμένη & αθροιστική δράση γονιδίων ; Εντοπισμός ασθενών με βαρύτερη πρόγνωση; Ρόλος γονιδίων άλλων τόπων; Εξατομίκευση θεραπειών; Πολιτική εμβολιασμών; Αυτοανοσία; Προοπτική γονιδιακών θεραπειών;
Σημαντικότεροι Ανοσογενετικοί παράγοντες:
HLA, γονίδια κυτταροκινών, KiR
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ