dipokinek szerepe a króniku dipokinek szerepe a króniku vesebetegség megelőzésében vesebetegség megelőzésében Prof. Dr. Paragh György Prof. Dr. Paragh György intézetvezető egyetemi tanár eni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, De
43
Embed
Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében
Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében. Prof. Dr. Paragh György. intézetvezető egyetemi tanár. Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen. Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében. Dr. Paragh György - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Adipokinek szerepe a krónikusAdipokinek szerepe a krónikusvesebetegség megelőzésébenvesebetegség megelőzésében
Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyintézetvezető egyetemi tanár
Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen
Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében
Dr. Paragh GyörgyXIX. Debreceni Nephrológiai Napok
Debrecen, 2014. május 26.
A viscerális zsír a katekolaminra és glucokortikoidokra érzékenyebb, mint a subcutan. A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb.A viscerális zsír jóval intenzívebb endokrin aktivitással rendelkezik. A szekretoros protein gének 30%-a a viscerális zsírszövetben és 20%-a subcutan zsírszövetben expresszálódik.A viscerális zsírszövet nagy mértékben szintetizál endotheliális növekedési faktort PAI-1-et, IL-6-ot. A subcutan zsírszövet leptint és adiponektint termel.
A leptin receptorok egyéb izoformjai rövidebb citoplazmatikus doménnel rendelkeznek. Szerepük a leptin clearence-ben és a leptin központi idegrendszeri transportjában van.
NFkB
Leptin jelátviteli útvonal leptin
JAK2JAK2P SHP2
PPP
P
P
P
P
RbP
IRS-1/2P
P38PLCγPKCNO
Migráció és invázió
Növekedés és túlélés
NFκB-indukált gének transzkripciója
SOCS3- és egyéb STAT3-indukált gének transzkripciója, pld. vegf
A sejtciklus inhibitor pRb inaktivációja és korai válasz gének transzkripciója, pl.d c-fos, c-jun, egr-1
ObRI
Garofalo and Surmacz, 2006
Krónikus vesebetegekben növekedett a plasma-leptin koncentráció.
Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szignifikáns negatív korreláció volt a plasma-leptin koncentráció és a GFR között.
Okpechi és munkatársai 300 egyénen hasonló eredményről számolt be.
Shankar és munkatársai 5820 egyént vizsgáltak, a plasma-leptin koncentráció szignifikánsan nőtt CKD-ban. 5-ös stádiumban négyszeres volt a leptin koncentráció az egészségesekhez képest.
Sikeres vesetranszplantáció után normalizálódott a leptin koncentráció.
A zsírsejtek leptin termelését befolyásoló tényezők
16 kDa167 aminosav
A fokozott plasma leptin koncentráció hátterében CKD-ban nem a fokozott leptin szekréció áll. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy szignifikánsan alacsonyabb volt a leptin gén expresszió CKD-ban.
Nordfors L: Kidney Int 1998; 54:1267-75.Witasp A: J Intern Med 2011; 269:410-419.
Cumin és munkatársai Zucker obes patkányokon kétoldali nephrectomiát, vagy kétoldali ureter lekötést végeztek. A kétoldali ureter lekötés után szignifikánsan csökkent a GFR, fokozódott a tubuláris nyomás és 50%-al nőtt a plasma-leptin koncentráció. Kétoldali veseeltávolítás után 300%-al, mely arra utal, hogy a leptin eltávolítás csak részben függ a GFR-től.
A leptin plasma koncentráció nem csökken alacsony fluxusú dialízis membrán alkalmazásakor, míg a magas fluxusnál csökken.
Peritoneális dialízis során magasabb a leptin koncentráció, mint haemodialízisben.
Wiesholzer M: Clin Sci (Lond). 1998; 94:431-5, van Tellingen A: Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:1198-203, Kim S: Clin Nephrol. 2009; 72: 442-8, Fontan MP: Am J Kidney Dis. 1999; 34:824-31
Krónikus veseelégtenségben észlelt malnutríció fokozza a morbiditást és a mortalitást. A növekedett leptin szint hozzájárulhat a malnutrícióhoz.
Ezt igazolja az a kísérlet, melyben a leptin receptor-hiányos egerekben uraemiában csökkent a cachexia. A nephrectomia ezekben az állatokban nem vezetett súlyváltozáshoz.
MC-4R hiányos egerekben, vagy az MC-4R antagonistát kapó csoportban az uraemia hatására nem alakult ki testsúlycsökkenés és megmaradt a normális basalis metabolikus ráta.
5-ös stádiumú haemodializált betegekben a súlygyarapodás, vagy a súlycsökkenés a 12 hónapos vizsgálat alatt független volt a plasma-leptin koncentrációtól.Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat.
Castaneda és munkatársai azt mutatták ki, hogy a magasabb leptin szint mellett csökkent a CKD-s vesebetegek izomtömege.
Stenvinkel és munkatársai azt találták, hogy peritoneális dialízis során magasabb leptin koncentráció csökkentette az izomtömeget.
A leptin által fokozott I-es és IV-es típusú kollagén szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és aglomerulosclerosisban.
Glomeruláris endothel sejtekben a leptin fokozza a sejt proliferációt, a TGF- és a IV-es kollagén szintézisén keresztül. A mesangiális sejtekben fokozza a TGF--2 receptor expressziót és az I-es típusú kollagén szintézist.
A leptin szerepet játszik a hypertonia kialakulásában, a szimpatikus aktivitás nő endotheliális disszfunkció nő megváltozik az egyensúly az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz és az intracelluláris L-arginin között.
IBD: ↑ proinflammatorikus cytokinek, anti-parazita hatás (RELMβ)
Krónikus vesebetegségben nő a resistin koncentráció és negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között.
A japán populációban resistin plasma koncentrációja a vesefunkció romlásának mértékével nőtt.
A resistin szint emelkedés oka krónikus vesebetegségben a csökkent vesekiválasztás. Haemodialízis nem csökkenti a plasma resistin koncentrációt.
Előrehaladott vesebetegségben a resistin emelkedett szintje gátolja a neutrophil granulocyták aktivitását és így hozzájárulhat az infectio hajlamhoz ezen betegeknél.
Resistin fokozza a cardiovascularis rizikót, az endothelin-1 szekréciót, az endotheliális adhéziós molekulák expresszióját.
adipoR1adipoR2antiatherogéngyulladás-ellenesinsulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezikvázizom, máj, endotheliális sejtekben helyezkedik el (81)
A vesekárosodás kevésbé hat a közepes- és alacsony molekulasúlyú adiponektinekre, kifejezettebb hatást gyakorol a nagy-molekulasúlyú frakcióra.
Iwashima és munkatársai a plasma-adiponektin koncentráció fokozatos növekedését mutatták párhuzamosan a veseelégtelenség mértékével.
A krónikus vesebetegségben észlelt növekedett adiponektin koncentráció hátterében a vesén keresztül történő csökkent elimináció állhat. Experimentális tanulmányban fluorescensen jelölt rekombináns adiponektinekkel igazolták a vese szerepét az adiponektin kiválasztásában.
Sikeres vesetranszplantáció után azonnal csökkent a plasma-adiponektin koncentráció.
A vesén történő eliminációt támasztja alá az is, hogy a vesevéna adiponektin koncentrációja alacsonyabb, mint az aorta koncentrációja.
A peritoneálisan dializált betegekben kevésbé emelkedik a plasma-adiponektin koncentráció a haemodializáltakhoz képest.
Haemodializált betegekben a plasma-adiponektin koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben.
Egészséges egyénekben enyhe és mérsékelt vese elégtelenségben és vesetranszplantált betegekben inverz korrelációt találtak az adiponektin szint és a GFR között.
TNF- indukált monocyta adhesios molekulaexpresszió nő
Komura N: Cardiovasc Res. 2010; 86:471-7
Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az adiponektin, potenciálisan gátolja a vesekárosodást és a veseelégtelenség progresszióját mind az USF-1 (upstream stimulatory factor-1) gátlással, mind az AMPK aktivitás fokozásával. Ezért ezek a későbbiekben targetjei lehetnek a krónikus vesebetegek kezelésében.
oxidatív stressz
adiponektin
apocynin NADPH oxidáz gátló
adiponektin
Zsírsejt kultúrán azt találták, hogy az oxidatív stressz gátolja az adiponektin gén expresszióját és az adiponektin kiáramlást.
Az adiponektin gén expressziója csökken előrehaladott veseelégtelenségben. Ennek hátterében a micro-gyulladások, fokozott oxidatív stressz és a fokozott szimpatikus aktivitás állhat.
Az oxidatív stressz fokozódik a GFR csökkenéssel, ennek következtében nagyobb az intenzitása az 5-ös stádiumú veseelégtelenségben.
Diabeteses-koszorú-ér betegekben negatív korreláció volt az ox-LDL és az adiponektin között.
Hasonló eredményről számoltak be haemodializált betegeknél.
Lim és munkatársai negatív korreláció volt a plasma adiponektin koncentráció és az oxidatív stressz marker a malonyldialdehyd között haemodializált betegekben.
Krónikus vesebetegekben nő a szimpatikus idegrendszer aktivitás.
Fasshauer és munkatársai azt mutatták ki, hogy zsírsejt kultúrában -receptor stimuláció gátolta az adiponektin gén expressziót.
Haemodializált betegekben hasonlóan egészséges egyénekhez képest az alacsony adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis betegségek és a perifériás érbetegség incidenciáját.
Negatív korrelációt találtak a CRP, IL-6 és az adiponektin között egészséges és dializált betegekben.
In vitro tanulmányban azt találták, hogy a TNF-, IL-6, CRP gátolja az adiponektin génexpressziót zsírsejt kultúrában.
Yu és munkatársai 39 hónapos tanulmányukban 59 peritoneális dializált beteget vizsgáltak és azt találták, hogy a cardiovascularis események jóval alacsonyabbak voltak a magasabb adiponektin koncentrációval rendelkezőkben az alacsonyabbakhoz képest.
Becker és munkatársai 227 enyhe és mérsékelt, nem diabeteses CKD beteget vizsgált, azt találta, hogy az 50%-al alacsonyabb adiponektin szinttel rendelkezőknél észlelték a cardiovascularis eseményeket. 54 hónapra kiterjesztve a vizsgálatot azt találták, hogy az alacsonyabb adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis eseményt.
Iwashima és munkatársai 150 CKD nem haemodializált betegen 32 hónapos követés során hasonló eredményre jutottak.
Roos és munkatársai 206 vesetranszplantált beteg vizsgálata során a 36 hónapos követéses vizsgálatban azt találták, hogy a transzplantáció előtt alacsonyabb adiponektin koncentrációval rendelkező egyéneknél nőtt a kilökődés rizikója.
Adiponektin koncentráció csökkenés növeli a halálozást
Menon és munkatársai 820 3-4-es stádiumú CKD-s betegeknél a 10 éves követés során azt találta, hogy 1uL/ml plasma adiponektin koncentráció növekedés 3%-al fokozta az összhalálozást és 6 %-al a cardiovascularis halálozás rizikóját.
Jorsal és munkatársai 373 1-es típusú diabeteses nephropathiás beteg 8 éves követése során azt találta, hogy a magasabb adiponektin koncentráció a mortalitás előrejelzője.
Drechsler és munkatársai 2-es típusú haemodializált diabeteses betegeket vizsgáltak 1255 beteget 4 évig követtek és azt találták, hogy a magas adiponektin szint növelte a cardiovascularis események rizikóját.
Kollerits és munkatársai 117 krónikus vesebeteget vizsgáltak 7 éven keresztül és nézték a kapcsolatot az adiponektin szint és a vesebetegség progressioja között. Azt találták, hogy a magasabb plasma-adiponektin koncentráció előrejelzője a krónikus vesebetegség progressziójának.
Adiponektin koncentráció növekedés növeli a halálozást
60 hemodializált beteg4,5 éves követés
BMI > 24 kg/m2 BMI < 24 kg/m2
Adiponektin koncentrációcsökkentette a mortalitást.
A malnutritio módosíthatja az adiponektin hatását az összhalálozásra haemodializált betegeknél.A magas adiponektin koncentráció rosszultáplált, fogyásban lévő betegnél egy markere lehet a fokozott halálozásnak krónikus vesebetegeknél.
1998-ban isolálták sertés-gyomor extractumból, a G protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek.
Az apelin egy preproapelinből származik, mely 77 aminosavat tartalmaz és széthasad apelin-36, 17, és 13-ra.
Ezen fehérjék közül az apelin-13-nak van a legerősebb biológiai aktivitása.
1998; 251: 471-476
Taetemoto K: Biochem Biophys Res Commun
Diabeteses vese
Megalin expresszió Albumin visszaszvás
Apelin
Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás,
MCP1 , VCAM-1, NF-BMonocyta infiltráció
Apelin
Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.
Az apelin a biológiai aktivitását az AMPK-n keresztül fejti ki és a targetje az acetyl CoA caboxylase (ACC) a zsírszövetben és fokozza a glükóz felvételt.
Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.
NF-B aktiváció
Apelin-13 VCAM-1 promóterhez kötődés
•Új adipokin•Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet
Adiponektin
Visfatin
Omentin
Leptin
Resistin
TNF-a, IL-6, egyéb citokinek
RBP4
• 313 aminosavból álló adipokin, a viscerális zsírszövet termeli.
• Két omentin gén omentin-1 és omentin-2 egymás mellett lokalizálódik az 1q22-q23-on, mely a 2-es típusú diabetessel mutat kapcsolatot a különböző populációkban.
• Az omentin-1 nagy mennyiségben expresszálódik a viscerális zsírszövetben.
• Az omentin-2 kisebb mennyisében a viscerális zsírszövetben és nagyobb mennyiségben a vékonybélben.
Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261, Schaffler A: Biochim Biophys Acta 2005; 1732: 96-102 Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661
A zsírszövetben az omentint nemcsak a zsírsejtek, hanem a stromalis sejtek termelik.
Az omentin fokozza az insulin indukált glükóz felvételt humán zsírsejtekben, fokozva az Akt foszforizációt.
Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261
Human umbilicalis véna endothelealis sejtkultúrához adott omentin fokozta az AMPK foszforilációt és az ACC foszforilációt, melynek eredményeként aktiválódott Akt-eNOS szignál út. Fokozódott a vascularis-szerű struktúrák differenciációja és csökkent az apoptotikus
aktivitás.
Maruyama S: J Biol Chem 2012; 287: 408-417
A végstádiumú haemodializált betegek plasma omentin szintje 1.7x nagyobb, mint az egészséges egyéneké.
Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az omentin hogyan hat a vesebetegség progressziójára, de elképzelhető, hogy az AMPK aktiváció, ill. a gyulladás-ellenes hatáson keresztül gátolja a progressziót.
Alcelik A: Kidney Blood Press Res 2012; 35: 511-516
Matthias Blüherl . Springer Endocrine 2012 Mehmet Ali Kobat, J Clin Med Res 2012
Chemerin
Chemerin (2007, Roh SG et al)
Retinoic acid receptor responder protein 2 (RARRES2)
Chemoattractans fehérje, a G-protein-coupled receptor CMKLR1-en hat14 kDa, a zsírszövet, máj és tüdő expresszálja
Stimulálja a lipolízist, az adipocyták differenciójában van szerepe
Mivel a barna zsírszövet is expresszálja, szerepet játszhat a termogenezisben
Dendritikus sejtek és makrofágok kemotaxisát stimulálja
Fehér zsírszövet
chemerin
máj
szekréció
A chemerin kettős szerepeGYULLADÁS
METABOLIZMUS
autocrin és paracrin funkciók
• Szabályozza az adipocyta deifferenciációt és a máj és a vázizomzatban a glükóz anyagcserét
• Támogatja az szírszövet szaporodását az angiogenezis és a vaszkularizáltság növelésén keresztül
• A plazma chemerin szintje pozitívan korrelál az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus tényezőkkel
BMITG szintvérnyomás
receptorkötődés
chemokine-like receptor 1
A veleszületett és adaptív immuniásban szerepet játszó
számos sejttípus
A chemerin pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus szerepe
• Fokozza a chemotaxist (és talán hozzájárul az elhízáshoz társuló gyulladás kialakulásához)
• A plazma chemerin szint korrelál a pro-inflammatorikus citokinek(TNFα, IL-6, CRP) szintjével
• Vaszkuláris endothel sejtekben gátolja a TNFα indukált VCAM-1 expressziót és a következményes monocyta adhéziót az NFkB és p38 aktiváció gátlásán keresztül
• Fokozza az NO termelést az Akt/eNOS útvonal aktiválásán keresztül
Müller-Ladner U et al. The Rheumatologist, August 2011