-
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CRAIOVA
TEZA DE DOCTORAT
ADENOMIOZA. PARTICULARITATI ETIOPATOGENICE,
DIAGNOSTICE SI TERAPEUTICE.
REZUMAT
Coordonator Stiintific:
Prof. Univ. Dr. Braila B. Mihai
Doctorand:
Dr. Popescu Cristian Ioan
Craiova 2010
-
1
Cuvinte cheie:
Adenomioza, blastem mullerian, metroragie, histerectomie.
Partea generala
Capitolul 1
Embriogeneza aparatului genital
Diferentierea sexuala este un proces complex ce implica
participarea mai multor gene,
unele dintre ele autosomale. Cheia dimorfismului sexual este
cromozomul Y, care contine pe
bratul sau scurt (Yp11) gena determinanta a sexului SRY.
Proteina a carei productie este
codata de aceasta gena este un factor de transcriptie care
initiaza o cascada de evenimente ce vor
determina evolutia organelor sexuale rudimentare. Denumita TDF
(testis determining factor),
aceasta declanseaza dezvoltarea de tip masculin; in absenta sa
dezvoltarea se va indrepta catre un
fenotip feminin.
Ovarul
La embrionii feminini cu set cromozomial 44XX, cordoanele
sexuale primitive se
disociaza in cuiburi celulare. Aceste cuiburi continand grupuri
de celule germinale primitive
ocupa partea medulara a ovarului. Mai tarziu ele involueaza si
sunt inlocuite de o stroma
vasculara care va forma medulara ovarului. Epiteliul de
suprafata al gonadei feminine, spre
deosebire de cel masculin, continua sa prolifereze. In saptamana
a 7-a da nastere celei de-a doua
generatii de cordoane, cordoanele corticale, care penetreaza
mezenchimul subiacent, dar raman
totusi aproape de suprafata. In luna a 4-a aceste cordoane se
sparg in cuiburi celulare izolate,
fiecare dintre ele inconjurand una sau mai multe celule
germinale primitive. Celulele germinale
se vor dezvolta in ovogonii, iar celulele epiteliale
inconjuratoare, derivate din celulele epiteliului
de suprafata, vor forma celulele foliculare.
Ductele genitale
Stadiul indiferent
Initial, atat embrionii masculini cat si cei feminini au doua
perechi de ducte genitale:
ductele mezonefrice (wolffiene) si ductele paramezonefrice
(mulleriene). Ductul paramezonefric
ia nastere ca o invaginare longitudinala a epiteliului de pe
suprafata anterolaterala a crestei
genitale. Cranial, ductul se deschide in cavitatea abdominala cu
o structura de forma unei palnii.
Caudal, la inceput merge lateral de ductul mezonefric, apoi il
incruciseaza ventral si se indreapta
mediocaudal. Pe linia mediana ajunge in contact intim cu ductul
paramezonefric controlateral.
-
2
Cele doua ducte sunt initial separate de un sept , dar mai
tarziu fuzioneaza pentru a forma canalul
uterin. Varful caudal al ductelor paramezonefrice unite
protruzioneaza in peretele posterior al
sinusului urogenital, unde determina o mica umflatura,
tuberculul paramezonefric sau mullerian.
Ductele mezonefrice se deschid in sinusul urogenital de ambele
parti ale tuberculului mullerian.
Reglarea moleculara a dezvoltarii ductelor genitale
In 1973 Alfred Jost[1]
a efectuat o serie eleganta de experimente clinice care au
demonstrat rolul major al testiculului in diferentierea sexuala
masculina, dupa cum urmeaza:
Castrarea embrionilor de soarece inainte de diferentierea
gonadei primitive a dus la
produsi de conceptie cu fenotip feminin, cu organe genitale
interne si externe feminine.
Castrarea inainte de diferentierea gonadei primitive, urmata de
implantarea unilaterala a
unui testicul a determinat dezvoltarea unui fenotip masculin cu
organele genitale externe
masculine si cu dezvoltarea pe partea implantului a
epididimului, vaselor deferente si a
veziculelor seminale, in timp ce pe partea opusa implantarii,
ductul mullerian nu a
regresat, transformandu-se in corn uterin si trompa.
Un implant cu androgeni plasat pe partea gonadei extirpate a dus
la masculinizarea
organelor genitale externe, dezvoltarea ductului wolffian de
partea implantului, dar si la
regresia ductului mullerian.
Explicatia moderna a acestor experimente clinice este
urmatoarea:
SRY contine un factor de transcriptie care dirijeaza dezvoltarea
testiculului. Acesta pare
sa actioneze concomitent cu gena autosomala SOX9, un regulator
de transcriptie care de
asemenea induce diferentierea testiculara. Se stie in prezent ca
SOX9 se leaga de regiunea
promotoare a genei responsabile de sinteza hormonului
antimullerian (AMH; denumit si
substanta inhibitorie mulleriana sau MIS) si probabil regleaza
expresia acestei gene[2]
.
Initial SRY si/sau SOX9 determina testiculul sa secrete FGF9,
care actioneaza ca un
factor chemotactic ce determina tubulii din ductul mezonefric sa
penetreze creasta genitala. Fara
penetrarea acestor tubuli, diferentierea testiculului nu va
continua. Apoi SRY, fie direct, fie
indirect, prin SOX9 regleaza productia factorului de
steroidogeneza 1 (SF1), care stimuleaza
diferentierea celulelor Sertoli si Leydig. SF1 impreuna cu SOX9
creste concentratia de AMH,
determinand regresia ductelor paramezonefrice (mulleriene).
In celulele Leydig, SF1 regleaza genele pentru enzimele care
sintetizeaza testosteronul.
Testosteronul intra in tesuturile tinta unde ramane ca atare sau
este convertit in dihidrotestosteron
de 5-reductaza. Testosteronul si dihidrotestosteronul se leaga
de un receptor intracelular de
mare afinitate si acest complex hormon-receptor este transportat
in nucleu, unde se leaga de
ADN si regleaza transcriptia unor gene specifice si a produsilor
proteici corespunzatori acestora.
Complexele testosteron-receptor mediaza virilizarea ductelor
mezonefrice pentru a se
transforma in vas deferens, vezicule seminale, ducte eferente si
epididim. Complexele
dihidrotestosteron-receptor moduleaza diferentierea organelor
genitale externe.
-
3
Gena determinanta pentru ovar este WNT4. Aceasta gena regleaza
sinteza DAX1, din
familia de receptori hormonali nucleari, care inhiba functia
SOX9. In plus, WNT4 regleaza
expresia altor gene responsabile pentru diferentierea ovariana,
dar aceste gene-tinta nu au fost
inca identificate. Una dintre acestea ar putea fi TAF II 105, al
carui produs proteic este o
subunitate pentru TATA din ARN-polimeraza celulelor foliculului
ovarian. Femelele de soarece
care nu sintetizeaza aceasta subunitate nu isi dezvolta
ovarele.
Estrogenii sunt de asemenea implicati in diferentierea sexuala
si sub influenta lor ductele
paramezonefrice (mulleriene) sunt stimulate sa formeze trompele,
uterul, colul si vaginul
superior. In plus, extrogenii actioneaza asupra organelor
genitale externe in stadiul indiferent in
sensul formarii labiilor mari, labiilor mici, clitorisului si
vaginului inferior.
Ductele genitale la femeie
La embrionul de sex feminin ductele paramezonefrice se dezvolta
in ducte genitale
principale. Initial, se recunosc 3 portiuni pentru fiecare
duct:
a) Portiunea craniala, verticala, care se deschide in cavitatea
abdominala;
b) Portiunea orizontala, care incruciseaza ductul
mezonefric;
c) Portiunea caudala, verticala, care fuzioneaza cu ductul
contralateral.
Odata cu coborarea ovarului, primele 2 portiuni se transforma in
trompe uterine si
portiunile caudale, fuzionate, formeaza canalul uterin.
In timp ce portiunea a doua a ductelor paramezonefrice se
deplaseaza mediocaudal, crestele
urogenitale ajung intr-un plan transversal. Dupa ce ductele
fuzioneaza pe linia mediana se
delimiteaza o mare plica transversala in pelvis. Aceasta plica
ce se intinde de la peretii laterali ai
pelvisului la ductele paramezonefrice fuzionate, va deveni
ligamentul larg al uterului. Trompele
uterine se afla la marginea sa superioara, iar ovarele pe fata
sa posterioara. Uterul si ligamentele
largi divid cavitatea pelvina in punga uterorectala si punga
uterovezicala.
Ductele paramezonefrice fuzionate dau nastere corpului uterin si
colului. Uterul este
inconjurat de un strat mezenchimal, care va forma tunica
musculara, miometrul si invelisul sau
peritoneal, perimetrul.
Vaginul
La scurt timp dupa ce varful solid al ductelor paramezonefrice
atinge sinusul urogenital
apar 2 evaginari solide in partea pelvina a sinusului. Aceste
evaginari bulbii sinovaginali,
prolifereaza si formeaza placa vaginala. Proliferarea continua
la capatul cranial al placii,
crescand distanta dintre uter si sinusul urogenital. In luna a
V-a placa vaginala este in intregime
canalizata. Expansiunea vaginala in forma de aripi din jurul
colului fornixul vaginal, este de
origine paramezonefrica. Astfel, vaginul are origine dubla,
portiunea superioara deriva din
canalul uterin, iar portiunile inferioare din sinusul
urogenital.
-
4
Lumenul vaginului ramane separat de cel al sinusului urogenital
printr-o lama subtire de
tesut, himenul, care este constituit din tesutul epitelial al
sinusului asezat pe un strat subtire de
celule vaginale. De obicei apare un mic orificiu himenal in
cursul perioadei perinatale.
La femeia adulta se pot observa cateva ramasite ale tubilor
excretori craniali si caudali in
mezoovar, unde formeaza epooforon si paraooforon. Ductul
mezonefric dispare, cu exceptia unei
mici portiuni craniale inclusa in epooforon si uneori a unei
mici portiuni caudale care poate fi
descoperita in peretele uterului sau vaginului si care in viata
adulta poate forma chistele Gartner.
Anomaliile in formarea si fuziunea canalelor mulleriene pot
determina o varietate de
anomalii ale uterului si vaginului. Relatia de vecinatate in
timpul dezvoltarii cu canalele
wolffiene explica frecventa ridicata a asocierii dintre
malformatiile aparatului genital feminin si
cele ale tractului urinar. Lipsa de dezvoltare a unui canal
mullerian este adesea insotita de lipsa
dezvoltarii mugurelui simetric de la capatul caudal al canalului
Wolff. Rinichiul in intregime
poate fi absent de partea ipsilaterala ageneziei ductului
mullerian.
In functie de momentul in care actioneaza agentul teratogen,
unitatile renale pot fi absente,
fuzionate sau cu localizari neobisnuite in pelvis. Ureterele pot
fi duplicate sau se pot deschide in
locuri neobisnuite, cum ar fi vaginul sau uterul. Jones si
Rock[3]
au subliniat faptul ca absenta
fuziunii laterale a ductelor mulleriene cu obstructie
unilaterala se asociaza adesea cu absenta
rinichiului de partea obstructiei. Obstructia bilaterala nu se
observa in clinica deoarece probabil
se asociaza cu agenezia renala bilaterala, conditie ce nu
permite dezvoltarea embrionului si
nasterea unui fat viu. Dupa Thompson si Lynn[4]
, 40% din femeile cu absenta congenitala a unui
rinichi prezinta si malformatii genitale asociate. O multime de
cercetari au fost intreprinse cu
scopul de a determina o implicatie genetica in aparitia si
dezvoltarea anomaliilor ductelor
mulleriene. Singura concluzie ce se poate trage in prezent este
ca mecanismul major de
transmisie genetica poate fi doar poligenic sau multifactorial.
Nu exista informatii asupra
numarului si locatiei cromozomiale a genei responsabile.
-
5
Capitolul 2
Endometrioza. Etiopatogenie. Diagnostic. Strategie
terapeutica.
Endometrioza[5,6]
este o afectiune caracterizata de prezenta ectopica a
tesutului
endometrial (glande si stroma). Evolutia sa progresiva ridica
mari probleme atat bolnavei cat si
medicului curant.
Dupa localizarea tesutului endometrial ectopic, endometrioza se
imparte in:
endometrioza interna sau adenomioza, localizata
intramiometrial
endometrioza externa, cu localizare in afara cavitatii uterine,
ce poate fi:
intraperitoneala
cu localizare genitala (trompe, ovar, ligamente largi, ligamente
uterosacrate)
cu localizare extragenitala (rect, vezica urinara, anse ileale,
jejunale, cec,
apendice, colon, epiploon, peritoneu)
extraperitoneala
cu localizare genitala (col, vagin, vulva, spatiu rectovaginal,
tesut
pelvisubperitoneal, cicatrice perineala)
cu localizare extragenitala (regiunea inghino-crurala, ganglioni
limfatici
regionali si juxta-regionali, perete abdominal, ombilic, membre,
diafragm,
plaman, pleura)
Prevalenta
Frecventa reala este probabil mai mare, deoarece exista
endometrioza asimptomatica, ce
nu poate fi descoperita decat cu ocazia unei celioscopii.
Adenomioza poate fi o descoperire
intamplatoare pe 15 20% din piesele de histerectomie efectuata
cu alta indicatie[9].
Endometrioza este, de obicei, apanajul femeilor de varsta
reproductiva, dar a fost
raportata si la adolescente si la femei in postmenopauza cu
tratament hormonal de substitutie.
Polloson raporteaza o frecventa de 10% si Varangot de 9% dintre
femeile aflate in perioada de
activitate sexuala.
Etiopatogenie
Rokitansky a descris in 1860 adenomioza si Russel in 1899
endometrioza ovarului.
John Sampson din Albany, New York a fost primul autor care a
sugerat, in 1921, ca
endometrioza pelvina provine din insamantari ale endometriozei
ovariene. El a introdus termenul
de endometrioza in lucrarea sa Endometrioza peritoneala datorata
diseminarii menstruale a
tesutului endometrial in cavitatea peritoneala, publicata in
1927 si a emis ipoteza conform
careia fluxul retrograd de tesut endometrial este cauza
probabila a bolii[10]
.
De atunci, o multime de autori au inceput sa elucideze
etiopatogenia endometriozei. Nici
o teorie nu poate explica in mod unitar toate localizarile
ectopice de tesut endometrial.
-
6
Aceste teorii se grupeaza didactic dupa cum urmeaza:
1. Teoria transplantului de tesut endometrial
Propusa initial de John Sampson in lucrarea sa de pionierat, a
castigat de-a lungul
timpului o multime de adepti, ce au adus argumente teoretice,
practice si experimentale. In
esenta teoria sustine ca implanturile endometriale apar in urma
fluxului retrograd transtubar al
sangelui menstrual prin trompele uterine, prin depunerea
celulelor pe organele pelvine unde se
inmultesc si cresc. Menstruatia retrograda apare la 70 - 90% din
femei si chiar mai frecvent la
cele cu endometrioza[11]
. Aceasta observatie laparoscopica este intarita si de prezenta
celulelor
endometriale in dializatul pacientelor carora li se practica
dializa peritoneala in timpul sau
imediat dupa menstruatie[12,13]
.
Un argument in favoarea teoriei menstruatiei retrograde ar fi
faptul ca localizarile cele
mai frecvente ale endometriozei sunt tocmai portiunile declive
ale pelvisului: ovarele, fundurile
de sac anterior si posterior, ligamentele uterosacrate, fata
posterioara a uterului si a ligamentului
larg.
Femeile cu diferite grade de obstructie a fluxului menstrual au
o incidenta mai mare a
endometriozei, fapt ce a fost dovedit experimental pe
babuin[14]
.
Femeile cu cicluri menstruale mai scurte si cu menstruatii mai
lungi sunt mai expuse
aparitiei fluxului menstrual retrograd si au un risc mai mare de
a face endometrioza[15]
.
2. Teoria metaplaziei celomice
Transformarea epiteliului celomic in glande de tip endometrial
ca raspuns la un stimul
inca neidentificat poate explica endometrioza cu localizari
neobisnuite (Suginami, 1991)[20]
.
Astfel, este posibil ca in unele cazuri tesutul endometrial sa
posede capacitatea de a inlocui alte
tipuri de tesuturi din afara uterului. Aceste transformari au
loc fie inca din viata embrionara,
odata cu formarea uterului, fie in viata adulta, prin pastrarea
capacitatilor embrionare ale unor
celule adulte de a se transforma in tesut reproductiv.
3. Teoria inductiei
Este, in mare, o extensie a teoriei metaplaziei celomice si
sustine ca un factor endogen
necunoscut poate induce transformarea celulelor peritoneale
nediferentiate in tesut endometrial.
In sprijinul acestei teorii exista dovezi experimentale la
soareci dar nu si la primate sau
oameni[23]
.
Deoarece majoritatea femeilor prezinta reflux menstrual in
cavitatea peritoneala, dar nu
toate dezvolta endometrioza, se pare ca exista factori genetici
sau imunologici care influenteaza
susceptiblitatea unei anumite femei fata de boala.
-
7
Diagnostic
Tablou clinic
Endometrioza trebuie banuita la orice femeie cu subfertilitate,
dismenoree, dispareunie
sau durere cronica pelvina.
Legatura dintre endometrioza moderata sau severa si
sterilitate/infertilitate este acceptata
de majoritatea autorilor. Afectarea ovariana severa, aderentele
intinse care blocheaza motilitatea
utero-tubara si impiedica captarea oului sunt cauze evidente de
sterilitate atat la om cat si la
babuini[31]
.
Dismenoreea aparuta la femeia adulta, in special dupa cativa ani
de menstre nedureroase,
este extrem de sugestiva pentru endometrioza. Durerea apare de
obicei inainte de inceperea
sangerarii menstruale si este continua pe toata durata
menstruatiei.
Nu exista o legatura direct proportionala intre intensitatea
durerilor si stadiul in care este
clasificata afectiunea.
Examen clinic
La multe paciente cu endometrioza examenul clinic poate fi
normal. La inspectie si
examenul cu valve trebuie cautate leziunile endometriotice de la
nivelul vulvei, vaginului,
colului sau tegumentelor. Cea mai freventa localizare externa
este la nivelul cicatricii de
epiziotomie.
La tactul vaginal, un examen tipic pentru endometrioza ar trebui
sa descrie:
uter in retroversie fixa
ovare marite, chistice si sensibile uni sau bilateral
mobilitate anexiala redusa
infiltrarea dureroasa a spatiului rectovaginal
nodularitati, de regula dureroase, ale ligamentelor
utero-sacrate si/sau la nivelul
fundului de sac posterior.
Imagistica
Histerosalpingografia ofera semne patognomonice doar pentru
adenomioza diverticuli
endometriali cu aspect de digitatii perpendiculare pe cavitatea
uterina. Pentru localizarile
tubare si ovariene semnele sunt indirecte si cu valoare
diagnostica redusa.
Ecografia transvaginala si transrectala au un rol important in
diagnosticarea chisturilor
endometriotice si diferentierea acestora de alte tumori
anexiale[32,34,35,38]
, precum si in
stabilirea diagnosticului de endometrioza rectovaginala[33]
.
Tomografia computerizata si rezonanta magnetica nucleara pot
aduce informatii
suplimentare si detalii dar nu sunt folosite de rutina in
fundamentarea diagnosticului
datorita raportului mare cost/beneficii[36,37]
.
CA-125
Studiile recente arata ca valoarea determinarii CA-125 in
diagnosticul endometriozei este
limitata, dar mai ridicata pentru formele moderate si severe de
boala, mai ales daca determinarile
se fac la mijlocul fazei foliculare si se coreleaza cu datele
obtinute la ecografia transvaginala[39]
.
-
8
Laparoscopia
Se practica pentru:
confirmarea suspiciunii clinice[40]
stadializare corecta
prelevarea de material biopsic pentru confirmare
histologica[41]
poate fi componenta a actului terapeutic
evalueaza eficienta tratamentului si eventualele
recaderi[42]
Leziunile caracteristice au aspectul de arsura de praf de pusca,
dar se pot intalni si leziuni rosii,
albe sau nepigmentate.
Aderentele sunt de asemenea sugestive pentru endometrioza.
Confirmarea histologica
Implantele endometriozice constau, microscopic, din glande
endometriale si stroma, cu
sau fara macrofage incarcate cu hemosiderina.
Clasificare si stadializare
Singura clasificare recunoscuta si folosita pe plan
international este clasificarea Societatii
Americane de Fertilitate (AFS), revizuita in 1985. In noul
sistem de clasificare morfologia
implantelor peritoneale si ovariene trebuie categorisita
drept:
rosii (leziuni rosii, rosii-roz si clare),
albe (leziuni albe, galben-brune si defecte peritoneale)
negre (leziuni negre si albastre).
Strategia terapeutica
Endometrioza este o boala progresiva pentru 30%-60% dintre
pacientele diagnosticate.
Intrucat nu putem determina la care anume dintre ele boala va
progresa si la care nu, tratamentul
trebuie initiat dupa stabilirea diagnosticului.
In alegerea strategiei terapeutice trebuie sa tinem obligatoriu
seama de:
- forma clinica si stadiul endometriozei
- varsta bolnavei
- prezenta sau absenta infertilitatii/sterilitatii
- dorinta de procreere ulterioara
- simptomul dominant
- eventuale boli asociate
Tratamentul chirurgical
Poate fi clasificat drept:
- conservator, cand functia reproductiva este pastrata
- semiconservator, cand capacitatea reproductiva este eliminata
dar functia ovariana este
pastrata
- radical, cand atat uterul cat si ovarele sunt indepartate
-
9
Tratamentul hormonal al endometriozei
Implantele endometriotice reactioneaza la hormonii steroidieni
intr-o maniera
asemanatoare, dar nu identic, cu endometrul. Estrogenii
stimuleaza cresterea implantelor si de
aceea endometrioza regreseaza dupa menopauza si nu se
diagnosticheaza in mod obisnuit inainte
de menarha. Terapia hormonala are scopul de a intrerupe ciclul
de stimulare si sangerare.
Tratamentul cu androgeni (metiltestosteron 5-10 mg/zi) ofera
numai o usurare tranzitorie a
durerii din endometrioza. In plus ovulatia poate surveni in
timpul tratamentului cu risc de
expunere a fatului la androgeni.
Pilula contraceptiva combinata administrata continuu a fost cea
mai importanta alternativa la
chirurgia conservatoare pana la sfarsitul anilor 70. Doza
abisnuita este de o pilula pe zi
continuu, timp de 6-12 luni. Contraceptivele orale astfel
administrate induc amenoree si
decidualizare, stare denumita pseudosarcina.
Tratamentul cu danozol
Danazolul este un derivat isoxazolic de 17 etiniltestosteron
(steroid sintetic). Spre
deosebire de pseudosarcina indusa de contraceptivele orale
monofazice, danazolul produce
ceea ce s-a denumit incorect pseudomenopauza. Initial s-a crezut
ca danazolul isi exercita
actiunea numai prin inhibarea gonadotropinelor pituitare. Astazi
se cunoaste ca danazolul
elimina varfurile de LH si FSH dar nu modifica secretia de baza
a acestora. In plus, printr-un
efect direct pe ovar, scurteaza faza luteala si inhiba
steroidogeneza in corpul galben. Danazolul
are cel putin 60 de metaboliti, unii dintre ei activi
metabolic.
Desi nu exista studii pe loturi mari, care sa permita o analiza
statistica, se pare ca danazolul, in
ciuda efectelor secundare multiple, este mai eficient decat
combinatiile estro-progestative in
amendarea simptomatologiei.
Tratamentul cu agenti progestativi
Medroxiprogesteronul acetat, atat in formele orale cat si in
formele injectabile, este
eficace in tratamentul endometriozei. Prin actiunea directa pe
axa hipotalamohipofizara scade
productia de GnRH si eliberarea de gonadotropine, cu reducerea
nivelului de estrogeni, realizand
decidualizarea urmata de atrofia tesutului endometriotic.
Doza orala zilnica de 30 mg medroxiprogesteron acetat este la
fel de eficienta in
reducerea durerii ca si cura de danazol, dar are avantajul ca
este mai ieftina si cu mai putine
efecte secundare.
Tratamentul cu antagonisti de progesteron
Antagonistii progesteronici, ca si modulatorii de receptori
progesteronici, pot impiedica
evolutia endometriozei datorita efectului direct
antiproliferativ pe endometru, fara riscul
hipoestrogenismului si al pierderii osoase care apare dupa
tratamentul cu GnRH.
Mifepristonul sau RU-486, antiprogesteronic folosit initial
pentru contraceptia de urgenta
si inducerea avortului menstrual de fixeaza pe receptorii
progesteronici blocand activitatea
antiglucocorticoida. Doza recomandata este 25-100mg pe zi.
Intr-un studiu necontrolat
mifepristonul a redus durerea pelvina si a indus regresul cu 55%
al leziunilor endometriozice fara
efecte adverse semnificative[63]
.
-
10
Tratamentul cu gestrinone
Gestrinone este un derivate de 19-nortestosteron si are actiuni
androgenice,
antiprogesteronice, antiestrogenice si antigonadotrope.
Intr-un studiu multicentric italian, gestrinone a fost la fel de
eficace ca GnRH in tratamentul
durerii pelvine asociate endometriozei, avand avantajul
administrarii orale de doua ori pe
saptamana si mai putine efecte secundare[64]
.
Tratamentul cu agonisti de GnRH
GnRH endogen are un timp de injumatatire scurt (3,5 min)
datorita faptului ca lantul de
aminoacizi este rapid clivat de endopeptidaze in pozitiile 5-6,
6-7, 9-10. Substitutia
aminoacidului din pozitia 6 si/sau inlocuirea glicinamidei
terminale realizeaza agonistii GnRH
care au un timp de injumatatire mult mai lung (3-8 ore).
Mai multe studii au aratat ca eficacitatea analogilor de GnRH
este asemanatoare
danazolului in ceea ce priveste reducerea implantelor (apreciata
laparoscopic) si rata sarcinilor
obtinute dupa tratament. In plus, nu au impactul negativ al
danazolului asupra lipidelor si
lipoproteinelor serice, iar sarcina aparuta exceptional in
timpul tratamentului se soldeaza cu
nasterea unui fat neafectat.
Tratamentul se limiteaza de obicei la 6 luni pentru a preveni
pierderea masiva de masa
osoasa consecutiva hipoestrogenemiei. Unii autori recomanda
chiar asocierea unui tratament
hormonal de substitutie post menopauzal, de tipul estrogen
conjugat 0,625mg +
medroxiprogesteron acetat 2,5mg zilnic[65]
.
Tratamentul cu inhibitori de aromataza
In mod experimental, la soareci, inhibitorii de aromataza
determina reducerea implantelor
endometriozice[66]
. Studii recente arata ca inhibitorii de aromataza dau rezultate
foarte bune in
cazurile de endometrioza asociata cu durere si/sau dispareunie
profunda[67,68]
.
Tratamentul cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici
(SERM)
Dintre SERM, raloxifenul este deja folosit in tratamentul de
substitutie al menopauzei. Se
leaga mai mult de receptori ER decat de ER, producand efecte
estrogenice pe muschi si
sistemul cardiovascular, dar actionand ca un antagonist
estrogenic pe uter si san. Pastreaza un
profil lipidc favorabil si se pare ca are efect terapeutic la
animalele de laborator cu
endometrioza[70]
.
-
11
Capitolul 3
Hemoragii uterine disfunctionale
Hemoragiile uterine disfunctionale reprezinta acele hemoragii
uterine anormale care
survin in absenta unei patologii organice, locale sau
sistemice.
Fiziopatologia hemoragiilor uterine disfunctionale in
premenopauza
Pe masura ce femeia se apropie de sfarsitul anilor reproductivi
axul hipotalamo-hipofizar
tinde sa ramana intact, dar ovarul imbatraneste, raspunde mai
putin la gonadotropine si produce
foliculi mai putin activi. Scaderea productiei de estrogeni din
acesti foliculi nu mai determina
eliberarea LH pentru ovulatie si formarea corpului galben,
ducand la cicluri anovulatorii.
Premenopauza este o etapa biologica din viata femeii care poate
sa se extinda pe
parcursul unui deceniu (intre 40 si 50 de ani). Ea se
caracterizeaza prin declinul functiei ovarelor,
pe masura ce acestea isi epuizeaza capitalul de foliculi
primari. Ciclurile anovulatorii sunt din ce
in ce mai frecvente, iar daca totusi are loc ovulatia, corpul
galben ce se formeaza prezinta o
durata de viata mai scurta si o secretie progesteronica mult
scazuta.
Epuizarea progresiva a bagajului de foliculi ovarieni face ca
secretia de 17 -estradiol sa
diminueze treptat. Scaderea secretiei de progesteron este mai
marcata si mai rapida, in conditiile
anovulatiei sau a disovulatiei. Corpul galben nu se mai
formeaza, iar daca se constituie, este
deficitar din punct de vedere functional. Nivelurile
estradiolului periferic scad sub 50 pg/ml.
Valorile progesteronului plasmatic scad in premenopauza sub 3,5
ng/ml (in conditiile unui corp
galben normal, depasesc 10 ng/ml). Nivelurile FSH inregistreaza
o crestere constanta si
importanta (20-220 mUI/ml), iar cresterea se mentine chiar si
dupa 80 de ani. LH inregistreaza,
de asemenea, cresteri, dar nu atat de importante si de constante
ca ale FSH[103]
.
Anomalia corpului galben menstrual manifestata prin descuamarea
neregulata a
endometrului (irregular shedding) recunoaste drept cauza
reducerea secretiei progesteronice cu
cresterea relativa a titrurilor de estrogeni. Consecinta o
reprezinta maturarea inegala,
parcelara, a endometrului. Descuamarea, pentru fiecare portiune
a endometrului, are loc dupa ce
acesta a parcurs stadiul secretor,astfel ca sangerarea
menstruala treneaza o lunga perioada de
timp. Cresterea gonadotrofinelor hipofizare a fost explicata
prin prabusirea nivelurilor sanguine
ale 17 -estradiolului. Mai probabila pare insa, implicarea
inhibinei ovariene. Concomitent cu
diminuarea productiei ovariene de estrogeni, scade drastic si
productia de inhibina. In lipsa feed-
back-ului negativ hipotalamic al inhibinei, cresc nivelurile
FSH[104]
.
Menopauza se defineste clinic prin absenta menstrelor timp de 1
an. Ciclurile tind sa se
scurteze (prin scurtarea fazei foliculare) si devin intermitent
anovulatorii. Un studiu a gasit varsta
medie de inceput a menopauzei de 47,5 ani, varsta de menopauza
de 51,3 ani, cu o durata a
menopauzei de 4 - 5 ani. 8% din femei intra la menopauza inainte
de 40 ani.
In climax, in absenta terapiei hormonale, orice sangerare
vaginala va beneficia de evaluare
pentru o leziune neoplazica. Alte cauze: estrogeni exogeni,
vaginita/endometrita atrofica, polipi
cervicali sau endometriali, hiperplazie endometriala.
-
12
Mai rar in menopauza pot aparea hemoragii disfunctionale prin
atrofia endometrului, care
corespund unui deficit estrogenic marcat (sangerare de privatie
estrogenica). Mai pot avea la
origine nivelurile relativ mari ale estrogenilor extragonadali,
produsi prin conversia periferica a
androgenilor suprarenalieni in estrona. (hiperestrogenemia
relativa). Conversia este, in particular,
semnificativa la obeze[105]
.
Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale
Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale este unul de
excludere. Trebuie excluse
cauzele organice de sangerare uterina. De aceea parcurgerea
algoritmului diagnostic clasic este
absolut obligatorie. Acesta trebuie sa includa anamneza,
examenul clinic general si local,
examene paraclinice si de laborator.
Hemoragiile functionale in premenopauza pot sa imbrace aspectul
menoragiilor sau al
menometroragiilor. In cazul menometroragiilor, sangerarile sunt
cu totul anarhice si pun femeia
in imposibilitatea de a preciza care sunt, de fapt, zilele de
menstruatie. Intensitatea este variabila.
In general, hemoragiile disfunctionale sunt moderate. Mai rar,
pot fi persistente sau abundente,
antrenand tulburari hemodinamice.
In cazul sangerarilor din premenopauza ecografia transvaginala
devine importanta in
conditiile necesitatii diagnosticului diferential cu
adenocarcinomul de endometru (este ieftina,
neinvaziva, poate vizualiza indirect cavitatea uterina si poate
masura grosimea endometrului). Se
considera ca o grosime a endometrului peste pragul de 5 mm este
sugestiva pentru neoplazia de
endometru cu o sensibilitate de 96% ,iar pentru o afectiune
benigna a endometrului
(hiperplazie,fibrom intracavitar, polipi etc) cu o sensibilitate
de 92%. Rata de rezultate fals
negative pentru afectiune endometriala de 8% este comparabila cu
cea a biopsiei endometriale
(intre 5 - 15%). In general o grosime a endometrului sub 4-7 mm
este rar asociata cu
cancerul[112]
.
Examinarea histeroscopica permite diagnosticul si chiar
tratamentul polipilor
endometriali, fibromioamelor submucoase sau pediculate
intrauterine si al sinechiilor uterine.
Posibilitatea biopsiei de endometru permite diagnosticul de
certitudine histopatologic in cazul
adenocarcinomului de endometru dar si al hemoragiilor uterine
functionale[115]
.
Evaluarea histopatologica este cea care asigura un diagnostic de
certitudine. Prelevarea
fragmentului de endometru necesar investigatiei se poate face
prin diferite mijloace: chiuretaj
uterin fractionat, histeroscopie diagnostica sau sampling"
endometrial cu canula Pipelle.
HUD la femeile aflate in premenopauza trebuie considerate de
etiologie neoplazica pana
la proba contrarie. De aceea sunt obligatorii citologia
Babes-Papanicolau, colposcopia, iar la
nevoie biopsia de col uterin pentru a exclude un eventual
carcinom al colului uterin. Sampling-ul
endometrial sau histeroscopia completata cu biopsia endometriala
sunt investigatii care permit
excluderea adenocarcinomului de endometru, fibromului submucos,
polipilor fibrosi si a
hiperplaziilor endometriale atipice, ce pot sa se afle la
originea hemoragiilor genitale la pacienta
aflata in premenopauza.
Examenul histopatologic releva in hemoragiile uterine
disfunctionale o plaja larga de
aspecte plecand de la endometru atrofic pana la hiperplazia
glandulochistica de endometru.
-
13
Partea speciala
Capitolul 4
Adenomioza - Patologie genetica sau dobandita. Importanta
practica a adenomiozei
Denumita si endometrioza interna, adenomioza este definita prin
prezenta de glande si
stroma endometriala in grosimea miometrului.
Adenomioza a fost descrisa pentru prima data de
Rokitansky[119]
, in 1860, drept prezenta
de glande endometriale in miometru pe care le-a numit
cystosarcoma adenoides uterinum si a
fost mai clar definita de Von Recklinghausen[120]
in 1896 sub termenul de adenomyomata si
cystadenomata uterului si peretelui trompei uterine. Termenul de
adenomioza uterina a fost
pentru prima data folosit de Frankl in 1925.
Spre deosebire de endometrioza, care se manifesta clinic mai
ales la tinere nulipare si cu
probleme de fertilitate, adenomioza de intalneste mai ales la
multipare in ultimii zece ani ce
preced menopauza.
Etiopatogenie
Daca endometrioza are drept element histopatologic reprezentativ
endometriomul,
adenomioza este caracterizata de canalicule multiple
intramiometriale tapetate de mucoasa
endometriala (glande, stroma, fibre musculare netede) si care
comunica cu cavitatea uterina.
Acest aspect patognomonic l-a determinat pe Cullen sa emita in
1908 teoria diverticulara a
originii endometriozei, conform careia adenomioza reprezinta
migratia din aproape in aproape a
endometrului normal in miometru.
Conform acestei teorii, aproape unanim acceptata, tesutul
endometrial din grosimea
miometrului este de origine mulleriana. Prezenta sa in aceasta
localizare ar fi rezultatul unei
extensii directe spre exterior a endometrului din cavitatea
uterina. Sectiuni seriate au revelat o
continuitate directa intre stratul bazal al endometrului si
insulele endometriale din zonele de
adenomioza.
Insulele intramiometriale au aspect histopatologic asemanator cu
bazala endometrului si
adesea raspund la stimulare estrogenica prin proliferare sau
hiperplazie chistica. Atipiile celulare
sunt rare. Efectul progestativelor este mai putin predictibil,
uneori absent, deoarece 40% din
focarele de adenomioza nu poseda receptori
progesteronici[121]
.
Modificarile secretorii ale glandelor nu apar decat in sarcina,
impreuna cu reactia
deciduala a stromei.
Spre deosebire de endometrioza, leziunile de adenomioza nu se
caracterizeaza de obicei
prin tendinta la sangerare si raspuns inflamator. In absenta
stimularii hormonale leziunile de
adenomioza devin atrofice.
Adenocarcinoamele cu punct de plecare in focarele de adenomioza
se caracterizeaza prin
istoric de aport exogen de estrogeni, grading histologic mic si
prognostic relativ bun[122]
, desi
invazia in profunzime a miometrului este mai frecventa.
-
14
Traditional, diagnosticul histologic de adenomioza se pune cand
se observa glande
endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica
putere sub jonctiunea
endometriala (mai mult de 4 mm). Un criteriu mai rigid, sugerat
de Benson si Sneeden, pretinde
ca endometrul ectopic sa se extinda la cel putin doua campuri
microscopice de mica putere fata
de bazala[123]
.
Microscopic se evidentiaza urmatoarele aspecte:
Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen
mic, epiteliu
pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila,
mitoze rare;
Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate
mitotica variabila;
Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de
obicei stratul mijlociu al
muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede
aranjate neregulat, plexiform, cu
celule musculare alungite si nuclei fuziformi.
Aspectele microscopice cel mai frecvent intalnite ale
adenomiozei sunt reprezentate de
glande cu forme si dimensiuni diferite, uneori chistice,
tapetate de epiteliu unistratificat si
pseudostratificat, cateodata cu hemoragie intraluminala,
inconjurate de stroma endometriala
citogena, fara tesut conjunctiv fibrilar.
Figura 10: Focare de adenomioza. (HE, ob.X6)
Leziunile microscopice cel mai frecvent asociate sunt:
Hiperplazia glandulara simpla si hiperplazia glandulara
chistica: glandele sunt rotunde
sau dilatate chistic, cu epiteliu pseudostratificat, fara
atipii; stroma citogena alcatuita din
celule rotunde sau ovale, uniforme;
Hiperplazie complexa cu atipie minima apreciata dupa urmatoarele
criterii citologice:
celulele glandulare prezinta nuclei mariti in dimensiuni,
nucleol proeminent, polaritatea
nucleilor pierduta;
Hiperplazie complexa cu atipie severa, caracterizata histologic
prin: nuclei mari,
neregulati, pleomorfi, veziculati, cromatina grunjoasa,
dispersata, nucleoli proeminenti,
figure mitotice frecvente, polaritate nucleara pierduta.
-
15
Desi s-a raportat un caz de adenomioza iatrogena dupa
miomectomie laparoscopica la
care miometrul nu a fost suturat in straturi, un studiu publicat
de Harris si colaboratorii exclude
cezariana ca factor de risc pentru adenomioza[124]
. Si Panganamamula concluzioneaza in 2004 ca
nici miomectomia, miometrectomia si nici cezariana in
antecedente nu cresc incidenta
adenomiozei[125]
.
Pornind de la deosebirile clinice majore dintre endometrioza
externa si adenomioza
(varsta medie de aparitie, impactul asupra fertilitatii,
raspunsul la tratamentul hormonal) Hoang
Ngoc Minh si colaboratorii readuc in discutie in 1992
etiopatogenia adenomiozei[126]
.
Pentru a combate teoria aproape unanim acceptata conform careia
adenomioza reprezinta
migratia din aproape in aproape a endometrului normal in
miometru, autorii trec in revista cele
mai noi rezultate ale cercetarilor clinice si experimentale si
constata:
1) Studiile de morfologie comparata nu gasesc aspecte similare
de evolutie clinica intre focarele
de adenomioza si endometrul endocavitar. Sunt reamintite
constatari mai vechi ale aceluiasi
fenomen: Meyer (1900) absenta transformarilor ciclice in
focarele de adenomioza; Frankl
(1932) adenomioza leziune complet inactiva; Novak si De Lima
(1948) focarele de
adenomioza nu sufera modificari ciclice pentru ca ar fi imature;
Antoine (1960) si Varangot
(1965) adenomioza se transforma putin in cursul ciclului
menstrual pentru ca are la origine
stratul bazal al endometrului, cel care nu participa la necroza
si descuamarile ciclice ale
mucoasei uterine. Autorii constata pe 50 de piese de
histerectomie absenta cvasitotala a
modificarilor ciclice evolutive in focarele de adenomiza.
2) Subcelular, focarele de adenomioza sunt diferite de
endometrul normal: celulele
adenomiozice au alt fond genetic decat celulele endometrului
normal adult (Schweppe si
Wynn 1984)[127]; receptorii estrogenici si progesteronici se
afla in cantitate mica sau sunt
absenti in celulele adenomiozice (Kamppila I Oulu 1984).
3) Histopatologia nu confirma ipoteza migratiei din aproape in
aproape a endometrului normal
spre miometru.
Studiile imunohistochimice efectuate cu ajutorul ki-67 si bcl-2,
atat in endometrul din
focarele de adenomioza, cat si in cel normal, demonstreaza
faptul ca endometrul din focarele de
adenomioza are trasaturi biologice si caracteristici
proliferative diferite de endometrul eutopic,
ceea ce sustine teoria metaplaziei (Matsumoto 1999)[128]
.
Sandberg, incercand sa sustina teoria lui Cullen[129]
, prezinta in 1958 imagini de formare
a focarelor de adenomioza in stratul superficial al
endometrului. Diverticulii remarcati
reprezentau, dupa el, infundari ale stratului bazal endometrial
spre miometrul superficial.
Hoang Ngoc Minh[126] si colaboratorii gasesc si ei canalicule
intramiometriale, dar le
dau o cu totul alta explicatie: tubi glandulari de corion
citogen de alta origine decat endometrul
ce migreaza in sens invers, dinspre miometru spre cavitatea
uterina. Originea focarelor de
adenomioza este pusa de autori pe seama blastemului mullerian
dezvoltat la nivelul jonctiunii
miometru endometru. Canaliculele intramiometriale ar indica
directia de deversare a acestor
focare spre cavitatea uterina. Adenomioza nu ar fi asadar o
autogrefa de endometru normal in
-
16
miometru. Originea ei trebuie cautata in zona de tranzitie
miometru endometru, sediu al
celulelor blastemului mullerian.
Explicatia embriologica a ipotezei ar fi ca odata intrate in
pelvis si alipite, canalele
Muller se inconjoara de mezenchimul mezenterului primitiv de
care sunt separate printr-o
membrana bazala. Dupa fuzionare si formarea uterului primitiv
(saptamana 16 de viata
intrauterina), mezenchimul se diferentiaza in miometru si
epiteliul invaginat al canalelor Muller
fuzionate da nastere endometrului. Membrana bazala de sustinere
a celulelor epiteliale se
rezoarbe. Intre endometru si miometru apare o zona de transfer
celular, caracterizata prin
prezenta unor celule rotunde cu prelungiri digitiforme,
anastomozate in retea. Aceste celule
reprezinta blastemul mullerian si ar sta la originea focarelor
de adenomioza. Ideea nu este
complet noua. Ea se incadreaza in vechile teorii
disembrioplazice asupra endometriozei:
Recklinghausen (1896) vestigii embrionare wolffiene; Kossmann
(1897) vestigii mulleriene;
DeSnoo (1937) ipoteza genitoplastelor; Levander (1955) blastemul
omnipotent; sau
metaplazice: Ivanov (1898), Meyer (1908) metaplazia
seroepiteliala; Sitemsky (1906)
metaplazia limfatica endometriala; Oberling (1924),Meyer (1940),
Novak (1958) metaplazia
celomica; De Brux si Jeffcoate (1971), De Brux (1977) metaplazia
tesutului conjunctiv local
(citati de Mihai B. Braila)[130]
.
Woodruff si Novak (1967) descriu si ei aceasta zona de tranzitie
miometru endometru
care ar juca un rol de prim ordin in reconstituirea ciclica a
endometrului normal la femeia adulta.
Daca aceasta zona are rol in geneza endometrului normal, tot ea
ar putea fi originea
focarelor de adenomioza. Zona de tranzitie, sediu al blastemului
mullerian da nastere si altor
entitati patologice mioza stromala, mullerioamele, tumorile
plexiforme.
Intrucat dupa nastere celule blastemului mullerian raman intacte
pastrandu-si
potentialul de proliferare si diferentiere, ele ar putea genera
si focare de adenomioza.
Potentialul proliferativ si de diferentiere ar putea fi activat
in prezenta unor inductori cum
ar fi fragmente de tesut endometrial antrenate in timpul
menstrelor in sistemul vascular de
intoarcere al uterului; produsi de degradare catameniala
vehiculati in zona de tranzitie: proteine,
enzime eliberate de lizozomii celulelor endometriale
dezintegrate; diferite alte substante ce pot
modifica receptorii subcelulari, matricea intercelulara sau
activitatea unor factori de crestere
celulara[131,132,133]
.
Deoarece deportarea produsilor catameniali are practic loc la
toate femeile cu activitate
ovariana, probabil ca anumite circumstante favorabile de
microclimat (enzime, receptori, factori
de crestere, factori imunologici) sunt indispensabili pentru ca
celule blastemului mullerian sa
se reactiveze si sa duca la aparitia focarelor de
adenomioza[134]
.
Clinica adenomiozei
Adenomioza se manifesta prin menstre lungi si foarte abundente.
Menoragia aparuta la o
femeie dupa 40 de ani reprezinta dupa Malinas simptomul
patognomonic, fiind prezenta la 80%
din bolnavele cu adenomioza. Dismenoreea premenstruala si/sau
intramenstruala apare la 30%
din cazuri. Dispareunia si algiile pelvine se intalnesc in 10%
repectiv 5% din cazuri. Menoragia
este de obicei consecinta suprafetei mari a cavitatii uterine.
In plus afectarea extensiva a
-
17
miometrului prin prezenta canaliculelor intramiometriale poate
interfera cu contractilitatea
normala a musculaturii uterine si conduce la sangerari
excesive.
Exista si foarte multe cazuri de adenomioza asimptomatica.
Datele colectate intr-un
studiu facut pe 1851 de histerectomii au aratat ca adenomioza
asimptomatica a fost prezenta in
19% din uterele extirpate pentru prolaps[136]
Diagnosticul adenomiozei
Adenomioza ar trebui suspectata intotdeauna la o femeie de 40 50
de ani cu dismenoree
si menoragie de intensitate progresiva, cu un uter simetric
marit, dur si sensibil.
Un diagnostic exact preoperator este adesea dificil deoarece
metroragiile disfunctionale si
leiomiomele mici, multiple, pot prezenta un tablou clinic
asemanator[137]
. Confirmarea
histopatologica a diagnosticului poate fi facuta preoperator in
cazurile rare in care la chiuretajul
biopsic se extrage accidental miometru in exces sau cand exista
un adenomiom polipoid
submucos.
Histeroscopia practicata la sfarsitul menstrelor sau dupa
chiuretajul uterin hemostatic
permite uneori vizualizarea orificiilor diverticulare de la
nivelul endometrului. Orificiile
diverticulare, prin care uneori se por remarca scurgeri de
sange, se vizualizeaza fie ca atare, fie
sub forma unor pete rosiatice sau brun albastrui, diseminate pe
suprafata mucoasei, variabile ca
numar si marime. Histeroscopia diagnostica evidentiaza si
leziunile asociate adenomiozei:
hiperplazia de endometru, fibromioamele cu evolutie
intracavitara, polipi, etc. si permite
efectuarea biopsiei cu ansa electrod de 5 mm care in anumite
situatii traseaza diagnosticul
definitiv.
Histerosalpingografia cu substanta de contrast ultrafluida
efectuata in cazul unei
suspiciuni de adenomioza poate evidentia urmatoarele
aspecte:
In forma adenozica de adenomioza canaliculele tapetate de
mucoasa par infundate intr-un
miometru gros si adenomatos, lichidul de contrast putandu-le
injecta pe o distanta
apreciabila acestea sunt cazurile cu hemoragie importanta si
anemie secundara severa.
In forma fibrozica canaliculele nu se mai pot injecta pentru ca
sunt prea fine, uterul
devine rigid, coarnele sunt umflate, cu peretii rectilinii;
aceasta forma este mai putin
hemoragica.
RMN este o metoda excelenta in recunoasterea formatiunilor
uterine precum
fibromioame, chisturi, adenomioame daca acestea ajung la o
dimensiune de cel putin 5 mm. Este
de asemenea de folos in diferentierea diferitelor mase tumorale
uterine. Alaturi de ecografia
pelvina creste specificitatea si sensibilitatea metodei, astfel
ca diagnosticul preoperator de
adenomioza poate fi mai usor pus.
Adenomioza apare ca o zona slab diferentiata, relativ omogena,
cu semnal de intensitate
scazuta, presarata cu pete de intensitate inalta. Regiunea
optima pentru stabilirea diagnosticului
de adenomioza este la 12 mm de placa bazala[139,140,141]
.
Studii recente sugereaza un rol important al ecografiei
transvaginale in diagnosticul
diferential al adenomiozei cu leiomioamele. Folosind drept
criteriu diagnostic prezenta unor zone
miometriale neincapsulate, heterogene, continand arii anecogene
de 1 3 mm diametru, Fedele
-
18
si colaboratorii au obtinut o sensibilitate de 80%, o
specificitate de 74%, o valoare predictiva
negativa de 81% si o valoare predictiva pozitiva de
73%[142,143,144]
.
In sfarsit trebuie mentionat faptul ca diagnosticul de
adenomioza devine foarte probabil la
o bolnava la care s-a diagnosticat o hiperplazie de endometru in
urma unui chiuretaj biosic si
hemostatic si care continua sa sangereze dupa cateva luni de
tratament bine condus cu
progestative.
Tratament
Numarul mic de receptori estrogenici si absenta totala in pana
la 40% din cazurile de
adenomioza a receptorilor progesteronici explica de ce
tentativele de tratament cu progestative
sau combinatii estro progestative ciclice sunt de cele mai multe
ori sortite esecului.
Terapia cu agonisti de GnRH duce la disparitia menoragiilor si a
dismenoreei, precum si
la scaderea in volum a uterului, dar simptomatologia reapare
odata cu oprirea tratamentului.
Chiuretajul uterin nu ne ajuta in stabilirea diagnosticului de
adenomioza si este ineficace
ca metoda de tratament, desi el este adesea practicat datorita
sangerarilor.
Tratamentul chirurgical este impus in cele mai multe cazuri mai
curand datorita
persistentei menoragiilor si dismenoreei decat de marimea
uterului.
La femeile intre 30 45 de ani indicatia operatorie conservatoare
este de preferat fata de
o atitudine radicala. Avem la dispozitie urmatoarele
procedee:
1. Histerectomia supraistmica cu reconstructia cavitatii uterine
Procedeu Prof. Dr. Traian
Rebedea
2. Histerectomia supraistmica cu lambou de endometru Procedeu
Prof. Dr. Panait Sirbu
3. Miometrectomia Cirio
4. Miometrectomia Te Linde Jones
Toate aceste procedee se vor practica cu conditia obligatorie a
dispensarizarii de lunga
durata in vederea depistarii la timp a leziunilor preneoplazice
pe col restant.
S-au mai incercat, cu rezultate contradictorii, rezectia
endometriala histeroscopica si
reductia miometriala laparoscopica[146]
.
Tehnicile de radiologie interventionala, cu embolizare selectiva
a vaselor uterine la
pacientele cu adenomioza, au dat rezultate imediate
incurajatoare, dar pe termen mediu rezultate
au fost mediocre, numai 55% dintre paciente prezentand o
ameliorare a simptomatologiei la 2
ani[147]
.
Trialuri clinice preliminare sugereaza ca in viitor s-ar putea
folosi pe scara mai larga
chirurgia cu ultrasunete focalizate pentru distrugerea focarelor
de adenomioza, sub ghidaj de
rezonanta magnetica[148]
.
La femeile cu simptomatologie severa, determinate de adenomioza
difuza, cu varsta peste
40 de ani si care nu doresc pastrarea potentialului reproductiv,
histerectomia totala cu sau fara
anexectomie bilaterala ramane in prezent procedeul terapeutic cu
cele mai bune rezultate.
Calea vaginala poate fi preferabila daca marimea uterului este
corespunzatoare si nu
exista contraindicatii pentru acest abord. In Statele Unite
histerectomia pe cale vaginala asistata
laparoscopic castiga tot mai mult teren in ultimii ani.
-
19
Capitolul 5
Material si metoda
Studiul meu clinico-paraclinic a fost efectuat pe o perioada de
10 ani
(2001-2010) in Clinica de Obstetrica-Ginecologie a Spitalului
Clinic Caritas Acad. N. Cajal
Principalele obiective urmarite de acest studiu au fost:
Evidentierea unor aspecte de utilitate practica privind
epidemiologia, etiologia, aspectul
clinic-biologic;
Posibilitatile de diagnostic si tratament in adenomioza
Lotul analizat a cuprins toate pacientele internate in perioada
2001 2010 la care
diagnosticul de adenomioza a fost confirmat anatomo-patologic.
Am analizat asadar retrospectiv
toate cazurile la care s-a practicat histerectomie si s-a
obtinut un examen histopatologic definitiv.
Dintr-un total de 2570 de histerectomii practicate in aceasta
perioada, diagnosticul de
adenomioza a fost confirmat histopatologic la un numar de 779 de
cazuri, respectiv 30,31% din
histerectomii.
Metoda de studiu a constat in analizarea urmatorilor
parametri:
1. Varsta
2. Mediul de provenienta
3. Profesia
4. Antecedente obstetricale si ginecologice
5. Motivele internarii
6. Diagnosticul preoperator
7. Diagnosticul postoperator
8. Concordanta intre diagnosticul pre si postoperator
9. Evolutie postoperatorie. Morbiditate postoperatorie.
Mortalitate
10. Prognosticul vital imediat si functional indepartat
-
20
Capitolul 6
Rezultate si discutii
Acest studiu , ce a fost realizat pe o perioada de 10 ani, intre
2001 2010 in Sectia de
Ginecologie a Spitalul Clinic Caritas, este un studiu
retrospectiv ce isi doreste sa faca o analiza a
cazurilor de adenomioza diagnosticate postoperator pe baza
rezultatelor anatomo-patologice.
Rezultatele ce vor fi prezentate in continuare urmeaza etapele
metodei de studiu si
incearca sa obtina valori cat mai obiective, in speranta ca
acestea ne vor ajuta in cazurile ce vor
urma pentru a pune un diagnostic cat mai precis si pentru a
evita tratamentele numeroase
medicamentoase care in final se vor dovedi ineficiente. De
retinut ca tratamentul in cazul
adenomiozei este unul chirurgical, iar simptomele dominante ale
acestei afectiuni sunt de multe
ori comune altor patologii mai usor de diagnosticat si care, in
multe cazuri, au alte metode
terapeutice.
Lotul de paciente analizat, pe parcursul celor 10 ani de studiu,
cuprinde un numar de
interventii care se ridica la 2570 de histerectomii. Trebuie
precizat ca in aceste 2570 sunt incluse
toate histerectomiile care s-au realizat in clinica noastra,
indiferent de indicatia chirurgicala
pentru care s-au practicat.
Vom prezenta in continuare o analiza a incidentei
histerectomiilor din totalul
interventiilor chirurgicale mari, precum si prevalenta
diagnosticului de adenomioza din aceste
interventii.
Graficul 1: Prevalenta histerectomiilor din totalul
interventiilor chirurgicale ginecologice mari in Sectia de
Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre
anii 2001 2010.
-
21
0
100
200
300
400
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
69 72 8068 79 71 77 91 89 83
245 260 271
216251 243 237
302 298
247
Nr. cazuri cuTotal Histerectomii
Incidenta Adenomiozei la cazurile cu histerectomie, in sectia de
Ginecologie a
Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001
2010
Din totalul histerectomiilor efectuate in sectia noastra la
evaluarea anatomo-patologica, in
perioada analizata de 10 ani, s-au evidentiat leziuni specifice
de adenomioza la un numar de 779
de cazuri.
Diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in laboratorul de
anatomie patologica de fiecare
data cand s-au evidentiat glande endometriale si stroma la cel
putin un camp microscopic de
mica putere jub jonctiunea endometru miometru (mai mult de 4
mm).
Figura 26: Focar de adenomioza cu multiple lumene glandulare
endometriale (HE, ob.X6)
Numarul de cazuri de adenomioza diagnosticate postoperator este
ingrijorator de mare
comparativ cu diagnosticul preoperator. Numarul este constant
direct proportional cu
interventiile chirurgicale practicate de-a lungul anilor dupa
cum se poate observa din graficul de
mai jos.
-
22
Graficul 4: Numarul cazurilor de adenomioza in sectia de
Ginecologie a
Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001
2010
Reiese astfel ca prevalenta adenomiozei este de 31% din totalul
histerectomiilor.
Au existat de-a lungul timpului numeroase teorii, unele
sustinand incidenta crescuta sau
chiar modul de aparitie al adenomiozei post interventii
chirurgicale (miometrectomei, operatie
cezariana). Studiul nostru face o comparative obiectiva intre
incidenta aparitiei adenomiozei la
pacientele care au nascut prin operatie cezariana in
antecedente, pacientele care au nascut normal
si cele la care s-a practicat miometrectomie. Conform
diagramelor si confirmand teoria lui Harris
si asociatii rezulta ca interventiile chirurgicale uterine, si
in speta operatia cezariana, nu cresc
riscul aparitiei adenomiozei.
Grafic 6 : Incidenta adenomiozei post operatie cezariana.
-
23
Se observa ca procentul aproximativ de aparitie al adenomiozei
este in jur de 20%,
indiferent de calea prin care a nascut pacienta sau de prezenta
sau absenta miometrectomiei in
antecedente.
Grafic 7 : Incidenta adenomiozei post nastere pe cale
vaginala
Grafic 8: Incidenta adenomiozei post miometrectomie
Graficul 12: Procentajul adenomiozei pe grupe de varsta in
Sectia de Ginecologie a
Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001
2010
Mentionez ca in sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic
Caritas, intre anii 2001-2010,
histerectomia a fost efectuata in mod exceptional sub varsta de
31 de ani, in principal cu indicatia
de histerectomie de necesitate, de aceea numarul absolut al
cazurilor de adenomioza a fost
scazut la aceasta grupa de varsta.
-
24
Ancedentele obstetricale si ginecologice au un rol important,
dorind sa se realizeze o
legatura intre anumite antecedente si aparitia afectiunii
analizate.
Nulipare
Multipare
18%82%
Incidenta adenomiozei in functie de paritate
Graficul 15. Incidenta adenomiozei in functie de paritate in
lotul de paciente analizat in perioada 2001 2010
Graficul 16: Numarul de avorturi din antecedentele pacientelor
diagnosticate cu adenomioza
Motivele internarii
Au fost analizate ca simptome predominante urmatoarele:
- Menometroragia
- Dismenoreea
- Pelvialgia
In functie de acestea s-a observat o predominanta majora a
menometroragiilor, acestea
asociindu-se diagnosticului de adenomioza intr-un procent foarte
ridicat, si anume de
aproximativ 84%, urmate de dismenoree si pelvialgii intr-un
procent semnificativ.
-
25
Graficul 18: Simptomatologia dominanta la pacientele la care s-a
diagnosticat adenomioza in
Sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal
intre anii 2001 2010
Diagnosticul preoperator
Diagnosticul de adenomioza este unul destul de dificil de pus.
Pe de o parte
simptomatologia acestei afectiuni este comuna altor patologii,
pe de alta parte avem in vedere
lipsa de accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice
performante (RMN).
In urma studiului nostru retrospectiv reiese ca diagnosticul de
adenomioza, ce in sectia
noastra a fost pus postoperator in urma examenului
anatomo-patologic, se asociaza intr-un
procent de aproximativ 65% cu prezenta concomitenta a
fibromatozei uterine si hiperplaziei
endometriale. Intr-un procent de 20% si respectiv 10% adenomioza
a fost prezenta la pacientele
care au fost diagnosticate doar cu fibrom uterin/fibromatoza
uterina, respectiv doar cu
hiperplazie de endometru.
Graficul 19: Prevalenta principalelor diagnostice preoperatorii
la pacientele
diagnosticate postoperator cu adenomioza
-
26
Graficul 20: Tratament hormonal preoperator la bolnavele din
lotul studiat.
Preoperator, diagnosticul de adenomioza se poate pune
utilizandu-se urmatoarele
examinari paraclinice:
Histerosalpingografia
Ecografia pelvina
RMN
O imagine de histerosalgingografie sugestiva pentru leziunile de
adenomioza s-a
descoperit la o bolnava la care aceasta investigatie s-a
practicat in scopul elucidarii cauzelor unei
sterilitati secundare:
Figura 28. Adenomioza difuza. Imaginea speficica adenomiozei
este sugerata de prezenta unor arii
de contrast imprecis delimitate ce se extind perpendicular din
interiorul cavitatii uterine inspre miometru.
-
27
Ecografia pelvina, fie ea abdominala sau transvaginala, poate de
asemenea pune
diagnosticul de adenomioza.
Figura 30. Adenomioza. Imagine tipica de striatii liniare
centrifuge
cu punct de plecare endometrial.
Cea mai sensibila examinare paraclinica in diagnosticarea
adenomiozei a fost Rezonanta
Magnetica Nucleara (RMN). RMN este o metoda excelenta in
diagnosticarea formatiunilor
patologice uterine, iar in cazul adenomiozei este necesar ca
leziunile sa atinga cel putin 5 mm.
RMN in diagnosticarea adenomiozei este superioara celorlalte
tehnici imagistice, avand de
asemenea o sensibilitate si specificitate mai mare.
Figura 33. RMN T2-Sagitala Imagine tipica de adenomioza
focala.
-
28
Din cele 21 de cazuri de adenomioza diagnosticate preoperator in
clinica noastra:
Un singur diagnostic a fost suspicionat
Histerosalpingografic
Doua diagnostice a fost sugerate de imaginile ecografice
(ecografie transvaginala)
18 diagnostice au fost puse folosindu-se RMN
Diagnosticul postoperator
Diagnosticul de adenomioza este de departe unul
anatomo-patologic. Indiferent de
specificitatea sau sensibilitatea metodelor clinice si
paraclinice, diagnosticul nu poate fi definitiv
decat dupa confirmarea anatomo-patologica.
In clinica noastra, in perioada de timp analizata, majoritatea
diagnosticelor, si anume 758
din totalul de 779, au fost puse pe piesele de histopatologie.
Rezulta astfel ca un procent de 97%
din diagnosticele totale au fost puse exclusiv postoperator pe
baza examinarii anatomo-
patologice.
Figura 35:Adenomioza difuza; multiple canalicule
intramiometriale cu continut hemoragic.
Anatomo-patologic adenomioza este caracterizata de canalicule
multiple intramiometriale
tapetate de mucoasa endometriala (glande, stroma, fibre
musculate netede) si care comunica cu
cavitatea uterina. Traditional, diagnosticul histologic se pune
cand se observa glande
endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica
putere sub jonctiunea
endometriala (mai mult de 4 mm).
Microscopic de evidentiaza urmatoarele aspecte:
Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen
mic, epiteliu
pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila,
mitoze rare;
Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate
mitotica variabila;
Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de
obicei stratul mijlociu al
muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede
aranjate neregulat, plexiform, cu
celule musculare alungite si nuclei fuziformi.
-
29
Figura 36 : Adenomioza tipica (HE, ob.20)
Concordanta intre diagnosticul preoperator si cel postoperator a
fost analizata pentru
toate bolnavele din lot, cu accent pe factorii decisivi in
realizarea acesteia.
In sectia noastra, dintre cele 779 de cazuri totale in perioada
de 10 ani studiata,
diagnosticul de adenomioza a fost pus preoperator doar in 21 de
cazuri. Acest lucru a fost posibil
datorita unor examene paraclinice care, alaturi de
simptomatologie si intuitia medicului, au pus
diagnosticul de adenomioza si astfel au stabilit indicatia
chirurgicala.
Rezulta astfel ca in perioada analizata procentul diagnosticului
preoperator de
adenomioza nu se ridica decat la o valoare de 2,77% din totalul
diagnosticelor.
Graficul 22 : Procentul diagnosticului preoperator de adenomioza
in
Sectia Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas in perioada 2001
2010
-
30
Evolutia postoperatorie.
Graficul 23 : Complicatii postoperatorii frecvente.
Cele mai frecvente complicatii postoperatorii au fost
reprezentate de:
Infectii ale plagii
Infectii urinare
Tromboflebita membrelor inferioare
Prognosticul vital si functional.
Prognosticul vital imediat a fost bun la toate bolnavele
operate, cu exceptia celor 3 cazuri
(0,38%) de decese datorate emboliei pulmonare fatale (2 cazuri)
si infarctului miocardic acut cu
tulburari paroxistice de ritm (un caz).
Prognosticul indepartat, functional, a fost de asemenea bun, cu
rezerva ca nu toate
bolnavele din lotul studiat s-au prezentat la controalele
periodice cu regularitate.
23% dintre bolnavele operate au primit tratament hormonal de
substitutie pentru o
perioada de 1 5 ani.
-
31
Capitolul 7
Concluzii
1. Adenomioza este o leziune disembrioplazica ce se
caracterizeaza prin prezenta de
canalicule intramiometriale tapetate de celule si stroma
endometriala a caror principala
caracteristica este reprezentata de slaba exprimare a
receptorilor estrogenici si absenta aproape
totala a receptorilor progesteronici. Corolarul practic al
acestor date unanim recunoscute in
literatura de specialitate este faptul ca leziunile de
adenomioza nu raspund la tratamentele
hormonale medicamentoase estro-progestative si raspund, doar pe
perioada tratamentului, la
analogii de GnRH.
Nu trebuie uitat faptul ca tratamentul cu analogi de GnRH nu
poate fi prelungit mai mult
de 4 6 luni deoarece menopauza chimica instalata induce anumite
tulburari, in special neuro-
vegetative, pe care multe dintre paciente nu le pot tolera.
Intr-o oarecare masura am experienta in privinta acestui
tratament hormonal urmat timp
de 3 6 luni de tratament cu Danazol 2cp/zi fara rezultate
deosebite, marea majoritate a cazurilor
ajungand tot la interventia chirurgicala radicala.
Pe cazuistica noastra 15% din bolnavele cu diagnostic definitiv
de adenomioza au primit
tratament preoperator cu progestative ceea ce, in practica, a
insemnat pierdere de resurse si de
timp.
2. In concordanta cu datele din literatura, nici cezariana, nici
miometrectomiile nu
reprezinta pentru bolnavele din lotul studiat factori
favorizanti pentru aparitia adenomiozei, ceea
ce vine in favoarea ipotezei disembrioplazice a adenomiozei, sub
actiunea unor factori de risc
biologici, fizici sau chimici incomplet elucidati la ora
actuala.
3. Aceeasi explicatie o gasim si pentru faptul ca, pe lotul
studiat de noi, incidenta maxima
a adenomiozei a fost nu la varste tinere, ci la femeia adulta.
Peste 85% dintre cazurile de
adenomioza studiate de noi au fost identificate la femei cu o
varsta mai mare de 41 de ani.
4. Studiile noastre au remarcat o asociere a adenomiozei cu
hiperplaziile de endometru
intr-un procent de aproximativ 75% si cu fibromiomul uterin in
85%. Asocierea frecventa a
adenomiozei cu fibromiomul este explicabila prin prisma
teoriilor disembrioplazice care incearca
sa elucideze etiopatogenia ambelor afectiuni. Aceste corelari au
fost stabilite retrospectiv, avand
in vedere ca diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in marea
majoritate a cazurilor prin examen
anatomo-patologic postoperator. In mod evident indicatia de
histerectomie a fost bazata pe un alt
diagnostic decat adenomioza,respectiv celelalte doua patologii
amintite anterior.
Se cunoaste ca atat fibromiomul uterin, cat si hiperplaziile de
endometru, au aceeasi
etiopatogenie micro si macroclimatul hiperestrogenic, aspect
care nu se intalneste insa in
adenomioza.
-
32
5. La o pacienta in jur de 40 de ani, cu un uter usor marit de
volum si cu metroragii, la
care se practica un chiuretaj bipsic si hemostatic care
evidentiaza o hiperplazie de endometru,
este destul de greu de apreciat daca metroragiile se datoreaza
doar hiperplaziei asociata uterului
fibromatos si/sau unei adenomioze concomitente.
6. Cu toate resursele terapeutice medicale si hormonale,
incercate de mine si colaboratori,
suferinta pacientelor, in special menometroragia, nu a fost
inlaturata; nici chiuretajele uterine
hemostatice repetate nu reprezinta o solutie. Am constatat, ca
de altfel si alti practicieni, ca
singura modalitate terapeutica eficienta in adenomioza este
tratamentul chirurgical (cel mai
adesea histerectomie totala cu sau fara anexectomie). Apare
asadar evidenta necesitatea evitarii
tratamentelor conservatoare inutile si acest lucru nu se poate
realiza decat prin stabilirea
diagnosticului de adenomioza preoperator, intr-un timp cat mai
scurt si intr-un procent mult mai
mare decat in prezent.
7. Nu exista din pacate la ora actuala markeri biochimici,
imunologici sau genetici care sa
evidentieze o predispozitie a anumitor femei pentru adenomioza.
Descoperirea in viitor a acestor
markeri va putea evidentia precoce leziunile intramiometriale si
va facilita stabilirea unui
diagnostic rapid.
8. Adenomioza ramane in continuare o afectiune subdiagnosticata,
pe de o parte datorita
simptomatologiei comune cu uterul fibromatos asociat
hiperplaziei de endometru si pe de alta
parte datorita faptului ca, desi diagnosticul de adenomioza este
uneori plauzibil, el poate fi relativ
greu precizat preoperator avand in vedere lipsa de
accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice
performante (RMN).
9. Dupa cum orice ginecolog ar trebui sa se gandeasca ca una din
zece paciente consultate
are endometrioza, tot asa ar trebui sa avem in vedere ca aproape
1/3 din histerectomiile practicate
ar putea avea ca indicatie unica sau in asociatie cu alte
afectiuni adenomioza.
-
33
Bibliografie Selectiva
1.Jost A, Vigier B, Prepin J: Studies on sex differentiation in
mammals. Recent Prog Horm Res
29: 1, 1973
2.Jan Langman, Medical Embryology 10th
Edition, 2010 ; p 175 210
3.Jones HW, Rock JA, Reparative and constructive surgery of the
female generative tract.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1983
4.Thompson DP, Lynn HB, Genital anomalies associated with
solitary kidney. Mayo Clinic Proc
1966; 41:538
5.Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009;360:268-279
6.Lobo R. Endometriosis: etiology, pathology, diagnosis,
management. In: Katz VL, Lentz GM,
Lobo RA, Gershenson DM. Comprehensive Gynecology. 5th ed.
Philadelphia, Pa: Mosby
Elsevier; 2007:chap. 19.
9. Lausac J, Lecompte P, Gynecologie pour le practicien, Simep,
Ed. Paris, 1989
10. Sampson JA, Peritoneal Endometriosis due to menstrual
dissemination of endometrial
tissue into the peritoneal cavity, Am J Obstet. Gynecol 14:422,
1927
11. Halm J, Becker S, Hammond MG, et al. Retrograde menstruation
in healthy women and
in patients with endometriosis, Obstet Gynecol 1984; 64:151
154
12. Amer S. Endometriosis. Obstetrics, Gynaecology and
Reproductive Medicine
2008;18:126
13. Kruitwagen RFPM, Poels LG, Willemsen WNP, et al. Endometrial
epithelial cells in
peritoneal fluid during the early follicular phase. Fertil
Steril 1999; 55:297 303
14. DHooglie TM, Bambra CS, Suleman MA, et al. Development of a
model of retrograde
menstruation in baboons (Papio ambis). Fertil Steril 1994;
62:635 638
15. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, et al. The relationship of
endometriosis to menstrual
characteristics, smoking and exercise. JAMA 1986; 355:1904
1908
20. Suginami H, A reappraisal of the coelomic metaplasia theory
by reviewing endometriosis
occurring in unusual sites and instances. Am J Obstet Gynecol
1991; 165: 214 225
23. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, et al. Heritable aspects of
endometriosis. Genetics
studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 327 331
31. Moen MH. Endometriosis in women at interval sterilization.
Acta Obstet Gynecol Scand
1987; 66: 451 454
32. Guerriero S, Ajossa S, Gerada M, D'Aquila M, Piras B, Melis
GB. "Tenderness-guided"
transvaginal ultrasonography: a new method for the detection of
deep endometriosis in patients
with chronic pelvic pain. Fertil. Steril. 88(5), 1293-1297
(2007).
33. Asch E, Levine D. Variations in appearance of endometriomas.
J Ultrasound Med. Aug
2007;26(8):993-1002
36. Bazot M, Dara E. [Evaluation of pelvic endometriosis: the
role of MRI.]. J Radiol. Nov
2008; 89(11 Pt 1):1695-6.
37. Valentin L. Imaging in gynecology. Best Pract. Res. Clin.
Obstet. Gynaecol. 20(6), 881-
906 (2006)
-
34
34. Piketty M, Chopin N, Dousset B, et al. Preoperative work-up
for patients with deeply
infiltrating endometriosis: transvaginal ultrasonography must
definitely be the first-line imaging
examination. Hum Reprod. Mar 2009; 24(3):602-7.
35. Bhatt S, Kocakoc E, Dogra VS. Endometriosis: sonographic
spectrum. Ultrasound Q.
Dec 2006;22(4):273-80
38. Mukund J. Sonography of adnexal masses. Ultrasound Clinics.
January 2007;2
39. Guerriero S, Ajossa S, Piras S, Angiolucci M, Marisa O,
Melis GB. Diagnosis of
paraovarian cysts using transvaginal sonography combined with CA
125 determination.
Ultrasound Obstet. Gynecol. 28(6), 853-858 (2006).
40. Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and management
of endometriosis. Am
Fam Physician. Aug 15 2006;74(4):594-600
41. Hummelshoj L, Prentice A, Groothuis P. Update on
endometriosis. Women's Health.
2006;2(1):53-56
42. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum
Reprod Update (2009)
15:441461
63. Kettei LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report
on the treatment of
endometriosis with low dose mifepristone (RU 486). Am J Obstet
Gynecol 1998; 178: 1151
1156
64. Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone versus GnRH for
the treatment of pelvic pain
associated with endometriosis: a multicenter, randomized,
double-blind study. Fertil Steril 1996;
66: 911 919
65. Friedman AJ, Hornstein MD. Gonadotropin releasing hormone
agonist plus estrogen-
progestine add back therapy for endometriosis related pain.
Fertil Steril 1993; 60: 236 245
66. Kudah M, Susaki Y, Ydeyama Y, et al. Inhibitory effects of a
novel aromatase inhibitor.
YM5II, in rats with experimental endometriosis. J Steroid
Biochem Mol Biol 1997; 63: 1 3
67. Takayama H, Zeitonn W, Gunby RT, et al. Treatment of severe
postmenopausal
endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998;
69: 709 713
68. Ferrero S, Venturini PL, Ragni N, Camerini G, Remorgida V.
Pharmacological treatment
of endometriosis: experience with aromatase inhibitors. Drugs
2009;69:943952
70. Thomas M, DHooghe TM, Hill JA. Endometriosis in Novaks
Gynecology 13th
Edition, Ed Berek JS, 2002; 931 972
103. Goldstein SR. Menorrhagia and abnormal bleeding before the
menopause. Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 59-69
104. Groome HP, Illingworth PG, OBrien M. Detection of dimeric
inhibin throughout the
menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metabol, 1996; 81:1401
105. Lentz GM. Abnormal Uterine Bleeding. In: Katz VL, Lentz GM,
Lobo RA, Gershenson
DM. Comprehensive Gynecology. 5th. Philadelphia, PA: Mosby;
2007:915-932
112. Shipp, TD. Does ultrasound have a role in the evaluation of
postmenopausal bleeding and
among postmenopausal women with endometrial cancer? Menopause
2007; 12: 8-11
-
35
115. Van Dongen H, de Kroon CD, Jacobi CE, et al. Diagnostic
hysteroscopy in abnormal
uterine bleeding: a systematic review and meta-analysis. BJOG
2007; 114:664
119. Rokitansky K, Ueber uterusdruesen neubildung. Z.
Gesellschaft Aertze Wien, 1860, 16;
557 581
120. Von Recklinghausen F, Die Adenomyomata und Cystadenomata
der Uterus und
Tubenwandung: Ihre Abkunft von Resten des Wollfschen Koerpers.
1896, Aug Hirschwald
Verlag, Berlin
121. Te Linde's Operative Gynecology. 10th ed. Philadelphia,
Pa.: Lippincott Williams &
Wilkins; 2008:457
122. Nadia Ismiil, Adenomyosis involved by endometrial
adenocarcinoma is a significant risk
factor for deep myometrial invasion,2007, Aug; Volume 11, Issue
4, Pages 252-257
123. Benson RC, Sneeden VD. Adenomyosis: a reappraisal of
symptomatology. Am J Obstet
Gynecol. 1958 Nov;76(5):10441061
124. Harris WJ, Daniell JF, Baxter JW. Prior caesarian section:
a risk factor for adenomyosis?
J Reprod Med, 1985, Mar; 30(3): 173 175
125. Panganamamula UR, et al. Is prior uterine surgery a risk
factor for adenomyosis?
Obstetrics & Gynecology. 2004; 104:1034.
126. Hoang-Ngoc Minh et al. Une conception sur lhistogenese de
ladenomiose,
Endometriose. Bull du groupe detude de lendometriose, N=20,
1992
127. Schweppe KW, Wynn RM. Endocrine dependency of
endometriosis: an ultrastructural
study, EJOG, 1984, May; 193 208
128. Matsumoto Y, Iwasaka T, Yamasaky F, et al. Apoptosis and
ki-67 expression in
adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic
endometrium. Obstet Gynecol, 1999, Nr
94; 71 72
129. Cullen TS. Adenomyomata of the Uterus. WBSaunders,
Philadelphia, 1908
130. Braila BM si colab. Ginecologia, Vol II, Ed Didactica si
Pedagogica 2003; 71
131. Goteri G, Lucarini G, Montik N et al: Expression of
Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF), Hypoxia Inducible Factor-1alpha (HIF-1alpha), and
Microvessel Density in
Endometrial Tissue in Women With Adenomyosis. Int J Gynecol
Pathol , 2009; 28(2):157
132. Kang S, Zhao J, Liu Q, et al: Vascular endothelial growth
factor gene polymorphisms are
associated with the risk of developing adenomyosis. Environ Mol
Mutagen, 2009; 50(5):361
133. Tokyol C, Aktepe F, Dilek FH, et al: Expression of
Cyclo-oxygenase-2 and Matrix
Metalloproteinase-2 in Adenomyosis and Endometrial Polyps and
its Correlation With
Angiogenesis. Int J Gynecol Pathol, 2009; 28(2):148
134. Huang, H.; Yu, H.; Chan, S.; Lee, C.; Wang, H.; Soong, Y.
Eutopic endometrial
interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level
of endometrial-myometrial
interface in adenomyosis patients. Fertility and sterility 2010;
94 (1): 3339
136. Drinville JS, et al. Benign disorders of the uterine
corpus. In: DeCherney AH, et al.
Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology.
10th ed. New York, N.Y.: McGraw-
Hill Medical; 2007
-
36
137. Schuiling KD, et al. Benign gynecologic conditions. In:
Schuiling KD, et al. Women's
Gynecologic Health. Sudbury, Mass.: Jones and Bartlett;
2006:577
139. Tamai K, Koyama T, Umeoka S, et al. Spectrum of MR features
in adenomyosis. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Aug 2006;20(4):583-602
140. Kitajima K, Imanaka K, Kuwata Y et al: Magnetic resonance
imaging of typical polypoid
adenomyoma of the uterus in 8 patients: correlation with
pathological findings. J Comput Assist
Tomogr , 2007; 31: 463
141. Kido A, Togashi K, Nishino M et al.: Cine MR imaging of
uterine peristalsis in patient
with endometriosis.2007; Eur Radiol 17: 1813
142. Fedele L, Bianchi S, Dorta M, et al: Transvaginal
ultrasonography in the diagnosis of
diffuse adenomyosis. Fertil Steril 1992;58:94-97
143. Meredith SM, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal
sonography for the diagnosis of
adenomyosis: Systematic review and metaanalysis. American
Journal of Obstetrics &
Gynecology. 2009;201:107.e1
144. Reinhold C, Atri M, Mehio A, et al. Diffuse uterine
adenomyosis: morphologic criteria
and diagnostic accuracy of endovaginal sonography. Radiology.
Dec 1995;197(3):609-14
146. Rabinovici J, Stewart EA: New interventional techniques for
adenomyosis. Best Pract.
Res. Clin. Obstet. Gynaecol.20, 2006; 617636
147. Kim MD, Kim NK, Kim HJ, Lee MH: Pregnancy following uterine
artery embolization
with polyvinyl alcohol particles for patients with uterine
fibroid or adenomyosis. Cardiovasc.
Intervent. Radiol,2005;28,611615
148. Fukunishi H, Funaki K, Sawada K, et al: Early Results of
Magnetic Resonanceguided
Focused Ultrasound Surgery of Adenomyosis: Analysis of 20 Cases.
J Min Inv Gynecol, 2008;
15: 571