Actualités sur les antirétroviraux Docteur Pascale Leclercq Grenoble
Actualités sur les antirétroviraux
Docteur Pascale Leclercq
Grenoble
Evolution des incidences des nouveaux cas de SIDA et de décès
*Données corrigées du délai de déclaration
0
50
100
150
200
250
1994 1995-s1
1995-s2
1996- 1997-s1
1997- 1998-s2
1999-s1
1999-s2
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SIDA
DECES
Actualités thérapeutiques
Ce qui est acquis………dans les pays riches
• On a des antirétroviraux puissants- effet viral- contrôle de la morbi-mortalité
• La durée d’exposition aux traitements sera responsable d’effets indésirables
• La durée d’efficacité dépend de l’acquisition de résistances qui sont le plus souvent croisées
• La durée d’efficacité dépend des possibilités d’observance au long cours des patients
• Quand traiter ?- on recherche un bénéfice clinique- on ne sait pas éradiquer le VIH - on ne connaît pas les conséquences à long terme
• Comment traiter ?- intransigeant sur l’efficacité- « patient » dans le choix de l’association- toujours penser aux lignes suivantes- éviter le « piège » de la simplification
• Quand arrêter ?- échec :…………..réfléchir !!!- intolérance- les ITP
Inhibiteurs de fusion
Inhibiteurs de fusion
Inhibiteurs de la transcriptase
inverse
Inhibiteurs de la transcriptase
inverseNucléosidiques
Non nucléosidiques
Nucléotidiques
Inhibiteurs de la protéase
Inhibiteurs de la protéase
Inhibiteurs de l ’intégrase
Inhibiteurs de l ’intégrase
Abréviations, sigles...
ARV : antirétroviraux
HAART : Highly Active AntiRetroviral Therapy traitement puissant quelque soit le nombre de
molécules
INRT =INTI = NRTI : Inhibiteur Nucléosidique de la Reverse Transcriptase
INNRT = INNTI = NNRTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Reverse Transcriptase
IP = AP = PI : Inhibiteur de la protéase
ARV disponiblesInhibiteurs de la transcriptase inverse
Analogues nucléosidiquesRétrovir®, Videx®, Epivir®, (Hivid®), Zerit®, Ziagen®
Analogues non nucléosidiquesViramune®, Sustiva®
Analogue NucléotidiqueViread®
Inhibiteurs de la protéaseNorvir®, Crixivan®, Invirase® Viracept®, Agénérase ® , Kaletra®
Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverseEmtriva (FTC) : proche du 3TC
Inhibiteurs de la protéaseReyataz (atazanavir) : avantage pharmacocinétique et métabolique
Fosamprénavir : avantage pharmacocinétique
Tipranavir : avantage virologique
Inhibiteurs de fusion : Fuzeon ( T20) nouveau mécanisme d’action pas de R croisée avec autres famillesefficacité virologique chez multi-traité…produit injectable
ARV disponibles… ou presque
Indications du traitement antirétroviral
• Les patients symptomatiques
• Chez les patients asymptomatiques :- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- actuellement valeur retenue : 250 à 350 CD4- pas de critère direct de charge virale
• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition
Quel traitement antirétroviral ?
• Ca dépend !!!!!!!!!!!!!!!!!- de la ligne : naïf, échappement de 1°, 2° ou X° ligne,
- de la situation clinique (SIDA ou non) et viro-immunologique (CD4 < 200, Charge virale très haute) : augmenter la puissance !
- des résistances virologiques acquises (histoire thérapeutique,génotypage)
- de la toxicité : « spécifique » (ex : abacavir) ou « croisée » (ex : neuropathie)
- des difficultés d’observance présumées : colopathe,
risque cardio-vasculaire, ATCD hépatiques, mode de vie
Quel traitement antirétroviral ?
• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT
• Les molécules- on évite ddC, association d4T + ddI, - on ne fait pas association d4T + AZT, 3TC + FTC,
2INNRT
• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir
Echec du traitement antirétroviral
• Echec clinique:- Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères
• Echec immunologique:- Pas de remontée des CD4 à 6 mois- ou CD4 restant < 200 /mm3
• Echec virologique:- CV indétectable redevenant détectable- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier traitement
Echec du traitement antirétroviral
En général, c’est l’échec virologique qui domine le tableau :- multiplication virale malgré le traitement- pas assez de produits dans l’organisme
observance, absorption, pharmacologie, concentrations cellulaires
- produits pas assez puissantsla résistance du virus n’est pas un mécanisme OUI/NONcompétition sur la cible ?
Concept du couple pharmaco/viro tenant compte à la fois des concentrations mais aussi du profil de résistance de la souche virale majoritaire
Une des causes de l’échec du ttt =résistance du VIH aux antirétroviraux
• Liée à des mutations au niveau des gènes codant par ex.
pour la transcriptase inverse (RT) ou la protéase
modifications de ces enzymes qui deviennent insensibles aux antirétroviraux concernés
• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT
⌦ Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou Phénylalanine F (TTC)
Zidovudine (AZT)
Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)
215 16 X
41 4 X
215 + 41 60 X
215 + 67+ 70 31 X
215 + 67+ 70 + 41 179 X
215 + 67+ 70 + 219 166 X
• Les mutations- sont dues aux erreurs qu’effectue (par ex) la transcriptase
inverse (RT) en transcrivant l’ARN en ADN• taux d’erreur : 1/10 000 nucléotide
Résistance du VIH aux antirétroviraux
- apparaissent au hasard et peuvent survenir en dehors de tout traitement antirétroviral- sélectionnées par un traitement insuffisant qui permet la multiplication du virus- persistent indéfiniment même si on ne les « voit » plus sur le génotypage
Sélection des mutations de résistance
soit une seule mutationnécessaire pour niveau Sélection rapideélevé de résistance
(INNRT)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement
soit plusieurs mutations Sélection + lentenécessaires
(INRT et IP)
Résistance du VIH aux antirétroviraux
MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions MalabsorptionMalabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmacopharmaco--
cinétiquescinétiques
Réplication en présence de drogueRéplication en présence de drogue
Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)
“Résistance”
Résistances et Interruptions Thérapeutiques Programmées
•• Arrêt total du traitement Arrêt total du traitement antirétroviral antirétroviral ------> réémergence de la souche sauvage plus «> réémergence de la souche sauvage plus « fitfit » » mais persistance des virus mutésmais persistance des virus mutés
•• Intérêt en cas de multiIntérêt en cas de multi--échec ?échec ?
•• Attention dangerAttention danger : les: les antirétrovirauxantirétroviraux doivent doivent disparaître en même temps de l’organisme… sinon disparaître en même temps de l’organisme… sinon apparition de nouvelles résistancesapparition de nouvelles résistances
Interruptions thérapeutiques programmées
A la phase chronique de l’infection :- pas de bénéfice immunologique !!- risque de transmission- risque de syndrome viral aigu- avantage sur qualité de vie ?- avantage sur tolérance à long terme ?- avantage économique
Quelle stratégie ?- séquentiels : 2 mois sur 4…- traitement guidé par les CD4- sûrement pas en routine
CECE5050
Fenêtre deréplication
Inhibition
virale
Inhibition
virale
ToxicitéToxicité
CCrésiduellerésiduelle
Concentration
Concentrationd’antirétroviral
d’antirétroviral
Inhibition Virale
Concentration d’ARV et sélection de souches résistantes
Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”
IC90
IC50
DoseDose
CrésCrés
Réplication possible
Temps
[C]
Gain IP seul
IP+RTV
Relation concentration/effet avec les antirétroviraux : resistance et CI50
Adapted from Wilson. AIDS Read 2000;10:469.
Concentration d’antirétroviral (log10)
Pour
cent
age
d’in
hibi
tion
de la
repl
icat
ion
vira
le
100
0
CICI5050
50
CICI5050
Réductionde la
sensibilité
Souche sauvage
Souche mutante
10001000 1 000 0001 000 000
La tolérance précoceLes plus fréquents
- digestifs : nausées et surtout selles liquides- neuropsychiques : impact de la prise d’un traitement et effets propres de l’efavirenz
Les plus redoutés par les médecins- cutanés avec les INNTI et l ’abacavir- hépatiques avec les INNTI
Conséquences- sur le vécu du traitement - et au pire sur l ’observance- les évoquer avant le début du traitement (relativiser les avantages et les inconvénients potentiels du traitement)
La tolérance à long termeLa lipodystrophie
- aspect : conséquences sur observance, sur qualité de vie- métaboliques : insulino-résistance
hypertriglycéridémiestéatose
Les troubles métaboliques- insulino-résistance- dyslipémie- stéatose- risque cardio-vasculaire (micro et macro angiopathie)
La toxicité mitochondriale
Lipoatrophie du visage
Obésité tronculaire
Lipoatrophie des membres
“Bosse de bison”
Carr A & coll. NEJM 1998
Cohorte APROCO : La lipodystrophie
Prévalence à M 24Lipodystrophie : 65 %
atrophie : 24 %hypertrophie : 15 %mixte : 28 %
entre M 12 et M 36 (indemnes au départ)Lipodystrophie : 65 %
atrophie : 35 %hypertrophie : 8 %mixte : 7 %
Syndrome métabolique
•Obésité centrale : périmètre abdominal > 88 chez la femme> 102 chez l’homme
•Pression artérielle >130/85•Triglycérides > 1.5 g/l•HDL chol < 0.5 chez la femme, < 0.4 chez l’homme•Glycémie > 1.1 g/l
•Syndrome métabolique si au moins 3 des 5 critères
•Dans population générale française :9 % des hommes de 40-55 ans, 6 % des femmes16 % des hommes de > 55 ans , 10 % des femmes
Syndrome métabolique : ses conséquences
•Diabète de type 2 : RR = 5.6 dans les 8 ans
•Ins. Coronaire et AVC : x 3
•Mortalité cardio-vasculaire : RR = 1.8 (ajusté sur âge, sexeLDL-chol, tabac)
La toxicité mitochondriale
INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale
Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3TC, Abacavir, Tenofovir
Signes cliniques d’atteinte mitochondriale
*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite
*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale)Troubles « mineurs » : digestifs, amaigrissement,
cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle
*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose, l’ostéoporose*La stéatose hépatique
*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero
Quelle stratégie ?Quelle stratégie ?
Ne pas traiter trop tôt les patientsNe pas traiter trop tôt les patientsChoix du traitement initial… peu de patientsChoix du traitement initial… peu de patients ::
•• facteurs de risque du patientfacteurs de risque du patient•• ce que le patient pense du traitementce que le patient pense du traitement
• En cas d’intolérance sous traitement- switch dans la même famille- switch vers autres familles- ne jamais sacrifier efficacité- ne pas croire au schéma idéal- penser aux « lignes » suivantes
les sujets sont classés en 3 catégories
« hauts, moyens, bas » correspondant à 100%, 80-99,9%, <80% des comprimés pris/prescrits durant les 4 derniers Jours
Les sujets « hauts » sont déclassés en « moyen » si : ils ont oubliés la prise du WEou ils ont pris la prise en une seule fois ou interrompu ou suivi le traitement partiellement ou oubli ou décalage plusieurs fois
L’observance dans la cohorte APROCO Bruno Spire
Relations observance - effets indésirables
Les critères classiques d’observance :- le jeune âge- la consommation d ’alcool- les difficultés sociales- la dépression
L’impact du traitement :- les EI ressentis lors premières semaines le risque de
non-observance à 4 mois (de 13 % par EI)
- pour les patients observants au début, la lipodystrophieest le principal EI responsable de rupture d ’observance
56 6062
3134 33
10 5 9
010203040506070
M4 M12 M20
patie
nts
%
observancehauteobservancemodéréeobservancebasse
Prévalence du comportement d’observance à chaque visite (n=436)
Observance et succès virologique
40
50
60
70
% C
V in
déte
ctab
le
Bas Moyen Haut
40
50
60
70
% C
V in
déte
ctab
le
Bas Moyen Haut
M4
M20M12
p=0.03
p<0.001
57
69
61
41
69
59
N=808
N=523