Activación de oncogenes. Por ejemplo proteínas Ras

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MARCADORES TUMORALES

1

2

Progresión del cáncer

Mutación de genes que reparan el ADN o regulan ciclo celular. Por

ejemplo p53,BRCA1, ciclinas

Cáncer

Proliferación

Pérdida de genes supresores de tumores. Por ejemplo pRb, APC

Transformación

Disregulación de factores de

crecimiento. Por ejemplo EGF

Activación de oncogenes. Por ejemplo proteínas Ras

Invasión

Disregulaciónde proteasas. Por ejemplo

MMPsDesactivación de

moléculas de adhesión. Por ejemplo Cadherina-E

Metástasis

Estimulación de genes angiogénicos. Por ejemplo VEGF

Vascularización

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2

3

Cáncer

Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV

Tumor primario localizado

Invasión del tumor primario a

través del epitelio hacia los vasos sanguíneos

Migración del tumor hacia

nódulos linfáticos

regionales

Metástasis e invasión del

tumor a tejidos distantes

• Los marcadores tumorales séricos surgen, como unaherramienta útil para la obtención de información sobre elestado de la enfermedad

• Actualmente, el uso principal de los marcadores tumorales esevaluar la evolución del cáncer durante el tratamiento ycontrolar la recaída

• A futuro, uno de los mayores retos científicos, consiste enmejorar su aplicabilidad en el diagnóstico temprano,pronóstico, seguimiento de la enfermedad y evaluación de laeficacia terapéutica

4

Marcadores tumorales

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• Son sustancias que a menudo pueden descubrirse, encantidades mayores que las normales, en la sangre, orina, otejidos del cuerpo de algunos pacientes con ciertos tipos decáncer

• Generalmente son producidos por el propio tumor o por elcuerpo como respuesta a la presencia de cáncer o ciertascondiciones benignas (no cancerosas)

• La mayoría de los marcadores tumorales consisten deproteínas

5


Marcador ideal

• Presente en los tumores

• Secretados por el tumor

• Detectable en sangre u orina

• Cuantificable en forma fácil y reproducible

• Correlación con la lesión maligna en presencia y ausencia detratamiento

• Alta sensibilidad y especificidad nosográfica

• Económico

6


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Clasificación:

o Enzimas

o Proteínas séricas

o Marcadores endócrinos (hormonas o metabolitos)

o Carbohidratos (antígenos cancerosos o CA)

o Receptores celulares

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o Enzimas

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10


o Marcadores endócrinos

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o Carbohidratos

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8

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Utilización

Indicación para biopsia

Tamizaje

Niveles elevados son indicativos de

enfermedad

Diagnóstico

Niveles elevados se asocian con mal

pronóstico

El estado de los receptores se

utiliza para indicación de quimioterapia

Pronóstico

Eficacia de quimioterapia;

enfermedad residual después

de cirugía

Monitoreo de

tratamiento

Eficacia de quimioterapia;

enfermedad residual después

de cirugía

Detección de

recurrencia

Co

nce

ntr

ació

n r

elat

iva

del

mar

cad

or

Tiempo

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Clasificación:

o Enzimas





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Antígeno prostático específico (APE, PSA)

o Es una glucoproteína de 33 kDa, sintetizada principalmente

por las células epiteliales de la próstata

o Se consideran “normales” concentraciones séricas

inferiores a 4 ng/ml, si bien varían en función del tamaño

de la próstata y la edad

o Es un marcador tumoral útil en el diagnóstico, el

pronóstico, el diagnóstico precoz de recidiva y el control

evolutivo del cáncer de próstata

Enzimas

18

APE

o Se ha descrito que el APE circula en la sangre unido en su

mayor parte a proteínas inhibidoras de las proteasas, entre

las que destacan la α1-antiquimiotripsina y la α2-

macroglobulina, por lo que sólo una pequeña porción de

APE permanece libre

o La proporción de APE libre es mayor en los pacientes con

hiperplasia benigna de próstata que en aquellos con

cáncer de próstata

Enzimas

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10

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Lactato deshidrogenasa (LDH)

o Enzima intracelular del metabolismo que existe dentro delas células en concentración muy alta, al contrario de losvalores relativamente bajos en el suero

o Se distribuye ampliamente en las células corporales

o Se eleva en trastornos no cancerosos como enf. delpulmón, hígado, anemia, hipotiroidismo, hacer ejerciciointenso, entre otros

o Algunos tipos de cáncer (testicular, sarcoma de Ewing,linfoma no Hodgkin y algunas leucemias)

o La cuantificación de LDH total es sumamente inespecífica

Enzimas

20

Fosfatasa alcalina (FAL, ALP)

o Grupo de enzimas que hidrolizan a pH 10 esteres de fosfato

para generar ortofosfato y un alcohol

o Es la enzima más sensible a los problemas hepáticos

producidos por tumores metastásicos

o La FAL del plasma comprende principalmente las

contribuciones del hígado, hueso, el intestino y durante el

embarazo de la placenta, por lo que la falta de especificidad

constituye un problema

Enzimas

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Fosfatasa alcalina (FAL, ALP)

o La fosfatasa alcalina se eleva en:

� Metástasis a huesos e Hígado

� Leucemia

� Cánceres óseos osteoblásticos ó sarcomas

� Hepatitis

Enzimas

22

Enolasa neuronal específica (NSE)

o Enzima glicolítica de 46 Kda que se encuentra en forma dimérica

en neuronas y tejido neuroendócrino

o Las diversas isoenzimas pueden estar compuestas por tres

subunidades, α, β y γ

o La enzima específica de tejido neuronal corresponde a la formada

por subunidades gamma (α γ, γ γ)

o Los niveles elevados de esta enzima corresponden a daño

neuronal, cuando se evalúan en muestras de LCR

o La evaluación de los niveles de NSE en suero permite su

utilización como marcador tumoral

Enzimas

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Enolasa neuronal específica (NSE)

o La enolasa específica se eleva en:

� Cáncer (riñón, páncreas, testículo, tiroides, células pequeñas depulmón)

� Melanoma

� Neuroblastoma

� Feocromocitoma

� Traumatismo craneal

� Septicemia

o La cuantificación de enolasa se ve afectada por:

� Hemólisis

� Insuficiencia renal

Enzimas

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Clasificación:

o Enzimas





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Electroforesis de proteínas

o Algunas neoplasias de la médula ósea como el mielomamúltiple y la macroglobulinemia de Waldenström resultanen un incremento de inmunoglobulinas en la sangre al igualque en la orina

o Una señal clásica en pacientes con mieloma omacroglobulinemia es la aparición de inmunoglobulinas ocadenas ligeras monoclonales

o Sin embargo, el diagnóstico se debe confirmar con unaspirado de médula ósea y una biopsia de hueso

Proteínas séricas

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Electroforesis de proteínas

o En pacientes con mieloma o macroglobulinemia, se

observa un “pico” monoclonal (pico M, proteína M)

Proteínas séricas

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Alfa-fetoproteína (AFP)

o Glicoproteína de origen fetal, sintetizada en grandes

cantidades por el saco vitelino y el hígado fetal

o Transporte de sustancias como ácidos grasos, bilirrubina y

mantenimiento de la presión oncótica (albúmina)

o Disminución de AFP notable después del nacimiento

Proteínas séricas

28


o Aplicación en el diagnóstico precoz de algunas neoplasias,

principalmente hepatocarcinoma

o Incrementos de AFP se pueden detectar en numerosas

patologías hepáticas no neoplásicas, en tumores de células

germinales y en cáncer de testículo, entre otros

Proteínas séricas

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29


o La principal indicación de la AFP como marcador tumoral

es en el seguimiento, estadiaje, monitoreo y pronóstico del

carcinoma hepático

o Se pueden encontrar niveles elevados de AFP en otras

neoplasias gastrointestinales, enfermedad de Hodgkin,

linfoma o cáncer renal

Proteínas séricas

30

Antígeno carcinoembrionario (ACE o CEA)

o Es una proteína que normalmente se encuentra en el

tejido fetal durante la vida intrauterina

o Es una proteína asociada a múltiples funciones

(apoptosis, inmunidad y adhesión celular)

o Sus niveles sanguíneos desaparecen o se vuelven muy

bajos después del nacimiento

Proteínas séricas

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Antígeno carcinoembrionario (ACE o CEA)

o Marcador tumoral más utilizado en pacientes con cáncer

colorrectal (CaCR)

o Frecuentemente elevado en pacientes tumores o

neoplasias en pulmón, mama y tracto gastrointestinal

o Se eleva en pacientes fumadores

o A pesar de que niveles superiores a 10 ng/mL,

frecuentemente se asocian con algún proceso maligno, no

se recomienda su utilización como prueba tamiz de CaCR

Proteínas séricas

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Beta 2 microglobulina

o Proteína identificada como la cadena ligera de los antígenosde histocompatibilidad HLA-A, HLA-B y HLA-C

o La beta-2-microglobulina se eleva en enfermedadeslinfoproliferativas, principalmente leucemia linfocíticacrónica de células B, mieloma múltiple y linfomas (Hodgkin yno-Hodgkin)

o Sus niveles correlacionan adecuadamente con el estadio dela enfermedad o la masa de células malignas. Del mismomodo se le atribuye algún significado en el pronóstico deestos problemas

Proteínas séricas

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Beta 2 microglobulina

o La beta-2-microglobulina sérica también se eleva encualquier condición que disminuya la tasa de filtraciónglomerular así como en inflamación crónica, enfermedadhepática y algunas infecciones virales

o En pacientes con SIDA se incrementa y es un marcador útilde progresión de la enfermedad

Proteínas séricas

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Clasificación:

o Enzimas





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Gonadotropina coriónica humana (GCh o hCG):

o Hormona dimérica sintetizada por trofoblastos

o Esta hormona se eleva en tumores trofoblásticos,

coriocarcinoma y tumores de células germinales de ovario y

testículos

o Indicador de pronóstico para Ca de ovario

o Marcador diagnóstico para clasificación de Ca de testículo

o Es muy útil para el seguimiento del manejo terapéutico,

puesto que los niveles de GCh correlacionan con la masa

tumoral y el pronóstico

Marcadores endócrinos

36


o Marcador más útil para la detección de enfermedades

trofoblásticas gestacionales:

� Mola hidatidiforme

� Neoplasia trofoblástica gestacional persistente/invasiva

� Coriocarcinoma

� Tumores trofoblásticos situados en placenta

o En pacientes con enfermedades trofoblásticas gestacionales se

observan niveles extremadamente más elevados que durante un

embarazo “normal”, por ejemplo más de 100,000


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o La producción ectópica de subunidad beta de GCh puede

observarse en algunos casos de Ca de pulmón y

ocasionalmente en Ca de ovario

o En pacientes con cáncer testicular la subunidad beta de GCh

se eleva en un 60 – 70 % de los pacientes con tumores que

no son seminomas

o Este marcador puede utilizarse en conjunto con la medición

de AFP y el análisis de biopsias para diagnosticar el subtipo

de cáncer testicular


38


Tumor de células

germinalesAFP GCh

Tumores no seminomas

Tumor de saco embrionario

Incrementada No

Coriocarcinoma No Incrementada

Carcinoma embrionario

Incrementado +

Teratoma No No

SeminomaNo se eleva en tumores “puros”

+


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Catecolaminas

o Las catecolaminas son moléculas derivadas del catabolismodel aminoácido tirosina

o Las principales catecolaminas son la dopamina, lanorepinefrina y la epinefrina (o adrenalina)

o Se catabolizan en el cerebro y en el hígado

o Aparecen en orina como otros catabolitos:

� Ácido homovalínico (HVA): Degradación de la dopamina

� Ácido vanilmandélico (VMA): Degradación de norepinefrina y epinefrina


40

Metanefrinas

o Se ha demostrado que dentro de los gránulos celulares(glándulas suprarrenales), existe una enzima que degradalas catecolaminas, la catecol–orto–metil-transferasa(COMT), que transforma las catecolaminas en metanefrinas

o La normetanefrina y la metanefrina se excretan por la orinatanto en sus formas libres como en sus formas conjugadas ysólo una pequeña fracción se excreta en forma demetanefrinas libres

o Las nuevas técnicas cromatográficas, como la HPLC,permiten cuantificar metanefrinas totales en orina y plasma


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Metanefrinas

o Existen varias diferencias entre metanefrinas ycatecolaminas:

� Las primeras se producen constantemente dentro del tumor,las catecolaminas se secretan por pulsos

� Las metanefrinas no se incrementan con la estimulaciónsimpática, las catecolaminas si

� Las metanefrinas se consideran mejores marcadores, comometabolitos de la vía extraneuronal, ya que son más sensiblesque el AVM para evaluar la liberación de catecolaminas acirculación


42

Serotonina

o Los tumores carcinoides producen grandes cantidades deserotonina que es metabolizada en ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA)

o Este catabolito puede cuantificarse en orina y se considerade carácter diagnóstico de un tumor carcinoide o unsíndrome carcinoide

o Puede utilizarse para el monitoreo terapéutico


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Calcitonina

o La calcitonina se encuentra en las células neuroendocrinasdel epitelio bronquial normal:

� Secretada por tumores neuroendócrinos

� 60% de los carcinomas pulmonares de células pequeñas

� 15% de los carcinomas de células grandes

� Cáncer de mama

� Leucemia

o No ocurre hipocalcemia: Incremento compensatorio de lasecreción de PTH


44

Calcitonina

o Carcinoma tiroideo medular: tumor de células productorasde calcitonina (células C) de la glándula tiroides

o Se utilizan procedimientos inmunohistoquímicos: células Canormales que producen cantidades anormalmente altas decalcitonina

o Mediciones seriadas de la calcitonina plasmática


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Cromogranina A

o Proteínas secretoras producidas por la médula adrenal,hipófisis, páncreas, intestino y estómago

o En menor proporción en mama, pulmón, corazón y próstata

o Su expresión puede usarse en la caracterización de los tumoresneuroendocrinos como marcador tumoral

o Valores medianamente aumentados se detectan en pacientescon gastritis crónica autoinmune, o hiperplasia de tejidosproductores


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Clasificación:

o Enzimas





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CA 19-9

o Es una glicoproteína que reacciona con un epitope ligado algrupo sanguíneo de Lewis y constituye un componente normalde diversas células mucosas y sus productos de secreción

o Utilizado en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes concáncer pancreático

o Ayuda al diagnóstico: de cáncer colorrectal (marcador tumoralde segunda línea adicional al CEA) y cáncer de ovario (marcadorde segunda línea adicional al CA-125)

o También se emplea en el seguimiento y monitoreo delcarcinoma ovárico mucinoso y del carcinoma endometrial, enlos que el CA-125 puede no encontrarse elevado

Carbohidratos

48

CA 19-9

o Se ve aumentado por:

� Período menstrual y embarazo� Radio o inmunoterapia� Tuberculosis� Hepatopatías (hepatitis viral aguda y crónica, cirrosis, necrosis

hepática)� Diabetes mellitus� Fibrosis quística, asma, fibrosis pulmonar, colitis ulcerosa� Transplante hepático� En la orina de pacientes con cáncer de vejiga

o Individuos que genéticamente no presentan el grupo sialil de Lewis constituyen falsos negativos

Carbohidratos

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CA 15-3

o Glicoproteína del tipo de las mucinas, de alto pesomolecular, localizada en el polo apical del epitelio, ductos yalvéolos de la glándula mamaria y presente como antígenocirculante, normalmente en pequeñas concentraciones

o Su principal utilidad clínica es el monitoreo y seguimientode los carcinomas mamarios

o Dada a su baja tasa de detección en estadios precoces, noestá indicado su uso en el diagnóstico de la enfermedad

Carbohidratos

50

CA 15-3


� Embarazo

� Hemodiálisis

� Hepatitis

� Transplante renal

� Cáncer (colorrectal, hepático, de páncreas, pulmón, ovario, yde células renales)

Carbohidratos

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CA 27-29

o Estructura similar al antígeno CA 15-3

o Su principal utilidad clínica es en el monitoreo yseguimiento de los carcinomas mamarios

o Control de recaídas Cáncer de Mama etapas II y III despuésde recibir tratamiento

Carbohidratos

52

CA 27-29


� Primer trimestre del embarazo

� Endometriosis

� Quistes ováricos

� Algunas enfermedades benignas de la mama

� Enfermedades del riñón y del hígado por problemas nocancerosos

� Cáncer (colon, estómago, riñón, pulmón, ovario, páncreas,útero e hígado)

Carbohidratos

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53

CA 125

o Glicoproteína de alto peso molecular considerada uncomponente normal de la superficie epitelial del tractogenital femenino

o También se encuentra presente en pleura, peritoneo ypericardio

o Utilizado en el diagnóstico, pronóstico, detección de recidivay monitoreo terapéutico de carcinomas ováricos (excluyendolos carcinomas mucinosos)

Carbohidratos

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CA 125


� Embarazo y/o aborto

� Menstruación

� Endometriosis

� Cirrosis, hepatitis

� Peritonitis

� Pericarditis

� Pancreatitis crónica

� Lupus eritematoso sistémico

� Cáncer (páncreas, pulmón, mama, de células renales,colorrectal, hígado y estómago)

Carbohidratos

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CA 72.4

o Glicoproteína tipo mucina, de gran peso molecular

o Se utiliza en el monitoreo del tratamiento de carcinomasgastrointestinales y de ovario

o Sensibilidad nosográfica del 42%

o Cuando se utiliza en conjunto con CA 19-9 incrementa al57% la sensibilidad nosográfica

Carbohidratos

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CA 72.4


� Pancreatitis

� Cirrosis hepática

� Enfermedad pulmonar

� Enfermedad reumática

� Enfermedad ginecológica (ovario, mama)

� Enfermedad gastrointestinal benigna

� Carcinoma de pulmón

� Hepatitis viral

� Obstrucción biliar

� Pólipo colorrectal

� Gastroenteritis

Carbohidratos

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Clasificación:

o Enzimas





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Receptores de estrógenos y de progesterona

o Son proteínas específicas que se localizan en el interior dealgunas células de todo el cuerpo

o Estos receptores se unen a los estrógenos y la progesterona,hormonas femeninas presentes en la circulación sanguínea, ypromueven la división y crecimiento celular

o En la mama, los estrógenos son responsables de la elongación yramificación de los ductos mamarios y la progesterona deldesarrollo y diferenciación de los lobulillos

Receptores celulares

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Receptores de estrógenos y de progesterona

o El estrógeno se adhiere a los receptores en las células delcáncer mama y transmite las señales que inducen a las célulascancerígenas a crecer y multiplicarse

o En determinados tipos de cáncer de mama, la cuantificaciónde receptores para estrógeno y progesterona, permitenestablecer el pronóstico

o El 50 a 80% de tumores de mama son RE positivos, pero el 30a 40% de estas pacientes no responden a terapia hormonal,debido a la pérdida de expresión de RE en cáncer de mamarecurrente, es decir, son RE no funcionales


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her-2/neu

o El oncogén her-2, forma parte de la familia de receptores defactores de crecimiento que incluye también, entre otros, elreceptor del factor de crecimiento epidérmico (HER-1/c-erbB1)

o Codifica una proteína de transmembrana de 185 kDa (c-erb2ó neu) con actividad tirosina cinasa

o Cuando la proteína se produce en cantidades mayores de lanormal, se dice que está incrementada su expresión e indicaun grado mayor de proliferación y división de la célula,confiriendo al cáncer de mama una mayor agresividad, asícomo resistencia a la quimioterapia y a la terapia hormonal


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her-2/neu

o La sobreexpresión de la proteína de membrana neu seevalúa por examen microscópico de secciones del tumor,obtenidas por congelación o inclusión en parafina,mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ)

o El estudio de amplificación génica, requiere técnicas dehibridación fluorescente in situ (FISH)

o Generalmente se determinan los niveles de esta proteínacuando se realiza el estudio del tumor después de lacirugía


Activación de oncogenes. Por ejemplo proteínas Ras

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