Actualización en farmacoterapia: Nuevos fármacos en EPOC Enero-marzo 2014 Solicitada la Acreditación a la Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud Sector Ponent
May 31, 2015
Actualización en farmacoterapia: Nuevos fármacos en EPOC
Enero-marzo 2014
Solicitada la Acreditación a la Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud
Sector Ponent
• Limitación crónica al flujo de aire, progresiva y poco reversible, asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón ante agentes partículas nocivas y gases (TABACO).
•Es una enfermedad predominantemente pulmonar, prevenible y tratable, con presencia de agudizaciones y efectos extra pulmonares significativos que pueden contribuir al deterioro en pacientes individuales.
DefiniciónEnfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
Prevalencia
10,2% de españoles entre 40-80a (15,1% y 5,7% )
Envejecimiento de la poblaciónPoblación femenina fumadora
73% (> 1.595.000 españoles) aún NO están diagnosticados y NO reciben ningún tratamiento para su EPOC.
Estudio IBERPOC 2006 Y EPI-SCAN 2009-2010
Mortalidad
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index1.html
Mortalidad
Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
Clasificación GOLD y GesEPOC
GesEPOC 2012
(C) (D)
(A)
(B)
Enfisema Bronquitiscrónica
MixtoEPOC-asma
Agudizador(≥ 2 agud/año)1
NO agudizador(< 2 agud /año)
(A) (B)
(C) (D)
Síntomas (mMRC o CAT)
mmRC < 2CAT <10
mmRC ≥ 2CAT ≥ 10
Ries
go –
His
toria
exa
cerb
acio
nes
0
1
≥ 2
Clas
ifica
ción
GO
LD
de la
obs
truc
ción
al fl
ujo
1
2
3
4
VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL
ORIENTADA A FENOTIPOS CLÍNICOS
VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL
GOLD 2011
Criterio diagnóstico:FEV1/FVC POSTBRONCODILATACIÓN <0,7
Clasificación de la Gravedad GesEPOC
Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)Clasificación de la Gravedad GesEPOC
Medidas generales de tratamiento
Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
Adecuada nutrición Rehabilitación respiratoriaGripeNeumococo
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Tratamiento de la EPOC estable
Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Tratamiento de la EPOC estable
± SAMA o SABA
TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC / FormoT
+
Teofilina
SalmeT / IndaC / FormoT o TioT / GlicoP / AcliD
+
SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Tratamiento de la EPOC estable
Salmeterol/CI / Formoterol/CI o Indacaterol + CI
+
“ Teofilina o Roflumilast* ” *si tos con expectoración crónica
y agudizaciones frecuentes
TioT / GlicoP / AcliD +
SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Tratamiento de la EPOC estable
Teofilina (↓dosis)
CI o 2º LABD+
2x LABD + CI (triple terapia)+
SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina
TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT
+
IBC: Infección Bronquial Cronica;
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Tratamiento de la EPOC estable
Roflumilast o CI o 2º LABD+
2x LABD + CI o Roflumilasto
LABD + CI + Roflumilast +
2x LABD + CI + RoflumilastValorar:
CarbocisteínaTeofilina (↓dosis)
Antibiótico (MA o FQ)
SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina
TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT
+
Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
Exac
erba
tions
per
yea
r
> 2
1
0
mMRC 0-1CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
SAMA spor
SABA sp
LABA or
LAMA
ICS + LABAor
LAMA
A B
DCICS + LABA
and/or LAMA
Tratamiento de la EPOC estableGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)
Patient RecommendedFirst choice
Alternative choice
Other PossibleTreatments
ASAMA sp
or SABA sp
LAMA or LABA or
SABA and SAMATheophylline
BLAMA
or LABA
LAMA and LABASABA and/or SAMA
Theophylline
CICS + LABA
or LAMA
LAMA and LABA orLAMA and PDE4-inh. orLABA and PDE4-inh.
SABA and/or SAMATheophylline
DICS + LABA
and/or LAMA
ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or
LAMA and LABA orLAMA and PDE4-inh.
CarbocysteineSABA and/or SAMA
Theophylline
Tratamiento de la EPOC estableGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)
Roflumilast
Bromuro de aclidinio
Bromuro de glicopirronio
Nuevos fármacos EPOC
Nombre comercial
ROFLUMILASTDaxas® (Takeda-Nycomed)Libertek® (Takeda-Nycomed)
BROMURO DE ACLIDINIOBretaris Genuair® (Menarini)Eklira Genuair® (Almirall)
BROMURO DE GLICOPIRRONIO Seebri Breezhaler® (Novartis)
Presentación500 mcg 30 comp vo(57,84€)
322 mcg/dosis polvo 1 inhalador 60 dosis (47,61€)
44 mcg 30 cáps inhalación + 1 inhalador (47,61€)
Grupo terapéutico
R03DX: Otros para enf. obstructiva, uso sistémico
R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos
R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos
Condiciones dispensación Receta médica. Aportación reducida.
Presentaciones comercializadas
Mecanismo de acción e indicaciones aprobadas
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
Mecanismo de acción
Inhibidor selectivo PDE4• Antiinflamatorio• Evita remodelado y fibrosis • Broncodilatación
Anticolinérgico muscarínico de acción prolongada(LAMA)
• Broncodilatación
Indicaciones aprobadas
Tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post-broncodilatador <50% del normal)+ bronquitis crónica
• pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes
• como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.
Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos
con EPOC.
Posología
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
Pauta habitual 500 mcg/24h vo322 mcg/12h inhalado
Genuair®44 mcg/24h inhalado
Breezhaler®
Insuficienciarenal
NO requiere ajuste NO requiere ajusteValorar beneficio-riesgo en pacientes ERC grave
Insuficiencia hepática
NO recomendado enChild-Pugh B y C
NO requiere ajuste NO requiere ajuste
Otras recomendaciones
Con o sin alimentosAcompañado de agua
Farmacocinética
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
Biodisponibilidad 80% < 5% 45%
Tmax ~ 8h (rango 4-13 h)5 min sujetos sanos
15 min EPOC 5 min
UPP (%) 99% (97% N-óxido)87% metabolito ácido
17% metabolito alcohol 38-41%
MetabolismoCYP1A2 y CYP3A4
+ conjugaciónroflumilast N-óxido
HidrólisisHidroxilación
Hidrólisis
Excrección Renal 70% y fecal 20% Renal 65% y fecal 33% Renal 85% y biliar 5%
Semivida (t ½) 17 h (30 h N-óxido) 2-3 h 33 a 57 horas
Eficacia
Ensayos clínicos pivotales
Roflumilast M2-124
M2-125
Bromuro de aclidinio ATTAIN (Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6)
Bromuro de glicopirronio GLOW1 (Respiratory Research 2011, 12:156)
GLOW2 (Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114)
(Lancet 2009; 374: 685–94)
Diseño
EC pivotal, aleatorizado, fase III, multicéntrico, doble ciego, frente a placebo.
Análisis de superioridad (frente a placebo) y por intención de tratar. Ensayo GLOW 2: comparación con bromuro de tiotropio (no inferioridad).
M2-124 M2-125 ATTAIN GLOW 1
GLOW 2
Variable principal eficacia
Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 52 semanas.
Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 24 semanas.
Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 12 semanas.
Variables secundarias eficacia
Tasa de exacerbaciones moderadas/gravesFEV1 picoÍndice disnea (TDI)Estado de salud (EQ-5D)
FEV1 picoEstado de salud (SGRQ)Índice disnea (TDI)
Estado de salud (SGRQ)Índice disnea (TDI)
Grupos de tratamiento
M2-124 y M2-125 Roflumilast 500 mcg oral 1 vez/día Placebo oral 1 vez/día
ATTAIN Bromuro de aclidino 200 mcg inhalado 2 veces/día Bromuro de aclidino 400 mcg inhalado 2 veces/día Placebo inhalado 2 veces/día
GLOW1 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día
GLOW2 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día Bromuro de tiotropio inhalado 1 vez/día (open-label)
(*GLOW3)
Criterios de inclusión/exclusión
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
INCLUSIÓN
Edad ≥ 40 añosHistoria de EPOC (criterios consenso ATS y ERS)
Tos productiva crónica en 2 años previosFEV1/FVC ≤ 70 %
FEV1 ≤ 50 % teóricoMínimo 1 exacerbación documentada año previo
Fumador o ex-fumador (≥ 20 paquetes-año)
Edad ≥ 40 añosEPOC moderado-severo (criterios GOLD)
FEV1/FVC < 70 %FEV1 ≥ 30 % < 80 % teórico
Fumador o ex-fumador (≥ 10 paquetes-año)
EXCLUSIÓN
Embarazo, lactanciaDiagnóstico de otras enfermedades respiratorias
EPOC moderado (>50%) y sólo enfisema
AsmaInfección respiratoria (incluido tracto respiratorio superior) o exacerbación en las 6 semanas previas
Hospitalización por exacerbación en los 3 meses previosContraindicación para uso de anticolinérgicos
Reacciones adversas a anticolinérgicos inhalados
Roflumilast: Eficacia M2-124-125
Lancet 2009; 374: 685–94
Cambios en el FEV pre-broncodilatador y post-broncodilatador, estudios M2-124 y M2.125
Roflumilast: Eficacia M2-124-125
Lancet 2009; 374: 685–94
Roflumilast: Eficacia M2-124-125
Lancet 2009; 374: 685–94
Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN
Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN
Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1
Respiratory Research 2011, 12:156
Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1
Respiratory Research 2011, 12:156
ES ≠ C no R
Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2
Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2
Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
ES ≠ C no R
Resumen de eficacia
• Demuestra superioridad a placebo en la variable principal y en la tasa de exacerbaciones (no si sólo se consideran las graves).
• Leve mejora en índice TDI (NS) y no diferencias en puntuación EQ- 5D.
Roflumilast
• Superioridad de ambas dosis frente a placebo en la variable principal.• No diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de exacerbaciones
moderadas/graves.• Mejora ES pero no CR en el índice TDI y en la puntuación SGRQ
Bromuro de aclidinio
• Demuestra superioridad frente a placebo.• Eficacia comparable frente a bromuro de tiotropio (No inferioridad
“extrapolable” no ≠ ES pero no Δ).
Bromuro de glicopirronio
Seguridad
Roflumilast: Seguridad M2-124-125
Lancet 2009; 374: 685–94
Bromuro aclidinio: Seguridad ATTAIN
Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW1
Respiratory Research 2011, 12:156
Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW2
Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
Resumen de seguridad
• Discontinuación tratamiento por diarrea, náuseas y dolor de cabeza.• Pérdida de peso preocupante, relacionado con peor pronóstico (control 6 m).• Posible relación con ideaciones o comportamientos suicidas.
Roflumilast
• Perfil de seguridad aceptable, bien tolerado.• Alteraciones de la conducción cardíaca (solicitud estudio post-autorización
EMA).
Bromuro de aclidinio
• Perfil de seguridad aceptable, tipico LAMA (boca seca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs)
Bromuro de glicopirronio
Reacciones adversas e interacciones
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
Efectos adversos más relevantes
Diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito, cefalea.Alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, insomnio)
Dolor de cabeza, sequedad de boca, disfonía, taquicardia, retención urinaria, visión borrosa.
Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs
Interacciones
No se recomienda: tratamiento concomitante con teofilina.Precaución con: inhibidores de CYP3A4 y CYP1A2. Riesgo intolerancia persistente.Precaución con: inductores potentes CYP3A4.
No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicosIn vivo: No hay estudiosIn vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P-gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450)
No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicosIn vivo: No hay estudiosIn vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P-gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450)
Inductor CYP1A2: teofilina.Inhibidores de CYP3A4 (eritromicina y ketoconazol, FQ), de CYP1A2 (fluvoxamina) e inhibidores duales CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina y cimetidina).Inductores potentes del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina)
ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO
BROMURO DE GLICOPIRRONIO
• Hipersensibilidad PA.
• Insuficiencia hepática (Child-Pugh B y C).
• Historia de depresión asociada a ideación suicida.
• Inmunosupresión.
• Pacientes con ICC.
• Intolerancia lactosa.
• Embarazo y lactancia.
Hipersensibilidad al PA, la atropina o sus derivados, incluidos el ipratropio, el oxitropio o el tiotropio, o alguno de los excipientes
Hipersensibilidad PA o excipientes
Contraindicaciones
ROFLUMILAST VO
TEOFILINA VO
GLICOPIRRONIO BROMURO INH
ACLIDINIO BROMURO INH
TIOTROPIO BROMURO INH
FORMOTEROL/CI INH
SALMETEROL/FLUTICASONA INH
INDACATEROL INH
FORMOTEROL INH
SALMETEROL INH
IPRATROPIO BROMURO INH
TERBUTALINA INH/VO
SALBUTAMOL INH
0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50 € 60 € 70 €
57.8 €
3.6 €
47.6 €
47.6 €
52.8 €
58.4 €
62.2 €
50.1 €
26.0 €
36.7 €
6.4 €
5.3 €
3.1 €
*Patente 2015
Comparación económica
SABASAMALABALABA + CILAMA
NICE Enero 2012Recomendado sólo en contexto de investigación
Arch Bronconeumol. 2012:48(Supl 1):59-83
GesEPOC Junio 2012Recomendado sólo en contexto de investigación