aerosoles 2004

Universidad Arturo PratDepartamento de QuímicaQuímica y FarmaciaTecnología Farmacéutica II

AEROSOLES FARMACÉUTICOS

Q.F. Camilo Calderón R.

2004

Los aerosoles farmacéuticos

(spray) son sistemas

coloidales presurizados,

compuestos de líquidos o

sólidos finamente divididos

dispersos en un gas.

Medicamentos administrados frecuentemente

por vía pulmonar

1. Cromoglicato de sodio

2. Beclometasona, budesonida

3. Salbutamol, terbutalina

4. Bromuro de ipatropio

5. Mucolíticos

6. Anestésicos generales

Distribución anatómica de la zona pulmonar

Broncodilatadores

Características anatomofisiológicas

de la zona pulmonar

Los alvéolos pulmonares poseen una excelente

irrigación y ofrecen 81 m2 de superficie de interfase

alveolar. El epitelio alveolar y el endotelio de los

capilares poseen una excelente permeabilidad al agua,

gases y sustancias lipófilas.

Se distinguen como epitelios del árbol

traquebronquial los bronquios y bronquiolos (células

ciliadas cúbicas), los alveólos (células aplanadas,

escamosas, 0.1-0.5 um). Existen además células

alveolares responsables del metabolismo presistémico

a nivel pulmonar.

Fotografía electrónica de los alvéolos. El ser humano posee una delgada capa con cerca de 700 millones de estas estructuras en sus pulmones.

Células ciliadas de los bronquios y bronquiolos.

Las paredes del árbol traquebronquial están

cubiertas de moco pulmonar (mucina 2%, CH 1%,

lípidos < 1% y DNA 0.03%). El moco tiene por función

la captación de partículas, la prevención de la

deshidratación y ser el tensoactivo pulmonar que evita

el colapso de las fibras elásticas del pulmón y las

paredes de los alvéolos .

El sistema tensioactivo (10-20 nm) está

compuesto por fosfolípidos (74% (50% dipalmitoil

lecitina)) mucopolisacáridos y proteínas.

Procesos bioquímicos que tienen lugar en el pulmón

1. Eliminación de serotonina de la circulación.

2. Síntesis de prostaglandinas.

3. Conversión de AT1 a AT2 por la ECA.

4. Liberación y captación de histamina de la

sangre venosa y su inactivación.

5. Inactivación de bradiquinina

Variables físicas que influyen en la deposición

de partículas en el pulmón

1. Tamaño de partícula

2. Velocidad a la que el aerosol expele la partícula.

3. Carga eléctrica de la partícula

4. Densidad de la partícula

5. Higroscopicidad.

El tamaño de partícula varía cuando éstas salen

del envase hacia el TR Ej. evaporación de gotículas e

higroscopía de sólidos pulverulentos.

Las partículas pequeñas y neutras

frecuentemente se ubican en las partes distales del

TR. La profundidad de penetración y el depósito de las

partículas son de proporcionalidad inversa al ritmo

respiratorio, a su tamaño y densidad.

Variables fisiológicas que influyen en la deposición de las partículas

1.Frecuencia respiratoria.

2.Volumen inspirado

3.Diámetro de las vías respiratorias

4.Presencia excesiva de mucus

Mecanismo de la deposición de partículas

1. Impacto por inercia: Partículas > 5 um depositadas

en la nariz, faringe y segmento traquebronquial.

2. Sedimentación: Partículas 0.1- 5 um, en las últimas

ramificaciones de los bronquios.

3. Difusión browniana: Partículas < 0.5 um,

depositadas en los bronquiolos terminales y a

nivel de los alvéolos o eliminadas en el aire

expirado.

Movimiento browniano: Movimiento errático de las partículas debido a las colisiones con las moléculas de la fase continua.

Deposición, en función del tamaño de partícula, en las zonas anatómicas

del árbol respiratorio. En rojo el tamaño óptimo para un aerosol.

3-6 um

La tos, el estornudo, el transporte mucociliar y

la absorción sistémica son los mecanismos de

retención y expulsión de las partículas de los alvéolos

Las partículas son retiradas de los alveólos no

ciliados los por fagocitos, y trasnportadas hacia zonas

ciliadas del arbol bronquial, desde donde son

transportadas por sistema mucociliar (20-40%/24h).

Partículas de 5 um

Deposición traqueobronquial

Fármaco soluble Fármaco soluble

Transportado por el Mucus a la faringe

Disolución en fluidos pulmonares

Tragado

Absorción en TGI

Excreción urinaria

Expectorado

Excreción fecal

Efecto sistémico

Efectos locales, toxicidad, irritación

Metabolismo local

Absorción pulmonar

Destino de las partículas de 5 um inhaladas a partir de aerosoles.

Partículas de 2 um

Deposición traqueobronquial

Fármaco soluble Fármaco soluble

Atrapado por macrofagos alveolares

Disolución en fluidos pulmonares

Transportado hacia el epitelio ciliado

Torrente sanguíneo

Excreción urinaria

ExpectoradoExcreción fecal

Efecto sistémico

Atraviesa la membrana alveolar

Secuestrada en los tejidos

Destino de las partículas de 2 um inhaladas a partir de aerosoles.

Transportado por el mucus a la faringe

Tragado

Absorbido en el TGI

Mecanismos de absorción pulmonar

1. Difusión pasiva (fármacos liposolubles).

2. Difusión por poros (fármacos

hidrosolubles).

3. Trasnsporte activo (cromoglicato de

sodio).

Ventajas de los aerosoles farmacéuticos

1. Rapidez en el inicio de la acción

2. Eliminación del efecto de primer paso hepático

3. Eliminación del metabolismo en el TGI

4. Estanqueidad de la formulación.

5. Disminución de la dosis terapéutica y posibilidad

de ajuste de dosis.

6. Vía alternativa en el caso de interacciones

medicamentosas

7. Vía alternativa para p.a. con absorción errática en

el TGI.

Sistemas presurizados

Clasificación de los aerosoles

1.-Según el lugar de acción: locales (vasocontrictores, anticonceptivos, anestésicos de aplicación vaginal o cutánea) y sistémicos (antiasmáticos).

2.- Por el número de fases: Bifásicos; propelente licuado, fármaco soluble en éste y el gas en equilibrio con la fase líquida o, el propelente comprimido en estado gaseoso y el p.a. disuelto en un líquido adecuado. Trifásicos: a. fase gaseosa más dos fases líquidas inmiscibles, b. fase gaseosa más dos fase líquidas emulsionadas y, c. fase gaseosa más fase líquida que suspende a una fase sólida.

Clasificación de los aerosoles

según el tipo de descarga

1. Descarga espacial: Producen aerosoles tipo niebla. Ej. Soluciones de fármacos, insecticidas y desodorantes ambientales.

2. Descarga en polvo: El fármaco sólido es expelido en el seno de las gotículas del propelente. Una vez que éste se evapora se produce un aerosol tipo humo.

3. Descarga superficial: Aspersación mecánica de una solución, produciéndose gotas de tamaño relativamente grande. Ej. Hidrofugal®.

4. Descarga en la forma de un chorro líquido y continuo de la formulación.

Elementos de un envase aerosol

1.-Elementos mecánicos: Garantizan el cierre

hermético del sistema y proporcionan la resistencia

necesaria para soportar la sobrepresión

a) Envase: De forma cilíndrica, resistente e inerte

frente a la formulación y al propelente. Materiales;

hojalata (Fe recubierto en Sn y eventualmente un

segundo recubrimiento* de resinas o lacas), vidrio

(inerte, estético, riesgo de explosión*), aluminio

(material de elección, liviano, relativamente inerte

aunque rx con alcohol y ciertos p.a.*

b) Válvulas: Parte fundamental de los sistemas

presurizados. A través de ésta se realiza y regula la

descarga y su flujo y, junto la formulación

determinan las características de la descarga.

Las válvulas dosificadoras son en realidad una doble

válvula cuya función es medir, de forma repetida y

reproducible, pequeñas cantidades de volúmenes de

formulación. El correcto funcionamiento de ésta

constituye uno de los aspectos críticos en el CC de

aerosoles farmacéuticos.

El núcleo (1) a través del muelle (2), permite la comunicación entre

el interior del envase y el exterior, una vez accionado el pulsador (3). El

cuerpo de la válvula (4) aloja en su interior todos los elementos que la

componen y mediante un orificio se una al tubo de alimentación (5) el que

no es necesario en los aerosoles de administración invertida.

1

2

3

4

5

Partes de una válvula

Esquema de una válvula ensamblada

c) Boquillas: En la forma de cilindro acodado,

acoplado al orificio de descarga reduce la posibilidad

de movimientos involuntarios, incrementando la

cantidad de p.a. que llega al pulmón y, constituye un

canal adecuado para la aspiración, con una pequeña

resistencia al flujo, favoreciendo además la

evaporación completa del propelente.

e) Formulación: p.a., propelente, disolventes,

emulgentes, agentes de suspensión, quizá el

propulsor sea el elemento fundamental.

e1) Propelente: Considerado el corazón del aerosol

presurizado. Genera la fuerza propulsora y es

determinante de las características que presente el

producto al salir del envase. Ej. Gases licuados y

comprimidos.

Gases licuados

Hidrocarburos halogenados

CFC, HFC, HCFC

Hidrocarburos Butano, isobutano, propano

Gases comprimidos Dióxido de carbono, óxido nitroso, nitrógeno

Tabla I. Propelentes empleados en sistemas farmacéuticos

Esquema de funcionamiento de un sistema presurizado con un propelente licuado

e12) Gas licuado: La presión del interior del envase

estará determinada por la Pv del gas a la temperatura

del envase.

Pi = Pv Pt < P i PiDescarga Reposo

Esquema de funcionamiento de un sistema presurizado con un propelente licuado

La presión de un aerosol con gas licuado es

constante e igual a la Pv del gas. Esto garantiza la total

salida del producto y el que no se requiera del

pulverizador en la válvula debido a la dispersión del

producto, provocada por el cambio de estado del

propelente.

CF2ClCF2Cl

Nomenclatura de Freones

Ej. C F C – 1 1 4

La letra c antes del guión indica que es un compuesto cíclico.

Las letras a, b,c luego del número, indican un isómero estructural.

Los gases licuados que se utilizaban hasta hace

poco eran los freones (CFC) y FC ( no inflamables y

de baja toxicidad).

Propelente FM Te

(ºC, 1 atm)

Pv

(bar, 21 ºC)

Inflamabilidad (% vol en el

aire)

CFC -11

CFC -12

CFC -114

HCFC -124

FCC – 318

HFA-134a

CCl3F

CCl2F2

CF2ClCF2Cl

CF3CHClF

C4F8 cíclico

CF3CH2F

23.8

-29.8

3.6

-11.1

-5.8

-26.2

-0.10

4.84

0.89

0.79

1.75

1.22

NF

Tabla II. Denominaciones de algunos propulsores utilizados en sistemas farmacéuticos

Tabla III. Gases propelentes licuados utilizados en sistemas farmacéuticos

En 1986, el Protocolo de Montreal sobre

sustancias que dañan la capa de ozono, hace una

llamada para disminuir el consumo de CFC. La

prohibición no se aplica a productos farmacéuticos

esenciales sin alternativa de CFC (CFC 11, 12 y 114, <

0.4% del consumo mundial, 1968). Los HFA podrían

ser una buena alternativa:

0.5 P i

Descarga

Esquema de funcionamiento de un sistema presurizado con un gas comprimido

P i

Esquema de funcionamiento de un sistema presurizado con un gas comprimido

e13) Gas comprimido: Generalmente insoluble en el

preparado líquido, por lo que en cada descarga

ocurre una caída de presión dentro del envase. La

formulación es descargada como un chorro, por lo

que se necesita de un sistema de pulverizador en la

válvula de aerosol, para garantizar una adecuada

dispersión de la formulación. De esta manera,

según el tipo de válvula y preparado, se obtendrá

un semisólido, espuma o niebla, prácticamente

excluidos en sistemas de inhalación.

Ventajas de los gases comprimidos

•Baratos

•Químicamente inertes

•Baja toxicidad

•Presión interna independiente de la presión atm.

•Ecológicos

Inconvenientes

•Inapropiados para sistemas de inhalación.

•Caídas de presión interna (Pi = 6, Pf = kg/cm2).

•Elevado vol. de envase ocupado por el propelente.

•Dispersión deficiente aún con el pulverizador.

f) p.a. y otros componentes de la formulación: En

sistemas bifásicos (solución del p.a. en el

propelente líquido) casi siempre se incluyen co-

solventes como el etanol.

La formación de espuma se consigue con un

sistema trifásico, que contiene un propelente

soluble o constituya la fase interna de una emulsión

o/w. En la formación de humos, los adyuvantes

previenen el fenómeno de caking, el crecimiento

cristalino o la obturación de la válvula.

Llenado por enfriamiento: El procedimiento exige

disponer de costosas instalaciones industriales,

equipadas con sistemas frigoríficos (- 40 ºC).

Llenado a presión: No presenta problemas de

congelación o cristalización de la formulación. Es el

método más utilizado con soluciones acuosas o

hidroalcohólicas, suspensiones y emulsiones

concentradas. La eliminación del aire residual se

consigue desplazándolo con gotas del propelente o

mediante descarga gaseosa, esto es, invertir el envase

y efectuar la descarga con la consiguiente salida del

aire.

Control de aerosoles presurizados

1. Estanqueidad y presión interna.

2. Descarga: Pesada del envase antes y después de

ésta y/o valoración de del p.a. en el volumen de

formulación descargado.

3. Tamaño de partícula y comportamiento

aerodinámico: Del TP o gotícula depende

fundamentalmente que aerosol llegue a la porción

del TR en donde actuará. No son deseables las

partículas de un tamaño < a 0.5 um. Ej. Microscopia,

dispersión de luz láser, entre otros.

Impactador de cascada

Sistemas dosificadores no presurizados

Los sistemas presurizados con hidrocarburos clorados, además del impacto ambiental, provocar efectos secundarios, deben coordinar entre la pulsación y la inhalación del producto por parte del paciente.

Nebulizadores

Son sistemas de uso mediante los cuales se nebulizan soluciones o suspensiones muy finas administradas mediante mascarilla.

Inhaladores de polvo seco

Sistemas que requieren una cierta destreza para su

manipulación. El producto se dispersa en la forma de polvo, por

efecto de una corriente de aire generada por el propio paciente.

Esquema de un inhalador de polvo seco unidosis (Rotahaler®)

Cápsula de gelatina dura con

el p.a. y excp.

Dispositivo que rompe la cápsula

Mediante ésta se realiza la

inhalación. Se debe limpiar

acuciosamente luego de su uso.

Las principales

desventajas del sistema

Rotahaler® son la necesidad de

recargar el dispositivo cada vez

que se usa, lo que se present

aengorroso para pacientes

ancianos y niños.

Sistemas multidosis

Dentro de sus

congéneres, el sistema

Turbuhaler®, Lab. ASTRA, es el

de mayor uso debido a su

elevada eficacia

El Turbuhaler® es un dispositivo

que se activa por la propia respiración.

Contiene 200 dosis de p.a. Aunque su

uso en muy sencillo, en términos de

ingeniería es muy complicado. Entre los

elementos más importantes se

destacan:

1. Boquilla

2. Disco dosificador

3. Canal de inhalación

4. Unidad de almacenamiento

5. Orificio de entrada de aire

Sistema Diskhaler®

Formulación

La evaluación, optimización y control de las PF y dispersión del polvo es un aspecto crítico de estos sistemas. El material plástico de los envases es capaz de generar cargas electroestáticas y, la captación de humedad ambiental contribuirán al aumento de las fuerzas de cohesión.

Eficacia de los diversos sistemas para inhalación

Orales Inhalados

Dosis

Inicio del efecto

Efectos laterales

Administración

Duración del efecto

Lugar de acción

Alta

Lenta

Muchos

Fácil

5-6 h

indirecto

Baja

Rápida

Pocos

Con instrucciones

5-6 h

Directo

Comparación entre broncodilatadores orales e inhalados