ADA - SCID

ADA - SCID

Imunodeficienţa Severă Combinată provocată de

deficienţa Adenozin Dezaminazei

Imunodeficiţie Severă Combinată

Imunodeficiţiile Severe Combinate (SCID) sunt o grupă heterogenă de dereglări la nivel genic moştenite caracterizate prin profunde anomalii în dezvoltarea şi funcţia limfocitelor T , B , NK.

Clasificarea SCID-urilor

Numărul distribuţiei absolute a limfocitelor la nou născuţi: 25 nou născuţi cu SCID şi

14 născuţi sănătoşi.(Date prezentate de Duke University)

Adenozin Dezaminaza (ADA)

Enzimă citozolică situată pe 20q13.11 Conţine 363 aminoacizi Masa 41kD 10 β-structuri centrale 8 α-elici

periferice Adiţional 5 α-elici adiţionale Atom de Zinc care participă la

mecanismult de DA Activă cel mai mult în ţesuturile

limfoide

12

12

p

q

11.1

13.3

13.113.2

11.211.1

13

11.2

Adenozin Deaminaza Citozolică!Adenozina→inozină!Reglarea c%

adenozinei

Ecto ADA! Adenozina→inozină!Reglarea c%

adenozinei! Legarea la suprafaţa

celulelor (activitate extra enzimatică)

Mutaţiile ADA-ei care conduc la SCID

Deleţii 5‘-până la 3kb cuprind promotorul, >3kb cuprind o parte din exoni

Mutaţii a exonilor - deleţii şi nonsens mutaţii “0” - missens mutaţiile - “I”

- “II” - “III” - “IV”

Efectele Deficienţei ADA-ei

80 – 90 % din pacienţi prezintă în primul an de viaţă manifestări clinice severe

15-20 % sunt identificaţi la 1-8 ani

Unii adulţi sunt identificaţi deja cînd se adresează la medic cu o stare de imunitate scăzută.

Diagnosticul

Nivelul ridicat de dATP în eritrocite

Identificarea în urină a 2’-deoxyadenozină

Diagnosticul prenatal este posibil în cazul când este luat o probă de vilus corionic.

Terapia genică

O strategie clinică ce consistă în modificarea repertoarului genomic a unor celule într-un mod terapeutic se numeşte Terapie Genică.

Transferul de gene implică introducerea în celula-ţintă a unei casete de expresie compusă de una sau mai multe gene (în general sub formă de ADNc) şi secvenţele necesare pentru controlul expresiei lor(promotor enhanceri , silenceri)

Ex-vivo In-vivoTransfer Tipic

In-vivoTransfer Sistemic

V

Exemple:- Măduvă Osasă- Cel. ficatului- Cel. pielii

Exemple:- creier- muşchi- Ochi etc.

Exemples:- intravenous- intra-arterial- intra-peritoneal

Clasele Anatomice de Clasele Anatomice de Transfer de GeneTransfer de Gene

Clasele Anatomice de Transfer de Clasele Anatomice de Transfer de GeneGene

Tipuri de vectori

Vectori viral + Vector Retroviral + Adenoviruşii + Viruşii Adeno-

asociaţi

Vectori nevirali + Vectorii Sintetici

Terapia genică cu ADA

ISTORIA TERAPIEI GENICE

Kenneth Culver, W. French Anderson şi Michael Blaese au fost iniţiatorii terapiei genice.

1986 au studiat şi au introdus în maduva osoasă a animalelor gena ADA-ei

1989 au introdus pentru prima dată genă în celulele umane luate de la un pacient cancer

14 sept 1990 pentru prima dată a fost introdusă o genă nouă în genomul uman

Kenneth Culver, W. French Anderson Kenneth Culver, W. French Anderson şi Michael Blaese cu pacientele lorşi Michael Blaese cu pacientele lor

una de 4 şi una de 9 aniuna de 4 şi una de 9 ani

Concluzii

Concluzia ar fi că terapia genică este încă la începuturile sale. Ameliorările semnificative trebuie să fie realizate în domeniul eficacităţii transferului de ADN şi în controlul expresiei genelor transferate. Primele rezultate pozitive obţinute în acest domeniu lasă o speranţă bună în viitor, dar trebuie de conştientizat faptul că încă mulţi ani ne separă până la utilizare clinică curantă a acestei noi terapii.