Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral 21º Reunión Anual de.

Actualización en Hepatitis B

Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima?

Dr. Marcelo SilvaHospital Universitario Austral

21º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales

“Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control de Hepatitis Virales”

HBV: Terapia de Primera Línea

• Peg-interferon alfa-2aExcepciones:

- embarazo, - profilaxis de quimioterapia, - cirrosis descompensada, - infección aguda

• Entecavir• Tenofovir

EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Recurrencia del HBeAg y HBV-DNA en la Terapia por AN: falta de control immune ?

• La recurrencia ocurre al D/C la terapia o por resistencia– En-tratamiento suele ser por resistencia o falta de adherencia– Post-tratamiento ocurre en todos los análogos de

nucleos(t)idos, independientemente de la terapia de consolidación

• La administración por tiempo indefinido de los análogos de nucleos(t)idos suele ser necesaria, independientemente de la ocurrencia de la seroconversión del HBeAg !!

Reijnders et al. Gastroenterology 2010, Zoutendijk et al. J Inf Dis 2011

Viriones circulantes

hepato

cito

s in

fect

ados

Rol de la Respuesta Immune en el Control de la Infección Crónica por HBV

CD8

NKT

CD4 B

cccDNA

Guidotti Science 1999, Thimme J Virol 2003, Werle et al, Gastroenterology 2004. Guo J Virol 1999, Summers PNAS 2003&2004

CD4Th1

CD4Th2

APC

Anti-proliferativo- Muchos tipos celulares

Proliferación de Linfocitos B

Regulación inmune - Proliferación, diferenciación y

activación de células

Activación de Células NK

Activación de Linfocitos T

Activación deCelulas Dendriticas

Musculo

Fibroblasto

Diferenciación

Anti-virus- Muchos tipos celulares

Adipocyte

IFN

Anti-angiogenesis

PEG-IFN: Actividad Celular Multifuncional

Seroconversión del HBeAg en Pacientes HBeAg (+)

* Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida.

Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.

Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)

Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

EntecavirTenofovirPEG-IFN

Sero

conv

ersi

ón d

el H

BeAg

(%)

21 2231

392626

1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años

100

80

60

40

20

0

22-2729-32

35

Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (+)

Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

Pérd

idad

de

HBs

Ag (

%)

2 3 66

100

80

60

40

20

05 88

NA

EntecavirTenofovirPeginterferon

* Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años

5

Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)

Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

Sero

conv

ersi

ón H

BeAg

(%)

3227

19

01020304050

PegIFN(n = 271)

PegIFN + LAM(n = 271)

LAM(n = 272)

P < .001P = .023

Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P = .001)

60708090

100

Seguimiento (Semana 72)

Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Semana 48)

HBV DNA no Detectable en Pacientes HBeAg (-)

Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476.

EntecavirTenofovirPEG-IFN

HBV

- DN

A no

det

ecta

ble

(%) 90 93 8791

1 año 2 años 3 años

100

80

60

40

20

0

87

15 16

NA

100*

*estudio de centro único.

Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)

Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

Supresión Viral Sostenida en Pacientes HBeAg (-) Post PEG-IFN-2a ± LAM

Marcellin P, et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103.

*~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores

Años posteriores a la finalización del tratamiento

Paci

ente

s co

n H

BV D

NA

≤ 40

0 co

pias

/mL

(%)*

100908070605040302010

01 2 3 4

13 13 18 17

Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.

Paci

ente

s (%

)

< 1 04

0

100

80

60

40

20

0< 1

12

NA

EntecavirTenofovirPEG-IFN

06

1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años*Con HBV DNA no detectable de manera sostenida.

Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (-)

Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)

Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

Respuesta al Tratamiento con PEG-IFN a 6 los Meses Post

Discontinuación

Paci

ente

s (%

)

32

14

41

3

29

7

32

70

19

59

4

0

10

20

30

40

50

60

70

HBeAg seroconversion

HBV DNA <400 copies/ml

Normal ALT HBsAg loss

HBeAg(+) PEG-IFN alfa-2a

Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, P, NEJM 2004.

Duración del tratamiento 48 semanas

HBeAg (+) PEG-INFalfa-2b

HBeAg (-) PEG-INFalfa-2a

HBeAgnegativos

ALTnormal

HBV DNA<10,000

copias/ml

HBsAgnegativos

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Porc

enta

je d

e re

spon

dedo

res

inic

iale

s (%

)

81%78%

58%

30%

45%

HBV DNA<400

copias/ml

Buster et al , Gastroenterology 2008

Durabilidad de la Respuesta al PEG-IFN en HBeAg (+) a los 3 Años Post-Tratamiento

n=64

Verdades de Perogrullo:

- Adherencia al tratamiento

- Selección adecuada de pacientes:

Tratamiento de la HBV Crónica con PEG-IFNCómo lograr una respuesta óptima?

Predictores Basales de Respuesta al PEG-IFN

• Cepa viral: HBe Ag (+) vs HBe Ag (-)

• HBV-DNA basal: Alta Baja

• Genotipo HBV A y F vs Otros

• Edad, raza y genero• Inmuno reactividad: ALT Actividad histológica HIV Trasplante

• Estadío histológico• Polimorfismo de IL-28B ?

Virales Huesped

1.Heathcote EJ, et al. EASL 2009. Abstract 909. 2. Gish RG, et al. J Viral Hepat. 2009;

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P=0.372

Semana 78 (n=263)

43

34

2118

37

13

52

0

10

20

30

40

50

60

Pérdida deHBeAg

HBVDNA<80 IU/mL

Pérdida del HBsAg

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

Variante salvaje

No-salvaje (PC / BCP mutantes)

Promotor del Pre Core y Core Su Influencia en la Respuesta al PEG-

IFN

Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press

Respuesta Combinada

Respuesta combinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiss/mL

Genotipo del HBV en Pacientes HBeAg (+)

Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN PEG-IFN α-2b – pérdida del HBeAg 1 PEG-IFN α-2b – pérdida del HBsAg 2

1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006

0

10

20

30

40

50

A n=90

28%

47%

44%

25%

Bn=23

C n=39

D n=103

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

0

3

6

9

12

15

A n=90

3%

9%

2%

Bn=23

C n=39

D n=103

18

14%

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

HBV: Timing Ideal del Tratamiento con PEG-IFN alfa 2a

Cirrosis OLTHistología Normal

6 meses 20-30 años

Hepatitis Aguda

Hepatitis Crónica

Ajustados por Genotipo viral y niveles basales de ALT y HBV DNA

33628824019214496480

80

60

40

20

0

AA tipo

AG/GG tipo

P=0.018

Prob

abili

dad

acum

ulad

a de

HBe

Ag s

eroc

onve

rsio

n (%

)

Tiempo (semanas)

Genotipo de IL-28B se asocia a la Respuesta del HBeAg & HBsAg inducida por PEG-IFN

Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 in press

AG/GG tipo

AA tipo

P=0.042

33628824019214496480

10

8

6

4

2

0

HBs

Ag s

eroc

lear

ance

(%)

Tiempo (semanas)

205 Pacientes consecutivos tratados con PEG-IFN en 11 Hospitales Europeos y Asiaticos

Resultados son similares en CC versus CT/TT

Predictores Basales de Respuesta

Variable OR (95% CI) p

Variante Salvaje del HBV 5.04 (1.10 – 23.15) 0.026

Genotipo A del HBV 3.71 (0.78 – 17.6) 0.084

ALT 1.03 (0.82 – 1.30) 0.792

HBV DNA 1.14 (0.52 – 2.49) 0.754

Edad mayor 1.04 (1.00 – 1.09) 0.061

Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press

La variante Salvaje del HBV es el único Predictor Independiente del Clearence del HBeAg a los 6 meses Post Tratamiento

Predictores de Respuesta en HBV Intra Tratamiento con PEG-IFN

• Duración del tratamiento• HBeAg cualitativo: negativización dentro las 26 semanas

de completado el PEG-IFN[1]

• HBsAg cuantitativo:

Intra-Tratamiento

1.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467

PEG-IFN alfa 2a en Pacientes HBeAg (+) Estudio Neptuno

72

PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up

PEG-IFN alfa-2a 180 µg Follow-up

0 48

PEG-IFN 90 µg Follow-up

PEG-IFN 180 µ Follow-up

0 4824

N=140

N=136

N=136

N=136

26%

23%

36%

14%

0

10

20

30

40

90/24

180/24

90/48

180/48

HBe

Ag s

eroc

onve

rsio

n

PEG-IFN α-2a 180 ug por 48 semanas es superior a 24 semanas

Liaw et al. AASLD 2010

Extensión del PEG-IFN α-2b a 48 semanas mejora la Respuesta en Pacientes HBeAg(+)

72

PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up

0 48

PEG-IFN 1.0µg Follow-up

PEG-IFN 1.5µg Follow-up

0 4824

N=225

N=221

N=224

16%

30%

17%

0

10

20

30

40

1.0/24

1.5/24

1.5/48

HBe

Ag s

eroc

onve

rsio

nPEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg por 48 semanas es superior a PEG-IFN α-2b por 24 semanas

P=0.001

Fan et al. AASLD 2010

Cuantificación del HBsAg en el Suero

• Refleja número de hepatocitos infectados– Asociación con niveles de cccDNA intranuclear

• Fácimente medible en suero– Producido por exceso de

partículas virales– Ensayos estandarizados accesibles

Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004

HBV virus

Cuerpos esféricos

Filamentos

Reijnders et al. J Hepatology 2011

Pacientes HBeAg (+): Mayor caída del título de HBsAg con PEG-IFN que con ETV

ETV (N=33)

PEG-IFN (N=61)

Caída del HBV DNA

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 12 24 36 48

semanas

Cam

bios

en

la m

edia

de

HBV

DN

A(lo

g IU

/mL) -2.2

-4.5

ETV (N=33)

PEG-IFN (N=61)

-0.38

-0.94

-2

-1

0

0 12 24 36 48

semanas

Cam

bios

en

la m

edia

de

HBs

Ag(lo

g IU

/mL)

Caída del HBsAg

Pacientes HBeAg (+): Los Respondedores tienen mayor caída del título de HBsAg

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 1 2 2 4 5 2 7 8 L T F U

Mea

n c

han

ge

in H

BsA

g(lo

g IU

/mL

)

No-respuesta (N=137)

Respuesta combinada (N=43)*

Treatment

Sonneveld et al. Hepatology 2011

Sem 0 24 52 78 LTFU

Respuesta del HBeAg (N=41)*

* Respuesta del HBeAg: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL a semana 78

*Respuesta combinada: perdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiea/mL a semana 78

0

1

2

3

4

Cam

bios

en

la m

edia

de

HBs

Ag (l

og U

I/m

l

Niveles de HBsAg en Semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (+)

58

52

10

42

31

00 0 00

10

20

30

40

50

60

70

HBeAgseroconversion

HBV DNA <2000IU/mL

HBsAgclearance

Re

sp

on

se

6 M

on

ths

Po

st-

tre

atm

en

t (%

)

<1500 (n=31) 1501-19,999 (n=62) >20,000 (n=21)

Respuesta 6 meses post-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12

NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011

Pacientes HBeAg (-): Caída del HBV-DNA y HBsAg de acuerdo a la Respuesta al PEG-IFN

Rijckborst et al. Hepatology 2010

No-respondedores (N=83)Respondedores* (N=24)

Niveles de HBV DNA Niveles de HBsAg

Período de tratamiento Período de tratamiento

Caíd

a m

edia

del

HBs

Ag(lo

g 10 c

opia

s/m

L)

Tiempo en semanas

12 24 48 72

-2

-1

036 600

Caíd

a m

edia

del

HBV

DN

A(lo

g co

pias

/mL)

Tiempo en semanas

12 24 48 72

-6

-5

-4

-3

-2

-1

036 600

133 Pacientes HBeAg-negativos tratados con PEG-IFN ± ribavirina por 48 semanas

*HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post tratamiento

Niveles de HBsAg en Semana 12 Asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg(-)

Mejores respuestas a 4 años y 6 meses post PEG-IFN alfa 2a con niveles de HBsAg a semana 12 ≤ 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL

Marcellin P, et al. AASLD 2008

HBsAg ≤ 1500 IU/mL

HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL

HBV DNA ≤ 400 copias/mL

ClearanceHBsAg

Paci

ente

s re

spon

dedo

res

(%)

59

39 3931

723

60

40

20

0

HBsAg > 1500 IU/mL

HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL

HBV DNA ≤ 400 copias/mL

ClearanceHBsAg

Paci

ente

s re

spon

dedo

res

(%)

34

12 9 82 4

60

40

20

0

100

80

100

806 meses post-tratamiento

4 años post-tratamiento4 años post-tratamiento

6 meses post-tratamiento

Niveles de HBsAg en semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (-)• 48 pacientes tratados consecutivamente con PEG-IFN alfa-2a por 48 semanas• RVS definida como valores séricos no detectables de HBV DNA (< 70 copias/mL)

24 semanas después de la suspensión del tratamiento

Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.

N = 48

n = 9

n = 39

n = 8

n = 1

n = 4

n = 35

Semana 12:HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL

VPP = 89%

VPN = 90%

RVS

RVS

No RVS

No RVS

Semana 12:HBsAg < 0.5 log10 IU/mL

Como Seguir al Paciente con Hepatitis BEn Tratamiento con PEG-IFN

La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para

predecir respuesta

Pobre respuesta en semana 12

Interrumpir tratamiento

Buena respuesta en semana 12-24

Continuar tratamiento

Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

TGR con PEG-IFN en HBV Utilizando Niveles de HBsAg

Semana 12:

- HBeAg-positivo

HBsAg <1500 IU/mL

- HBeAg-negativo

Sin reglas establecidas aún

Semana 12:

- HBeAg-positivo

No descenso de HBsAg ó HBsAg >20,000 IU/mL

- HBeAg-negativo

No descenso de HBsAg + caída de HBV-DNA<2log

Identificar respondedores (PPV) Identificar no-respondedores (NPV)

Jensen et al LASH 2012

Conclusiones

• Los AN requieren de terapia por tiempo indefinido en muchos pacientes

• El PEG-IFN se puede-debe administrar en grupo seleccionado de pacientes

• Se debe indicar PEG-IFN en pacientes con variante salvaje, genotipo de HBV A-B, HBV-DNA , ALT , e IL-28B genotipo AA ?

• La TGR al PEG-IFN es posible: la caída del HBsAg y HBV-DNA a la semana 12 ayudan a predecir tanto la respuesta, como la no respuesta!

Muchas Gracias !!Pero queda un mensaje más…