Avances en el tratamiento de TB MDR Alberto Mendoza Ticona MD/ID MSc IMPACTA SALUD y EDUCACION
Avances en el tratamiento de TB MDR
Alberto Mendoza Ticona MD/ID MScIMPACTA SALUD y EDUCACION
Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS• Nuevas moléculas
• Bedaquilina• Delamanid• Pretomanid• Sutezolid
• Nuevos ECA:• OptiQ• C210• STREAM Fase 1 y Fase 2• STAND• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid
PERÚ: TUBERCULOSIS 2014
• Población: 30’814,175 hab.• Densidad poblacional: 23.9 hab. x km2
• 25 Regiones geografías• Morbilidad de casos de TB: 30,929• Casos nuevos de TB*: 26,966• Casos nuevos de TBP FP*: 16,870• Casos TB-MDR*: 1,296• Casos TB-XDR*: 91• 59% de casos de TB, 72% de TB-MDR y 87% TB-XDR
notificados en Lima Metropolitana y Callao.
PERÚ: TASA DE MORBILIDAD E INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. 1990 – 2014*.
* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*
MORBILIDAD 198.6 202.3 256.1 248.6 227.9 208.7 198.1 193.1 186.4 165.4 155.6 146.7 140.3 123.8 124.4 129 129.3 125.14 120.2 118.1 109.9 109.7 105.2 101.94209418
6659
100.37263694
3874
INCID TBC 183.3 192 243.2 233.5 215.7 196.7 161.5 158.2 156.6 141.4 133.6 126.8 121.2 107.7 107.7 109.73 109.9 106.5 103.8 102.7 95.7 97.4 93 90.253880342
6163
87.511672793
4465
INCID TBP FP 116.1 109.2 148.7 161.1 150.5 139.3 111.9 112.8 111.7 97.1 87.9 83.1 77.4 68.8 66.4 67.1 67.9 64.5 63.9 61.9 58.3 59.7 58.6 55.297523778
7228
54.747530965
8623
25.0
75.0
125.0
175.0
225.0
275.0
TASA
PO
R 10
0 00
0 HA
BITA
NTES
DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL DE LOS CASOS DE TB SEGÚN SUBSECTOR DE SALUD. PERÚ. 2014
TOTAL: 30,929 Casos
MINSA75.4%
ES-SALUD18.3%
INPE5.0%
PNP0.5%
NAVAL0.3%
EP0.3% FAP
0.1%
* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
SUBSECTOR N° CASOS TB MINSA 23,319 ESSALUD 5,674 INPE 1,553 PNP 166 NAVAL 79 EP 101 FAP 37 TOTAL 30,929
LIMA CIUDAD27%
LIMA ESTE18%
LIMA SUR7%
CALLAO7%
LA LIBERTAD5%
LORETO4%
LAMBAYEQUE3%
ICA3%
REGION LIMA3%
AREQUIPA3%
JUNIN3%
UCAYALI2% OTROS
16%
PROPORCIÓN DE CASOS DE TB POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*.
59%Lima y Callao
TOTAL: 30,972 Casos
OTROS: Corresponde a las Regiones de Salud con proporción menor al 2 % del total de casos.
* Información proyectadaFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 04-Feb-2015
COMORBILIDAD TB-DM POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*
Lim
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Lim
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Lim
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Calla
o
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
450421
249
160140
120 117
64 60 52 48 43 36 34 26 25 23 18 17 12 10 6 5 5 5 3 2 2 0
NÚ
MER
O D
E CA
SOS
* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha: 17-MAR-2015
Lima Metropolitana y Callao57 %
Total 1,703 Casos de TB-DM
5.5% de casos TB /DM
PORCENTAJE DE COMORBILIDAD TB / VIH - SIDA. PERÚ. 1999 – 2014*.
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
1.51.7 1.8 1.7 1.7
1.9 1.8 1.8
2.52.3
2.1
2.7
3.0 3.1
4.0
4.6
%
* Información proyectadaFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 04-Feb-2015
N: 1423 pacientes con TB-VIH
TENDENCIA DE CASOS MDR Y XDR. PERÚ. 1997 – 2014*
* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0
200
400
600
800
1000
1200
1400
91
1,296
XDR MDR
NÚ
MER
O D
E CA
SOS
CASOS NOTIFICADOS DE TB RESISTENTE. PERÚ: 2008 – 2014
Fuente: Registro Médico Electrónico (EMR) /ESNPCT/DGSP/MINSA/PERUFecha Elab. : 17-Mar-2015* Información preliminar
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0
100
200
300
400
500
600
700
800
197
257
202
400
553
648
708
24 46 36
105138
173 189
70 63 5081 84 77
91
Res H no MDR Res R no MDR XDR
MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013
PAT
Nuevo Antes tratado
Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2
Esquema 2:3RHEZS/5HRE
FR de MDR
Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs
Fracaso o sospecha de fracaso Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas individualizadosTiempo de Dx de
TBMDR: 90 - 120 días
PAT
¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?
Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:
2RHEZ/4R3H3
2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)
Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx
Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/
18EZLfxEtoCs
Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas individualizados
Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días
TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú
TBP FN TBP FP TB EP
MODS GENOTYPE CULTIVO (+)
Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR
2HRZE/4H3R3
Y VARIANTES
2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R
PS 1 y 2L (Proporciones)
TB DR no MDR
TB MDR
TB XDR
Esquemas individualizados
Si BAAR (+) ≥ 2º mes
GENOTYPEcultivo
Tres Pasos programáticos
1. Acceso Universal a PS rápida
a H y R
2. Esquemas según sensibilidad a
H y R
3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO PARA TUBERCULOSIS SENSIBLE – PERÚPERSONAS LOCALIZACION VIH ESQUEMA DE TRATAMIENTO DOSIS
PRIMERA FASE SEGUNDA FASE
Menores de 15 años, nuevos o antes tratados
Pulmonar, extra-pulmonar o miliar sin compromiso osteo-
articular y/o del SNC
Negativo 2RHZE4(RH)3 (tres veces por semana: Lu-Mi-Vi o
Ma-Ju-Sá)Primera Fase:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)Z: 35 (30 - 40) mg/Kg/día (do máx: 1500 mg)E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1200 mg)Segunda Fase:- Tres veces por semana:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 900mg)- Diario:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Positivo 2RHZE 7RH (diario)
Extra-pulmonar y miliar con compromiso osteo-
articular y/o del SNCNegativo o
positivo 2RHZE 10RH (diario)
De 15 a más años, nuevos o antes tratados
Pulmonar, miliar y extra-pulmonar sin
compromiso osteo-articular y/o del SNC
Negativo 2RHZE4(RH)3 (tres veces por semana: Lu-Mi-Vi o
Ma-Ju-Sá)Primera Fase:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)Z: 25 (20 - 30) mg/Kg/día (do máx: 2000 mg)E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1600 mg)Segunda Fase:- Tres veces por semana:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 900 mg)- Diario:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Positivo 2RHZE 7RH (diario)
Extra-pulmonar y miliar con compromiso osteo-
articular y/o del SNCNegativo o
positivo 2RHZE 10RH (diario)
R:rifampicina, H: isoniacida, Z: pirazinamida y E: etambutolSNC: Sistema nerviosos central
Introducción de Dosis Fijas Combinadas
Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones
Imipenem/cilastatina 30 mg/Kg/día dividido c/12h IV 12 meses Ideal Vía venosa
centralAmoxicilina/ Ácido Clavulánico 1000 mg c/12h VO 24 meses
Linezolid 600 mg/día VO 24 meses Suspender en Intolerancia
Tioridazina 300-800 mg/día VO 24 meses Inicio progresivo
Inyectable Segunda línea 15 mg/kg/d IV 12 meses Ideal Vía venosa
central
Moxifloxacino 400 mg/día VO 24 meses 800 mg en >60 kg
ESQUEMA TB XDR EN PERU
¿Por qué reducir el tratamiento anti-TB?• Necesidad en Perú y el mundo de reducir la terapia de 6 meses de TB sensible y de
24 meses de la TB MDR:• 10 % de PAT TB DS abandona en Lima y Callao (7% a nivel nacional)• 25 % de PAT TB MDR abandona a nivel nacional
• El tratamiento prolongado se asocia fuertemente a mayor proporción de abandono
• El régimen consta de tres medicamentos: Pa – M - Z• Primer régimen eficaz sin INH ni RIF (MDR)• Han pasado estudios de fase 1 y fase 2 exitosamente, en cuanto a eficacia y seguridad• Administración 100% oral con alta posibilidad de tener presentaciones en DFC (dosis fijas
combinadas)• Alta posibilidad de uso empírico (sin confirmación de TB DS o TB MDR) por ser drogas
nuevas, eficaces y seguras
Mes de abandono en pacientes MDR, Perú 2011-2012
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 230
5
10
15
20
25
30
35
40
45
17
30
40
19
30
27
30
1820
1617
16
21
1412
1311
1210
11
5 5 5 5
N:404
Meses de tratamiento
Nº
de c
asos
157 (39%)
211 (52%)
Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015
Distribución de casos MDR que abandonaron tratamiento por edad y sexo, Perú 2011-12
0 10 20 30 40 50 60 70 80 900
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Femenino Masculino Años de edad
Nº
de c
asos
Promedio de edad:Femenino: 28,6 añosMasculino 30,1 años
22%
78%
Femenino Masculino
Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015
Estrategia Mundial post 2015: Fin de la Tuberculosis
UN MUNDO LIBRE DE TUBERCULOSISCero muertes, enfermedad y sufrimiento debido a la TB
Poner fin a la epidemia mundial de TB
95% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015) 90% reducción de la tasa de incidencia de TB (<10/100,000)
75% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015) 50% reducción de la tasa de incidencia de TB (< de 55/100,000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos
debido a la TB
VISIÓN:
META:
OBJETIVOS PARA EL 2035:
HITOS PARA EL 2025:
OBJETIVOS• 35% de reducción de
las muertes por TB• 20% de reducción de
la tasa de incidencia (<85/100 000)
• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB .
OBJETIVOS• 75% de reducción de
las muertes por TB• 50% de reducción de
la tasa de incidencia (<55/100 000)
• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.
OBJETIVOS• 90% de reducción de
las muertes por TB• 80% de reducción de
la tasa de incidencia (<20/100 000)
• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido
a la TB.
META• 95% reducción de
las muertes por TB• 90% reducción de
la tasa de incidencia (<10/100 000)
• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.
20352020 20302025
Como llegar: Hitos
Proyección de disminución acelerada de la incidencia de TB hacia las metas
Optimizar las herramientas actuales,
progreso hacia la cobertura universal de
salud y protección socialIntroducir una nueva vacuna y nueva
profilaxis
Promedio -10%/año
-5%/año
Actual tendencia mundial : -2%/año
Promedio -17%/año
Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS• Nuevas moléculas
• Bedaquilina• Delamanid• Pretomanid• Sutezolid
• Nuevos ECA:• OptiQ• C210• STREAM Fase 1 y Fase 2• STAND• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid
Desarrollo de medicamentos anti-TB y notificación de casos MDR
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131
Mecanismo de acción de drogas anti-TB
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)PRECLINICO:• Diarylquinolina• Bloquea la enzima adenosine trifosfato sinteasa del MTB.
Nuevo mecanismo: depleción de ATP intracelular• Preclínica: activa contra MTB sensible y resistente.• Laboratorio: Fuertes propiedades bactericidas y esterilizantes.• Activo contra cepas durmientes y en replicación• Activo contra MTB y MnoTB• Resistencia descrita mutación cromosómica (gen atpE) y cruza
con clofazimina
Hards, et al. Bactericidal mode of action of bedaquiline J Antimicrob Chemother. 2015 Mar 8
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
No-clínico
11 ECA
C20275 pts
C208 Stage 1 47 MDR-TB pts
C209, 233 MDR, pre-XDR, XDR-TB pts
Fase II
Fase I
Fase III C210, ~600 MDR, pre-XDR-TB pts
No-Clínico
C208 Stage 2,160 MDR, pre-XDR-TB pts
Bedaquilina: estudios clínicos en el tiempo
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)EFECTIVIDAD:• Se basa en estudios de fase II• Reducción del tiempo de conversion de
cultivo: 83 vs 125 días: HR 2.44 (1.6-3.8)• Conversión a semana 24: 79% vs 58%
(P=0,008)• Conversión a semana 120: 62% vs 44%
(P=0,04)• WHO: Curaron a semana 120: 58% vs 32%
(P=0.003)Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.
Bedaquilina: Eficacia en tratamiento MDR
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)Indicación:• Aprobación condicional FDA y EMA• En combinación para tratamiento de TB-MDR• Mayores de 18 años • Cuando un tratamiento efectivo no puede garantizarse de otro
modo• Administrar bajo DOTPosología:• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al
día• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3 veces por
semana (con 48 horas entre las dosis).• Absorción mejora con alimentos ricos en grasa
SEGURIDAD:• Prolonga QT: EKG base, 2, 12, 24 semanas, K, Ca y Mg de
base• Riesgo aditivo: macrólidos, fluoroquinolonas (Mfx),
clofazimina, tioridacina• Suspender arritmia ventricular sintomática o QT> 500 ms• Mayor toxicidad hepática que grupo control• Metabolizada por CYP3A4• Evitar administración con inductores de CYP3A4:
rifamicinas• Con TARGA: NVP, LPV/Rit (No EFV)• RAM: Nausea (38%), artralgia (33%), cefalea (28%)
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
Bedaquilina y prolongación de QT
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013
C208 Estado 2: QTcF cambios con respecto a basal
QTcF: QT interval corrected for heart rate according to the Fridericia method
Data on file
20
15
10
5
0
–5
–100 4 8 12 16 20 24 28 32 36 48 60 72 84
Bedaquilina (n=79)Placebo (n=81)
Mea
n (±
SE) Q
T (F
rider
ica,
ms)
Tiempo (semanas)
Semana 24 = fin de la fase de tratamiento investigacional
SEGURIDAD:
• Se observó un aumento del riesgo de muerte en el grupo de tratamiento SIRTURO ™ (10/79, 12,7%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2/81, 2,5%) en un ensayo controlado con placebo (C208).
• Utilizar con medicamentos que prolongan el intervalo QT provoca un efecto aditivo
Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.
Bedaquilina: mortalidad
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013
Bedaquilina recomendaciones OMS (2013)1. Administración en condiciones de monitoreo estricto
(protocolos nacionales)2. Inclusión adecuada de pacientes: >18 a, cautela con
>65 y VIH+, no en niños ni embarazadas3. Obtención de consentimiento informado4. Adherencia a principios de terapéutica de MDR por
OMS: Z más cuatro fármacos de segunda línea considerados efectivos
5. Farmacovigilancia y control correcto de RAM e interacciones
Acelerar Fase III y métodos de PSD a bedaquilina
Programa nacional de acceso a bedaquilina en Sudáfrica (uso compasivo)• En XDR y pre-XDR, mayores de 18 a• BDQ x 24 semanas más 3 drogas efectivas • No gestantes o en lactancia• No en condiciones clínicas inestables o anormalidades de
laboratorio• 12 sitios en Sudáfrica (227 casos ingresados hasta marzo
2015)• Análisis de 91 pacientes al 15 de julio de 2014
Bedaquilina: Uso compasivo Sudáfrica91 casos:- Edad 34,1 años 8RIQ (25.7, 40.9)- Varones 56 (62%)- VIH + : 55 (61%)- CD4+: 249- LPV/r: 19 (34.5%)- NVP: 36 (65.5%)- No uso con EFV- Régimen OMS: Clofazimina 75%, Linezolid 70%, Levofloxacina 84%
89%
BDQ, Uso compasivo Sudáfrica: QT y seguridad• Un paciente desarrolló fibrilación auricular y se suspendió BDQ• Al inicio el promedio del QTcF: 408 (RIQ 390 – 426)
• Promedio de incremento de 8 ms a los dos meses• 14 pacientes tuvieron un incremento de > 40 ms• 02 tuvieron QTc > 500 ms: BDQ suspendida temporalmente en uno y el otro
resolvió a las 24 horas• NO EVENTO CLINICO SEVERO ASOCIADO A QT Prolongado
• Tres reportes de muerte ninguno relacionado a BDQ x investigador• Tres reportes de prolongación de QT severos, los tres resueltos• Tres reportes de psicosis, no relacionados a BDQ, los tres recibieron
terizidone.
Por qué es necesario la farmacovigilancia activa para BDQ
• Es una droga nueva• Aprobación rápida por FDA y EMA basado en estudios
de fase II• El ensayo de fase II:
• Mayor mortalidad entre pacientes tratada con BDQ• Cardiotoxicidad: QT• Hepatotoxicidad
• Seguridad en grupos específicos no es clara: mayores de 65, VIH, niños, gestantes
• Insuficiente data para capturar eventos raros• Oportunidad para fortaleces la FV en MDR
Delamanid, Deltyba® Otsuka
PRECLINICO• Nitroimidazol, derivado de metronidazol• Bloquea la producción de los ácidos
metoximicólico y cetomicólico de las paredes celulares de MTB
• Bactericida y esterilizante• Resistencia cruzada con Pretomanid
Delamanid, Deltyba® Otsuka
EFECTIVIDAD:• Bactericida• ECA II: conversión al 2 mes 45,4% vs 29,6% (placebo)• Seguimiento 24 meses: 2 vs 6 meses
• Incremento de cura de 55 a 74,5% • Reducción de mortalidad de 8,3 a 1,0%.
SEGURIDAD:• Incremento de QT prolongado de 3,8% a 9,9% (100 mg bid)
y 13,1% (200 mg bid)• 1/3 nauseas, vómitos, vértigo• Metabolizada citocromo P450 – CYP3A4Gler M et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60 Scripconoka et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2013; 41: 1393–1400
Delamanid, Deltyba® Otsuka
PRESCRIPCIÓN• Aprobación condiciona por la EMA, no FDA• No hay dosis definitiva. ECA III en curso• Dos comprimidos (50 mg) administrados dos veces al día con las
comidas x 6 meses con otros medicamentos.• Cuando no se pueda usar otras combinaciones que no
contengan este medicamento por perfil de resistencia del MTB: MDR, pre XDR y XDR.
• No usarse en hipoalbuminemia• Restringir uso por efecto aditivo de prolongación de QT• PHOENIX: prevención de MDR en contactos domiciliarios
GUIAS OMS - DELAMANID
Pretomanid (PA 824)
PRECLINICO:• Nitroimidazol
• Acción por especies reactivas de N (NO): depleción de ATP y muerte anaeróbica
• Acción similar a INH: inhibe ácido micólico (pared celular)
• Actúa sobre poblaciones replicantes y latentes: INH + RIF• Activo en cepas sensibles y resistentes• Resistencia cruzada con delamanid• Su actividad puede verse reducida en cavernas
Pretomanid (PA 824)EFECTIVIDAD:
• EBA depende de sinergismo con Z
• Triada: Pretomanid + Z + Mfx Excelente EBA, superó a INH-RIF
• ECA II, resultados a 8 semanas:• Mejor actividad bactericida de MPA200Z que HREZ en TB sensible• Efecto similar en 9 casos de TB-MDR
• Listo para entrar en fase 3
SEGURIDAD:
• Hiperuricemia (28%), nauseas y vómitos (23%),
• No se reportó prolongación de QT > 500 ms
• Cataratas en mode
Diacon AH 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93Dawson R et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet. 2015 Mar 17.
Droga Clase Mecanismo de accion Posologia Función Seguridad Fase de EC Comentarios
AZD5847 Oxazolidinona
Inhibición de la síntesis de proteínas bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 500–1200 mg por día
Bactericida
Bien tolerado: gastrointestinal y recuento de
leucocitos
IIa
En curso EBA, Estudios de
determinación de dosis
Linezolid Oxazolidinona
Inhibición de la síntesis de proteínas bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO o IV, 300–600 mg/día
Bactericida
Mielosupresión, neuropatía periférica,
rabdomiolisis
II
Para MDR/XDR desde 2005 con buena eficacia, pero sustancial
toxicidad
SQ1091,2-
etilenediamina
inhibicion de la síntesis de la pared
celularPO, 300 mg por día Bactericida
No efectos adversos serios, gastro-intestinal
IIaEn evaluacion para MDR en
Rusia
Sutezolid (PNU-100480)
Oxazolidinona
Inhibición de la síntesis de proteínas bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 600–1200 mg por día
Bactericida Well tolerated IIPreocupación por neurotoxicidad y hepatotoxicidad
Perfil de drogas candidatas para revolucionar el tratamiento de la TB MDR y la TB
Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS• Nuevas moléculas
• Bedaquilina• Delamanid• Pretomanid• Sutezolid
• Nuevos ECA:• OptiQ• C210• STREAM Fase 1 y Fase 2• STAND• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid
Efficacy and Safety of Levofloxacin for the Treatment of MDR-TB (Opti-Q)• Estudio prospectivo, aleatorio, ciego de fase 2 de PK/PD de la eficacia y tolerabilidad de
levoflxacino en combinación con regimen de respaldo optimizado para el tratamiento de la TB-MDR:
• Dosis de Lfx: 11 (control), 14, 17 y 20 mg/Kg/día• Objetivo específico 1: Determinar la AUC/MIC de Lfx que proporciona el menor tiempo para la
conversión del cultivo de esputo en medio sólido.• Objetivo específico 2: Determinar la mayor AUC de Lfx que es segura y asociada con menos del
25% de los pacientes que suspenden o reducen dosis de Lfx.• Objetivo específico 3: Desarrollar un algoritmo de dosificación para lograr la AUC de Lfx asociado
con la máxima eficacia y seguridad/tolerabilidad aceptable. • SITIOS: PERU y SUDAFRICA
• PATROCINADOR: Universidad de Boston (TBTC Study 32)• Estado: En reclutamiento de participantes
Arm A: bedaquiline + BR
Arm B: placebo + BR
Double-blind phase
Bedaquilina Estudio de Fase III (C210): placebo-controlado, doble ciego, randomizado, diseño de superioridad: NCT01600963
• *All patients will also have survival follow-up for two years post last blinded study drug dose• Estimated completion date: July 2016• Brazil, Cambodia, China, Columbia, Estonia, Georgia, South Africa, South Korea, Latvia, Mexico, Peru, Phillipines, Russia, Taiwan ,
Thailand, Turkey, Ukrainehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01600963
To be finalised following FDA response
600 patients with sputum
smear positive pulmonary
MDR or pre-XDR-TB (by rapid diagnostic
test)
1 week
Rx washout
9 m bedaquiline treatment phase
failures
failures
*6 m and 7 m MGIT results define treatment failures – these roll over into Arm C
Arm C*: rolloverIndividualised salvage regimen (18–24 m NTP treatment)
12 m treatment free follow-up
Primary endpoint: relapse free cure 15 m
Final analysis: relapse free cure 21 m
12 m treatment free follow-up
Final analysis: relapse free cure 21 m
Primary endpoint: relapse free cure 15 m
STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients With
MDR-TB
STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients With MDR-TB
OBJETIVOS FASE 2• Evaluar si la eficacia del régimen C es superior al régimen B en semana
76• Evaluar si la eficacia del régimen C no es inferior en 10% al régimen B en
semana 76• Evaluar si la eficacia del régimen D (acortado a 6 meses) no es inferior al
régimen B en la semana 76SITIOS: Vietnam, Etiopía, Sudáfrica, PERU (en evaluación)Patrocinador: The Union, Medical Research Council, USAID, JanssenEstado: En término Fase 1, aun no inicia Fase 2
Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, abierto y parcialmente aleatorizado en cinco grupos de tratamiento de tuberculosis (sensible y MDR) paralelos.
Objetivos primario:• Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los regímenes:
Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs (STAND)
1,200VIH (-)
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 100 mg + PZA 1500 mg durante 4 meses
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 4 meses
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 6 meses
TB Sensible
300VIH (-) Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 6 meses
TB MDR
Diseño de estudio:
Tamizaje• Día 9 a Día -1‐
Periodo de tratmiento• Día 1 to semana 17 o
semana 26Periodo de seguimiento• Mes 6 a mes 24
ECA en curso sobre tratamiento anti-TB
• OPTICOM (Optimal Preventive Therapy in Contacts of MDR-TB)• PHOENIX/ACTG 5300 (Prevención de MDR con delamanid)• MARVEL (Pretomanid-BDQ-Delamanid)• ACTG5343 PK: Delamanid + Bedaquilima
Kwon YS Tuberculosis: clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med. 2014 May;20(3):280-6
Muchas gracias
Disponible en: www.slideshare.net y www.tbperu.org