ACTH y glucocorticoides en la terapéutica actual

Re11. rÍe Med. E. G. NaParra IÍ: 88. l9/i8

REVISIONES

ACTH y glucocorticoides en la terapéutica actual

Angela Mouriz

El empleo terapéutico de glucocorti­coides tiene su origen en el estudio de casos de reumatismo y asma, que sugirió el uso clínico de estas hormonas, utili­zándose inicialmente la cortisona, des­pués se introdujo la ACTH en el trata­miento del reumatismo. Posteriormente se generalizó la hidrocortisona, y en los úl­timos años los derivados sintéticos.

Las remisiones espectaculares de las manifestaciones clínicas que se observa­ron, sobre todo en afecciones reumáticas, hicieron que su empleo se extendiese ex­traordinariamente, y fácilmente se llegó al abuso que ha producido tantos acci­dentes, muchas veces fatales, pero que nos han dado una experiencia tan útil para encauzar correctamente la terapéu­tica cortisónica. Así hemos ido conocien­do los efectos tóxicos y secundarios des­agradables, los medios de suprimirlos en parte, y sus contraindicaciones absolutas y relativas. Y, como ha ocurrido siempre con tantos otros medicamentos, estos in­mensos beneficios obtenidos en la clínica han impulsado a químicos y farmacólo­gos a numerosas investigaciones en bus­ca de otros compuestos que, conservando sus propiedades terapéuticas -y aún me­jorándolas en lo posible- ofrezcan ma-

yor tolerancia y en consecuencia menos peligros. La necesidad de un gran mar­gen terapéutico es imprescindible en es­tos compuestos porque, en la mayoría de los casos, los tratamientos deben ser pro­longados, y la aparición de efectos se­cundarios obliga a suspender la terapéu­tico o a rebajar las dosis hasta límites que les hace poco eficaces.

La categoría que han adquirido estas drogas en la terapéutica actual, y la gene­ralización de su empleo, han dado origen a numerosas comunicaciones en las que cada vez se detallan nuevos éxitos, pero también nuevos fracasos y complica­ciones.

Con motivo de una comunicación que tuvimos ocasión de exponer en una se­sión científica reciente y dado el interés del tema --aunque en revistas españolas han aparecido excelentes revisiones estos últimos años- se nos sugirió la conve­niencia de publicar esta revisión, reco­giendo sobre todo las últimas aportacio­nes de la bibliografía. Comenzaremos con una breve exposición sobre ·Fisiología y acciones farmacológicas de los corticoes­teroides, destacando los aspectos más im -portantes en relación con el objeto de este artículo.

Junio Í958 ACTI! Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUÁt

HORMONAS CORTICALES

De la corteza suprarrenal se han ais­lado esteroides en número considerable, unos 30, la mayoría de los cuales o ca­recen de acciones hormonales específi­cas, o aunque manifiesten un cierto gra­do de actividad, no son propiamente hor­monas, sino compuestos intermediarios. Algunos de éstos se caracterizan por las acciones propias de las ganadas.

Aun cuando en la actualidad las fun­ciones específicas de la corteza supra­rrenal, aparte sus funciones gonadales, se atribuyen a tres compuestos conside­rados como las verdaderas hormonas

tisona-cuando se trata de sus aplica­ciones farmacológicas, también son im­portantes los demás compuestos cono­cidos.

Características químicas.-21 átomos de car­bono (21 esteroides); doble enlace en el ani­llo A, C 4-5; átomo de oxígeno carbonilo en C 3 (grupo cetónico °' ~ no saturado); cade­na lateral de dos átomos de carbono, ligada al C 17, con un átomo de oxígeno cetónico en e 20, y grupo hidroxilo primario en e 21 (°' cetol).

Se clasifican en dos grupos, según su acción biológica predominante: mineralocorticoides y glucocorticoid~s.

Mincralocorticoidcs

11-Desoxicorticosterona

CH,OH 1 GO

--OH

17-0H-1 l-Desoxicorticosterona (S)

Corticosterona (B)

17 " D

15

yH,OH co

11-D~hidrocorticosterona

(A)

96 ANGELA MOUHIZ Vol. 11

(Aldehido)

CH,OH 1

CD

CH,OH 1 CD

(Hemiacetal) Aldosterona

Glucocorticoides

Cortisona ( l 7-0H-11-Dehiclrocorticosterona, E)

Síntesis biológica.-La producción ele hor­monas en la célula cortical se realiza a par­tir ele la col·esterina, como Jo prueba la dis­minución ele colesterina en la corteza supra­rrenal cuando el estímulo hipofisario aumen­ta la eliminación ele hormonas, y además la inhibición ele la síntesis biológica ele corticoi­des cuando experimentalmente se impide la síntesis biológica ele colesterina por acción ele la clelta-4-colestenona <Freclrickson y colab. 73). En realidad la serie ele reacciones se inicia en la combinación ele compuestos ele dos átomos de carbono -acetato o, más exactamente, ace­tilcoenzima A- y ele moléculas ele acetato se forma colesterina, o algún otro compuesto in­termediario en cuya molécula entre también el ciclopentanofenantreno. En la figura si­guiente representamos las vías probables ele síntesis de los diferentes compuestos.

Mantener la integridad anatómica y funcio­nal de la corteza suprarrenal es función de la hormona aclenocorticotropa ele la aclenohipó­fisis y la acción específka de la ACTH es es-

Hiclrocortisona

yH,OH co

--OH

( 17-0H-Corticosterona, F)

timular principalmente Ja secrec10n ele hiclro­cortisona y corticosterona, y también de cor­ticoides andrógenos y estrógenos, actuando sólo ligeramente sobre la formación ele alclos­terona. Esta acción estimulante se manifiesta en una disminución notable ele la concentra­ción ele ácido ascórbico y de colesterina en las células de la corteza suprarrenal. La actividad funcional de la corteza depende constantemen­te de la actividad secretora ele la adenohipó­fisis, y Ja hipofisectomia ocasiona una depre­sión rápida e int·ensa ele la formación de glu­cocorticoides aunque no afecta la formación de alclosterona. La inmediata respuesta secre­tora cortical ante el menor aumento de con­centración de ACTH en la sangre que circula por la corkza suprarrenal es indiscutible, pe­ro el mecanismo ele esta acción estimulante realmente se desconoce. Se supone que actúa principalmente catalizando la transformación inicial de la serie de reacciones, es decir, ace­lerando la transformación ele colesterina en pregnenalona.

Junio 1958 •\CTll Y GLlJCOCORTICOfllES F:"i LA TEHAPÉUTICA ACTUAL

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17-HIDROXIPROGESTEROJIA

I!UlIBIC IOJI

21-0H 17-HIDROXI-11- 11-0H 17-HIDROXICORTI-------,) DESOXIC02rICOSTEROl1A ~ C03TEROI!A

HIDROCORTISOliA CORTISOL

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11-0H DESOXICOR'rICOSTERORA ~ CORTICOSTERC: ..

\! COLESTEROL

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FARMACOLOGÍA

DE LOS CORTICOIDES

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ALDCSTERORA

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91

Como el objeto de nuestro trabajo es principalmente el estudio de las acciones farmacológicas y el empleo terapéutico de cortisona, hidrocortisona o compues­tos sintéticos, repasaremos sólo breve­mente los mineralocorticoides, para de­tenernos con más detalle en la farmaco­logía de los glucocorticoides, revisando sobre todo las aportaciones bibliográfi-

cas más recientes. En una serie de tra -bajos clásicos puede consultarse la bi­bliografía fundamental.

MrNERALOCORTICOIDES

El efecto de los mineralocorticoides so­bre el metabolismo mineral, es aumentar la concentración de sodio y cloro en el

A"IGELA ~IOURIZ Val. JI

líquido extracelular y disminuir la de po­tasio. También aumentan la concentra­ción total de electrolitos en el líquido in­tersticial, efecto debido probablemente a que la mayor proporción de cationes ex­tracelulares es con mucho el sodio; y siempre que el aumento de reabsorción tubular eleve la concentración ele sodio, se retendrá también una determinada cantidad de otros cationes. Como conse­cuencia de éstos, aumenta el total de io­nes básicos, y entonces, al entrar en jue­go el sistema regulador de equilibrio áci­do-base, los aniones también aumentan.

Cuando se administran o segregan en exceso mineralocorticoides en el orga­nismo, aumenta la reabsorción tubular de sodio y cloro pero no en la misma pro­porción, sino con una franca desviación en favor de la reabsorción del sodio.

11-Desoxicorticosterona. - Facilita la reten­ción de sodio, cloro y agua, aumentando la eliminación de potasio, principalmente por ac­ción sobr·e las células del túbulo distal. Nor­maliza el equilibrio de electrolitos y de agua en enfermos addisionianos, y, al facilitar la acción del túbulo renal sobre agua y sales, mejora la situación funcional del riñón, con lo cual facilita la eliminación de urea y com­puestos nitrogenados como creatinina. Ade­más estimula la síntesis renal de amoníaco. En addisonianos la administración intramuscu­lar o intravenosa de la hormona, a dosis de 1 a 3 mg. por día, ejerce un efecto definitivo que se manifiesta muy claramente a las tres o cuatro horas de la inyección. En individuos normales, en cambio, no se consignan efectos importantes sobre el equilibrio de electrolitos más que a dosis mucho más fuertes, 10 mg. por día por lo menos. La administración pro­longada, en normales, de dosis fuertes llega un momento en que --se produce como un «escapen del mecanismo renal- deja de tener efecto claro sobre la retención de sodio y ex­creción de potasio (Relman y Schwartz 199).

En la secreción sudara] disminuye marca­damente la concentración de sodio y aumenta la de potasio, debido, probablemente, a algu­na acción directa sobre las glándulas sudorí­paras, puesto que este efecto persiste aun cuan­do el túbulo renal deje de responder a la hor­mona.

En las secreciones digestivas se observan efectos del mismo tipo, de particular interés en la saliva, porque la relación sodio potasio en la secreción salival, de fácil determinación,

puede servir como índice de la actividad de las hormonas de retención de sodio.

Algunas investigaciones indican que la ac­ción sobre el equilibrio de electrolitos no de­pende sólo de la influencia sobre la función renal, y que actúa también directamente so­bre el balance de agua y sales ·en el medio intracelular.

Inhibe la secreción hipofisaria de ACTH, pero este efecto no es muy importante a las dosis corrientemente empleadas en el trata­miento del Addison.

Sus efectos sobre el metabolismo hidrocar­bonado son muy poco intensos. No produce eosinopenia ni ejerce efectos cortisónicos so­bre los fenómenos alérgicos o inflamatorios.

Los efectos secundarios producidos por la sobredosificación de desoxicorticosterona son resultado de la exageración de los efectos me­tabólicos obtenidos con cantidades normales: hipernatremia, hipocalemia, edemas, hiperten­sión y dilatación cardíaca, astenia muscular por excesiva pérdida de potasio, incluso pará­lisis, y hasta lesiones morfológicas en el múscu­lo cardíaco y esquelético.

Corticosterona.-Esta hormona, como la 17 hidroxicorticosterona -hidrocorti­sona-, son los esteroicles obtenidos en mayores proporciones, por perfusión, en la glándula suprarrenal estimulada con ACTH. Sus acciones son cualitativamen­te iguales que las de la desoxicorticoste­rona. Es más activa por vía intramus­cular. Ejerce efectos cortisónicos poco in­tensos. No parece tener más efectos tó­xicos que los que resultan de la exage­ración de sus acciones fisiológicas nor­males.

11-desoxihidroxicorticosterona.-En sus ac­ciones fisiológicas se comporta como la deso­xi co rti cos terona.

11-tlehidrocorticosterona.-Se diferencia de los dos compuestos anteriores en que posee, junto a su acción sobre el recambio hidromi­neral, una actividad reguladora del metabo­lismo hidrocarbonado que se manifiesta fácil­mente en enfermos addisonianos por inyeccio­nes intramusculares, a la dosis de 40 a 100 mg.

Aldosterona.-Es probablemente el corticosteroide más abundantemente se­gregado por la glándula adrenaL y su acción retentiva de sodio es más de 50 veces mayor que la de la desoxicorticos·· terona. La hormona sintética -d/ !-al-

}1111io 1958 Af:TH y GUiCOCOHTTCOTDES E:\' LA TERAPtunr:A ACTllAÍ.

dosterona- se ha ensayado con efectos aproximadamente iguales que la hormo­na natural, d-aldosterona (Engel y cola­boradores 58).

Las funciones de los mineralocorti­coides en la actualidad se estudian prin­cipalmente analizando las acciones de la aldosterona (Gross 92). Su misión especí­fica es favorecer la reabsorción de so­dio a través de los túbulos distales; y ejerce una acción opuesta sobre el po­tasio, es decir, actúa disminuyendo la ca­pacidad de reabsorción de potasio. Por lo tanto, todo aumento en la secreción de los mineralocorticoides dará lugar a un déficit en la reabsorción de potasio por los túbulos distales, acompañado de un aumento en fa rea hsorción del sodio.

Algunos autores han considerado que t'l cociente K/Na (o lo que es igual Na/K) puede servir para medir la formación de aldosterona; cuando el cociente Na/K dis­minuye, la cuantía de la aldosterona aumenta. Según Ortiz de Landázuri 182b.

la valoración diaria, en enfermos someti­dos a una dieta uniforme y con vida si­milar (hospitalizados), de la elimínación de Na y K en la orina de 24 horas exacta­mente recogida, permite conocer, no sólo la actividad espontánea de los mecanis­mos reguladores de estos electrolitos y su cociente Na/K que oscila normalmente entre 1 a 4 -pero ya dentro de cada en­fermo se estabiliza con esas variaciones­sino igualmente el efecto de las hormonas corticales y corticotróficas.

Se ha creído que esta acción sobre el po­tasio es una actividad primaria de los mine­ralocorticoides sobre las células tubulares para impedir la reabsorción de este catión, pero también podría ser reacción secundaria debida a los efectos de los corticoides sobre la reab­sorción del sodio. Por tanto, cuando se pier­den por la orina cantidades excesivas de sodio, el descenso de cationes en sangre podría dar lugar a una reacción compensadora, mediante la cual aumentaría la capacidad de los túbulos para reabsorver potasio. Cuando aumenta la reabsorción de sodio por acción de los mine­ralocorticoides, por lo general también aumen­ta la de cloro. Se ha dicho que también es este un efecto específico de los mineralocor­ticoides, pero sin embargo es fácil comprender

que podría ser un efecto secundario a la reab­sorción de sodio, porque si los cloruros no se reabsorbieran a la par del sodio, los líquidos que componen el medio interno !legarían a haoerse alcalinos y está comprobado que cuando ef pH del medio interno se alcaliniza ligeramente, se produce de modo automático un incremento de la reabsorción activa de clo­ruros a través de los túbulos renales distales. Por tanto, es muy posible que la actividad primaria de las hormonas adrenocorticales sea exclusivamente influir sobre la reabsorción ac­tiva del sodio ,y que su influencia sobre la reabsorción lo mismo de potasio que de clo­ruros sea un efecto secundario a éste. Se ha demostrado que en animales nefrectomizados, la administración de mineralocorticosteroides es aún capaz de disminuir considerablemente la concentración de potasio en los líquidos extracelulares, aumentar ligeramente la de so­dio y aumentar también el volumen de líqui­do ·intersticial. Todos estos efectos son, con toda probabilidad, resultado de la accióu de los mineralocorticoides sobre la membrana ce­lular, los cuales favorecerían la penetración de potasio, aumentando el líquido extracelu­lar, hacia el interior de la célula y a la vez la salida de una buena proporción de la es­casa cantidad de sodio que normalmente con­tienen las células. Por lo tanto, el aumento del volumen del líquido extracelular sería también un efecto secundario, debido a la concentración de sodio, que con esto resulta aumentada en el líquido intersticial.

Si nos basamos en los muchos trabajos realizados para estudiar la acción de las hor­monas adrenocorticales sobre la membrana ce­lular, parece lógico aceptar que estos esteroi­des realizan una función celular generalizada a través de todo el organismo, destinada a controlar, por lo menos parcialmente, el me­canismo activo de transporte con el fin de mantener fijos los gradientes de concentra­ción de cationes a ambos lados de la mem­brana celular.

Cuando faltan estos mineralocorticoides en el organismo, aumenta la concentración de K en el líquido extracelular, aumento debido in­dudablemente a la salida del K intracelular, con resultado similar a la ingestión de canti­dades adicionales de K.

En cuanto al control de la formación glandular de aldostérona, hay que hacer notar algunas particularidades de inte­rés. Se cree que es función de la hormo­na de crecimiento, y que depende en par­te de la ACTH, pero no en la misma me­dida que otros esteroides corticales. Y se ha observado que la administración de ACTH es eficaz para aumentar la pro-

9t A l'i G E L A :ll O H H l %

ducción de aldostcrona, casi nada más que cuando ya no hay otro factor previo estimulante de la secreción hormonal, co­mo por ejemplo, la disminución de sodio en el líquido extracelular, en cuyo caso refuerza considerablemente este efecto.

Esta relativa independencia del con­trol hipofisario contrasta con la evidente dependencia de la concentración de so­dio y potasio que constituyen el factor

ADENOH!POFISIS < VOLEM!A J,

ACTH

í:ESTIMULO CORTICOTROPO e

o ..... - ~

CORTEZA SUPRARRENAL

HIDROCORTI SONA

COR TI CDS TERO NA ALDOSTERONA

Fig.

decisivo de la regulación. La secrec10n hormonal está en relación inversa con el contenido del sodio en la dieta, y con la concentración de sodio en el medio intersticial.

También influye la función incretora el volumen de líquido extracelular, en el sentido de que cuando el volumen dismi­nuye, aumenta la secreción hormona], y se admite que este factor es precisamen­te el estímulo específico de la secreción (Muller y colab. 175) (fig. 1).

El estudio de las acciones farmacológicas de los mineralocorticoides se completa recien­temente con las inv·estíga2iones efectuadas em­pleando esteroides sintéticos -SC 5233 y su análogo 19nor se 8109-- que se comportan como antagonistas de la DOCA y aldosterona (Kakawa y colab. 12'). Con estos compuestos

se han obtenido efectos terapéuticos favora· bles en casos de ·edema, insuficiencia conges­tiva o ndrosis (Liddle Lil),

-?Ü ,..-------,¡ o

Lactona del ¡ícido, 3-(3-oxo- l 7B-hidroxi-4-androsteno-17-il propionico

La hidrocortisona -el compuesto se­gregado en mayores proporciones por la corteza- se considera como la verdade­ra hormona glucocorticoide por ser la que se aísla de la vena suprarrenal, cuya concentración sanguínea se eleva consi­derablemente en respuesta selectiva al estímulo de la ACTH, incluso con dosis muy bajas de esta hormona (Hilton 106).

Las acciones de los glucocorticoides se estudiaron en numerosas investigaciones con cortisona, comprobándose después que la hidrocortisona, en sus acciones farmacológicas se comporta, en general, como la cortisona aunque con interesan­tes diferencias: actividad doble que la cortisona, especialmente en aplicaciones locales, y marcada dependencia de la vía de administración. Las diferencias se pue­den atribuir, en parte por lo menos, a que la cortisona administrada con fines terapéuticos ha de transformarse en el organismo en hidrocortisona, y también se puede suponer que la hidrocortisona se transforma más fácilmente en un hi­potético metabolito activo.

Metabolismo de Jos glucocorticoides. Los corticosteroides -segregados por la corteza suprarrenal, o administrados a dosis terapéuticas- en su mayor parte

}11niu 19.58 ACTll Y GLllC:OCOHTICOllJES EN LA TEHAl'ÉTJTICA ACT!IAL

experimentan transformaciones metabó­licas, y se eliminan principalmente o co­mo productos de degradación o como conjugados, sobre todo sulfatos o glu­curonósidos. En el tratamiento con cor­tisona o hidrocortisona, estos esteroides, como tales, sólo se identifican en peque­ñas proporciones en la orina.

Son importantes las trnsformadones químicas que experimentan en la célula hepática, desde un punto de vista tera­péutico, porque cuando se administran por vía oral se absorben siguiendo la vena porta (Bayliss y colab. 11, y Kass y colab. í 27). El hígado tiene una nota­ble capacidad para transformar Jos glu­cocorticoides en otros productos, y las diferencias de actividad de los diversos esteroides deben estar en relación princi­palmente, según Glenn y colab. 83, con la rapidez de su metabolismo en el hígado. En cuanto a las transformaciones que ex­perimentan en el hígado, aunque no bien conocidas es interesante que no influyan su actividad farmacológica, y los deriva­dos que se encuentran en la sangre y en las venas suprahepáticas son más solubles que los compuestos de origen, conser­vando, la misma actividad (Hechter, y co­lab. rn°).

Por otra parte, la absorción por la vía de la vena porta facilita las acciones propias de las hormonas sobre la célula hepática, y así, por ejemplo, se ha observado que por vía di­gestiva el aumento de glucógeno hepático es más rápido y más prolongado (Hyde, 114). Posiblemente, por vía digestiva, ejercen efecto colerético, mientras que por vía intravenosa no se ha conseguido modificar ni el volumen ni la composición de la bilis con 100 mgs. de hidrocortisona (Shay y Sun, 235).

La degradación de cortisona e hidrocortisona en el organismo se inicia por un proceso de reducción en el anillo A y una transformación en el grupo del C 21. Así, de la cortisona derivan la tetrahidrocortisona y la 21-desoxi­tetrahidrocortisona que, junto con los corres­pondientes productos derivados de la hidro­cortisona, pueden aparecer en la orina y se pueden determinar químicamente con las mis­mas reacciones utilizables para la determina­ción de los corticosteroides. Sin embargo, la degradación no se detiene en esta fase, sino

HO···

Tetrahiclrocortisona

CH,OH 1 C=O -----OH

21-Desoxi tetrahidrocortisona

que continúa en parte, transformándose en 17 cetoesteroides, y -en esta forma se elimina hasta un 20 por 100 ele la cortisona o hidro­cortisona administrada, y el resto seguramente continúa la serie ele reacciones ele degradación metabólica hasta la transformación completa. La eliminación ele 17 oetoesteroides guarda relación con la cantidad administrada sólo dentro ele ciertos límites. Con dosis débiles -de 50 a 100 mg.- en normales, en general, la eliminación ele cetoesteroicles desciende, de­bido seguramente a que se ha producido una disminución de la actividad ele la corteza su­prarrenal disminuyendo la cantidad de este­roicles endógenos.

Una parte también se elimina por vía biliar y así .se puede identificar en la bilis tetrahi-

o 11

HO Dehiclroisoanclrosterona

96 A NGEL A MOUR l Z Vol. 11

drocortisol (THF) , y tetrahidrocortisona (THE) que son metabolitos de los correspond ientes es teroides (Glick H~).

o 11

14-Hidroxiet icol and ona

o 11

HO'

11-ceto etiocodanalona

Acciones de los glucocorticoides.-La insuficiencia córticosuprarrenal experi­mental se caracteriza por hipoglucemia en ayunas, vaciamiento del glucógeno he­pático, disminución de elim!inación de ni­trógeno urinario, aumento del cociente respiratorio y elevada sensibilidad a la insulina. Estos trastornos, como las al­teraciones del mismo tipo, se pudo obser­var que se corregían con cortisona, lo cual puso de relieve la importanc/ia de sus efectos metabólicos. Se comprobó también que sus efectos sobre el meta­bolismo hidromineral eran poco inten­sos y hasta variables, por lo cual en el tratamiento de los addisonianos, era ne­cesario siempre añadir desoxicorticoste­rona.

El extenso uso terapéutico actual de los glucocortico!ides ha dado ocasión de apreciar las más diversas influencias so­bre distintas funciones orgánicas. Sin em-

bargo, al analizar sus acciones farmaco­lógicas se ha pretendido una cierta sim­plificación admitiendo que gran parte de las observacFones terapéuticas no serían en último término más que resultado de las acciones farmacológicas fundamenta­les, sobre todo las metabólicas y, en me­nor grado, las variaciones de los electro­litos. Así, por ejemplo, el aumento de excitabilidad cerebral provocado por la cortisona puede ser resultado de las va­riaciones del equilibrio iónico, y lo mis­mo probablemente las varia~iones car­diovasculares. La astenia muscular que se observa en la terapéutica cortisónica , coincidiendo con el período de hipofun­ción suprarrenal, como la sintomática de la disfunción cortical, deben ser manifes­tación de las alteraciones del metabolis­mo muscular. Desde . el punto de vista terapéutico son de especial interés -ade­más de las acciones metabólicas- las acciones sobre los tejidos mesenquimato­sos y órganos hematopoyéticos.

Para explicar la acción de los gluco­corticoides se han propuesto las siguien­tes hipótesis posibles: cofactor de algún sistema enzimático que controla deter­minados procesos específicos ; modif\ica­ción de la permeabilidad celular frente a sustancias necesarias para ciertos pro­cesos enzimáticos; modificación de pro­cesos que regulan determinados despla­zamientos de electrolitos dependientes de las concentraciones iónicas dentro y fue­ra de la célula (P!incus t87). Hipótesis que, naturalmente, no carecen de fundamento en hechos demostrados, pero no hay base para interpretarlo todo según una acción concreta.

Pincus 187 repasa los numerosos efec­tos que se le han atribuído: glucogenéti­co, antiflogístico, eosinopénico, Jinfopéni­co, activador del catabolismo proteico, inhibidor de la acción uterina de los es­trógenos, glucosúr!ico, hipertensivo, movi­lización de las grasas, coadyuvante del tono vasomotor y capilar, antianafilác­tico, diabetógeno, facilitador del trabajo muscular. Y hace notar que no es posible

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 97

por ahora atribuir todos estos efectos a una acción básica ni considerar como fundamental alguna de sus acciones, con­tra lo que han sugerido otros autores. Ad­virtiendo además que incluso alguno de los efectos metabólicos pueden ser sim­plemente efectos secundarios. Y conside­ra que la gran variedad de efectos tera -péuticos que producen y la mejoría en tan diversas situaciones clínicas sugiere que obedecen a acciones complejas y combinadas o inespecíficas.

Acción sobre el equilibrio hidromine­ral.-La importancia actual de la aldos­terona y la intensidad de sus efectos so­bre el metabolismo hidromineral, no pue­de hacernos olvidar la acción de otros corticoides sobre el equilibrio iónico. La influencia de cortisona e hidrocortisona en la retención de sodio, aunque de or­dinario no sea de gran importancia, es interesante, sobre todo, por la posibili­dad de que aparezcan edemas con su empleo terapéutico en determinadas con­diciones, como se ha observado, por ejemplo, en cardíacos, y porque en esto se diferencia de algunos de los glucocor­ticoides sintéticos que no influyen la re­tención de sodio. En investigaciones re­cientes se ha estudiado la acción de la hidrocortisona comprobándose que la in­vección intravenosa de 100 mg., en una dosis única no provoca variación impor­tante del equilibrio iónico del plasma. aunque sí varía la concentración de so­dio en los hematíes (Kessler y colab. 130).

Acciones metabólicas.-Los glucocorti­coides actúan sobre la actividad de de­terminados fermentos, como ha podido comprobarse en secreciones digestivas (Baker 9). Los fermentos intracelulares son muy semejantes a los fermentos di­gestivos y por eso hay motivo para su­poner que también deben estar sujetos a la influencia hormonal con las consi­guientes consecuencias metabólicas.

Se sabe que la adrenalectomia disminuye la

concentración de citocromos en la mayoría de los tejidos y de diferentes fermentos de acción específica en el metabolismo protéico, y que Jos glucocorticoides influyen otros fer­mentos, como, por ejemplo, Ja fosfatasa alcali­na (La ron y colab., 117). Aunque Ja mayoría de estas investigaciones no logran todavía inter­pretaciones concretas acerca del significado de la acción hormonal sobre los fermentos, es evidente que constituyen una base importante para considerar las acciones metabólicas como acciones que dependen de influencias espe­cíficas sobre sistemas enzimáticos.

El mecanismo de acción sobre el meta­bofümo hidrocarbonado es mal conoci­do. Parece ser que aceleran la neogluco­génesis, principalmente, por su acc10n protéica movilizando las proteínas de los tejidos.

Por eso el efecto neoglucogenético se con­sideró como simple consecuencia de la acción sobre el metabolismo proteico, de la cual re­sultaría un aumento de la disponibilidad de aminoácidos para la síntesis de -glucogeno. La hiperglucemia s·ería consecuencia de la ace­leración del paso de glucosa del hígado a la sangre, efecto secundario al aumento de glu­cógeno hepático. Esta hiperglucemia provocada por aumento de secreción hormonal -efecto diabetógeno -es relativamente refractaria a la insulina, debido a que el alto nivel de glucosa en sangre actúa estimulando el pán­creas que segrega ·en fuertes proporciones, y por eso apenas se nota el efecto adicional de Ja insulina adminitrada.

Probablemente la influencia de los glucocor­ticoides sobre el metabolismo hidrocarbonado no es simple resultado del incremento de la neoglucogénesis. Así, la hiperglucemia provo­cada por g]ucocorticoides se había atribuído a un aumento de utilización de glusosa por Jos tejidos, con secundaria movilización de glucosa a partir del glucógeno hepático, pero según estudios más recientes el paso de glu­cosa del hígado a la sangre resulta también de una acción directa hormonal acelerando las correspondientes reacciones fermentativas (Altszuler Ó). Además se ha comprobado una influencia directa activando el ciclo de oxi­dación de la glucosa -6- fosfato (Sonka 249).

El efecto sobre el metabolismo de los Iípidos se manifiesta, en primer término, por el aumento en la formación de gra­sas neutras, que se produce por la admi­nistración excesiva de cortisona. Y así se explica la disminución del depósito de

9B A N G E L A :11 O U H l Z Vol. 11

grasa en los tejidos de los addisonianos. El mecanismo de esta acción metabólica también está mal explicado y se supon:; que facilita la movilización de ácidos gra -sos dentro y fuera de la célula.

La cortisona, a dosis terapéuticas, en norma­les, aumenta los fosfatos acetálicos, esteres grasos y de colesterina en suero sin modificar los fosfolípidos ni la colesterina libre (Seck­fort y colab. 227. 22H), la mayor parte de las cuales S·e elaboran en el hígado, y por eso este mismo autor 229 ha estudiado las altera­ciones del contenido sanguíneo de estos mis­mos compuestos en enfermos con diversas al­teraciones hepáticas, observando que la corti­sona produce, en estos casos, un aumento en la concentración sanguínea de plasminogeno análoga a la que se observa en normales. las cantidades totales de fosfatos oscilan como la fracción de colesterina y ésteres de ácidos grasos, sin que se pueda ha!!ar una relación exacta.

Los efectos sobre el metabolismo pro­teico representan seguramente sus accio­nes más importantes, pero también en este capítulo encontramos investigacio­nes difíciles de coordinar. El conocimien­to de la influencia de los glucocorticoi­des sobre la síntesis y degradación de mo­léculas proteicas en el organismo es de especial interés por lo que contribuye a explicar alguno de los más notables re­sultados terapéuticos. Activan la síntesis de proteínas celulares, por lo menos en determinadas condiciones, por lo cual es una acción hormonal especialmente eficaz cuando el organismo ha de utilizar gran­des proporciones de aminoácidos con esta finalidad de anabolismo protéico. Pero, por otra parte, el exceso de los corticoi­des conduce a un balance negativo del nitrógeno, favoreciendo al predominio de la degradación catabólica.

Pueden actuar activando los fermentos, o quizá simplemente modificando la cantidad de fermento que actúa (Umbreit 270). Además hay claras diferencias en las respuestas de diversos fermentos a la acción de la cortisona, lo cual está en relación con las diferencias en las reacciones de los tejidos a los esteroides.

Para explicar el hecho de que influyan tanto sobre el anabolismo como sobre el ca­tabolismo de los aminoácidos, se ha supuesto

que actuarían acelerando la velocidad de trans­ferencias de aminoácidos, independientemente del sentido de las reacciones, que estaría con­dicionado por otros factores. Así se ·explicaría que fa:iliten la formación de proteínas celu­lares cuando el metabolismo celular se ca­racteriza por un predominio anabólico; y que, en cambio, cuando se están utilizando ami­noácidos ex:esivamenk en el metabolismo energético -o cuando el organismo necesita la movilización de aminoácidos con determi­nada finalidad funcional- aceleran el cata­bolismo protéico y la degradación de las proteínas del protoplasma. En apoyo de tal interpretación pudi·era argumentarse el hecho de que la acción de la cortisona sobre el meta­bolismo protéico ·está en buena parte condicio­nada por la proporción de proteínas en la dieta, de tal modo que es incapaz de man­tener la supervivencia en animales adrenalec­tomizados cuando no se les da una alimen­tación adecuada (Wolf, 291). Pero esto no pasa de ser una hipótesis poco precisa, y realmente se conoce muy poco acerca dei mecanismo íntimo de la acción sobre el metabolismo protéico que debe depender, como es. lógico, de su influencia selectiva como activadores o inhibidores de determinados fermentos.

La excitación de la corteza suprarrenal en el hombre aumenta la eliminación urinaria de aminoácidos, en parte por disminución del umbral renal, aunque esta explicación no se confirma del todo con el estudio de la relación entre eliminación urinaria y concen­tra~ión de aminoácidos en el suero.

El aumento que producen en la elimi­nación renal de ácido úrico en normales y addisonianos también se atribuye más a una influencia sobre la función renal que a una acción sobre el metabolismo de las bases púricas, sin negar que esté aumentada la formación de ácido úrico.

En perros hipofisectomizados la concentra­ción de seroalbúmina disminuye y aumenta la globulina. La ACTH restablece la norma­lidad de la concentración proteica del suero, seguramente estimulando la formación de glu­cocorticoides (Warner y col., 276).

El efecto sobre la formación de pro­teínas estructurales se manifiesta típica­mente en el desgarro de fibras del tejido conjuntivo, causa de las características estrías del síndrome de Cushing, que re­presenta la alteración de las proteínas es­tructurales del tejido conjuntivo por un exceso de glucocorticoides. En tratamien-

funio 1958 ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL l)l)

tos con grandes dosis de cortisona se han observado manifestaciones cutáneas de este tipo.

Acciones farmacológicas en relación con las colagenosis y con los efectos an­tiinfecciosos y antiinflamatorios.

En cuanto al efecto sobre los tejidos me~enquimatosos en relación con el tra­tamiento de enfermedades del colágeno también nos encontramos ante hipótesis de dudosa comprobación.

El efecto favorable en las enfermedades del colágeno se ha atribuído a la posible dismi­nución de anticuerpos. Se ha supuesto que los factores etiológicos de las colagenosis provo­can la formación de anticuerpos capaces de alterar directamente los tejidos- del propio or­ganismo, principalmente las fibras colágenas, y, de acuerdo con esta hipótesis, ,,1 efer.tn terapéutico de los glucocorticoides en tales condiciones, no sería otra cosa que un resul­tado de la disminución de anticuerpos.

La influencia favorable de los corti­coides en procesos inflamatorios sugería, desde las primeras observaciones, una acc1011 específica sobre la su~tancia fun­damental del tejido conjuntivo.

Por eso se realizaron diferentes estudios acer­ca de sus efectos en la formación de los mu­coproteídos del conjuntivo -y su grupo pros­tético formado por mucopolisacáridos- supo­niéndose que la acción hormonal aumentaría la resistencia de la sustancia fundamental a la acción de los factores de diseminación, como se ha llamado a los enzimas muco!íticos del tipo de la hialuronidasa. Pero en la actuali­dad todavía no se puede dar una explicación satisfactoria (Schiller y Dorfman 224). Y no son menos confusas las observaciones sobre la ca­pacidad de la corteza suprarrenal para retener polisacáridos de origen bacteriano -conside­rada como índice de actividad antiinflamato­ria- en relación con la acción de ACTH y cortisona (J ones y Mayne 122).

Los glucocorticoides experimentan transfor­maciones locales en los tejidos inflamados, probablemente en relación con su actividad inflamatoria, como ha podido observarse en el líquido sinovial en las artritis (Wilson 285),

cuyas variaciones de composición son un índi­ce interesante de la reacción inflamatoria (Blumberg IB).

El efecto antiinflamatorio se ha investi­gado en la inflamación experimental lo-

3

calizada, tratando de analizar la acción de los esteroides en cada uno de los compo­nentes del proceso -destrucción celular localizada, aumento de permeabilidad ca­pilar y edema, etc-. Tratando de distin­guir la modificacíón terapéutica de cada uno de estos factores (Dougherty y Schne­beli 49).

En la inflamación provocada por pirógenos observa que cuando, a la vez que el agente inflamatorio, se da cortisona a los animales, no solamente se impide la desintegración de los fibroblastos por los pirógenos, sino que también disminuye la concentración de leuco­citos polimorfonucleares en el foco, y suponen estos autores que el efecto antiflogístico re­sulta de una acción que interrumpe la cadena de reacciones de destrucción celular provocada por el agente nocivo, y que esta acción, dudosa de interpretar. consistiría en impedir la libe­ración de substancias en las células lesiona­das facilitando su eliminación. Se cree que impiden la liberación de histamina en el pro­ceso (Herbst 104). También se ha pensado que la acción hormonal podría consistir en una facilitación de determinadas reacciones fer­mentativas, y en este sentido es de interés la notable analogía que se ha encontrado entre la actividad inflamatoria de los corticoides y la acción de determinados fermentos proteolí­ticos que rápidamente reducen las manifesta­ciones locales de la inflamación aguda por un mecanismo desconocido (Connell 36).

Se supone una posible influencia sobre la permeabilidad celular estabilizando, por decir­lo así, la situación físicoquímica de la mem­brana (Schiller y Dorfman 224).

El efecto sobre la permeabilidad sería im­portante sobre todo en los capilares. Se ha observado que la cortisona, como la ACTH, corrigen el aumento de permeabilidad capilar provocado por la leucotaxina, neutralizando la acción de este factor liberado en la situa­ción inflamatoria de reacción alcalina, y tam­bién anularían el efecto de la exudina libera­da en reacción ácida (Menkin 171). Investiga­ciones de otro tipo parecen demostrar que los corticoides aumentan la resistencia capilar, pero se supone que tal efecto es indirecto y se­cundario a otro factor (Kramar 143).

Los efectos antiinfecciosos obtenidos con glucocorticoides y ACTH no es po­sible interpretarlos con certeza porque ca­recemos de comprobaciones experimen­tales precisas y gran parte de las explica -ciones son hipotéticas. Probablemente el efecto antiinfeccioso resulta de un con-

100 A N G E L A ill O U n 1 Z Vol. ll

junto de factores que posiblemente 5e in­fluyen de modo diferente en las diversas situaciones clínicas, y por eso se ha pro­puesto llamarla efecto antitóxico inespecí­fico>i. comprendiendo en éste término, se­gún Kinsell y Jabn, 133 diferentes accio­nes: disminución de absorción de toxinas, bloqueo de la membrana celular previ­niendo la penetración de toxinas y acción protectora directa sobre los sistemas fe­rrientativos de la célula (fig. 2).

Se ha puesto especial interés en estu­diar el efecto sobre las reacciones de in­munidad, investigando principalmente la formación de anticuerpos y la liberación de anticuerpos ya formados.

En el hombre no se ha logrado comprobar una elevación del nivel de anticuerpos aunque según aígunos Ja concentración de anticuer­pos en sangre aumenta considerablemente a

MULTIPLICACION RA­p 1 DA DE 8ACTER 1 AS

• INHIBICION OfL CREC!Ml(NTO POR AGENTES QU IMIO­T[RAP !COS

EFECTO INH18100R DE ACTH Y CORTl­COI DE~ SOBRE LA ACCION O( LAS TO X INAS EN LAS cr: LULAS

Fig. 2 (Esquema de Kinsell y Jahn)

las pocas horas de· administrar grandes can­tidades de glucocorticoides, lo cual se ha atri­buído a la desintegración del protoplasma de linfocitos y posiblemente de otras células por­que como es sabido los anticuerpos que son gamma-globulina se liberan principalmente de las células del .sistema retí.culoendotelial plas­máticas y linfocitos. En cambio es más pro­bable que la administración prolongada de dosis fuertes -como suele hacerse en las en­fermedades del colágeno- llegue a disminuir los anticuerpos como resultado de la acción inhibidora sobre la formación de tejido lin­foide y sistema reticuloendotelial. Pero tam­bién aquí es difícil asegurar que en la clínica

los resultados son los mismos que en la ex­perimentación, y se cree que rara vez se llega en la terapéutica a emplear dosis suficientes para que este efecto de la disminución de an­ticuerpos llegue a tener verdadera importancia. Sin embargo, es evidente la exacerbación de enfermedades infecciosas a consecuencia del tratamiento, lo cual podría obedecer a que se ha provocado un déficit de anticuerpos.

La acción estimulante del ~istema he­matopoyético afecta principalmente a la fase de maduración, pero no es uniforme sobre todos los tipos de células.

Los efectos hematológicos más caracte­rísticos de la actividad glucocorticoide son: descenso de eosinófilos circulantes, linfopenia y disminución del volumen de los órganos linfoides, polinucleosis y au­mento de hematíes y plaquetas.

Los principales trabajos y conclusiones acer­ca del efecto que ejercen las hormonas adre­nocorticales sobre el volumen, estructura y función de los órganos linfoides -ganglios, timo y bazo- se deben a Dougherty y Whi­te "ª· Después de la inyección de cortisona o ACTH estos autores observan evidentes alte­raciones morfológicas, las cuales se producen lo mismo en los linfocitos que en el tejido linfoide, se caracterizan principalmente por al­teraciones nucleares -picnosis- y desinte­gración del citoplasma, y continúan mientras se mantenga la administración de cortisona o el estímulo de la secreción adrenocortical. En cua.nto se suspende ésta, se observa una re­gresión inmediata a la estructura linfoide nor­mal, lo mismo que a la cifra normal de linfo­citos en sangre periférica. Creen estos autores que las proteínas liberadas por los linfocitos al ser destruídos, aumentan la concentración de proteínas séricas, especialmente las fraccio­nes beta y gamma globulina. Los efectos que provoca, en el hombre, la inyección, única o repetida, de cortisona o ACTH en los órganos linfoides no son tan constantes como se ob­serva experimentalmente.

Correlaciones hipotalamo-ACTH-gluco-corticoides

La secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal está regulada por la hormona adenocorticotropa de las hipó­fisis -ACTH- segregada por las células basófilas del lóbulo anterior. La adeno­hipófisis a su vez está controlada por las

.funio 1958 ACTH Y GLUCOCOHTICO!DES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 101

hormonas córticosuprarrenales. Como, por otra parte, la adenohipófisis no forma ACTH cuando se encuentra desconectada del hipotálamo, se admite actualmente que las hormonas corticales solo influyen sobre la hipófisis por intermedio del hi­potálamo. Numerosas investigaciones mo­dernas -que no hemos de detallar aquí porque han sido revisadas en un extenso estudio de Gonzalo Sanz 85, 86_ vienen a constituir un apoyo experimental a los conceptos clásicamente admitidos en la clínica sobre correlaciones diencéfalo-hi­pofisarias, comprobándose, al parecer, que si bien la adenohipófisis desconecta­da del hipotálamo puede continuar segre­gando, la formación de hormonas en estas condiciones es tan escasa que resulta des­precia ble.

Por eso, en general, se tiende a considerar [as influencias reguladoras sobre el lóbulo anterior de la hipófisis como secundarias a factores que actúan inicialmente sobre el hipo­tálamo. El hipotálamo ejercería una acción constante sobre la adenohipófisis, fundamen­talmente por medio de una hormona formada en sus elementos nerviosos. Algunos autores identifican esta hormona con la noradrena­lina, otros con la histamina y para otros sería la vasopresina. Se ha llegado a pretender una localización de los núcleos hipotalámicos en los cuales radica esta función - reguladora de la hipófisis, y, aun cuando estos trabajos, en buena parte, son contradictorios, de todos ellos resulta como más probable la localiza­ción del centro regulador de la adenohipófisis en el hipotálamo medio en los núcleos hipo­talámicos dorsomedial y ventromedial (Gonza­lo y Tonutti 79, 80).

Las investigaciones experimentales de Por­tier 12 no son favorables a la hipótesis de que el factor químico estimulante de la secreción de ACTH se forme en los elementos celulares del tracto hipotálamo-hipofisario.

Recientemente Ramey y Goldstein 196,

en una detenida revisión de las acciones fisiológicas de los esteroides corticales y de las acciones del sistema nerviosG-ve­getativo ortosimpátirn y la adrenalina, encuentra íntimas correlaciones y no­tables semejanzas, considerando que mu­chas acciones atribuídas a los esteroi­des son, en realidad, acciones de la adre­nalina. Los esteroides mantienen la capa-

cidad de respuesta de los tejidos a la adrenalina, y cuando es insuficiente la acción de los esteroides se pierde progre­sivamente la capacidad de respuesta a la adrenalina.

En el shock puede ser beneficioso el empleo de corticoides y rara vez será per­judicial (Sampson 281). Posiblemente ac­túa favoreciendo la acción vasoconstric­tora de la noradrenalina, hecho que se ha observado experimentalmente. Y se cree que esto podría ser la explicación en los casos en los cuales el colapso refractario a toda terapéutica se ha conseguido su­perar con la administración intravenosa de 100 mg. de hidrocortisona.

Reacción de alarma.-Se ha llamado así, como es sabido, a la reacción del or­ganismo ante las más diversas influencias agresivas -exposición al frío extremo, ac­ciones tóxicas, etc.- la cual resulta fun­damentalmente, según se admite desde los primeros trabajos de Selye, de la hiperac­tividad del sistema hipófisis-corteza su­prarrenal.

En favor de esta interpretación tenemos investigaciones recientes, demostrando que en aquellas especies animales, en las que no se consigue provocar el síndrome de alarma, la corteza suprarrenal tiene un funcionalismo au­tónomo y. muy independiente del control di­encéfalo-hipofisario (Brown y Mayer 27).

La respuesta de este complejo endocri­no ante la influencia del agente agresivo -alarmígeno- se caracteriza por una se­rie de manifestaciones que, en conjunto, se conocen como síndrome general de adaptación, y se divide en tres fases: alar­ma, resistencia, agotamiento. Cuando el organismo se encuentra bajo los efectos de la agresión -fase de alarma o Shock­en general se observa inicialmente una disminución de cloro y sodio en el espa­cio extracelular, con elevación simultánea de potasio, como si hubiera una altera­ción inicial de la permeabilidad celular responsable de esta distribución anormal de iones entre los espacios intra y extra­celulares. Esta fase se caracteriza además

102 Ai'IGELA :IIOUHIZ Vol. 11

por hipotensión, hipovolemia, hemocon­centración, taquicardia, hipotonía muscu­lar, hipoglucerriia y leucopenia. Conse­cuencia de estas alteraciones es el rápido aumento de secreción de hormonas corti­cales, sobre todo glucocorticoides. Los mineralocorticoides apenas aumentan. Y resultado de esta hiperactividad cortical aguda es la tendencia a la normalizacion del equilibrio iónico del medio enterno y la glucemia, característica de la segunda fase. Entonces -fase de resistencia- el organismo se encuentra en condiciones de resistir la agresión y reparar las altera­ciones celulares.

Durante la fase de hiperactividad cor­tical intervienen efectos de correlación corticchipcfisaria que con1p1ican Iu in-­terpretación de los fenómenos. Así, si bien por una parte el desequilibrio ióni­co del medio interno y las alteraciones celulares están actuando como estímulo de la secreción cortical, por intermedio d<' la adenohipofisis la propia hiPeracti­vidad cortical, por otra parte, tiende a neutralizar este efecto porque Ja secre­ción hipofísaria disminuye a consecuen­cia del aumento de concentración de es­teroides en la sangre circulante, (R i­chard5 V colab. 200). Se admite que el ex­ceso de hormonas corticales actúa so­bre el hipotálamo tanto como sobre hi hinófisis disminuyendo Ja secreción del factor ouímico y encefálico estimulante ne h1 hipófisis (Schapiro, Marmorston y SobeJ,221).

Cuando se prolonga la exposición del organismo al alarmígeno se puede lle­gar a la insuficiencia total de la corteza suprarrenal -fase de agotamiento- que se aprecia histológicamente por lesiones glandulares características: desaparición del depósito de colesterina y, con fre­cuencia. hemorragia masiva. Como la producción de hormonas corticales se su­prime, el organismo pierde el medio más eficaz de reacción, y otra vez aparecen las alteraciones iónicas de la primera fa-

se con carncterísticas irreversibles y mor­tales.

Correlaciones ACTH-glucocorticoides y empleo terapéutico.-EI empleo terapéu­tico de ACTH, o hidrocortisona, influye :i:)l·ofrindamente el sistema hipófis,is-su­prarrenal, y tiene consecuencias que pue­den ser muy importantes para la situa­ción clínica del enfermo ocasionando una alteración del equilibrio endocrino de resultado desfavorable. Hay un he­cho de notable importancia terapéutica comprobado experimentalmente, y con evidente confirmación en la clínica, y es la diferencia de resultados obtenidos ad­ministrando corticoides o ACTH clara­mente demostrativos de que la situación funciona! de !a corteza suprarrenal es re;i 1-mente muv distinta en uno y otro caso. A dministr.ando ACTH -·experimental­mente en la clínica- se provoca un au­mento de la secreción de corticoides por 1~ corteza. lo cual significa una sobre­c;irp-1 de trabajo secretor glandular nara el o8rénquima cortical, debido a que la ACTH. a dosis terapéuticas, constituye un estímulo excesivo de la corteza su­Prarrena L que eleva considerablemente Ja concentraci'ón senguínea de glucocor-1icoidp< v así se mantiene una exagera­ch inhibición de la actividad hipofisaria m1e lle1n1 oráctic;imente a sumimir !8

formación de ACTH en la hinófisis. Si en Pstas condiciones se interrumpe el trn­tsmiento con ACTH bruscamente. la corteza 0 unrarrenal queda sin estímulo nwoue hnn de transcurrir cuatro dfas <'orno mínimo. Para aue la adenohioófi­sis liber'lda de la inhibición intensa anor­m>il, reanude su Rctividad endocrina. En Pste intérvalo se desarrolla un estado de hioofunción cortica L el organismo queda en sitmición de incapacidad de reaccio­nar a los alarmfoenos. y hasta se nuede desarrolfar el cuadro de insuficiencia su­prnrrena 1 aguda.

Administrando cortisona o hidrocor­tisona no se produce sobrecarga funcio­nal de la corteza pero el aumento en la

Junio 195/J ACTH Y GLUCOCOBTICOIDES Í':N LA TEHAPÉUTICA ACTUAL

concentración sanguínea de estos gluco­corticoides inhibe la secreción hipofisa­ria de ACTH y también directamente deprime la función cortical, producién­dose hipoplasia cortical. Por eso la in­terrupción brusca del tratamiento con cortisona o hidrocortisona es más peli­grosa y la situación de peligro más du­radera que en el caso de la interrupción del tratamiento con ACTH. Al interrum­pirse el tratamiento, la adenohipófisis puede reanudar su actividad en pocos días pero como la corteza suprarrenal hi­poplástica es incapaz de responder, la si­tuación de hipofunción cortical se man­tiene hasta durante varios meses. Y este estado apenas se puede influir por la administración terapéutica de ACTH de­bido a la hipoplasia cortical. En autop­sias de enfermos muertos en estas condi­ciones, se ha observado hipoplasia cor­tical muchos meses después de la inte­rrupción del tratamiento. Por eso estos enfermos se deben tratar adecuadamen­te con cortisona o hidrocortisona.

PREPARADOS, DOSIS Y VÍAS DE ADMINIS­TRACIÓN DE ACTH, CORTISONA E

HIDROCORTISONA.

Cortisona.-El primer preparado de cortisona que se empleó en la clínica fue una suspensión microcristalina del aceta­to en solución salina fisiológica, para uso intramuscular, que contenía 25 mg. de la hormosa por c. c.

Actualmente la cortisona puede em­plearse por vía oral, intramuscular, intra­venosa, en instilaciones conjuntivales, in­yecciones intraarticulares -y en general intracavitarias-, y también en forma de soluciones y pomadas para uso tópico dermatológico y oftalmológico, etc.

Se administra preferentemente por vía. oral, en tabletas de acetato de cortisona con 25 mgs. cada una.

En oftalmología se usan soluciones del acetato para instilaciones conjuntivales, en las cuales se encuentra la hormona a

concentraciones de 5 a 25 mgs. por ce. Al amortiguador de fosfato se añade un 0'5 por ciento de alcohol bencílico y 0'02 por ciento de cloruro de cefirán; también existen pomadas oftálmicas y cutáneas de acetato de cortisona.

Thorn y colab. fueron los primeros en preparar una solución de esta hormona, apta para ser inyectada por vía intrave­am~a, en infusión continua gota a gota. Por lo general se inyectan 100 mg. de cortisona en 500 ce. de suero, en infu­sión intravenosa gota a gota por espacio de 8 ó más horas.

Hidrocortisona.-Es con toda probabi­lidad, como hemos dicho, la hormona natural, ya que en la sangre de la vena suprarrenaí se encuentra casi exciusiva­mente hidrocortisona. Se ha demostrado que en situaciones de urgencia -como en la reacción de alarma- o stress las su­prarrenales vierten a la sangre de 100 a 200 mg., y aún más, de hidrocortisona en las 24 horas, la cual circula unida a la gamma globulina del plasma. La for­ma terapéutica más activa es la alcohóli­ca pura, administrable por vía oral, pero muy cara. Su eficacia es doble que la de la cortisona. Los preparados de hidro­cortisona que hoy se emplean en la clí­nica son análogos a los citados para la cortisona. Tampoco ésta, cuando se apli­ca localmente difunde a la circulación general, porque no se absorbe apenas, y puede inyectarse intraarticularmente y en cavidades serosas, -pleural, peritoneal, espacios subaracnoideo y epidural-, des­arrollando en ellas sólo efectos locales. También existen otros ésteres de la hi­drocortisona solubles en agua que pene­tran más fácilmente en la piel, y pomadas en las cuales se asocia con antibióticos, especialmente neomicina, para uso der­matológico. Los compuestos de hidrocor­tisona solubles y que pueden ser admi­nistrados por vía parenteral son princi­palmente dos: el hemisuccinato de hidro­cortisona y la hidrocortisona alcohólica pura. Por vía i. v. sólo se emplean en

104· ANGELA MOURIZ fl ol. I i

casos muy concretos y que necesitan una terapéutica de urgencia, como son, por ejemplo, casos .de shock que no responden a los demás p1·eparados y vías, en insufi­ciencias suprarrenales agudas , adrenalec­tomizados, y síndrome de Waterhouse­Friederichsen, etc.

Absorción.-La concentración sanguí­nea que alcanzan estas depende de la ve­locidad de absorción individual, cuando se dan por vía digestiva, intramuscular o subcutánea; y cu~ndo se dan por vía intravenosa, depende principalmente de la velocidad a que se hace la infusión.

La administración de acetato de corti­sona, por vía digestiva, alcanza un má­ximo de concentración en sangre al cabo de 2 a 3 horas de ingerida , volviendo a los límites normales a las 6 a 8 horas ; dada por vía intramuscular, la concen­tración sanguínea se eleva muy lentamen­te y alcanza un nivel máximo algo menor que por vía oral, pero, en cambio, la elevación persiste durante más de 24 ho­ras. El acetato de cortisona se da indis­tintamente por vía oral o intramuscular, solamente hay que tener en cuenta que por la primera son necesarias dosis una cuarta parte mayores que por la segunda, y que también en este caso debe repar­tirse la dosis total diaria en cuatro tomas fraccionadas dadas cada 6 horas como mínimo para asegurar una acción con­tinuada. La vía intramuscular tiene el inconveniente grave de producir con fre­cuencia abscesos en el sitio de la inyec­ción, como han señalado algunos autores . La vía oral es mucho más cómoda para el enfermo y suficientemente eficaz en la mayoría de los casos, lo que hace que se ,emplee con preferencia.

, La hidrocortisona alcohólica pura y el acetato de hidrocortisona ·se absorben por vía digestiva aproximadamente con la misma rapidez, pero por vía intramuscu­lar la hidrocortisona se absorbe mucho rn.ás rápidamente que el acetato.

Como los tratamientos prolongados de cortisona conducen a una atrofia de las

suprarrenales por inactividad, es conve­niente intercalar en su administración , ca da 3 ó 4 semanas, una inyección de 20-40 mg. de gel de ACTH durante 2-3 días seguidos.

ACTH.- Esta hormona se dosifica en unidades, constituyendo la unidad de ACTH la actividad correspondiente a 1 mg. del preparado patrón internacional. La ACTH no puede darse por vía oral porque, se destruye por el jugo gástrico. También la inactivan los fermentos mus­culares y, por esta razón, parte de lo administrado por vía intramuscular se altera en el mismo músculo y no pasa a la circulación general. Por consiguiente es de elección la vía intraYenosa, lográn­dose efeclos terapéulicos necesarios con solo una cuarta parte de la dosis nece­saria por vía intramuscular; la inyección i. v. es, por tanto, la forma más econó­mica y eficaz de aplicación de la ACTH. Para administrarla por esta vía , se di­suelven 20 a 25 mg. de ACTH en medio litro de suero fisiológico o glucosado al 5 por ciento y se infunden gota a gota. Esta infusión debe durar aproximadamen­te 12 horas , o bien la mitad de la dosis 8 horas. Como esta infusión intravenosa supone una gran molestia para el enfer­mo, con el fin de evitarla, se han prepa­rado inyecciones de ACTH para depósito intramuscular con disolventes que impi­dan la digestión local.

Esto se ha conseguido añadiendo a la ACTH diversos geles que retardan y pro­tegen su absorción. 40 mgs. intrnmuscu­lares de gel de ACTH equivalen a los 20 mg. de ACTH infundida .

En los niños pequeños, sobre todo en lactantes, F . Noguera recomienda la vía rectal, gota a gota, disuelta en suero fi­siológico. En tratamientos prolongados no conviene emplear la corticotropina porque, aparte de producir .una hipertro­fia de las suprarrenales, las anticortico­tropinas existentes en el organismo, que neutralizan la ACTH, aumentan a me­dida que se prolonga la terapéutica con

Junio 1958 Af.Tll Y GLUCOCOl\TICOIDES L'< LA TEHAPrl:UTICA ACTUAL j(J,~

esta hormona y al cabo de un mes re­sulta ineficaz su administración.

DERIVADOS SINTÉTICOS

Con el fin de obtener productos nuevos que conservando las propiedades tera­péuticas de los naturales sean mejor· to­lerantes por parte del enfermo, se em­prendieron gran número de trabajos que nos han proporcionado una serie de pro­ductos de síntesis de un extraordinario valor terapéutico. Como resultado de estas investigaciones, Fried en 1954 sintetizó la 9-alfa-fluorohidrocortisona, esteroide halogenado que supera a los compuestos E y F de Kendall -es de 10 a 25 veces más activa- en sus efectos antiflogísticos y antirreumáticos, pero que por su inten­sa acción sobre los electrolitos, retención hidrosalina -50 veces mayor- resulta prácticamente inadministrable al interior salvo en indicaciones concretísimas, las cuales se reducen a aquellos casos en que sea ventajoso conseguir una retención de

CH,OCOCH, 1

C=O ---OH

Aceta to-9 a-FI uorohidrocortisona

sodio. Además tiene un efecto hiperten­sor diez veces mayor que la hidrocorti­sona (Knowlton y colab. 128 .) En cambio su uso tópico es de gran eficacia terapéu­tica en la clínica dermatológica. Es inte­resante señalar que Erve 54 encuentra que este compuesto no mejora las dermatitis eczematoides infecciosas, si no se esteri­liza previamente la superficie enferma. Se emplea por vía oral y en pomadas, sola o asociada a antibióticos.

Prednisona y prednisolona.-En 1954 Herzog y colab. sintetizan la prednisona, llamada entonces metacortandracina o de­hidrocortisona. Este compuesto fue obte­nido por deshidrogenación biológica de

CH,OH 1 C=O

-·-··OH

Q-9

Prednisona (Metacortandracin)

la cortisona, tiene una actividad terapéu­tica aproximadamente 4 ó 5 veces mayor que esta y sus efectos secundarios parece que son mucho menores. La deshidroge­nación biológica de la hidrocortisona dio lugar a la dehidrohidrocortisona, meta­cortandralona o prednisolona. La predni­sona y prednisolona son idénticas desde el punto de vista clínico y experimental,

CH,OH 1 C=O ······OH

Prednisolona (Metacortandralóna)

por lo que se pueden emplear, miligramó a miligramo, indistintamente en la clínica. La ünica excepción parece ser la inyec­ción intraarticular, ya que, según Hollan­der, por esta vía la duración del efecto es mayor cuando se inyecta prednisolona. La prednisolona también se presenta en

ió6 Á N GELA M o tJ ni z tlol. //

preparados que pueden ser administrados por vía intramuscular, los cuales contie­nen 25 mg. de prednisolona por ce., en forma de acetato, o succinato, en suspen­sión acuosa. Y en pomadas, sola o aso­ciada a neomicina.

La administración por vía intravenosa tropieza con dificultades por la baja so­lubilidad, pero según Loveless 157 son muy alentadores los resultados obtenidos ex­perimentalme~te en el shock y acceso agudo de asma. Es preferible administrar la dosis de 25-50 mg. de prednisolona en infusión lenta, aunque también puede emplearse disuelta en pocos c. c. de agua para su empleo inmediato en un paroxis­mo agudo. Eh ambas formas se puede repetir en caso necesario con intervalos de 12 horas.

La vía parenteral sólo está indicada en las formas agudas o graves de aquellos procesos tributarios de esta terapéutica, o enfermos en que por su gran postración, coma, intolerancia digestiva, etc., no se pueda emplear la vía oral.

La importancia terapéutica de la pred­nisona y la prednisolona .estriba, como pasa con los glucocorticoides . naturales, no en su influencia sobre el metabolismo de lípidos glícidos y prótidos sino, prin­cipalmente, en sus acciones tisulares - an­tiflogística extraordinaria- , que depri­men todas las reacciones inflamatorias hiperérgicas, y en gran parte las tóxicas, mesenquimatosas, por lo que han sido llamadas frenos del mesénquima ». Al mismo tiempo tienen una acción de gran importancia, lo mismo que las naturales, pero que supone un grave inconveniente - - aunque ahora que es perfectamente co­nocido, y1 en la mayoría de los casos fácil de evitar- y es que reducen la capacidad de defensa celular frente a las infecciones. Por eso, siempre que se trate de un en­fermo que padezca una infección simul­tánea., es preciso la asociación apropiada de antibióticos eficaces y si no se dispone de ellos prescindir de esta terapéutica.

La farmacodinamia de los delta-cor­ticoides es, en esencia, la misma que la

de los naturales; solamente hay diferen­cias cuantitativas, las cuales procurare­mos resumir muy brevemente.

El efecto terapéutico antiinflamatorio y antirreumático de estos nuevos esteroi­des es 4 ó 5 veces mayor que el de Ja cortisona y 2 a 3 veces mayor que el de Ja hidrocortisona como han demostrado Dordick y colab. 46 , experimentalmente en ratas, y Bunim 29 en clínica humana. dato en el que están de acuerdo todos los autores. Esta intensa acción antiinflama ­toria se pone de manifiesto a través del retardo que experimenta la V. S. G., de la disminución de la proteína e reactiva, casi inmediata al comienzo del tratamien­to , y porque disminuyen el exud::i.do y frenan la proliferancia, desapareciendo la fiebre, toxemia, etc.

La actividad metabólica es también más fuerte, unas cinco veces, como se deduce de las detenidas experiencias llevadas a cabo por Bunim y colab. 29, 30, en ratas suprarrenalec­tomizadas, en las cuales los diversos gluco­corticoides provocan un aumento del depósito glucogénico del hígado, por neoglucogénesis, en proporción variable.

En cambio, carecen prácticamente de acción sobre el metabolismo mineral. Así como los compuestos E y F de Kendall provocan re­tención hidrosalina , la prednisona y predniso­lona no sólo no aumentan la retención de sodio ni la eliminación de potasio, sino que, según afirman varios autores, actúan como diuréti­cos, aumentando ligeramente la eliminación de sodio. Tampoco alteran las concentraciones san­guíneas de calcio, fósforo , fosfatasas alcalinas, cloruros y anhídrido carbónico. Esto supone una gran ventaja frente a la cortisona e hi­drocortisona y una gran comodidad para el enfermo, puesto que evita las restricciones salinas de la dieta y los suplementos de pota­sio, y de aquí el éxito del tratamiento con estos compuestos en cardíacos, hipertensos, personas de edad avanzada, etc.

Thorn y colab. 267 hacen resaltar que pre­cisamente la ausencia de retención hidrosalina puede ser un inconveniente, ya que supone la falta de un signo de alarma útil para evitar la aparición de otras complicaciones como la osteoporosis, depleción proteica, hipercortica­lismo. etc., más graves y de comienzo mucho más insidioso.

Su efecto sobre la proteínas séricas se ejerce en el sentido de aumentar la albúmina y re­ducir la fracción globulina , especialmente la gamma globulina. Provocan un estímulo h e-

.lunio 1958 ACTH Y GLUCOCOR TI CO ID ES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 107

matopoyético intenso y elevan el nivel de he­moglobina. La influencia sobre Ja función adrenal se manifiesta por la eosinopenia y la intensa disminución o supresión de 17 cetoste­roides urinarios, Jo que demuestra que se ejer­ce a través de Ja hipófisis por inhibici ón de la secreción de ACTH.

Winter y Porter 287 , estudian la relación entre las variaciones estructurales quími­cas de la cadena lateral (C 21) de los esteres de la hidrocortisona y sus acciones farmacológicas , principalmentt< acción an­tiinflamatoria y glucogénesis hepática y observan fuertes variaciones, atribuíbles sólo en una parte muy reducida a las variaciones relativas a la facilidad de ab­sorción . Los ésteres butílicos terciarios de la prednisolona resultan extraordinaria­mente antiinflamaiorios en aplicaciones locales - 1 .000 veces más activos que la cortisona- mientras que esta actividad no varía apenas cuando se inyecta el ester terciario subcutáneamente.

Compuestos metilados.- Los compues­tos metilados de la hidrocortisona, 2 me­til hidrocortisona; de la 9-alfa- fluoro hi­drocortisona, 2-metil- 9-alfa-" flurohidro­cortisona; y de la prednisolona. metil­prednisolona, son mucho más activos que sus compuestos originales, pero tamhién más tóxicos como se ha demostrado ex­perimentalmente y en la clínica .

La 2-metil-9-alfa- fluorohidrocorti sona tiene un poder de retención de sodio aun mayor que la aldosterona, por el mismo mecanismo que ésta. Swingle y colab. 258

demuestran , en perros adrenalectomiza­dos, que la capacidad de retención de sodio de la 2-metil-alfa- flurorohidrocorti­sona (2-metil FF) es 90 veces mayor que la de la DOCA y su acción más prolon­gada. En r,stas experiencias llegan a la conclusión de que las grandes cantidades de sodio que invaden los espacios extra­celulares de estos animales después de la administración del producto, no proceden solamente del interior de las células ~ino de la movilización del que se encuentra en los depósitos orgánicos, sobre todo

óseo, donde se va acumulando durante la insuficiencia suprarrenal.

La eosinopenia que provocan , índice de actividad glucocorticoide, es poco más intensa que la de los respectivos compues­tos no metilados, pero la duración de su acción es mucho mayor. Se cree que en estos compuestos metilados, el grupo 2-metilo hace que sean más resistentes fren ­te a la acción de los sistemas enzimáticos celulares encargados de su transformación e inactividad, fundándose en que después de administrar metil-fluorohidrocortisona, sólo se elimina poda orina un 5 por cien­to de la cantidad inyectada, en forma de 17:21-hidroxi 20 cetosteroides, y que al cabo del mismo período de tiempo se elimina un 30 por ciento cuando se da el compuesto no metilado (Liddle y Ri­chard 153).

Feinberg y colab. 65 han ensayado en la clínica la metil-prednisolona (medrol) tratando con este compuesto a :56 enfer­mos de diversas afecciones alérgicas. Las dosis que emplean son aproximadamente algo más bajas que las que usualmente se dan de prednisona; los efectos secunda­rios casi los mismos, en frecuencia e in­tensidad, y sólo obtienen la pequeña ventaja de que la metil-prednisolona es­timula menos el apetito y parece capaz de provocar mayor diuresis en casos de retención de agua provocada por el tra­tamiento con otros esteroides.

El acetato de 9-alfa-fluoro-16-alfa-hi­droxiprednisolona (Diacetato de Aristo­cort) es de una eficacia terapéutica supe­rior a la prednisona y prednisolona y los efectos secundarios, hasta ahora , también menores. Rara vez es necesario emplear dosis de ataque superiores a 40 mg. y las de sostenimiento oscilan entre 4 y 15 mg. diarios, e incluso se han visto casos en que han bastado dosis iniciales de 8 a 20 mg. Se prepara en tabletas de 1 mg.

Se obtienen intensos efectos antiinfla­matorios con dosificaciones menores, aproximadamente un tercio, que de pred­nisona. No provoca aumento de la reten­ción de sodio y agua, ni pérdida de po-

ioil A N C J~ LA NiOÚ HI Z Vol . 11

tasio, por lo que no se hace necesario ordenar restricciones salinas en la dieta. Tampoco se han apreciado, hasta ahora , ninguna alteración psíquica, ni presenta­ción de úlcera péptica ni osteoporosis du­ra nte los tratamientos llevados a cabo

con este compuesto, pero como su intro­ducción en la clínica es tan reciente, es preciso esperar a tener más experiencia para poder juzgar oportunamente.

Suele ser eficaz cuando han fallado previamente otros esteroides.

U sos TERAPÉUT1cos

La cortisona e hidrocortisona son hor­monas cuya función primordial es de tipo homeostático y por lo tanto en el orga­nismo normal, hombre o animal de ex­perimentación, la mayoría de sus efectos apenas se aprecian. Es necesaria la enfer­medad, o las anomalías que ella engen­dra , para poder valorar sus propiedades farmacológicas. Sus efectos terapéuticos se basan principalmente en su acción ti­sular directa sobre el tejido conjuntivo y los vasos.

En este sentido se suelen dividir los córti­costeroides en dos grupos : hormonas infla­matorias, tipo DOCA, que aumentan las reac­ciones vasculoconjuntivas y hormonas antiin­fl ama torias, tipo cortisona , que las disminu­yen. Estas dos variedades de hormonas inter­vienen probablemente en estadíos distintos de Ja inflamación. Las primeras es timulan la reac­ción conjuntiva que se produce en el momento de la agresión y su exceso es, verosímilmente, el origen de las enfermedades llamadas de la reactividad tisular o, por Jiménez Díaz, de «disreacción» , como las artritis inflamatorias, especialmente el reumatismo poliarticular agu­do, mesenquimatosis malignas o afecciones hu-moro-vegetativas. .

Las segundas probablemente están · destina­das a frenar esta hiperactividad tisular; así, debe limitarse el empleo de las hormonas glu­cocorticoides y ACTH a aquellos procesos cuya actividad conjuntivo vascular sea excesiva.

Con estas hormonas, por sí solas, nun­ca conseguiremos la curación absoluta de ningún proceso patológico pero, sin em­bargo, el beneficio que podemos obtener, empleándolas como terapia coadyuvante es inmenso. Es cierto que son uno de los mayores adelantos de la terapéutica , pero es preciso recordar siempre que son armas de dos filos y que, como dice Gennes, debemos rese1•varlas para aquellos ca-

sos graves donde son insustituíbles o para enfermedades agudas de corta duración en los que su empleo no puede resultar peligroso por las pequeñas dosis totales que hay que emplear. Su administración debe rodearse siempre de todas las pre­cauciones necesarias, ya perfectamente co­nocidas, observación atenta y minuciosa, alimentación adecuada y suspenderla al menor signo de accidente.

La cortisona se empleó primeramente, como es lógico, en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal y la ACTH en la del panhipopituitarismo. ·Después se han ido ensayando, con más o menos éxito, en un gran número de afecciones, muchas veces por el único motivo de ser total o parcialmente rebeldes a las terapéuticas habituales. Sin embargo, su empleo no es totalmente inocuo ni mucho menos.

En todo enfermo que haya sido trata­do con corticoides, es importante practi­car las siguientes investigaciones previas, después de la historia clínica y minuciosa y un reconocimiento físico detenido: ra­diografía de tórax, análisis completo de orina y examen de sangre. Y una vez ins­taurado el tratamiento, si éste ha de ser prolongado, se deben realizar las siguien­tes pruebas : recuento diario de eosinófi­los; determinaciones de glucemia en ayu­nas, nitrógeno no protéico, electrolitos del suero, reserva alcalina, calcemia, fósforo y fosfatasas alcalinas en suero, determina­ciones de calcio en orina de 24 horas y radiografías de columna. Los enfermos tratados con esteroides deben recibir una dieta que contenga un gramo diario de sodio como máximo, con suplementos de

Junio 1958 ACTll Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÚJTICA ACl'UAL Í09

potasio de 1 a 2 gr. al día. Las pruebas de laboratorio se repetirán periódicamen­te en los intervalos que sean convenientes a juicio del clínico el cual debe recono­cer al enfermo en períodos regulares. Y el enfermo deberá comunicar al médico la menor manifestación sintomática que note advitiiéndole previamente de las po­sibles reacciones secundarias que se pue­den presentar. Toda precaución es poca en hipertensos o en casos de insuficien­cia renal (Burrage e Irwin 32).

Pasaremos una breve revista a las en­fermedades en las cuales la cortisonotera­pia está concretamente indicada, o en las que por lo menos se pueden obtener de ella ventajas apreciables.

AFECCIONES ENDOCRINAS

~l hecho de tratarse de compuestm hormonales justifica el que mencionemos en primer lugar su empleo en las enfer­medades de origen endocrino. Se consi­guen excelentes resultados, y son impres­cindibles en las enfermedades de Addi­son y síndrome de Waterhouse-Friede­richsen, síndromes de Sheehan y adreno· genital.

Insuficiencia suprarrenal. Enfermedad de Addison.-La ACTH no solamente no tiene ninguna eficacia, sino que está casi siempre contraindicada Esta afec­ción, cualquiera que sea su etiología, pro­ceso destructivo o de evolución hipoge­nética, cursa con un déficit de los tres tipos de esteroides (mineralocorticoides, glucocorticoides y androcorticoides).

Hasta que se descubrió la cortisona, solamente se podía compensar este défi­cit con DOCA y testosterona con lo que se conseguía una mejoría parcial de la adinamia, pero no una mejoría funcional tan total como la que se consigue añadien­do glucocorticoides, o sus derivados, y la aldosterona.

La prednisona se da a dosis de 5 a 15 mg. diarios, como dosis de sosteni-

miento indefinida, precedida de un pe­ríodo de ataque de 5 a 7 días de dura­ción con dosis que oscilan entre los 20 a 30 mg. Heni 102, cree que no está jus­tificado su empleo en el tratamiento de las formas graves o medianamente gra­ves, ya que carece de la acción de reten­ción de sodio tan necesaria en esta enfer­medad y es imprescindible asociarle DO­CA, .fluorohidrocortisona o aldosterona, pero que se puede dar sin inconveniente en las formas ligeras.

Con prednisona, hidrocortisona o corti­sona, en dosis equivalentes a las indica­das por la prednisona, se domina la ten­dencia hipoglucemiante de estos enfer­mos que ni la DOCA ni al adrenalina ron~P.onf~n f"'nrr?o-ir 'p~ mnv r1Pm()c;;:tr~1 ... ------o----~ ----..-o--· ~ ..... --·-,; _...,,.__.. .................. .....

tivo el caso de un enfermo addisoniano que refiere Bickel, el cual pudo escalar una montaña de 4.000 metros sin más que tomar aquel mismo día por la mañana un suplemento de 100 mg. de cortisona.

La aldosterona reduce la melanoder­mia, síntoma tan molesto para los enfer­mos y que tampoco se conseguía antes hacer desaparecer.

Se puede resumir la pauta general de tratamiento de la enfermedad de Ad­dison como sigue:

1. º Mineralocorticoides:

a) Dieta rica en cloruro sódico y po­bre en potasio.

b) DOCA (2 a 5 mg. intramusculares; suspensiones cristalinas 30 mg. cada mes; implantaciones de 200 mg. cada 10 meses).

c) 9-alfa-fluorohidrocortisona, la cual está indicada por su gran capacidad de retención de sodio, por vía oral a dosis diarias que oscilan alrededor de los 0,5 miligramos. Beck 12 dice que los efectos óptimos se obtienen dando este producto en una relación determinada, que equi­valga a 0,2 mg. de alfa-fluorohidrocorti­sona por cada 1 O mg. de hidrocortisona y que, en este caso, no es necesario orde-

l l() Á ;>/ C E L A ~ I O Ú H 1 Z iiol. il

nar los suplementos ni restricciones de electrolitos en la dieta.

d) Aldosterona: 100 gammas intra­musculares.

2.º Gluco\.'.orticoides: puede darse cor­tisona, hidrocortisona o delta-corticoides indistintamente por vía oral.

3.0 Andrógenos: androstenodiol , depó­sito de 100 mg., intramusculares.

Insuficiencia córticoaclrenal secundaria al panhipopituitarismo.- Responde per­fectamente a la ACTH intravenosa si­guiendo las normas de rigor. En las cri­sis agudas que complican el cuadro addi­soniano, la cortisona resulta tan eficaz como los extractos totales de la glándula , tna difíciles de conseguir y de precio casi inasequible.

Beck 12 consigue mejorías suficientes con dosis diarias medias de 37'5 mg. de col'tisona, dados en tres tomas espacia­das , y añadiendo suplementos de 6 gr. de cloruro sódico a la dieta.

La implantación asociada DOCA y cortisona ofrece pocas ventajas y sólo en casos aislados.

Insuficiencias suprarrenales agudas.

No hay que dudar en inyectar 200-300 miligramos de cortisona y aún 500 mg., como hizo Lichtwitz en una crisis agu­da presentada en un enfermo addisonia­no. En los casos de insuficiencia supra­rrenal aguda con manifestaciones única­mente vasculares parece bastar la admi­nistración de cortisona, pero cuando estas van acompañadas de carencia hidrosódi­ca se debe añadir al tratamiento DOCA y fluorohidrocortisona, suero salino, san­gre total y plasma.

El síndrome de Watel'house-Friederich­sen, o apoplejía suprarrenal, exige trata­miento de urgencia con infusiones venosas, gota a gota, salinas y azucaradas, plasma o sangre total e hiclrocorfüona intmve­nosa (130 mg. el primer día , 100 el se-

gundo y 50 mg. en el tercero); y si no se dispone de ella, se darán 300 mg. de cor­tisona intramuscular diariamente reparti­dos en varios depósitos para facilitar la absorción. Aparte de esto es imprescin­dible añadir la cura antibiótica específica y el tratamiento habitual de la infección desencadenante; meningocia , estafilococia , difteria, etc.

l a ll amada terapéutica antishock es impres­cindible durante el período en que el enfermo se encuentra en posición de shock, administra­ción d·e noradrenalina, gota a gota, 4 mg. en infusión de suero glucosado o salino fisioló­gico o bien neosinefrina: 0,5 mg. intravenoso o 5 mg. int ra musculares, repetidos cada hora mien tras sea necesario.

Shapiro y Perlow 231 aconsejan adminis­trar la noradrenalina en infusión i. v. gota a gota, disueltos los 4 mg., en 1 litro de suero salino fisiológico o gluco­sado al 5 por ciento a una velocidad de 40 a 50 gotas por minuto. De esta ma­nera se tienen más posibilidades de re­montar el estado de shock, pero existe el riesgo de provocar necrosis cutánea por i 1 tensa vasoconstricción de los vasos tri­butarios de la vena inyectada. Corno tra­tamiento de esta complicación, este mis­mo autor recomienda disminuir la velo­dad de la inyección y si se hace necesa­rio sustituir la noradrenalina por un fár­maco vasodilatador del tipo de la novo­caína y aplicación de compresas calientes.

Ralli 195 aconseja dar inmediatamente después de instaurada la terapia anti­shock, 100 mg. de hemisuccinato de hi­drocortisona, disueltos en 1 O ce. de suero salino fisiológico e inyectado lentamente durante unos 2 minutos, o bien 100 mg. de hidrocorfisona intravenosa alcohólica pura en una infusión de 500 ce. de glu­cosa al 5 por ciento o suero salino fisio­lógico. Algunos autores recomiendan ins­taurar simultáneamente la terapéutica an­tisbock y esteroides porque así se re­forzarían sus acciones y se obtendría un efecto más rápido y eficaz.

Además de esto hay que añadir corti­sona intramuscular, dosis inicial de 75-

Junio liJ58 AC:TJI Y GLUC:OC:Ol\T!COIOES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 111

100 mg. dividida en varios depósitos para facilitar la absorción, y a continuación seguir inyectando 25-50 mg. intramus·· cular cada 4-6 horas. Si el enfermo me­jora, deben espaciarse las inyecciones, cada 12 horas, y finalmente instaurar la dosis oral de sostenimiento que oscila entre 12'50-25 mg. diarios. En el caso que la respuesta inicial no sea suficien­temente satisfactoria, debe repetirse la misma pauta con iguales dosis, o la mi­tad, a las 12 horas. Hay que administrar DOCA, a dosis de 5-10 mg. intramuscula­res, con intervalos de 6-12 horas.

Para la continuación adecuada del tra­tamiento es preciso guiarse por los ni­veles de sodio y potasio en el plasma, haciendo determinaciones frecuentes, por eso es conveniente, siempre que se pue­da, hospitalizar a estos enfermos.

En el caso de que se emplee la predni­sona, Ewen 63 recomienda dar 50 mg. dia­rios hasta que el enfermo esté fuera de pe­ligro. A partir de este momento, debe reducirse lenta y progresivamente la do­sis -2,5 mg. diarios hasta alcanzar los 25 mg. y luego cada tres días para pro­porcionar a la glándula la oportunidad de recuperarse.

Durante las crisis addisoniauas debe emplearse constantemente la infusión ve­nosa, empezando con 50 mg. de hidrocor­tisona, y seguida esta dosis inicial de in­fusión continua inyectada a una velocidad aproximada de 10 mg. por hora. En estos casos, lo mismo que en el síndrome de Waterhouse-Friederischen, parece de es­pecial valor la 9-alfa-fluorohidrocortisona poroue reune el efecto de retención de la DOCA con la acción de la cortisona y tiene la ventaja de poder administrarse por vía oral.

Hipercorticismos

En los hipercorticismos o síndromes adrenogenitales por hiperplasia, las dosis moderadas -25 a 50 mg.- son capaces de hacer desaparecer el hirsutismo, e in-

cluso reaparecer los signos de feminidad. La reducción de los 17 cetosteroides a cifras normales es uno de los test de la acción farmacológica ele la cortisona, pe­ro a dosis fuertes puede provocar un aumento de los 17 cetosteroides y crear hipercorticismos terapéuticos.

Estas hormonas al neutralizar la se­creción de ACTH, logran que este estímu­lo fisiológico suprarrenal deje ele actuar sobre las glándulas, consiguiendo de esta manera una especie de (<adrenalectomia fisiológica n al quedar neutralizado su principal estimulante endógeno y, como resultado, se inhibe la excesiva secreción cortical. Con este tratamiento disminuye enormemente la eliminación urinaria de 17 cetosteroides y ceden la mayoría ele los síntomas ele virilismo.

Síndrome de Sheehan o panhipopi­tuitarismo anterior

Se obtienen resultados estupendos con dosis de prednisona que varían entre los 10 y 25 mg. diarios asociados a 3 in­yecciones semanales de 1 O mg. de pro­pianato ele te~to8terona y 1 mg. de tirosi­na, ó O'l gr. de glándula desecada, dos veces al día. Con esta pauta de sustitu­ción plurihormonal mantenida, el cuadro clínico de adinamia, indiferencia mixe­dematosa, amenorrea, etc., suele ceder to­talmente a los dos meses sin que sea ne­cesario añadir DOCA ni ACTH.

En los casos de panhipopituitarismo la ACTH es el tratamiento de el~cción y la mayoría de los autores señalan la me­joría clínica obtenida en estos enfermos, pero Lichtwitz 152 advierte que no siem­pre esto es así. En dos enfermos tratados por él, la inyección intramuscular de ACTH fue ineficaz y mal tolerada cuan­do se dio por vía intravenosa. No cree­mos que el número de enfermos en los aue este autor ha comprobado el fracaso ele la ACTH, tenga valor suficiente como para rechazar de plano su empleo e ins­taurar desde el principio, otra terapéuti-

112 ANGELA MOURIZ Vol. ll

ca sin haber comprobado antes su fra­caso o sus resultados insuficientes.

Este autor encuentra que la cortisona, en inyección o por vía oral, y más aún las implantaciones hormonales poliesteroi­des, con o sin cortisona, han hecho des­aparecer todos los trastornos durante ocho meses en 4 enfermos de insuficiencia hi­pofisaria afectos respectivamente de en­fermedad de Simmonds, adenoma cromó­fobo, meningitis de la base y síndrome regresivo. Cuando la implantación poli­hormonal (asociación de 200 mg. de tes­tosterona; 200 mg. de progesterona; 100 miligramos de DOCA y 20 mg. de folicu­lina) empieza a producir sus efectos com­pletos -aproximadamente a las 3 sema­nas- administra 5 mg. de cortisona du-rante una sen1ana, 10 mg. a la siguiente y 15 mg. a la otra, etc., manteniendo luego como dosis de sostenimiento, aquélla en la que se hayan obtenido mejores resul­tados.

Valor diagnóstico de la ACIB

La inyección de ACTH es muy útil, y tiene valor diagnóstico, para diferen­ciar las insuficiencias suprarrenales pri­marias, de las secundarias a déficit hipo­fisario inicial efecto de la excesiva inhi­bición iatrógena de la secreción de ACTH consecuencia de tratamientos cortisónicos prolongados. Conviene, para tener un jui­cio exacto, dosificar la eliminación uri­naria de hidroxicorticosteroides, después de administrar dos días seguidos, una in­fusión intravenosa, gota a gota, de 25 mg. de ACTH disueltos en 500 ce. de solu­ción glucosada al 5 por ciento durante ocho horas y valorando la respuesta pro­ducida en 48 horas.

Según Thorn, el criterio para el diag­nóstico es un descenso de la cifra de eosi­nófilos, en sangre circulante, mayor de 50 por ciento; y una elevación en la eli­minación de ácido úrico, también del 50 por ciento, en las cuatro horas siguientes a la administración de 25 mg. de ~A.CTH. Beck 12 toma como criterio más seguro la

respuesta metabólica de la misma dosis; determinando la eliminación urinaria de sodio, cloro, potasio, ácido úrico y 17 ce­tosteroides, a la vez que el recuento de eosinófilos, y considera más preciso el cambio en la eliminación de 17-cetosteroi­des y 17-hidroxicorticoides comparativa­mente, antes de la administración de ACTH y 48 horas después,

El addisoniano tiene una eHminación bajísima de cetosteroides, que no respon­den rápidamente con un aumento en la eliminación de oxicorticosteroides.

La determinación de 17-hidroxicorti­costeroides (17-0H-CS) en el plasma tras infusión i. v. de ACTH, es el método más seguro de que disponemos para examinar el estado funcional de las glándulas su­prarrenales según afirman Tamm y cola­boradores 260• Las variaciones de concen­tración que experimentan estos· compues­tos, lo mismo en plasma que en orina, tienen un gran valor diagnóstico, en dis­tintas afecciones endocrinas, principal­mente alteraciones suprarrenales prima­rias y secundarias. Tamm y colab. 26º es­tudian detenidamente las variaciones de estos compuestos, lo mismo libres que conjugados, en el plasma y orina de va­rios enfermos (14 infecciones crónicas ba­nales que emplean como control, 5 con enfermedad de Cushing, 3 adrenalectomi­zados, y dos sospechosos de síndrome de Cushing) bajo la acción de inyecciones i. v. de ACTH. -50 u. i. en 500 ce. de suero fisiológico-, mantenida por espacio de 5 horas, sin ninguna restricción dieté­tica. Las concentraciones de estos com­puestos se determinaron en muestras san­guíneas extraídas antes de empezar, a las 2 horas y media, y al terminar la infusíón hormonal con arreglo al método de Tamm, Beckmann y Voigt 259 ligeramente variado.

En la orina se determinaron la víspera, el mismo día y al día siguiente de la in­yección de ACTH por el método de Silber y Porter. En normales, se elevan Jos 17-0H-CS libres un promedio del 107 por ciento a las 23º horas y 1 19 por ciento

Junio 19.58 ACT!I Y GLUCOCORTICOIDES E;-! LA TERAPÉUTICA ACTUAL lB

a las 5 horas (valor normal: 6-15 y /100 ce.); los conjugados con el ácido glucu­rónico (valor normal: 6 y 32 y /100 ce.) se elevan a las 230 horas alrededor del 58 por ciento y permanecen aproximada­mente igual a las 5 horas. En la orina (valores medios normales eliminados en 24 horas, 0'34 mg. libres y 82 mg. con­jugados) aumentan el día de la inyección, respectivamente un 252 por ciento y 137 por ciento. Al día siguiente valores nor­males prácticamente recuperados.

Tiene enorme importancia diagnóstica la alteración que sufre la relación entre concentraciones plasmáticas y en orina.

En la actualidad el test de eosinófilos, -eosinopenia producida como resultado del estímulo suprarrenal- tiene un valor rl.o,-.1eo1uA r>Att-"n. -nl"na.l·vJ fnn,,~n.nn 1 rlo.1 "~nfo. ~VV.lU.l y V ••n.JJ.I_l\,.J j/.L UVUU ..LU-J..H.,J.V.llU.L U\,;J. ~hJLV-

ma adrenohipofisario. Kosenov y Sche­llong i.n han obtenido resultados de gran interés por observación microscópica de Ja fluorescencia empleando naranja de acridina, con el cual consiguen determi­nar, no sólo el número total de leucocitos, sino tambiéq el recuento diferencial entre mononucleares y granulocitos. En los 31 tests realízados comprueban un aumento evidente y constante de los granulocitos no eosinófilos que llegan a alcanzar va­lores hasta de un 200 por ciento sobre el normal. Los eosinófilos y mononuclea­res experimentan también constantemente una disminución marcada a la cual suce­de, en lo mononucleares, un aumento que llega con frecuencia a superar la cifra inicial.

Los resultados observados con la prue­ba del cociente mononucleares/ granuloci­tos, la cual se obtiene por simple división, son francamente impresionantes. Este co­ciente responde a la inyección de ACTH con un descenso característico de manera análoga a como lo hacen las cifras de mo­nonucleares y eosinófilos. La intensidad de esta reacción es mayor que la mono­nucleopenia y el curso comparable al que sigue la eosinopenia.

Estos autores creen que el resultado ab­soluto y diferencial de leucocitos, em-

pleando este método de fluorescencia mi­croscópica, aumenta de manera valiosa las posibilidades diagnósticas del test de ACTH, el cual represenfa la reacción leu­cocitaria al stress.

Afecciones del tiroides

Tiroiditis subaguda no supurada.-Mu­chos autores han comunicado los buenos efectos que se obtienen con la administra­ción de cortisona y ACTH en esta enfer­medad.

Izak y Stein 115 publicaron 6 casos de los cuales 5 fueron tratados con ACTH y cortisona. La función tiroidea se deter­minó fundándose en el I2 marcado que era capaz de absorber la glándula, y por su eliminación durante la enfermedad y hasta 14 meses después.

Todos eran mujeres, entre 35 y 64 años, con sintomatología tan análoga que las histo­rias clínicas pueden resumirse juntas: el sín­toma más sobresaliente era un dolor agudo en la porción inferior del cuello con irradia­ción, a veces, a región retroauricular, que au­mentaba al tragar. Fiebre intermitente. Las pacientes daban la impresión de hallarse gra­vemente enfermas, como asustadas, cubiertas de sudor y con 100-120 pulsaciones por mi­nuto. Temblor fino de los dedos y glándula tiroides bastante hipertrofiada, dolorosa a la palpación y dura. Enrojecimiento, no constan­te, de la piel, e hipersensibilidad.

Datos biológicos: VSG, entre 70 y 120 mm. en la primera hora; leucocitosis de 11-20.000 con desviación izquierda; frotis faríngeo normal.

La radiografía no reveló compresión tra­queal ni bocio subesternal. E. C. G. normal. M. B. entre + 13 y + 50 por 100.

La absorción de I, varió entre O y 13 por 100, con el correspondiente aumento en la eli­minaCión urinaria.

Casi todas habían sido tratadas con an­tibióticos, sin resultado, antes de su in­greso. A 3 de ellas se les administró 50 mg. diarios de cortisona por vía oral; a las 24 horas la temperatura era nor­mal, el dolor había cedido y se obser­vaba una gran mejoría en su estado ge­neral. Se continuó el tratamiento durante cuatro semanas, sin que hubiera recaídas.

116 A:-IGELA MOURIZ Vol. JI

de sostenimiento suele oscilar entre los 50 y 75 mg. de cortisona, ó 25 a 40 mg. de hidrocortisona, ó 5-15 mg. de preclnisona, pudiendo ser menores y mayores, inclu­so más de 125 mg. En estos casos en que son necesarias dosis tan grandes, Lich­twitz 139 aconseja renunciar a este trata­miento, ya que tiene que ser prolongado y tales dosis entrañan graves peligros, sin contar con la carga económica que su­pone.

Este momento de instituir la dosis de sostenimiento es el más delicado del tra -tamiento. Cualquier dolor o molestia, por ligero que sea, debe volver a la dosis in­meditamente superior para evitar la re­caída. · Si. las dosis 1 se reducen de n1ancrU de

masiado rápida, se observan frecuentes recaídas con reaparición de los dolores, impotencia motora e incluso otros facto­res presentes al comienzo de la enferme­dad. A veces, incluso, la recaída puede ser más grave que la crisis inicial. De Seze y colab., en un estudio que com­prende 112 casos, han observado la apa­rición de un verdadero reumatismo ma­ligno, por este motivo.

Las recaídas pueden ser debidas: a) A una onda evolutiva de la enfermedad; b) A una infección intercurrente; c) A un traumatismo. En todos estos casos, la conducta correcta es aumentar la dosis, de manera considernble, Inmediatamente. Sin embargo, la única manera de evitar­las es reducir la dosificación de esteroides muy lentamente y volver a elevar a la menor agravación. Se ha dicho muy acer­tadamente, que en el tratamiento de ata­que debemos guiarnos por la desaparición de los síntomas y en el de sostenimiento por su reaparición.

Dosis terapéutica,..:__No se puede esta­blecer de manera rígida, y debemos guiar­nos principalmente por la forma de la ar­tritis reumatoide, teniendo en cuenta que las formas exudativas y sin signos radio­lógicos •responden mucho mejor que las

antiguas, en las que ya se haP establecido lesiones osteoarticulares.

Entre las primeras también habremos de distinguir dos grupos principales: variedades poco inflamatorias y las formas agudas evolu­tivas.

En las variedades poco inflamatorias suelen bastar cantidades pequeñas de cor~isona -50 miligramos- para que desaparezca comple­tamente la sintomatología, pero en las formas muy inflamatorias es preciso continuar du­rante bastante tiempo el tratamiento con dosis altas y con frecuencia aparecen recaídas al intentar disminuir la dosis- por debajo de los 100 mg. Hay que tener en cuenta para el pro­nóstico, que los accidentes terapéuticos son especialmente frecuentes en estos casos.

En las formas antiguas los fracasos de la medicación se deben casi siempre a las le­siones osteoarticulares establecidas y ya difí­cilmente reversibles. Casi siempre, bajo con­trol cortisónico hav one asociar el tratamiento ortopédico. Co~ n;u¿ha frecuencia estas for­mas resisten a la cortisona. La inyección in­traarticular de hidrocortisona - 25 mg. cada 10 días- mejora, en cambio, con constancia y de modo espectacular estas artritis rebeldes.

Algunos autores llaman la atención, insis­tentemente, sobre la influencia de lo que ellos llaman el «terreno», puesto que parece com­probado que las hormonas glucocorticoides son más eficaces en el hombre que en la mu­jer, y en éstas, más antes de la menopausia.

Resultados.-Actualmente podemos de­cir que la mejoría de estos enfermos es regla general. pero no las curaciones. Hench afirma que los dos tercios de los enfermos correctamente tratados vuelven a la vida normal, siempre que la terapéu­tica sea proseguida sin interrupción.

En el otro tercio la mejoría es solo par­cial: bastante atenuación de los dolores ar­ticulares, lo que permite la marcha, pero como los enfermos siguen sufriendo· por ellos, el trabajo y la vida normal no son posibles. Las remisiones totales muy pro­longadas suelen observarse en un 10%.

De Seze y colab. señalan un porcentaje muy favorable, puesto que obtienen 18 curaciones que persisten después de 6 me­ses a un año, entre 80 enfermos de A. R.

En algunos casos, afortunadamente ra­ros -5 a 6%-los glucocorticoides y ACTH se muestran totalmente ineficaces.

La mayoría de los fracasos se deben a tra-

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCORTICO!DES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 117

!amientos, o dosis, insuficientes; a que los en­fermos no siguen el tratamiento con la rigu­rosidad necesaria; a una disminución ex­cesivamente rápida de la dosis de ataque o a que las lesiones son demasiado antiguas y avanzadas. Hench insiste en que hay que ins­truir bien al enfermo de los peligros que su­pone no observar con rigurosidad la pauta de tratamiento indicada.

Tratamiento combinado de esteroides 4'.Gll salicilatos y butazolidina.~En 1954 Fischel y Frank introdujeron por primera ·vez en el tratamiento de las artritis reu­matoides una combinación de corticoste­roides y salicilatos; a partir de entonces se han publicado, en gran número, los re­sultados obtenidos con estos preparados. En la mayoría de los casos se observa un elevado porcentaje de resultados exce­lentes, siendo mímmo eí de fracasos lo mismo que el de efectos secundarios.

Spies y colab. 251 , han conseguido re­ducir bastante la dosis de sostenimiento de la prednisona. sin alterar la respuesta deseada, al combinar este producto con salicilatos; otros investigadores añaden con el mismo objeto fenilbutazona. Tam­bién Gsell y Rechenberg 93 han consegui­do magníficos resultados antirreumáticos en una serie de 20 enfermos con una re­ducción apreciable en la dosis de sosteni­miento de la cortisona, siempre que le añadían otros analgésicos y Kuzell y co­lab. u 4 en 4. En general, los autores que aceptan las ventajas de esta sombina­ción destacan la menor frecuencia o casi carencia de efectos secundarios. Sin em­bargo Steinbrocker y colab. observaron un intenso edema maleolar resistente a la te­rapéutica, en tres de los cuatro enfermos que trátaron con cortisona. No es extraño que se presente esta complicación ya que estos compuestos, lo mismo que la corti­sona favorecen la retención de Na. Como la prednisona carece de estas propieda­des de retención salina esta complicación es mucho menos frecuente empleando combinaciones de ésta con fenilbutazona.

Algo que no hay que perder nunca de vista es que lo mismo la fenilbutazona que la prednisona tienen una gran capacidad

de reactivar ulceras pépticas preexistentes, por lo tanto la vigilancia estrecha del en­fermo resulta imprescindible durante el tratamiento siempre que se empleen es­tas combinaciones y el estudio radiológi­co, antes de iniciarlo, para excluir todos aquellos enfermos que presenten altera­ciones de este tipo. Se han comprobado magníficos resultados administrando si­multáneamente desde que se inicia el tra­tamiento alcalinos y anticolinérgicos.

Estos efectos ulcerosos de la butazolidina ya se habían observado en la clínica a lo largo de estos últimos años. Y las características de las ulceraciones anarecidas durante el cnrso de tratamiento con butazolidina, son análogas a las producidas experimentalmente con otras sustancias.

Nuevas experiencias han comprobado que Ja combmación de butazoíidina con predniso­na y otros conticosteroides ejerce efectos si­nérgicos antiinflamatorios en la inflamación exudativa experimental, efectos aditivos en el granuloma inflamatorio de la rata, y también acción antipirética y analgésica sinérgica (Wil­helmi 283).

Platt y colab. 189, con el fin de estudiar detenidamente la eficacia de esta combi­nación terapéutica, dividen la experiencia en dos partes. En la primera fase com­prueban la eficacia antirreumática de la prednisona, dada exclusivamente; en la segunda añaden salicilatos, y al suspen­der éstos, fenilbutazona, además de re­ducir la dosis de prednisona a niveles sub­eficaces.

Mantenían la terapéutica con prednisona du­rante un período de tiempo que osciló entre 6 y 16 meses y en 14 de los casos -17 en total- se pudo realizar un estudio detallado de exámenes biológicos, antes y después del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento llevaron a cabo exploraciones radiológicas del tórax y del tracto gastrointestinal con el fin de excluir todos aquellos enfermos afectos de tuberculosis pulmonar o úlcera péptica. Exá­menes realizados: glicemia en ayunas, análisis de orina, recuentos globulares completos con valores hematocritos, test de células L. E. y determinaciones de la natremia y potasemia. Estos análisis se llevaron a cabo antes de ini­ciar el tratamiento y periódicamente todos los meses durante el tiempo que duró éste. Todas las semanas se determinaba la velocidad de sedimentación, globular y al iniciarse el tra-

118 ANGELA illOURIZ Vol. ll

!amiento con fenilbutazona, recuentos globu­lares semanales. Durante este tratamiento con prednisona se añadieron en la dieta 10 mgs. diarios de proteínas para evitar, en lo posible, el balance nitrogenado negativo.

La pauta del tratamiento fue la siguiente: dosis inicial de 30 mg. de prednisona diaria du­rante una semana, después de lo cual se em­pezó a reducir esta dosis de ataque lentamen­te, 2,5 a 5 mg. a intervalos semanales hasta alcanzar la dosis mínima eficaz, siempre ajus­tándose a las circunstancias especiales de cada enfermo. Aceptaban como dosis mínima eficaz, aquella que conseguía mantener la desapari­ción total de la sintomatología y como dosis subeficaz aquella con la cual ya reaparecía el dolor.

En la segunda fase, dando dosis subeficaces de prednisona, se alternó la administración de aspirina, 2,5 a 4 grs. diarios, con fenilbu­tazona, 400 mg. al día, esta última se fue r·educiendo hasta conseguir una dosis mínima capaz de mantener la misma eficacia tera­péutica que la dosis inicial. Con esta pauta se pudo observar, en cada paciente, una respues­ta sintomática a la iniciación y supresión de la aspirina y fenilbutazona.

El tratamiento con prednisona exclusi­vamente produjo una respuesta favorable en todos los pacientes.

Para valorar la respuesta los autores se atuvieron al criterio dado por la Aso­ciación Americana de Reumatismo.

Durante la terapéutica inicial, la sintomato­logía que cedió primero al tratamiento fue el dolor y la tumefacción de las articulaciones, después el edema de los tejidos blandos, y las formaciones nodulares, que presentaba sola­mente uno de los pacientes, fueron regre­sando lentamente, pero de manera apreciable. El caso de lupus eritematoso diseminado res­pondió tan bien como los casos de A. R. sin tener que alterar la dosis.

Las dosis de sostenimiento de predni­sona oscilaron entre 20 y 5 mg. diarios de acuerdo con las fluctuaciones evoluti­vas del proceso. Para ajustarlas correcta­mente los autores se guiaron por los valo­res de velocidad de sedimentación globu­lar. Según ellos, cualquier aceleración de la velocidad de sedimentación globular hace esperar una recaída con exacerbación de los síntomas.

Para apreciar la eficacia de la terapéutica con prednisona se guiaron por los recuentos

celulares, el valor hematocrito y las determi­naciones de hemoglobina, los cuales se elevan siempre en relación con los valores que tenían antes de iniciarse el tratamiento. Se hicieron tests de células L. E. en 14 enfermos y sola­mente en uno de ellos resultó positiva la prue­ba, positividad que se mantuvo a lo largo de todo el tratamiento. En los pacientes de ar­tritis reumatoide resultaron negativos lo mismo antes que durante el tratamiento.

Al iniciar el tratamiento con aspirina, después de mantenidos durante 7 serna~ nas con dosis subeficaces de prednisona, 12 pacientes mostraron un alivio gran­de del dolor, en 7 de los cuales fué po­sible llegar a una dosis de sostenimien­to de prednisona de 2'5 mg. o menos al día. En los períodos en que se admi­nistró fenílbutazona fué posible dismi­nuir en 6 enfermos la dosis de predni ... sona. Durante los períodos en que se deba la fenilbutazona, apareció en un enfermo un ligerp edema maleolar, a pesar de haberse ordenado régimen die­tético declorurado. Aunque el número de pacientes examinados es muy escaso puede asegurarse que se consiguen gran­des ventajas empleando la combinación de fenilbutazona y prednisona, ambos, fármacos de gran valor antirreumático.

Las ventajas observadas en este ensayo son las siguientes: la cantidad de predni­sona administrada puede ser reducida en casi todos los casos a dosis de sosteni­miento mínimas, con una reducción pro­porcional de la frecuencia de efectos se­cundarios. La mejoría y la sensación de bienestar del paciente se puede regular de una manera más uniforme.

Recientemente se han publicado los resultados obtenidos por 49 clínicos en 400 enfermos tratados con un preparado comercial que contiene 0,75 mg. de prednisona, 375 mg. de ácido acetilsa­licílico, 75 mg. de hidróxido de alumi­nio y 80 mg. de ácido ascórbico por ta-

, bleta. La dosis diaria de 8 tabletas contiene

6 mgs. de pronisona, dosis de sosteni­miento suficiente en la mayoría de los ca­ws, pero suelen bastar dosis menores, ya

Junio 195/i ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAP~lJTICA ACTUAL ii0

que se suman los efectos antiflogísticos y antirreumáticos de la prednisona y as­pirina y se consigue una reducción de los efectos secundarios.

Se cree, aunque no se ha demostrado exac­tamente, que sus mecanismos de acción se superpondrían, al actuar los salicilatos por in­termedio del sistema adrenohipofisario. La aso­ciación de ácido ascórbico resulta ventajosa porque parece influir sobre la actividad de la glándula adrenal y el metabolismo de las hor­monas, adrenocorticales. Ershoff cree que las dosis grandes de ácido ascórbico favorecen la utilización de estas hormonas por el orga­nismo, retardando sus procesos de destrucción y eliminación. El hidróxido de aluminio se añade para combatir la irritación gástrica que provoca la aspirina. El autor insiste en la ne­cesidad de no descuidar las medidas generales coadyuvantes y de darles la importancia que requieren, dieta apropiada, reposo, terapéutica física, eiercicio graduado, etc.

Las dosis empleadas oscilan entre 1 a 2 tabletas, 3 ó 4 veces al día, y con ellas se alcanzó una reducción grande de las manifestaciones clínicas. Es necesario mantener todas las precauciones necesa­rias en toda terapéutica cortisónica y concretamente evitar la suspensión brus­ca del tratamiento; la reducción debe ser gradual como en cualquier otro trata­miento con hormonas esteroides.

Los mejores resultados los obtuvieron en casos de bursitis, ya que se obtiene un alivio más o menos intenso, en el 99 por 100 de los casos. Siguen los traumatismos de los tejidos blandos con un alivio grande en el 75 por 100; reumatismo de tejidos blandos, 71 por 100; osteoartritis 60 por 100 (aunque Hollander 101

cree que este tratamiento combinado no debe emplearse nunca en estos casos y lo proscribe en general); artritis reumatoide en el 66 por 100, dato que confirma el punto de vista de Levy, quien afirma que este tratamiento debe reservarse exclusivamente a las artritis reuma­toides y que con él no se obtienen grandes ventajas sobre los esteroides solos.

Rotés 211 encuentra que los preparado~ que contienen asociaciones de salicilatos y deltacorticoides, resultan especialmente aptos en los casos de artritis y reumatitis ya estabilizados. Al añadir salicilatos a este tratamiento parece como si aumen­tara la acción antirreumática o por lo me-

nos la analgésica. Este autor sustituye, al día, una o dos tomas de esteroides por 0,6 a l gramo de aspirina o 0'2 ó 0'4 gra­mos de butazolina.

Settel emplea también el preparado que indicamos anteriormente en una serie de 30 enfermos para el tratamiento de las artralgias en los viejos. La edad oscila entre 56 y 77 años -de ellos 22 son mu­jeres y 8 hombres- y el período de ob­servación entre 4 y 1 O semanas. Los do­lores eran debidos en su mayoría a las exacerbaciones de una osteoartritis.

Ocho enfermos padecían artritis reumatoide; tres bursitis subdeltoidea; dos sinovitis traumá­tica; uno lumbago o ciática; uno peritendini­tis del biceps, y uno pericapsulitis. De los 30 enfermos, 26 tenían además otras enferme-..-J,..,. ,..-l .... ,.. ..... ,...~ ..... +:+.T ..... :..-..~.-.1.-.,.. ,., ...... ~ .... ,., ..-J .... _,,, .... T ........ 1,.. ........ A .... uaU\..;') 1,,,u11.:">utu1,..,1vuan ... ;') .:">1...11a..:"> uc:; 11atu1au . .L .. a. u1..-

generativa.

En los casos de dolores intensos em­plearon como dosis media 2 tabletas, 4 veces al día y en casos de dolores más ligeros, una tableta, cuatro veces al día. Los dolores desaparecieron mantenien­do durante 2-3 semanas dosis de soste­nimiento mínima, la mitad de esta do­sis durante una semana más y suspen­diendo luego el tratamiento gradualmen­te. Los resultados, de ordinario aparecen a los pocos días, antes de la primera se­mana. En 26 enfermos fueron buenos o excelentes, quedando tan bien como an­tes de la exacerbación.

De los otros que no mejoraron, dos tenían sinovitis traumática y por intolerancia gástri­ca, al no apar·ecer mejoría apreciable, se sus­pendió el tratamiento. Otro fracaso en un hom­bre de 75 años con osteoartritis, en el que el tratamiento enérgico durante tres semanas ape­nas produjo efecto.

En este grupo había 12 enfermos cardio­vasculares, los cuales no presentaron signos clínicos de retención de sodio; en los diabé­ticos tampoco se presentó ninguna descom­pensación ni necesidad de incrementar la dosis de insulina; en cuatro, afectos de neurosis de ansiedad, no se aumentó la excitación; tampoco se presentó ninguna alteración sanguínea, sólo dos intolerancias digestivas obligaron a sus­pender la medicación. Un caso de estreñimien­to, probablemente debido al hidróxido de alu­minio, regresó bien con laxantes.

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Resultados comparativos de los diver­sos esteroides.--Boland 20 resume así las ventajas de emplear hidrocortisona so­bre cortisona en las artritis reumatoides: l.º) Las mejorías obtenidas son muy aná­logas, pero se necesitan dosis de ataque tr].ás reducidas para obtener remisiones similares de la sintomatología. 2. 0

) Com­parando la eficacia de las dosis orales de ambos compuestos, llega a la conclu­sión de que la actividad antirreumática de la hidrocortisona es más del 50 % ma­yor que. la de la cortisona, o sea que la dosis media en mg., necesaria para ob­tener la misma remisión, es aproxima­damente la mitad que de cortisona. 3.º) Con dosis de sostenimiento mucho me­nores se consigue un control de la enfer­medad igual o superior, siendo las com­plicaciones endocrinas menos frecuen­tes e intensas y sobre todo las alteracio­nes psíquicas, retención de agua y aumen­ta de apetito.

Al cambiar de · compuesto en 31 enfermos que ; presentaban efectos secundarios por ex­ceso de hormona, muchos de ellos desapare­cieron en 22, en la siguient.e proporción: efec­tos psíquico~· 13 de 15: edemas'. 9 de 15: au­mento · de apetito: 9 de 16: síndromes Cushin­goides.: 9 de 23; obesidad generalizada: 2 de 9. La hipertricosis y la glucosuria irregular no presentaron variación alguna. Las dosis de a taque de hidrocortisona oscilan entre 50 y 70 mg. para los casos graves ; 40 a 60 mg. en casos moderadamente graves y 40 a 50 mg. en casos moderados. La · reducción se hace de 5 en 5 mg. cada 7 ó 14 días, o aún más len­tamente, según la evolución del cuadro clínico. La dosis de sostenimiento oscilan entre 45 y 65 mg. para los casos graves; 40-50 mg. para fos moderadamente graves y 25 a 40 mg. para los casos moderados.

Ofrece mayores, ventajas el empleo de prednisona, en relación con la corti­sop.a e hidrocortisona. sobre todo como terapéutica de sostenimiento. Este com­puesto puede éonsiderarse como el agen­te antirre11rriátic;o más· eficaz actualmente.

Cuando se sustituyen, en pacientes con artritis reumatoide tratados con cortiso­na o hidrocortisona. estas hormonas por los deltacorticoides, se produce . un au­mento grande de los efectos terapéuticos,

que se evidencia por el incremento en la capacidad funcional y la reducción de las manifestaciones objetivas de inflama­ción articular. También se producen me­nos efectos secundarios que los que apa­recen cuando se emplean cantidades equi­valentes de cortisona e hidrocortisona, sobre todo los relativos a retención de sodio.

Bunin 29 en uno de los primeros tra­bajos publicados comunicando los re­sultados obtenidos con los delta-corti­coides cita siete casos de artritis reuma­toide en los que obtuvo una mejoría con­siderable dando prednisona, -2 a 25 mg.- como dosis de sostenimiento. Las molestias de estos enfermos varían mu­cho de un día a otro y por esta razón es lógico aceptar que no necesitan la mis­ma dosis todos los días; por lo tanto la de sostenimiento no debe ser rígida , sino que debe variar de acuerdo con la sin­tomatología que presente el enfermo. Este sistema elástico evita aun la menor sobredosificación y así consiguió con es­tas dosis - de 2 a 25 mg.- una remisión total de las artralgias y de los signos ob­jetivos de inflamación articular. Al mis­mo tiempo comprobó una disminución en la velocidad de sedimentación globu­lar y de la infiltración celular confirma­da en biopsias de la membrana sinovial. Como ocurre con las hormonas natura­les, no producen la curación del proceso sino que tienen sobre él una acción pu­ramente paliativa, lo atenúan temporal­mente pero vuelve luego a aparecer la sintomatología con intensidad varia ble.

Basado principalmente en la experien­cia adquirida durante el tratamiento de más de 250 pacientes de A. R . con es· teroides nuevos y antiguos durante más de 2 años, y en datos estadísticos obte­nidos en 141 de estos enfermos estudian­do con más detenimiento durante perío­dos de 6-9 meses, Boland 20 llega a la conclusión de que evidentemente la pred­nisona, comparada con la hidrocortisona , tiene ventajas e inconvenientes bien pre­cisos.

]1111!0 1958 ACTB Y GLUCOCOHTICO!Dt'.S EN LA TEBAPÉUTlCA AC'I'UAL 121

Las ventajas consisten principalmente en su menor tendencia a provocar alte­raciones electrolíticas y su capacidad de restablecer, en gran número de pacien­tes, la mejoría inicial, perdida a lo largo de un tratamiento prolongado con cor­tisona o hidrocortísona.

El principal inconveniente es la mayor tendencia a provocar episodios 11lcero­sos, complicaciones digestivas y osteo­porosis. En conjunto la ventaja de los delta corticoides es la multiplicación de su eficacia antiinflamatoria con disminu­ción concomitante de efectos electrolí­ticos.

Por tanto la prednisona es la droga de elección en aquellas afecc10nes que cur­san simultáneamente con procesos de re­tención salina (insuficiencia cardíaca con­gestiva, hipertensión. edemas de cual­quier origen) y en aquellos pacientes cuya respuesta a los antiguos esteroides es inadecuada.

En general, se prefiere siempre que no haya una historia antigua de úlcera. gas­tritis. etc: en estos casos se preferirá la hidrocortisona.

La acción del tratamiento cortisónico (preferentemente delta corticoides) en las A R. es principalmente antiflogística: la inflamación disminuye a veces de mane­ra espectacular. sobre todo si se inicia un brote agudo: retroceden la hinchazón y los derrames articulares, con lo que aumenta la movilidad de las articulacio­nes. si no hay deformaciones o alteracio­nes anatómicas graves e irreversibles, y los dolores ceden e incluso desaparecen. Estos efectos ¡;:e hacen notar a los pocos días, por lo tanto se comprende que ejercen una influencia psicológica favo­rable, sobre todo en aquellos enfermos refractarios a la terapéutica habitual y que llevan años arrastrando esta doloro­sa enfermedad. la cual se refuerza por la acción euforizante directa de estas hor­monas. Después de un tratamiento pro· longado también mejoran los datos bío· lógicos: se retarda la V.S.G .. las altera­ciones de las proteínas (aumento muco·

proteínas, proteína e positiva y prueba de Waaler-Rose) de la sangre regresan poco a poco, se normaliza la tempera­tura etc.

Pero no influye la causa de la enferme­dad. La acción beneficiosa cesa cuando se suspende el tratamiento a no ser que antes haya cedido la actividad del pro­ceso, y en la A.R. esto no sucede casi nunca, y las pocas veces al cabo de mucho tiempo. Por eso se puede decir que el tratamiento con esteroides. ha de set indefinido.

Con el tiempo los resultados favora­bles van cediendo y reaparecen agrava­ciones.

Bickel, siguiendo la evolución que ex­perimenta la velocidad de sedimentación globular, en sus enfermos de artritis reu­matoide, durante el tratamiento con pred­nisona, pudo observar que. al principio se producía una normalización espectacu­lar de la misma, pero que esta normaliza· ción no se mantenía a pesar de continuar el tratamiento. Por la' general, volvía a acelerarse a partir del décimo día -4 y 9 milímetros~ hasta llegar a 32 y 62 milímetros a los tres meses, pero esta aceleración no iba acompañada de la re­crudescencia brusca de la sintomatología clínica subjetiva ni objetiva. Sin embar­go, no deja de ser un dato de alarma im­portante que no hay. que desvalorizar. A la larga los problemas que se plantean en el tratamiento de la artritis reumatoi­de son idénticos durante el tratamiento con estos esteroides que con la cortisona. hidrocortisona y ACTH. Solo nos que­da la ventaja de su mejor tolerancia.

Se ha creído que los deltacorticoides pierden a la larga algo o buena parte de su acción terapélíi:ica, sin embargo estas diferencias en las necesidades del m~dica­mento en un mismo enfermo se deben a variaciones evolutivas de la' enfermedad, cuyo curso natural no se influye por la medicación, más que variaciones de la acción medicamentosa.

Su empleo está especialmente indicado

122 ANGt:LA lVIOUHIZ f!o/. jj

en las A.R. graves, refractarias a las t~­rapéuticas usuales, y cuya evolución con­duce foevitablemente a la invalidez d~l enfermo que las sufre.

En estos casos, estos medicamentos rnn la única esperanza, puesto que aun­que no reporten una curación definiti­va, producen al menos una mejoría tran­sitoria y un gran consuelo moral.

Barceló y colab. 10 publican una serie de 129 casos de enfermos de A. R. de los cuales 111 son mujeres y 18 hombres; la edad oscila entre 20 y 75 años, tiempo de evolución entre 3 meses y 35 años, durante el cual fueron tratados con la te­rapéutica habitual, incluso cortisona e hidrocortisona con resultados variables e inconstantes.

Al iniciar el tratamiento con prednisona so­lamente 19 de ellos mantenían una mudez clínica de la afección. La pauta de tratamien­to fue la siguiente: dosis de ataque que os­cila entre 25 y 30 mg. diarios, repartida en 2-4 tomas, sin sobrepasar nunca esta dosis, inferior de la de Bunim y colab. so, la cual se fue disminuyendo lenta y progresivamente de 5 en 5 mg. hasta llegar la dosis de sosteni­miento entre 5, 10 y 15 mg. Posteriormente, fundados en la experiencia obtenida, empie­zan dando 20 mg. y aumentan o disminuyen esta dosis con arreglo al cuadro clínico. Es frecuente que en tratamientos prolongados se haga necesario aumentar la dosis de sosteni­miento debido a enfermedades intercurrentes, para volver a la primitiva al cesar éstas.

Los resultados son muy semejantes a los de otros autores. La duración del tratamiento va­rió entre 1 y 9 meses y 73 casos presentaron una mejoría clínica inicial evidente, a veces casi espectacular, a las 48 horas de iniciar el tratamiento o antes.

De dios en 32 casos desapareció casi com­pletamente la sintomatología, manteniendo do­sis de 5-10 mg. diarios. Es interesante hacer constar que se trataba de enfermos con me­nos de dos años de evolución. Los tres restan­tes mejoraron mucho, pero persistieron, a pe­sar de las dosis de sostén de 15 mg. o supe­rior, ciertas molestias.

En 13 de los 19 enfermos con mínimas mo­lestias residuales, éstas desaparecieron --dolo­rimiento y entumecimiento matutino de las manos- en la primera semana del tratamien­to. Los otros seis presentaron de vez en cuando alguna recaída sin desaparición completa de las molestias.

Efectos evidentes y apreciables en los otro~ 45 enfermos, pero la mejoría fue más lenta

y en menor proporc10n que en el primer gru­po, a pesar de recibir dosis de sostenimiento demasiado altas (20 mg.).

En 9 fracasó totalmente la terapéutica: en todos ellos también habían fracasado los tra­tamientos anteriores y presentaban grandes de­formaciones y anquilosis.

La V. S. G. acelerada en todos, disminuyó evidentemente en 84 casos. con oscilaciones posteriores que sirvieron de orientación tera­péutica. En 16 casos permaneció invariable y en 5 presentó ligera elevación.

De 25 casos en que se investigó la proteína C, positiva en todos, se negativizó en 12 y en otros 12 disminuyó el grado de positividad.

A la larga, en todos los casos se observa­ron ligeras recaídas, que se suceden en mayor número según va pasando el tiempo.

El tratamiento tuvo que suspenderse defi­nitivamente en 12 pacientes por efectos se­cundarios o motivos económicos.

Poal y colab 190 presentan una casuís­tica de 10 enfermos de A. R., pero la es­casa duración del tratamiento -10 a 70 días- no permite conclusiones defini­tivas.

Administrando dosis totales de 150-790 mg. con arreglo a la siguiente pauta: ata­que 30-40 mg. durante 3-4 días, con dismi­nución progresiva de 5 en 5 mg. a intervalo~ dependiente de evolución clínica y los datos biológicos, hasta dosis de mantenimiento en­tre 5 y 10 mg.

Cuando asocian butazolidina, disminuyen globalmente la dosis: empiezan con 20 mg. de prednisona y 30 centigramos de butazolidina y van disminuyendo progresivamente la pred­nisona manteniendo la misma dosis de buta­zolidina.

En todos mejoró el cuadro clínico y humo­ral entre las 24 y 72 horas de iniciado el tra­tamiento: disminución progresiva del dolor hasta total desaparición en algunos casos y la V. S. G. se normaliza entre 3 y 4 días.

Inyección intraarticular.-El empleo de prednisolona o acetato de hidrocorti­sona de este modo alivia gran número de artrosis de rodilla, epicondilitis, hombro congelado, e incluso pequeñas articula­ciones inflamadas por la poliartritis reu­mática. Las dosis intraarticulares oscilan entre 10 y 50 mg cada 3 ó 20 días. (Beck 12 aunque a veces provocan reac­c10n, sobre todo si no se hacen con cui­dado de tomar las medidas precisas, en

126 ANGELA NiOlJBl2 tJ ol. 11

caso la terapéutica. 3.º En todos los pa­cientes se obtuvo una curación total de los síntomas y signos de la carditis agu­da progresiva durante esta terapéutica. 4.º Todos los enfermos pudieron levan­tarse a las 2 ó 4 semanas después de sus­pendido el tratamiento. 5.º A los doce meses de suspendido el tratamiento, una exploración detenida de los enfermos re­veló que con este tratamiento inicial de la carditis reumática yo no presentaban ningún residuo de la lesión cardíaca, dos de los enfermos del grupo de 5 que en­fermaron por primera vez. En los otros tres no se podía asegurar con tanta cer­teza. El resto de los pacientes tratados con ACTH, eran enfermos que sufrían una recaíc:1a en su enfermerfacl y no se observó en ellos el menor aumento de la lesión.

Creen que la ACTH puede acortar el curso de la enfermedad, conseguir que la lesión cardíaca residual sea mínima y evitar la muerte debida a carditis pro­gresiva. La diferencia de importancia trascendental, entre la fiebre reumática infantil y la de los adultos estriba en que en aquéllos las manifestaciones articula­res suelen faltar por completo en el es­tado inicial de la enfermedad o, ser muy fugaces, por eso es de extraordinaria im -portancia el que la terapéutica se ins­tale tan precozmente que sea capaz de evitar la carditis o por lo menos, si ya está establecida, de prevenir las recidi­vas. Wiesener 282, cree que la eficacia de la ACTH sobre la carditis se ha sobre­valorado en los primeros años de su apli­cación en la clínica.

Este autor rdiere los resultados compara­tivos observados por él en 21 niños tratados con una combinación de ACTH y piramidón y considera que los resultados son mucho me­jores que cuando se emplea éste o salicila­tos exclusivamente. Este tratamiento combi­nado estaría indicado especialmente en los ca­sos agudos de gran participación cardíaca, pero no en las recidivas. Son necesarias dosis de ACTH, por lo menos de 80-120 u. i. y aun­que para ajustar correctamente la dosis se recomienda dar 2 u. i. por kilo de peso del

nmo, la dosis mm1ma diaria para iniciar el tratamiento debe ser de 80 u. i. El tratamien­to intensivo de piramidón combinado con la hormonoterapia, y mantenido después de ésta, parece esencial para evitar las recidivas.

Corea.-La respuesta favorable a los delta-corticoides no es siempre constante aunque sí muy frecuente y por esto mere­ce la pena ensayar siempre el trata­miento.

Las dosis que se suelen recomendar, en los niños, oscilan entre 1'2 a 2 mg. por kilogramo de peso y día, como dosis de ataque durante 3 días, al cabo de los cuales se instituve la dosis de sosteni­miento que oscil~ entre 0'5 a 1 '5 mg. por kilo y día, la cual se suele mantener apro­ximadamente durante un mínimo de 1 5 días. Lanza y Morbideíh han obtenido ventajas importantes asociando a este tra­tamiento la cloropromacina, cuyo efec­to sedante resulta beneficioso porque con­sigue la mejoría sintomática con mucha mayor rapidez.

ENFERMEDADES ALÉRGICAS

El tratamiento de las enfermedades alérgicas con esteroides y ACTH, se ha venido acreditando progresivamente a lo largo de estos últimos años (Appel 7).

La disposición alérgica es, para Jiménez Díaz 119, un estado disenzimático que vienen a alterar los sistemas fermentativos que in­tervienen en la reacción de defensa; sobre esta reacción, y modificándola de algún modo, ac­tuarían estas hormonas. La mayoría de los au­tores admiten que la principal acción de es­tos compuestos es la de modificar la reacción constitucional del sujeto, sin afectar directa­mente las características de la sensibilización; Jiménez Díaz 11a ha atribuído el mecanismo de estas hormonas a su acción directa sobre el por él denominado, «nodulo disreactivo», base del proceso alérgico relacionado íntimamente con las características constitucionales y psi­cológicas del núcleo de la personalidad alér­gica (Ortiz de Landázuri y col. IBI). Resulta muy difícil interpretar correctamente el meca­nismo de acción de los esteroides en estos procesos, ya que su naturaleza misma, que es la que condiciona la disreacción, nos es casi desconocida.

Su eficacia terapéutica se ha atribuído a una

junio 195Íi ACTH Y GLUCOCOHTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 123

general se toleran bien y facilitan mucho la movilización.

Hollander 10' cree que por esta vía la prednisolona es de eficacia superior, por la mayor duración de los efectos que la prednisona, con lo que disminuye los pe­ligros e inconvenientes de las punciones repetidas.

Este mismo autor, a través de 4 años de experiencia clínica, ha demostrado que la inyección intraarticular de aceta­to de hidrocortísona es un factor coadyu­vante de enorme valor en el tratamiento local de las artrosis reumáticas; las dosis pueden variar entre 50 y 100 mg. por inyección.

Después de emplear 12 compuestos, ésteres o derivados de la hidrocortisona, llega a la conclusión que el butil aceta­to terciario es el más eficaz, ya que con él se consiguen efectos paliativos locales más prolongados y por consiguiente es­paciar las punciones y disminuir los in­convenientes y peligros que derivan de ellas. El mecanismo de acción no se co­noce con exactitud. Confirma aquí tam­bien la gran actividad antiinflamatoria cie la 9--a-fluorohidrocortisona, pero la producción de intenso edema en la pierna inyectada, que aparece en más del 50% de los casos, anula esta ventaja y lo hace inutilizable en la clínica. Em­pleando, en 171 casos, acetato de hidro­cortisona y butilacetato terciario de hi­drocortisona, obtiene con este último me­jores resultados en el 60% de los casos, iguales en el 35% y peores en el 5% aproximadamente. La articulación que mejor responde a este tratamiento · lo­cal es la de la rodilla; pero emplean­do técnicas correctas se pueden tratar también las de la cadera y otras. El efec­to sobre procesos refractarios o rebeldes es espectacular en muchas ocasiones, ya que ejerce una influencia directa sobre las alteraciones inflamatorias. Este efec­to se manifiesta en muy poco tiempo so­bre los síntomas subjetivos y objetivos. Las inyecciones se pueden repetir a in-

tervalos semanales o mayores, de acuer­do con el resultado obtenido.

Resumen.-Como hemos dicho, el tra­tamiento cortisónico no cura, se limita a hacer la enfermedad más llevadera, por eso a pesar de la mejoría clínica, suelen persistir las alteraciones en la eritrose­dimentación, deformaciones articulares y peligros de anquilosis. En algunos casos, no los más frecuentes, se llegan a conse­guir remisiones prácticamente totales, pero siempre que sea continuado, como tantos otros en la medicina actual: insu­lina en la diabetes, corticoides en el Ad­dison o digitálicos en las insuficiencias cardíacas.

Por el momento no se vislumbra la posibilidad de ningún tratamiento cura­tivo, por lo que debemos limitarnos a pefeccionar la técnica de este tratamien­to continuo y sacar de él el mayor rendi­miento posible.

Al tratamiento hormonal debe aso­ciarse el habitual: crisoterapia, butazo­lidina, dieta, reposo, etc., y también hay que tener en cuenta que no sólo no ex­cluye los cuidados y correcciones físico­ortopédicas, sino que constituye un mo­mento especialmente favorable para su aplicación. Cozen 37 pone de manifiesto el valor terapéutico en relación con los tratamientos quirúrgicos.

El tratamiento de ataque, con dosis fuertes, permite valorar la respuesta del enfermo a los glucocorticoides y apre­ciar la extensión de su acción. La dosis de sostenimiento hay que obtenerla por tanteo cuidadoso y consiste en hallar la cantidad mínima del compuesto capaz de mantener la mejoría alcanzada. La mag­nitud de estas dosis permite juzgar, hasta cierto punto, la gravedad de la A. R. En general, es mejor renunciar al trata­miento con esteroides cuando sean nece­sarias dosis diarias mayores de 100-125 miligramos como terapéutica de sosteni­miento (o más de 20 mg. de prednisona). Considerar la importancia que pueda te­ner la edad y sexo del paciente y obser-

]1111io 1958 ACTH Y GLUCOCOl\TICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 127

acción antiflogística «Stii generis" consideran­do este efecto directo en la inflamación alér­gica más importante que su influencia en las reacciones antígeno-anticuerpo (Dougherty 49). Las observaciones sobre asma histamínico, sin rechazar esta interpretación, inclinan a acep­tar que los esteroides ejercen influencia decisi­va en la reacción antígeno-anticuerpo (Prandi y Jiménez Vargas 191). Sin embargo, los recien­tes estudios sobre interferencias de estos com­puestos con el metabolismo de los mucopro­teidos (Schiller y Dorfman 224), como las ob­servaciones histopa tológicas e histoquímicas de la mucosa bronquial en asmáticos (Grau, Urru­tia y Ubilla 90) nos inclinan a aceptar que lo importante es la acción antiinflamatoria.

Ortiz de Landázuri y colab. 182 han rea­lizado un detenido estudio sobre el tra­tamiento del asma con esteroides, y en esta publicación pueden consultarse los detalles de las alteraciones del equilibrio electrolítico y ácido-base bajo la influen­cia de la administración de hidrocortiso­na, prednisona y ACTH en el status as­maticus, enfisema pulmonar crónico y la utilidad que puede tener la acetazola­mida en los casos complicados con aci­dosis respiratoria y retención hidrosalina, siempre que exista suficiente reserva fun­cional respiratoria.

Asma bronquial

El año 1949 emplean por primera vez Bordley y colab. 23 la ACTH en le trata­miento del asma bronquial a dosis de 100 a 200 mg. diarios repartidos en seis ve­ces; en los tratamientos prolongados es­tas dosis las reducían a cantidades que oscilaban entre los 80 y 100 mg. diarios.

Al año siguiente se inicia el tratamien­to con ACTH i. v. -10 a 12 mg.- y con cortisona Thorn y colab. 265 con do­sis iniciales de 150 a 300 mg. por vía oral y de sostenimiento de 6 a 12 mg.

Jiménez Díaz 118 aconseja empezar por 300 mg. como tratamiento de ataque, du­rante 4-5 días, seguidos de 200 mg. du­rante 4-5 días y a continuación 50 mg. durante el tiempo necesario, ateniéndo­se a la evolución del proceso.

Para Wittch, la ACTH se debe emplear

en las fases agudas y la cortisona más bien como terapéutica de sostenimiento; ambos preparados tienen efectos tera­péuticos semejantes y no curativos, sino simplemente paliativos e inconstantes. Pueden provocar complicaciones, bien di­retas, malignizando estados asmáticos y otras secundarias, principalmente de tipo endocrino y psíquico.

Consideraciones generales.-Los resul­tados de los tratamientos modernos del asma con corticoides no pueden hacer· nos olvidar los aspectos básicos del tra­tamiento de estos enfermos. En primer lugar, se ha de poner _el máximo interés en llegar al diagnóstico etiológico exac­to, puesto que desconocer el agente es­pecífico es condenar al enfermo a un tra­tamiento sintomático. Por otra parte, no se debe recurrir a los corticoides cuando sean suficientes otros tratamientos: adre­nalina, efedrina, yoduros, aminofilina, etcétera.

Hay que tener en cuenta algunos prin­cipios generales que han sido resumidos, en lo fundamental, por Burrage e Irwin 32

:

l.º) El empleo de la hidrocortisona no debe sustituir los procedimientos de in­vestigación clínica. 2.º) Debe preceder a la terapéutica con hidrocortisona el tra­tamiento con los antiguos compuestos, adrenalina, etc. 3.º) Es esencial la cuida­dosa observación del enfermo y su co­operación. 4.º) La liidrocortisona no es una "droga mágica", su acción es lenta; si se ha de utilizar, no se debe esperar hasta que sea tarde, y debe hacerse junto con otros tratamientos. Aun cuando esto se refiere especialmente a la hidrocorti­sona es igualmente aplicable a tratamien­tos de corticoides.

Delta-corticoides.- - Brown y Seidc­man 26 han realizado un estudio sistemá­tico y detenido con miras a determinar la dosis óptima inicial de prednisona y prednisolona en el tratamiento de distin­tos tipos de alergia, y también la dosis más adecuada en el caso en que sea ne-

128 A N GELA MOURlZ V al. !/

cesario mantener el tratamiento durante largos períodos de tiempo o indefinida­mente. Se ocupan también . de las re­acciones st:cundarias con respecto a su frecuencia, tipo y gravedad, y de otras dificultades surgidas o que pueden surgir, en el curso del tratamiento de estas en­fermedades con esteroides sintéticos. Han estudiado 190 enfermos de diversos pro­cesos alérgicos tratándolos con predniso­na o ·prednisolona, indistintamente, sir­viéndose como control de un grupo de 78 enfermos de fiebre del heno.

En los primeros estudios clínicos efec­tuados se emplearon dosis algo más ba­jas, de las que se emplean en la actua­lidad.

En los 64 casos de asmáticos tratados por Brown y Seideman 26 la mejoría osci­ló entre el 90 a 100 por ciento. Teniendo en cuenta el tiempo que se necesita man­tener el tratamiento, clasifican los enfer­mos en tres grupos: los que responden a un tratamiento corto, los que necesitan tratamiento repetido a determinados in­tervalos, y los que exigen un tratamiento continuo. Exponen algunos casos típicos de cada grupo.

En uno de los casos del primer grupo, de asma polínico, empiezan con dosis de pred­nisona de 40 rngs. diarios, observando mar­cada mejoría a las 48 horas, y quedando to­talmente libre de síntomas cuatro días des­pués, reduciendo entonces la dosis a 2,5 rng. diarios. En el otro caso empezando

Empiezan siempre el tratamiento en igual reducen gradualmente la dosis has ta 10 rng. a los siete días; en la segunda serna­

los 64 enfermos que comunican -rebel- na 2,5 a 5 rng. diarios, y durante los 30 des a todo tratamiento anterior- con días siguientes, 2,5 rng. cada dos días. Al dosis de 1 o mg. de prednisona o predni- final de este período de tratamiento habían solona , cuatro veces al día, durante dos desaparecido totalmente los síntomas quedan -

do sólo secreción nasal que corregían con tra­días para disminuir poco a poco hasta la !amiento sintomático. En los del segundo gru" dosis de sostenimiento de 5 mg. dos o po escogen · un caso con historia de asma de tres veces al día. Es de particular inte- 25 años, complicado con fibrosis pulmonar rés la observación de que -como d'.': - crónica y enfisema que mejoró francamente

al segundo día de dar 40 rngs., reduciendo muestran con historias clínicas- la razón entonces la dosis paulatinamente hasta supri-del fracaso de esta terapéutica es la insu- mirla a los ocho días. Ante una recaída grave, ficiente dosificación. 10 semanas más tarde, reanudan el tratamien-

to con 30 rngs. diarios, indefinidamente hasta Y así, por ejemplo, una enferma an- la desaparición de los síntomas, y disrninu­

teriormente tratada sin resultado alguno yendo progresivamente después hasta los l O con 20 mg. diarios de prednisona, mei'oró - rng. ·diarios , con una duración total de

dos meses. El enfermo no podía pasar sin con notable rapidez al iniciar el trata- tratamiento más de 6 a 8 semanas. Otro caso , miento con 40 mg. diarios . Por ofra parte, era un enfermo con asma desde hacía 8 afias, si los enfermos no mejoran con esta do- totalmente incapacitado para 'el trabajo, que se

normalizó por completo con un tratamiento sis, tampoco mejoran, por lo general, aproximadamente corno el anterior. En el aunque se les den 60 a 100 m1.:r. diarios . tercer gruJ?O incluyen los enfer¡nos que no También refieren el caso de una enferma pueden interrumpir el tratamiento durante más tratada sin resultado con 2') mg. de pred- de una o dos semanas. a !"os cuales adminis-

tran dosis de sostenimiento de 5 rngs. dos . o nisona además de efedrina, para aliviar tres veces al día. los accesos, que, según pudieron compro­bar, mejoraba fácilmente sólo con darle la dosis adecuada de antiespasmódico. Teniendo en cuenta observaciones como ésta, afirman que los esteroides no re­emplazan la acción de los broncodilata­dores, y que sólo cuando estos fracasan está indicada la terapéutica con este­roides.

Otros estudios clínicos ·confirman la necesidad de iniciar el tratamiento con dosis altas. Según Loveless las dosis ini­ciales más corrientes varían entre 40 y 60 mg. diarios, disminuyendo gradual­mente hasta un nivel de 15 a 20 mg.

Unger y Johnson m a· través de una extensa revisión crítica de toda la lite-

Junio l'JSB ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 129

ratura publicada sobre el tratamiento del asma bronquial y fundándose también en experiencias propias, llegan a la conclu­sión de que la introducción de los es­teroides y especialmente de la predni­sona y prednisolona es el factor princi­pal al cual se deben los avances especta­culares que se han producido en el cam­po de la terapéutica de los procesos alér­gicos y, en especial del asma bronquial. Aunque hay muchos autores que no juz­gan necesario intercalar curas con ACTH en el tratamiento prolongado del asma bronquial con prednisona, Unger y John­son inyectan gel de ACTH a intervalos regulares y a dosis que dependen de la prednisona empleada.

Brockbanc y Pengellv 25 . ensavan. en afmáticos crónicos. -el · tratamie~to con inhalaciones de prednisolona, pero sin lle­gar a conclusiones claras por la escasez de enfermos estudiados. Encuentran resul­tado'> muy favorables con hidrocortiso­na, la cual han ensayado en mayor núme­ro de enformos.

Thursky y Kennedy 268 , en un estudio comparativo del efecto terapéutico alcan­zado con cortisona y prednisona en 12 niños con asma crónico, y basándose en la medida de la velocidad del aire es­pirado, llegan a la conclusión de que los resultados son muy semejantes, aun cuan­do es mayor el porcentaje de enfermos que quedan libres de síntomas con pred­nisona.

Las dosis necesarias para conseguir efectos similares son de 15 mg. para la prednisona y de 75 mg. para lo cortiso­na, alcanzándose el máximo a las 2 ó 3 semanas de iniciado el tratamiento En esta serie de enfermos se obtuvieron me­jores resultados con prednisona en 7 ni­ños y en dos durante el empleo de cor­tisona.

Criep 38 resalta la importancia que tie­ne la edad en la respuesta favorable al tratamiento en varios tipos de procesos alérgicos, fundado en la revisión de 972 enfermos. Encuentra que los · enfermos

antes de los 20 años, responden con una mejoría mayor y más precoz (asma bron­quial, alergia nasal y dermatitis atópica) que los de edad más avanzada.

También Thursky y Kennedy 268 asegu­ran que, lo mismo la cortisona que la prednisona, inhiben en un principio la respuesta del enfermo a la adrenalina, para después aumentarla en una segunda fase.

Muchos asmáticos se muestran rebel­des al tratamiento con esteroides y, con frecuencia, suele ser debido al componen­te bronquítico infeccioso que acompaña, o desencadena, este proceso alérgico. En estos casos, debe asociarse a los esteroi­des un antibiótico eficaz contra el ger­men responsable que casi siempre es el H. influenzae (Farreras 65).

Resultados terapéuticos comparativos entre cortisona e hidrocortisona en el asma bronquial.--Para valorar la eficacia terapéutica de la hidrocortisona, hemos de considerar en primer término, los es­tudios comparativos de este esteroide con la cortisona y ACTH. Bickerman y Ba­rach 15 en observaciones de asma bron­quial intratable y enfisema pulmonar con broncoespasmo, en un total de 163 enfermos, obtienen los siguientes resul­tados: l.º Tratamiento con ACTH, remi­sión parcial o completa en 82'3 por cien­to; 2. 0 Tratamiento con cortisona 86'2 por ciento, y 3.º Tratamiento con hidrocorti­sona 96 por ciento. Comprueban que la hidrocortisona difiere de la cortisona en las siguientes ventajas: l.º Con la hidro­cortisona se consigue un efecto terapéu­tico más rápido, en 18 a 36 horas, mien­tras que la cortisona, en condiciones comparables y a dosis equivalentes, sólo produce el mismo resultado a los 4 ó 5 días. 2.º Para obtener efectos compara­bles, la dosis necesaria de hidrocortisona siempre es más baja que la de cortiso­na. Y 3.º, la proporción de reacciones se­cundarias es mucho más baja en la hi­drocortisona, lo que atribuyen a que la dosis necesaria es menor.

I::lO ANGELA MOURlZ Val. 11

Comunicaciones posteriores confirman estas ventájas de la hidrocortisona (Wang y Burrage, 27s; Martini y Gentschy, 161).

Burrage y Irwin,33 han realizado estu­dios durante un año en asmáticos del Mass1chusetts General Hospital, clasifi­cándolos en dos amplios grupos: a) casos en los cuales se ha logrado demostrar al­guna reacción específica antígeno-anti­cuerpo; y b) enfermos en los que no ha sido posible apreciar claramente la exis­tencia de estas reacciones.

Determinan la dosis adecuada de hidro­cortisona por tanteo cuidadoso y aconse­sejan dar una dosis inicial suficiente pa­ra suprimir completamente los síntomas Una vez conseguido el efecto terapéuti­co, van reduciendo progresivamente la dosis diaria hasta la supresión totai, y en caso de que reaparezcan los sínto­mas, antes de llegar a suprimir la droga se debe volver a la dosis inmediatamente superior hasta alcanzar de nuevo la me­joría.

Observan efectos muy favorables en el tratamiento del status asmaticus con hi­drocortisona, la cual logra la mejoría de enfermos que no habían respondido a ningún otro tratamiento. Cuando el es­tado del enfermo no tolera la adminis­tración oral, aconsejan la vía intraveno­sa, con dosis óptima de 200 mg. de ·hi­drocortisona, disueltos en suero glucosado al 5 por ciento administrados gota a gota durante ocho horas. Y esta dosis debe ir seguida de 40 a 50 mgs. de la droga por vía oral cada seis horas. Una vez desaparecidos los síntomas, la dosis dia­ria se va reduciendo en 20 mgs. por día hasta suprimir el tratamiento. Si reapa­recen los síntomas, al disminuir la dosi­ficación, se debe volver a la dosis inme­di1tamente por encima de este nivel.

Aconsejan suprimir el tratamiento en cuanto se encuentre el enfermo libre de síntomas durante cierto tiempo porque en el asma extrínseco no es conveniente el tratamiento prolongado. En aquellos casos de asma polínico, en los cuales ha fracasado la terapéutica desensibilizante,

encuentran justificado el tratamiento con hidrocortisona a la dosis mínima capaz de suprimir los síntomas durante la co­rrespondiente época del año.

El tratamiento mantenido puede estar indicado, según estos mismos autores, en aquellos enfermos de asma grave con ac­cesos diarios que llegan a una situación de invalidez. Aconsejan una dosis inicial. como en el status asmáticus, de unos 300 mg. diarios pasando a la dosis de sos­tenimiento sólo cuando el enfermo se en­cuentre libre de síntomas. La dosis ade­cuada es sólo unos mg. más alta que aquélla, con la cual reaparecen los sín­tomas.

En cuanto a la dosificación, en un tra­bajo más reciente Loveless 157 aconseja ei empleo de cortisona o hidroc01iisona, en aquellos casos en los cuales ha fraca­sado todo tratamiento, a la dosis inicial de 150 a 300 mg. diarios en varias tomas repartidas a lo largo del día, con inter­valos regulares de 6 a 8 horas. Aunque en general esta dosis suele ser suficiente, en determinados casos agudos será pre­ciso llegar a los 500 mg. diarios, repe­tidos hasta conseguir una mejoría evidente de los síntomas; y una vez logrado esto. reducen la dosis a un ritmo de 10 a 12'5 mg. diarios hasta un nivel de 75 a 100 miligramos.

Considera que el tratamiento por vía parenteral sólo es necesario en raras oca -siones, pero en cuadros de urgencia. en los cuales es preciso un efecto rápido. e intenso, se hace imprescindible la tera­péutica intravenosa con dosis que oscilan, por lo general, alrededor de los l 00 mg. de hidrocortisona.

Sherwood y Cooke 237 comprueban, en procesos de asma bronquial y rinitis alér­gica, que el acetato de 9-c!-fluoro-16-LL­hidroxiperdnisolona es aproximadamente 2 veces más eficaz, desde el punto de vis­ta terapéutico, que la prednisona o pred­nisolona a igualdad de dosis y que presen­taba efectos secundarios más ligeros.

Estos autores administraron el pro<luc­to en 4 dosis diarias. La dosis inicial má-

]u.nio 1958 ACTJ! Y GLUCOCORTICOJDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 131

xima fue de 22 mg. y la de sostenimiento necesaria para mantener un control com -pleto de los síntomas varió entre 4 y 16 mg. diarios.

Ortiz de Landázuri y colab. 182 re­sumen así su experiencia clínica de los efectos terapéuticos de los esteroides en el asma bronquial: «El empleo de ACTH y esteroides corticales supone un avance muy estimable en el tratamiento del asma bronquial. Sin embargo, deben conside­rarse en cada caso las circunstancias in­dividuales y administrarlos con una vigi­lancia cuidadosa. teniendo en cuenta sus posibles complicaciones y la aparición de fenómenos de rebote al suspenderlos».

Son más satisfactorios los resultados que se obtienen en los c:;isos ele asma de etiología conocida y en sus brotes agu­dos. En estos casos puede ser muy útil la asociación de antibióticos y otras te­rapéuticas específicas y sintomáticas.

En el status asmáticus complicad0, su efecto puede ser muy favorable, pero no podemos prever la brillantez del resulta­do. Debe vigilarse la respuesta mineral­corticoide, que en algunas ocasiones per­judicaría el cuadro electrolítico.

Los preparados de síntesis -predniso­na y prednisolona- son definitivamente más utiles que el ACTH y la hidrocorti­sona, puesto que en tratamientos breves presentan menor tendencia a efectos co­laterales desagradables y en los casos con retención hidrosalina tienden a ali­viar ésta.

Rinitis alérgica.

Brown y Seideman 26 estudian 157 en­fermos de rinitis alérgica estacional que dividen en dos grupos: uno de 79, trata­dos sólo con prednisona y prednisolona; y otro de 78, sin esteroides y con antihis­tamínicos. De los setenta y nueve enfer­mos que forman el primer grupo, el 75 por ciento presenta una franca mejoría a las dos dos o tres semanas de tratamiento, con dosis de 15 a 20 mg. diarios y sólo

5

19 del segundo grupo presentan una me­joría comparable.

Los mismos autores obtienen en 9 en­fermos de rinitis alérgica persistente una franca mejoría con dosis iniciales de 40 mg. diarios que mantienen durante 4 días y reducen rápidamente sin que se altere la mejoría alcanzada por el enfer­mo.

Lake y colab. m emplea cortisona en polvo, por vía intranasal, seleccionando previamente los enfermos y aplica este tratamiento sólo a los que no responden al desensibilizante o a los antihistamíni­cos. Cuando da hidrocortisona la emplea a dosis de 15 mg. diarios en tres veces y llega a la conclusión de que esta tera­péutica es eficaz en estos enfern1os, fácil de administrar y constituye un buen tra­tamiento de la rinitis alérgica estacional que no se puede controlar por otros me­dios.

Las suspensiones de hidrocortisona, conteniendo 15 mg. de la hormona por 1 ce. de suero fisiológico o citrato sódico isotónico para mezclar luego con un me­dio isotónico, tienen un intenso efecto án­tiinflamatorio y producen una mejoría sintomática muy apreciable en el 76 al 86 por ciento de los enfermos afectos de rinitis vasomotora. Empleando la hidro­cortisona alcohólica pura en solución, a una concentración de 0'2 mg. de hor­mona por ce. se obtiene un efecto menos intenso, por lo general sólo el 64 por ciento de mejoría.

Este método de administración tiene la ventaja de que apenas se absorbe y los efectos indeseables, alteraciones del exu­dado nasal. o alteraciones del aspecto histológico de los pólipos nasales, obser­vados después de la terapéutica, son mí­nimos. A pesar de estos magníficos re­sultados, es imprescindible la combina­ción del tratamiento antialérgico especí­fico. En la fiebre del heno, la prednisona, combinada a la terapéutica desensibili­zante con antígeno polínico, proporciona casi siempre grandes mejorías.

B2 ANGELA MOURIZ Vol. JI

Dermatitis alérgicas.

Robinson 200 es uno ele los primeros autores que han publicado los r~sultados terapéuticos obtenidos con el emplee' de prednisona en el tratamiento de 11 en­fermos afectos de dermatosis diwrsas, 5 de los cuales habían sido tratados pre­viamente con cortisona, hidrocortisona y ACTH, sin que en ninguno de ellos se hubiera podido observar una evolución satisfactoria de las lesiones antes de ins­tnuar el tratamiento con prednisona

Dos enfermos presentaban lupus eritemato­so diseminado agudo y en ambos había sido confirmado el diagnóstico con la biopsia al comprobar la positividad de la prueba de cé­lulas L. E.

Uno de estos casos era un hombre de 40 años, que venía tratándose con cortisona des­de cinco meses antes, con dosis de sosteni­miento que oscilaban alrededor de 150 mg. diarios, a pesar de lo cual permanecían activas las lesiones cutáneas y persistía un ligero do­lor articular. Se inició el tratamiento con pred­nisona a dosis de 60 mg. diarios, la cual pudo ser reducida a los pocos días a una dosis de sostenimiento de 20 mg. diarios. Al cabo de una semana se había conseguido que las le­siones cutáneas disminuyeran intensamente, desaparecieran los dolores articulares y el en­fermo experimentara una gran sensación de bienestar general. A partir de entonces se empezó a establecer la dosis de sostenimiento, la cual se mantuvo durante ocho semanas sin que se volviera a presentar ningún sínt~ma.

En otra enferma, de 48 años, que había sido tratada con cortisona y ACTH durante año y medio, sin que se pudiera controlar totalmente la enfermedad, el tratamiento de ataque con prednisona se empezó con una dosis de 60 m?. dividida en cuatro tomas diarias, cada seis horas, y al cabo de una semana ya se notó una gran mejoría de sus lesiones c1.i­táneas, las cuales desaparecieron a las tres se­manas. A partir de entonces se pudo esta­blecer la dosis de sostenimiento que se alcan­zó con 20 mg. diarios y a las seis semanas, mo­mento en que se publicaron las observaciones, no se había producido ningún recrudecimien­to de las lesiones y persistía el bienestar total de la enferma.

En dos casos de pénfigo vulgar, tratado~ ambos con cortisona y ACTH durante ocho meses, sólo se había conseguido una mejoría parcial, continuaban apareciendo vesículas y un prurito intenso. El tratamiento con pred­nisona se inició en los dos casos con 80 mg.

diarios, a la semana de iniciado el tratamiento con este compuesto habían desaparecido to­talmente las lesiones cutáneas y calmado el prurito. En estos dos enfermos tampoco se intentó establecer la dosis de sostenimiento hasta que se consiguió que regresara comple­tamente la sintomatología; osciló entre 15 y 20 mg. diarios y estas cantidades bastaron para obtener un control perfecto del pro­ceso.

El último enfermo de este grupo era una mujer de 40 años, afecta de dermatitis exfo­liativa, de origen desconocido, no contro­lada durante un tratamiento de seis semanas en que se le dieron 80 mg. de hidrocortisona diarios. Al iniciar el tratamiento con predni­sona, 60 mg. diarios como dosis de ataque, aún persistía el edema de las extremidades, no se había alcanzado ningún alivio del prurito, ni involución de las lesiones.

En cambio, a las 48 horas ya se pudo ob­servar una franca mejoría de las lesiones cu­táneas, la sintomatología desapareció total­mente a los 14 días y a partir de entonces fue posible reducir la dosis, 5 mg. cada cua­tro días hasta establecer a la dosis de soste­nimiento, 20 mg. al día.

El otro grupo estaba formado por enfermos que no habían sido tratados nunca con este­roides, cuatro dermatitis atópicas y dos exfo­liativas, todos ellos resistentes a la terapéuti­ca habitual. A los enfermos de dermatitis ex­foliativa, también de origen desconocido, se les trató con una dosis inicial de 60 mg. de prednisona diaria, apreciándose clara mejoría a los cinco y ocho días y control completo del proceso a los 14 y 21 días, respectiva­mente. Se inició la dosis de sostenimiento de la misma manera que anteriormente bastando en ambos enfermos con 15 mg. diarios.

De los cuatro enfermos de dermatitis ató­pica, uno de ellos era un niño de tres años, al cual se le dio, como dosis inicial, 30 mg. de prednisona. Mejoría evidente a los cinco días y control total de las lesiones a los 14; dosis de sostenimiento de 7,5 mg. La dosis inicial de los otros tres, adultos, fue de 60 mg. de prednisona, franca mejoría, en todos, a los siete días e involución total de las lesiones a los 14 ó 21 días; dosis de sostenimiento en todos de 20 mg. diarios.

Las dosis de prednisona, como es de rigor, se administraron siempre divididas en cuatro tomas al día. -

No se apreciaron efectos secundarios graves, sin restricción dietética de sodio; todos notaron aumento del apetito, pero ninguno ganó peso. En el enfermo de lupus eritematoso se presentaron ligeras molestias gástricas transitorias durante los 3 primeros días del tratamiento.

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCOHTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 133

En el momento de publicar las expe­riencias no se había podido suspender radicalmente el tratamiento en ninguno de los enfermos.

Cuadro hemático normal, a parte de la eosinopenia propia del trata~iento, y ninguna alteración importante del balan­ce electrolítico ni de los valores de nitró­geno sanguíneo, relación albumino-globu­lina y glicemia.

Estas experiencias, indican que este compuesto tiene un valor terapét!tico po­sitivo en la. evolución del pénfigo vulgal, dermatitis atópica, lupus eritematmo dise­minado y dermatitis exfoliativa.

No se ha publicado ningún caso de sensibilización a la prednisona, en apli­caciones tópicas, solamente una ligera sensación de quemadura, al aplicarla, per­fectamente tolerable (Witten y colab. 29º).

Lowenfish 158 también comprueba el gran valor terapéutico de los delta cor­ticoides en una gran número de dermato­sis refractarias a la terapéutica sencilla.

Establecen tres grupos. El primero fue tratado con acetato de preduisolona en suspensión acuosa, inyectado i. m. (1 ce. diario que contiene 25 mg. de predniso­lona,) durante tres días y a continuación alterno. La dosis infantil es de 0'25 ce. En alguna ocasión bastó una invección semanal e incluso más espaciada.' El se­gundo grupo fue tratado con pomada de prednisoiona o prednisolona y neomicina, aplicada localmente en las áreas afecta­das dos veces al día. El tercer grupo fue tratado con prednisona por vía oral, 5 mg. tres veces al día.

La pomada de prednisolona y neomi­cina está indicada principalmente cuando aparecen infecciones secundarias, con ella se consiguen excelentes resultados en ca­sos de neurodermatitis, cloasma, folícu­litis, y paroniquia y resulta superior a la de prednisolona sola en úlceras varicosas radiodermatitis y dermatitis atópicas in­fantiles. También se obtienen magníficos resultados con la aplicación local de po­mada en casos de herpes simple, dermati-

tis seborreica, prurito anal lo mismo que en las dermatitis por contacto, pero en este último caso se prefiere la vía paren­teral.

Las aplicaciones tópicas resultaron ine­ficaces en la dermatitis hipostásica, que­ratitis senil y liguen plano. Los resulta­dos obtenidos en el psoriasis son incons­tantes. Se ha podido comprobar que la aplicación tópica del producto acelera la curación de las lesiones locales en aque­llos enfermos tratados con prednisolona por vía intramuscular o digestiva.

Los efectos secundarios son muy escasos. En un enfermo grave, de edad avanzada, con herpes zoster las inyecciones resultaron total­mente ineficaces y el enfermo murió de neu­monitis y descompensación cardíaca. Hay que tener en cuenta que, como afirman Haggerty y Eley 95 con otros muchos autores, la tera­péutica esteroide puede provocar una disemi­nación de las infecciones a virus y, por lo tanto, la prednisolona ha sido, con toda se­guridad, la responsable de la difusión del vi­rus en este caso.

Vilanova 274 afirma que los deltacorti­coides, a pesar de poseer una actividad terapéutica tres veces mayor que la de la hidrocortisona, tienen el inconveniente de poseer una acción antiinflamatoria menos regular y acusada. Cree que hoy día la hidrocortisona conserva aun su primacía, sobre todo asociada a los antibióticos.

Welsh y Ede 281 emplean una crema de esteroides (Tarcortin) que contiene 0'5 por ciento de hidrocortisona alcohólica pura, en combinación con alquitrán, la­nolina y mentol, y observan que la hidro­cortisona, en los casos en que resulta ineficaz cuando se emplea aislada, es, en cambio, de gran eficacia antiprurítica, antieczematosa y antiinflamatoria, en un gran número de dermatosis (dermatitis atópicas, incluso eczema infantil, derma­titis eczematoides, dermatitis de contacto, liquen plano, neurodermatitis localizadas, rrurito senil vulvar o anal, psoriasis, der­matitis seborreicas, etc.) cuando se em­plea formando parte de esta combinación.

Lackenbacher 146 había observado, en su práctica clínica, que en el 75 por cien-

ANCELA MOUJ\IZ V al. JI

to de los enfermos afectos de derma­tosis pruriginosas alérgicas, se calmaba mejor el prurito cuando se les trntaba con maleato de clorfenilamina que cuan­do empleaba otros antihistamínicos. Ba­sado en esto, probó el efecto de un com­puesto comercial que contiene 2 mg. de maleato de clorfenilamina, 2'5 mg. de prednisona y 75 mg. de ácido ascórbico por tableta, en 87 enfermos de dermatosis pruriginosas ( neurodermatitis circunscri-. tas, neurodermatitis atópicas o disemina­das, dermatitis de contacto, prurito gene­ral o anogenital, urticaria, liquen plano, herpex zoster, eritema multiforme, y der­matosis pruriginosas inespecíficas) consi­guiendo un resultado superior al que se obtiene aisladamente con estos productos. Comprueban que las acciones de la dor­fenilamina y prednisona se suman y com­plementan.

Emplearon, como dosis inicial, 4 table­tas al día en dos tomas, con 12 horas de intervalo. Conviene señalar que son nece­sarias ciertas restricciones dietéticas: café, té, alcohol, condimentos y especias, pero no del sodio.

El alivio del prurito se observa rápida­mente y se mantiene durante 8 ó 12 ho­ras, desapareciendo totalmente a los po­cos días o semanas en el 85 por cie~to. La mejoría continúa gradualmente y es posible llegar a dosis menores de soste­nimiento. En la tabla siguiente resume los resultados obtenidos.

Vilanova m al exponer, en una rev1s1011 muy completa, sus experiencias nersona­les, afirma también que sus resultados coinciden con el promedio de los publi­cados hasta la fecha.

Rein y colab. 197, emplean el diacetato de 9-alfa-fluoro-16-alfa-hidroxiprednisolo­na (Diacetato de Aristocort) y comprue­ban que tiene propiedades antiinflamato­rias y antipruriticas superiores a los de­más esteroides en el tratamiento de der­matosis graves.

Los efectos secundarios son muy poco frecuentes y en ningún caso fue necesario interrumpir la terapéutica. Tres enfermos presentaron síndrome cushingoide pero probablemente debido a la terapéutica an­terior, prolongada, con prednisolona. A 1 iniciarse el tratamiento con Aristocort no aumentó este síntoma y en muchos casos se observó una disminución de su inten­sidad. No se sabe si como resultado de que las dosis necesarias son mucho me­nores o de que este nuevo esteroide tiene un efecto cushingoide menor, debido a su diferente acción metabólica. En algunos enfermos se presentó una disminución del apetito acompañada de pérdida de peso --en 11 de los 26 enfermos- !a cual se explican por la disminución de apetito o por la reducción de la retención hídrica subclínica. No se preducen alteraciones de importancia en la presión alterial. En dos enfermos se produjeron alteraciones gas­trointestinales, náuseas transitorias y es-

Diagnóstico N. 0 de pacientes Excelente Bueno Moderado Nulo

Dermatitis de contacto 30 Eritema multiforme 1 Herpes zoster ... ... ... 1 Liquen plano ... ... ... ... 1 Neurodermatitis cinrcunscrita 22 Neurodermatitis a tópica ... 9 Prurito general o anogenital . 13 Urticaria, aguda o crónica ... 8 Otras dermatosis pruriginosas 2

En una revisión muy reciente, Fromer 76

hace constar que los resultados obtenidos por él están de acuerdo con los de todos los demás dermatólogos y entre nosotros

-------·

18 9 2 1 1

12 8 2 4 4 1 9 2 1 3 4 1 1 1

pasmos abdominales poco intensos que ce­dieron bien al tratamiento con alcalinos. En dos enfermos aparec10 una erupc10n acneiforme de. la cara después de 2 se-

Junio 19513 Ar.J'H Y GLUCOCORTlCOIDES E:\' LA TERAPÉUTICA ACTUAL

manas de tratamiento. Se observaron ce­faleas y temblores en una mujer, pero es­ta había presentado los mismos síntomas al ser tratada con prednisolona. Un caso de glucosuria producida por tratamiento prolongado previo con prednisona per­S'ic:tió al ser tratada con Aristocort.

Calkins y colab. 31 publican reciente­mente el efecto alcanzado con el empleo de delta-corticoides en un caso de acro­dermatitis, probablemente para comparar en un enfermo sin manifestaciones cons­titucionales, los efectos metabólicos y an­tiinflamatorios de estos esteróides. Por los resultados obtenidos resulta evidente que la prednisona y prednisolona tienen mar­cados efectos antianabólicos, como lo de-n1uestran !os balances negativos de ni­trógeno y fósforo; en cambio, las altera­ciones en el balance del calcio resultan di­fícilmente apreciables.

La cortisona, a dosis de 300 mg. dia­rios, no produce pérdida importante de nitrógeno y si un aumento de la secre­ción de calcio. Con prednisona y predni­solona se producen alteraciones en el ba­lance de nitrógeno, calcio y fósforo igua­les a los que se obtienen con una dosis d~ cortisona cuatro veces mayor. Los cam­bios en el peso corporal, balance de sodio y concentraciones sanguíneas de sodio in­dican claramente que, a las dosis emplea -das, ---75 mg. diarios-, lo mismo la prednisona que la prednisolona producen importantes pérdidas de sodio. Estas son mayores y aparecen mucho antes de lo que se puede explicar por las pérdidas de líquido extracelular, secundarias a la eli­minación de nitrógeno. Este marcado des­censo en el balance de sodio durante los tratamientos con delta-corticoides persiste a pesar de que se aumente la in-gestión con la dieta, resultando que concuerda con las observaciones de otros autores (Dordick y colab. 16). Por otra parte, a lo largo del tratamiento prolongado duran­te tres meses, se llegó a producir edema maleolar, cardiomegalia, y elevación de la presión arterial.

La acrodermatitis contínua es una der­matósis crónica de etiología desconocida, para la cual no hay tratamiento eficaz. En este caso la prednisolona, a dosis de 75 mg. diarios fue capaz de suprimir las manifestaciones clínicas mientras que la prednisona, a dosis iguales, y la cortisona, 300 mg. al día, fracasaron.

Al suprimir la medicación se produjo una diseminación del proceso, aparecien­do eritema generalizado, con pústulas nu­merosas por todo el tronco y extremida­des que obligó a mantener el tratamiento con grandes dosis de prednisona durante 16 meses, por lo cual se cree que en esta enfennedad no está jus.tificado el trata­miento con esteroides. Tiene, en este sen­tido, ciertas analogías con el psoriasis, en el cual, al cesar esta terapéutica, se pro­duce una grave exacerbación de los sín­tomas.

Reacciones anafilácticas medicamento­sas.-En realidad todas estas reacciones son procesos patológicos cuyo tratamien­to está descrito con más detalle en otro lugar, pero justifica este apartado el he­cho de que todas son tributarias, y res­ponden perfectamente, incluso las más se­veras, al tratamiento con esteroides. con~­tituyendo este, en cualquier caso grave, una ayuda muy valiosa.

Aunque afortunadamente raro, estas reacciones pueden ser, en ocasiones, lo su­ficientemente intensas como para provo­car la muerte del enfermo en pocos minu­tos, por shock anafiláctico. En estos casos hay que instaurar inmediatamente la te· rapéutico antishock, sin esperar que los esteroides, por sí solos, produzcan tJ ali­vio esperado en el tiempo útil. Sin em­bargo, se consiguen recuperaciones rápi­das simultaneando el tratamiento con adrenalina o noradre:ialina, o inyección i. v. de amital sódico si 2e traca de una reación producida por drogas clel grupo cocaínico, y la infusión i. v., gota a gota, de ACTH -10 a 20 u. i.- durante un período de 8 horas o hidrocortisona, 200 mg., durante un período de tres.

bi ÁNGELA MOURIZ ¡i o!. IÍ

Otras reacciones medi<.:amentosa~ gra­ves, las cuales se presentan con cierta frecuencia en tratamientos más o menos prolongados con quimioterápicos -agra­nuloscitosis, anemias hemolíticas y aplás­ticas, púrpuras trombocitopénicas, etc-, responden, casi constantemente, muy bien a un tratamiento intenso con corticoste­roides, al que debe ser sometido el enfer­mo hasta alejar el peligroso efecto del farmaco, y el cual viene descrito en otro lugar. Y lo mismo ocurre con la urticarh y otras dermatosis medicamento¡<;as, que con tan gran frecuencia complican gran número de tratamientos.

Steinberg y R.oodenburg 254 han comen­tado los magníficos resultados obtenidos por la ACTH i. m. en un caso de derma­titis extensa aparecida durante un curso de crisoterapia, la cual resultó mucho más eficaz, y más agradable para el ~nfermo que el BAL.

En casos de neuritis provocada por ad­ministración de suero antitetánico, que se considera como una reacció'1 alérgica, se han obtenido resultados espectaculares con cortisona por vía oral, a dosis inicia­les de 300 mg. el primer día, seguidas de 20(1 mg. diarios. (Smith. 244).

El mecanismo fisiopotológico de la po­lineuritis aguda aún no está defínitiva­mente aclarado. Este proceso se presenta, con frecuencia, después de una enferme­dad febril inespecífica, y también como complicación de infecciones específicas, especialmente difteria y mononucleosis.

También se ha considerado como una manifestación alérgica, ya que los estu­dios histológicos han demostrado, como única alteración en los primeros días, ede­ma en las raíces de los nervios, seguido de una destrucción de las vainas de mie­lina. Solamente en la segunda semana de la enfermedad aparece la infiltración ce­lular; como única alteración en el líquido céfalorraquídeo, se señala un aumento en la concentración de proteínas.

La posibilidad de que la polineuritis sea una enfermedad alérgica, justifica su tra-

tamiento con esteroides y ACTH, los cua­les se deben usar tan pronto como sea po­sible, antes de que se produzcan las le­siones estructurales que siguen al edema.

Graveson 91 ha tratado, en dos años, siete enfermos con cortisona, empleando, en los cin­co primeros que trató 100 mg. diarios durante dos días, 75 mg. durante los dos días siguien­tes y 50 mg. durante diez días más. La ex­periencia obtenida en el 6. 0 caso, que presen­tó ciertas complicaciones después del trata­miento, puso de manifiesto que la dosis em­pleada resultaba insuficiente en casos más se­veros, por lo cual el último caso fue tratado con 300 mg. en los dos primeros días, 200 mg. en los días siguientes y 100 mg. al día a continuación. La recuperación fue com­pleta o casi completa en los cuatro primeros casos menos graves, ya a las dos semanas de iniciado el tratamiento con cortisona. En los casos más graves se alcanzó franca mejoría ai aumentar ia dosis, pero la curación no fue completa; el último caso presentó una recaída, después de suspendida la cortisona, que fue corregida al reinstaurar el tratamiento.

En siete casos no tratados con cortisona, el período de recuperación de los supervivientes fue de uno a cuatro meses, o sea, que en el mejor de los casos se tarda dos veces más que cuando se trata a estos enfermos con cortisona.

La recuperación de la atrofia muscular, en aquellos músculos no afectados gravemente, fue muy rápida, en un período de dos se­manas. La mejoría guarda una relación direc­ta con la debilidad muscular al empezar el tratamiento, por lo que el diagnóstico precoz se hace imprescindible para el éxito de la te­rapéutica.

Los infiltrados eosinófilos ceden pron­tamente a los esteroides, pero, dado la be­nignidad de su evolución, no deben em­plearse de manera sistemática, sino re­servarlo únicamente para casos de evolu­ción grave.

Complicaciones más frecuentes durante el tratamiento con esteroides, en las

enfermedades alérgicas

Bukantz y Aubuchon 28 clasifican las complicaciones en dos amplios grupos: complicaciones por exceso de hormonas; y efectos facilitadores de la infección y antiinflamatorios. En los siguientes cua-

ACTH y CLUCOCO RT! CO!DES ÉN LA TERAPtun c A ACT UÁi. Í37

dros resumen estos dos tipos de tras­tornos.

Consideran que se puede administrar prednisona y prednisolona con mucho éxito en la clínica, siempre que se té'.nga muy presente en todo momento la posi­bilidad de complicaciones y su mecanis­mo. Confirman que los enfermos alérgi­cos responden de ordinario al tratamien­to de una manera espectacular, mejoran­do el 85 % la sintomatología, siempre que la dosificación sea adecuada. Tanto que cuando fracasa el tratamiento, con dosis correctas, hay que sospechar que se ha hecho un diagnóstico falso.

Clínicamente no parece haber diferen­cias entre íos resultados obtenidos con prednisona y prednisolona, las cuales se suelen emplear indistintarµente. Recogen el comentario de Kern; «primum non no­cerei>, e insisten en la importancia de va­lorar debidamente los peligros para el en­fermo. Resumen las complicaciones en los cuadros 1 y 2.

Bookman y Hills 22 insisten mucho en los peligros que derivan del empleo de los esteroides los cuales reservan umcamen­te para los casos rebeldes a otros tra­tamientos, y entonces usan la corticotro­pina como droga de elección para el co­mienzo que suele suprimir la sintomato­logía en cuatro a ocho horas, a la dosis de 40 unidades en el nifío y 80 en el ~ rJulto, repitiendo a las doce horas , dosis ae 20 a 40 unidades.

Prefieren iniciar el tratamiento con del­ta-corticoides a con cortisona o hidrocor­tisona, basándose en que estas últimas tienden a favorecer la retención hídrica.

CüLAGENOSIS

El valor de estas hormonas en el trata· miento del lupus eritematoso generaliza­do, poliarteritis nodosa y dermatomio­sitis, ha sido ampliamente demostrado en numerosas experiencias clínicas; solamen­te en el escleroderma dif\uso parecen tener

estos compuestos una eficacia relativa ­mente escasa.

Lupus eritematoso.- Estos compuestos están siempre indicados en esta enferme­dad, pero especialmente aquellos episo­dios fulminantes que aparecen en el curso del lupus eritematoso generalizado y que pueden terminar con la muerte del enfer­mo en muy pocos días, si no se instituye un tratamiento rápido y eficaz.

Las dosis que hay que administrar son enormes, no hay que tener miedo de dar 100 a 150 mg., al día de delta-corticoides, y aún dosis más altas, si es necesario. Se han visto enfermos a los cuales ha sido preciso administrarles 180 a 200 mg., de prednisona al día, durante dos a cuatro meses, antes de que se consiguiera la re­misión de la enfermedad, pero por Jo ge­neral estas dosis tan altas se pueden re­ducir gradualmente al cabo de pocos días o semanas. Haesrick y colab. 97 ha dado durante una crisis dosis masivas de 2.500 mg. de cortisona en 24 horas, con resulta­dos magníficos.

Siempre que se utilicen estas dosis tan altas de deltacorticoides, conviene restrin­gi.r la ingestión de sodio en la dieta para evitar la aparición de edema e insuficien­cia cardíaca. Hay que ordenar simultá­neamente un régimen dietético adecuado para evitar la producción de úlcera pép­tica, junto con un tratamiento con alca­linos y anticolinérgicos. Beck 12 aconseja el empleo riguroso de antibióticos, ya que en el origen de esta enfermedad puede de­sempeñar papel decisivo la infección.

Dubois 53 entre 31 enfermos de lupus erite­matoso tratados con dosis elevadas de pred­nisona, observó en dos de ellos la aparición brusca de glucosuria intensa que desapareció en un caso al cambiar el fármaco· por hidro­cortisona y en el otro administrándole in­sulina.

El diagnóstico fue confirmado en 25 casos por el hallazgo de células L. E. en la biopsia. Tres de los enfermos no habían sido tratados previamente con nad a, 7 con fármacos anti­palúdicos y los restantes con ACTH, cortíso­na e hidrocortisona, sin que se alcanzara una remisión satisfactoria d·e la enfermedad. La

Cuadro 1

Complicaciones debidas al exceso de hormonas observadas en el tratamiento de la alergia con esteroides.

Complicaciones Mecanismo

Síndrome de Cushing Exceso de hormonas

Prevención

Evitar sobredosificación

Tratamiento Pronóstico

Reducir la dosis o su- Excelente primir esteroides.

Diabetes Inhibición de la hipó- Evitar dosificación (menos de 7-8 Reducir la dosis Excelente fisis mg. por metro de superficie

corporal)

Retardo del crecimiento Anti-insulina; acelera-ción de la gluconeo­génesis

Osteoporosis (fracturas Antianabólico óseas)

Test de glucemia; si es familiár prueba de tolerancia de glu­cosa

Dieta rica en proteínas; hormo­nas anabólicas; prevenir inmo­vilización; test de Sulkowitch;

Aumento de insulina, reducir la dosis de es­teroides

Suprimir esteroides; hormonas anabólicas; dieta rica en proteí-

exámenes radiográficos periódi- nas cos

Excelente (tempo­ralmente reversible)

Bueno

Psicosis Desconocido Prevenir los pacientes pre-psicó- S u p r i mir esteroides; Bueno (reversible) ticos dectroshock si es ne­

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Cuadro 2

Complicaciones debidas a los efectos favorecedores de la infección y efectos anti-inflamatcrios en el tratamiento de la alergia con esteroides.

Complicaciones

Tuberculosis activa

Mecanismo

Inhibición de defensas orgánicas

Prevención

Prueba de tuberculina; examen radiológico de torax

Tratamiento

Drogas antituberculo-sas; suspender los es­teroides

Histoplasmosis Inhibición de defensas Prueba de histoplasmina; examen Suspender esteroides orgánicas radiológico de torax; pruebas

serológicas?

Infección vírica Inhibi:::ión de defensas No emplear esteroides si la histo- Suspender esteroídes orgánicas; aumento ria es negativa de virulencia.

Infección bacteriana Inhibición de defensas orgánicas; aumento de virulencia (shock)

Ulceras gastrointestina- Anti-inflamatorio; aci-les y complicaciones dez aumentada; pep­

sinógeno aumentado

Diagnóstico precoz de Ja infec­ción; examen de frotis; empleo precoz de antibióticos

Medicación alcalina; medidas die­téticas

Aumentar la dosis de esteroides; reforzarlo aumentando dosis de un antibiótico de espectro amplio; hos­pitalizar

Reducir Ja dosis o in­cluso suspender los esteroides; tratamien­to apropiado de las complicaciones

Pronóstico

Excelente

Desconocido (general-mente bueno)

Reservado (generalmen­te bueno)

Bueno

Bueno

Periarteritis Desconocido Desconocida Probablemente suspen- Res.ervado der ·~steroides

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ilii ANGÉLA MütiRiZ Vol. 11

intensidad de los procesos oscilaban entre ar­tritis ligeras y graves pericarditis con artritis. Con dosis de 120 mg. diarios de prednisona se consiguió controlar satisfactoriamente el proceso de un enfermo que había sido tratado antes con 480 mg. diarios de hidrocortisona sin respuesta &decuada; lo mismo ocurrió en otro enfermo con 160 mg. de prednisona que no había respondido a 400 mg. de cortisona. En algunos casos hubo que mantener estas dosis elevadas durante un mes. Gran número de autores han comprobado que en este pro­ceso los delta corticoides resultan cinco ve­ces más eficaces terapéuticamente que los es­teroides antiguos; las dosis medias de sosteni­miento fueron de 22 mg. diarios.

Los resultados son muy semejantes a ]os obtenidos por este mismo autor en una serie de 64 pacientes tratados con ACTH y o/ cor­tisona. En general, se nota un rápido y mar­cado aumento de la sensación de bienestar por parte del enfermo y a las 24 horas la temperatura alcanza niveles normales, si no hay mfección intercurrente. Las membranas serosas afectadas responden con precocidad; el dolor articular, pleural y pericárdico des­aparece entre uno y tres días, los derrames pleurales entre una y tres semanas y los do­lores abdominales, tan frecuentes en esta en­fermedad y generalmente asociados a perihe­patitis y periesplenitis, se calman entre las 24 y 72 horas. Estos efectos clínicos los rela­ciona el autor con la acción antiinflamatoria de las hormonas, ya que éstas no tienen acción analgésica. Las lesiones cutáneas se aclaran más lentamente por lo general entre las 2 a 4 semanas siguientes al tratamiento. En al­gunos enfermos la extensa erupción eritema­tosa se convierte en una pigmentación mela­nodérmica moteada, la cual va desapareciendo con lentitud. Las lesiones de las mucosas ex­perimentan una evolución parecida.

En 3 pacientes con fenómenos de Raynaud, estos desaparecieron con rapidez pero se re­produjeron en cuanto se redujo la dosis exce­sivamente. También se observó una mejoría evidente del síndrome mental que acompaña a esta enfermedad.

La principal ventaja de la prednisona con respecto a los esteroides antiguos, se basa en el hecho de que son necesarias do­sis 5 veces menores y por lo tanto los efec .. tos secundarios son menos frecuentes e intensos, sobre todo en lo que se refiere a retención salina.

La administración de delta corticoides hay que valorarla en estos casos contras­tando la capacidad de respuesta del enfer­mo con la gran actividad ulcerogénica y

potencia diabetógena de las grandes do­sis necesarias.

Periarteritis nodosas.-Hasta el comien­zo de la era cortisónica el estado del tra­tamiento de las periarteritis nodosas era bastante desesperado. Se habían ensaya­do la atebrina y compuestos relacionados con ella, pero con éxito muy escaso; el ácido paraminobenzoico había resultado eficaz en algún caso aislado.

Fundándose en los éxitos obtenidos por estos esteroides en otros procesos alérgi­cos, se intentó el tratamiento de la periar­teritis nodosa con estos compuestos y Sl'.

obtuvieron mejorías espectaculares, segui­das de una gran sensación de bienestar por parte del enfermo, disminución de la fiebre y, en bastantes casos, de la leuco­citosis. En cambio no se afectaron en ca­so de exirtir, ni la hipertensión, ni la neu­ritis periférica (Simón 240). Este antes cita una serie de observaciones de Malkinson y Wells en 37 casos de periarteritis no­dosa tratados con ACTH y cortisona con­siguieron franca curación en tres, después de tres meses de tratamiento, y mejoría en 14. El resto no presentó ningún alivio y algunos empeoraron o murieron.

Aunque actualmente el tratamiento no es totalmente satisfactorio, pueden consi­derarse los glucocorticoides y la ACTH como el más específico, siendo precisos más de 300 mg. diarios de cortisona y como dosis de sostenimiento 150 mgs. de cortisona y 80 unidades de ACTH o más. Por lo general se necesita mantener este tratamiento más de 6 meses, o menos si se obtiene antes una remisión satisfacto­ria de los síntomas.

Es evidente que estos compuestos pue­den, en algunos casos, conseguir una re­misión de las manifestaciones que com­ponen el cuadro clínico, pero las lesio­nes ya establecidas se afectan muy poco.

Dermatomiositis.--En este proceso va­ría mucho el grado de mejoría que se alcanza. La remisión clínica complet:=t hay que confirmarla por 1,a desaparición de la

Íunio Í95B ACTH Y GLUCOCÓHTICOJDES EN LA TEHAPfUTICA ACTUAL i41

infiltración celulc¡r en los espacios intra­celulares y la recjucción del edema inters­ticial. Beck 12 cree que sólo se pued0 ob­tener una remisión satisfactoria en las fases iniciales del proce~0 ant~s de que produzcan alteraciones tiführcs estabies.

Esclerodema düuso.-Rodnan y cola­boradores 2º6 emplean prednis::mc1 en 6 en­fermos, a dosis de 20 a 30 mg. diarios, durante un período de uno y mt>dio a 4 meses. Observan importante mejoría del proceso evidente por la disminución de la hiperpigmentación, la cual comien­za aproximadamente una semana después del comienzo del tratamiento, y no en­cuentran efectos secundarios apreciables.

Sin embargo estos resultados no coinci­den con los de la mayoría de los autores (Beck 12), que aseguran que es el tipo de colagenosis que menos y más inc0nstan­temente se influye por este tratamiento.

INFECCIONES

A pesar del peligro inherente a la ad­ministración de corticoides en presencia de una infección microbiana. comorobado con tanta frecuencia, estos . agentes tera­péuticos forman parte actualmente del tratamiento habitual en muchos casos y son una ayuda muy valiosa en procesos inflamatorios agudos e hipertóxicos. Re­sulta natural que se pensara en comple­tar la acción directamente antimicrobiana de quimioterápicos y antibióticos, en los procesos infecciosos, con estas hormonas, capaces de suprimir, o al menos de mo­derar, los fenómenos de la inflamación.

Sala Ginabreda 217 establece las siguien­tes indicaciones fundamentales de los es­teroides en las infecciones agudas de la infancia:

a) Una hiperpirexia exagerada y sos­tenida.

b) La aparición en el curso de una infección de síntomas más o menos gra-

ves de insuficiencia suprarrenal aguda (cortisona).

e) La aparición de síndromes malig­nos con tendencia a diátesis hemorrágica, por baja acentuada de plaquetas.

d) En las infecciones agudas del apa­rato respiratorio, la presencia de ~íntomas reaccionales con tendencia al estad-:> as­mático.

e) En el lactante especialmente, la presencia de un síndrome tóxico (deshi­dratación aguda y toxicosis).

f) Desde el punto de vista etiológico. las meningococemias constituyen para al­gunos autores una indicación especial.

La experiencia ha demostrado su ex­traordinario valor en casos muy concretos y siempre que se combinen con antibió­ticos. Entre estos se encuentran:

La fiebre tifoidea.-Cuando la cloro­micetina, dada a dosis correctas, no logra la apirexia al sexto día o bien cuando, desde un principio, la tifoidea se presenta con el cuadro encefalítico de la ataxoa­dinamina, es imprescindible recurrir a la terapia mixta a base de esteroídes y clo­romicetina. A las 24 ó 48 horas de ini­ciada esta asociación medicamentosa se produce la declinación crítica del cuadro febril y tóxico en forma espectacular. Las dosis suelen oscilar alrededor de los 200 mg. de cortisona, 100 mg. de hidro­cortisona o 50 mg. de prednisona los dos primeros días; 100 mg. de cortisona ó 30 mg. de prednisona el tercero y cuar­to día y luego, durante 4 ó 5 días más, 75 mg. de cortisona ó 15 de prednisona.

También se han conseguido buenos re­sultados en la recuperación del colapso y se han mostrado muy eficaces para pre­venirlo y abortar la fase febril y tóxica de la enfermedad (Smadel y colab. 243

;

Woodward y colab. 292 y Wissman y co­lab. 289), lo mismo que el cuadro de ane­mia hemolítica que, a veces, aparece complicando el proceso.

J 12 ANGELA MOUHIZ Vol. 11

Bmcelosis.- En esta infección la corti· sonoterapia, asociada a la terramicina y estreptomicina, reduce rápida mente los síntomas tóxicos de las formas agudas. Esta es la única ventaja, ya que el nú­mero de recidivas es sensiblemente el mis­mo que cuando los enfermos son tratados exclusivamente con antibióticos. En los casos de brucelosis graves con localizacio­nes inflamatorias subagudas y crónicas vertebrales, esplénicas, hepáticas- esple­nohepatitis de evolución cirrógena- en­cefalitis, etc. se obtienen rápidas remisio­nes de la sintomatología infundiendo in­travenosamente gota a gota, 20 unidades de ACTH junto con 500 mgs. de terra­micina. La distrofia hepática que evolu­ciona hacia el coma también puede llegar a ser ddeuida con esie iraiamiento.

Endocarditis bacteriana.-Se ha acon­sejado el empleo de glucocorticoides o corticotropina, pero, según Finland, 67 no hay pruebas de que se obtengan efectos beneficiosos, excepto la mejoría de las manifestaciones que acompañan a la fie­bre reumática aguda, y no pueden reco­mendarse en esta enfermedad por los perjuicios del uso prolongado de estas hormonas a las dosis necesarias para mantener efecto antiinflamatorio. Este autor las considera, además, contraindi­cadas por el peligro de superinfecciones por otros gérmenes resistentes. Por todo esto insiste en que no se pueden reco­mendar en los casos de endocarditis bac­terianas activas.

Según trabajos recientes, parece que la ACTH tiene utilidad en la tos ferina. La dosis media es de 3 a 3'5 u. i. en inyec­ción intradérmica. Con frecuencia, ya dentro de las 24 horas, disminuye la fre­cuencia e intensidad de los ataques y des­aparece la leucocitosis (Fiegel, y Kelling).

Workman y colab. 293 , tratan 9 enfer­mos afectos de fiebre de las montañas rocosas con cortisona y cloromicetina obteniendo francas mejorías, sobre todo en las manifestaciones febriles v tóxicas.

Se necesita mucha más experiencia clí-

nica para poder fijar con exactitud la in­tensidad y constancia del efecto que ejerce el tratamiento coadyuvante con esteroides en diferentes tipos de Rickettsiosis

Tétanos.-La revisión de la bibliogra­fía, bastante escasa, sobre los resultados obtenidos en esta enfermédad mediante la asociación de estas hormonas al trata­miento específico, no permite formar un juicio exacto sobre su eficacia, sin em­bargo hay autores que aseguran que la asociación de hidrocortisona es de gran valor. (Lewis y colab. 1so).

Peritonitis.-Por lo general, en estos procesos se consigue siempre acortar la duración y hacer que 1a evolución sea mucho más benigna. En los cuadros hi­pertóxicos, lo mismo que en los de otra infección cualquiera -neumonía, difteria, fiebre tifoidea, etc., resultan de un valor extraordinario para superar los momen­tos críticos en los que el colapso y des­hidratación fáciles pueden acabar con la vida del enfermo, antes de que les an­tibióticos hayan tenido tiempo de actuar.

Infeciones por virus.--El mayor incon­veniente que se opone al empleo ~istemá­tico de estas hormonas en las infecciones víricas, es el hecho de que los antibióticos y quimioterápicos no actúan, en muchos de estos procesos, de manera lo suficiente­mente eficaz y constante para permitirnos asociarlos con la seguridad de que no se va a provocar la diseminación del virus y exacerbación del proceso, hecho sufi­cientemente comprobado por diversos autores. Hill, Cheatham '12 ; Haggerty 95;

Shee 236, han publicado, o comunicado, casos de reactivaciones de varicela al iniciar el tratamiento con cortisona e in­cluso varias muertes de niños que contra -jeron esta enfermedad cuando estaban so­metidos a un tratamiento prolongado con cortisona. Las tres muertes citadas por Hill, en una conferencia dada en el Insti­tuto de postgraduados de Filadelfia, reve-

Junio 11)58 ACT!l Y GLUCOCOHTICOllJES EN LA TEHAPÉUTICA ACTUAL H.'l

!aron en la necropsia lesiones de varicela en todos los órganos.

Thygeson 269 había señalado ya, que se producía regularmente una extensión de las lesiones oculares de herpes simple, cuando se sometía a estos enfermos a un tratamiento cortisónico. Ormsby y colabo­radores 180 también observaron sistemáti­camente la extensión de queratitis herpé­ticas, provocadas experimentalmente en conejos, consecutiva a la administración de cortisona.

Olansky y colab. 178 publican, junto con una historia clínica muy detenida, el caso de una enferma de leucemia linfoide cró­nica, sometida a un tratamiento prolon­gado con cortisona, la cual murió a con­secuencia de una diseminación del virus vacuna!. Como esta enferma presentaba valores muy bajos de gamma globulina en sangre, y teniendo en cuenta que Kozinn y colab. 142 habían señalado el grave peli­gro que supone vacunar a niños afectos de gammaglobulina se inició precozmente este tratamiento. Pero la .~nhrma murió a pesar de ello, lo que confirma la hipo­tesis de que fuera la cortisona la respon­sable del éxitus.

Por lo tanto parece totalmente contrain­dicada la vacunación con virus vi\ os en todo enfermo sometido a tratamiento cor­tisónico y también parece íógic~; emplear con ellos todas las medidas nJcesarias para evitar cualquier contagio por estas infecciones.

La epidídimo-orquitis es una complica -ción frecuente -18-35 por ciento- en en­fermos afecos de parotiditis epidémica y que puede dejar graves secuelas si no se trata oportunamente. Siempre asociados al tratamiento antibiótico adecuado, los corticosteroides han producido en estos procesos beneficios inmensos.

Solem 248 observó en 5 ó 6 casos que la administración de 100 unidades de corti­cotropina producía un alivio espectacular de los síntomas y signos biológicos. si al mismo tiempo se tenían en cuenta las otras medidas terapéuticas habituales. re­poso en cama, dieta apropiada, antibió-

ticos, aspirina y sedación con barbitúri­cos en caso necesario.

También Risman 202 obtuvo mejoría evi­dente de los 5 enfermos en los que em­pleó esta terapéutica coadyuvante, ate­niéndose a la pauta siguiente: 300 mg de cortisona el primer día; 100 mg. durante 3 días, o más si era necesario, seguida de la reducción gradual comunmente emplea­da. El gran alivio sintomático se hace evidente a las 24 horas por la gran dis­minución del dolor y de la inflamación, pero la duración de la infección y de h respuesta febril no se influye apenas.

En 3 de los 5 casos, se presentó una or­quitis contralateral, pero los síntomas de ésta fueron mucho más ligeros y de dura­ción más corta. No se ab~ervó ning1ín efecto secundario que se pudiera atribuir a la cortisona. El curso de la parotiditis originaria tampoco se efectó en lo más mí­nimo por la administración de la hor­mona.

Risman 202 aconseja añadir siempre cor­tisona al tratamiento de todas aquellas epidídimo-orquitis que sean complicación de parotiditis epidémica.

En el herpes considerado en general como una infección por virus, ya señaló Gelfand 79 que basta una corta terapéutica con cortisona para acortar la duración de la fase aguda, disminuir el dolor y redu­cir el porcentaje de complicaciones en ca­sos graves y extensos. Otros autores con­firman más recie.ntemente estos resultados favorables (Scheie y Alper 222

). También se aplicaron en el síndrome de Ramsay Hunt -paráfüis facial y herpes zoster en el área cutánea del ganglio funiculado-, con resultado dudoso (Taverner 261 y McNicol 169).

La mononucleosis infecciosa segura­mente es una de las infecciones que más constante y rápidamente responden al tra­tamiento cortisónico o ACTH. Frenkel y colaboradores 7'1 publican el caso de un enfermo de mononucleosis infecciosa, la cual no fue diagnosticada hasta los diez días de su comienzo.

144 ANGELA MOURIZ Vol. JI

Ingresó en el hospital, etiquetado de fiebre de etiología desconocida, con un cuadro de astenia intensa, fiebre de 39,4. º C y escalo­fríos, disfagia y gran anorexia. Al establecerse el diagnóstico de mononucleosis infecciosa, con gran componente hepático, se le ordenó dieta adecuada a su hepatitis, suplementos vitamínicos, reposo en cama y cuidados gene­rales. El enfermo continuaba con fiebre per­sistente que oscilaba entre 37,7 a 38,8.° C y a los 7 días de ingresar en el hospital se le empezó a dar cortisona por espacio de una semana. El enfermo mejoró rápidamente, se encontraba muy bien, afebril y la convalecen­cia transcurrió sin ningún accidente hasta que se presentó una brusca recaída a los 19 días de ·ingresado, o sea, cinco después de suspen­der la cortisona. Aunque siempre se sospechó una menigoencefa!itis de la misma etiología, se le dio penicilina y sulfadiazina por miedo a un hemocultivo sospechoso de positividad; pero con este tratamiento mantenido por es­pacio de una semana, el enfermo no mejoró nada, y eu cambio foeron apareciendo signos neurológicos evidentes. Al comprobarse que la positividad del hemocultivo era debida a contaminación en el laboratorio, se suspen­dieron los bacteriostáticos y se inició el tra­tamiento con cortisona, dosis inicial de 300 mg. al día. La recuperación del enfermo fue rápida y total, a las 36 horas había desapare­cido la fiebre y a las 72 casi todos los sínto­mas neurológicos.

Mandel y colab. 162, y Fordham 70 entre otros, comunican resultados análogos ob­tenidos en casos de formas graves o com­plicaciones de esta enfermedad, anemia hemolítica, angina monocítica, miocardi­tis, etc., tratadas con hormonas esteroides o ACTH. En el ho"pital de la Universidad de Minnesota, se trata la mononucleosis sistemáticamente con esteroides, oero sól0 enfermos graves y que responde.n al tra­tamiento en una semana. Spink 253 acon­seja que se haga todo lo posible para que el tratamiento con esteroides, en estos casos, no pase del período de tiempo citado.

Las encefalitis en la mayoría de los ca­sos que se presentan complicando el cúrso clínico de otras enfermedades infecciosas. se benefician enormemente con estos com­puestos, incluso Ja que aparece en el cur­so del sarampión, infección que en casos no complicados, apenas se influye por los esteroides. Appelbaum y Abler 8 tratan

con ACTH 17 casos durante períodos de tiempo que oscilan entre uno y 14 días y comprueban la favorable evolución que adopta esta gravísima complicación.

Las publicaciones que confirman el enorme valor de estas hormonas en el tra­tramiento de las encefalitis postvacunales, principalmente contra la viruela y rabia, son numerosísimas.

La mayoría de los autores han compro­bado que el curso de la poliomielitis no se influye en absoluto por estos esteroides y que incluso más bien empeora.

Triquinosis.-Antes de la era cortisó­nica no disponíamos de ningún fármaco capaz de influir directamente la evolución clínica de esta enfermedad, pero en estos últimos años se han publicado numerosos casos que atestiguan el positivo valor de e s t o s esteroides en las triquinosis. (Roehn 2º8). Spink 252 cita el caso de un pa­ciente de Wise, gravemente enfermo, en el cual se pudo observar una respuesta es­pectacular al tratamiento iniciado con 100 miligramos de hidrocortisona i. v. conti­nuado con dosis diarias por vía oral, de 200 mg. de cortisona durante 16 días a dosis progresivamente menores. LuarnJ:o y colab. 159 publican, aparte de los resulta­dos obtenidos experimentalmente, la gran mejoría sintomática producida en 3 ca­sos clínicos especialmente del alivio del dolor muscular.

Tuberculosis.-Si se tiene en cuenta el aspecto crónico y debilitante de esta in­feción y, sobre todo, su respuesta lenta y nunca segura a Jos quimioterápicos y antibióticos, parece muy lógico que se intentara estudiar el efecto que sobre su evolución pudieran ejercer la ACTH y hormonas glucocorticoides. El número d~ publicaciones sobre el asunto es enorme, lo mismo desde el punto de vista experi­mental que clínico.

Gran número de autores han hecho re­saltar los peligros inherentes a la terapéu­tica con esteroides en casos de tuberculo­sis activa, pero también la experiencia ha

Junio 1958 ACTII Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL

demostrado que combinada con los com­puestos antituberculosos puede ser de po­sitivo valor.

Experimentalmente, los resultados ob­tenidos resultan a veces contradictorios y dependen en gran parte de la especie ani­mal empleada en la experiencia. Por lo tanto sólo se puede dar valor, en lo refe­rente a su utilidad terapéutica, a los re­sultados obtenidos en la clínica, aunque probablemente es también en esta infec­ción donde menos unanimidad de criterio se observa, pero sin llegar nunca a los re­sultados contradictorios experimentales.

La principal indicación de la cortisono­tera pia en tuberculosis, es la meningitis (Johnson y colab. 120 ; Wasz-Hockert 277 ;

Shane y Riley 215, etc.) habiéndose obte­nido buenos resultados io mismo con ACTH, cortisona, hidrocortisona que con los derivados sintéticos. Cuando un enfer­mo de este tipo empeora después de ins­taurada la terapéutica antimicrobiana, se debe probablemente (Johnson y colab. 12º) no a la infección en sí, sino a la reacción inflamatoria del cerebro y meninges. Por eso parece muy útil intentar suprimir el exudado inflamatorio y evitar así grandes secuelas -hidrocéfalo, necrosis isquémi­cas, etc.--. con la administración de hor­monas suprarrenales o derivados sintéticos o corticotrofina. En la bibliografía se ci­tan tratamientos breves de una a cinco se­manas y otros más prolongados, de tres a cinco meses.

Se aconseja, por lo general, dar dosis completas hasta que desaparezcan los sín­tomas, y luego reducir la dosis a la mitad.

Como dosis completa se aceptan 25 u. i. de ACTH intramuscular cada seis ho~

ras; 300 mg. de cortisona o 2 mg. de hi­drocortisona diarias, por vía oral y divi­didas en 4 tomas fraccionadas. Observan mejoría sintomática, de signos patológi­cos y análisis de l. c. r. Un enfermo que no había experimentado ninguna mejoría durante un mes de tratamiento exclusivo con quimioterápicos, empezó a mejorar francamente a las 24 horas de iniciado t>1

tratamiento con corticotrofina. En otro caso se comprobaron en la necropsia le­siones irreversibles del cerebro, pero tam­bién la curación del proceso infeccioso.

Shane y Riley 233 , tratan 7 casos de me­ningitis tuberculosa añadiendo cortisona a la terapéuetica antimicrobiana y consi­guen la recuperación de 5 de ellos con evi­dentes regresiones de las lesiones inflama­torias establecidas. Cree que los resulta­dos obtenidos en este proceso son tanto mayores cuanto más precoz sea el di.aQ­nóstico y la institución del tratamiento. No parece que se hayan obtenido grandes ventajas al recurrir a la administración intratecal.

Wasz-Hi.ickert 277 , en un estudio compa­rativo de los resultados terapéuticos obte­nidos en dos grupos, compuestos por igual número de enfermos, de meningitis tu­berculosa, uno tratado con esteroides y bacteriostáticos, etc., y el otro con la mis­ma terapéutica con excepción de los es­teroides, tomado como control, obtiene los resultados consignados en el cuadro si­guiente:

Tiempo medio de

Grupos Casos Recuperados }'allecidos tratamiento

Esteroides 37 31 6 ( 6 ?{,) 5 meses

Control ... 37 26 11 (26 %) 6 meses

116 ANGELA MOUHIZ Vol. 11

El autor concluye que, tanto los traba­jos experimentales como la experiencia clínica a largo plazo, hablan con sufi­ciente claridad en favor del empleo de los corticosteroides como coadyuvantes en el tratamiento de la meningitis tuberci.ilosa, medida aceptada generalmente, como se deduce de los trabajos presentados en e1

VIII Congreso Internacional de Pediatría celebrado en Copenhague.

La mayoría de los tisiólogos recomien­dan combinar sistemática mente las hor­monas glucocorticoides, con preferencia la hidrocortisona y deltacorticoides, a los antibióticos y quimioterápicos, en todo en­fermo tuberculoso grave con procesos pul­monares de evolución rápida, tubercu!O­sis miliar que no ·responda satisfactoria­mente después de una semana al trata­miento antituberculoso correcto y en toda meningitis tuberculosa , en los cuales no esté contraindicada por otro motivo. Cori­viene tratar de limitar el tratamiento, en lo posible, a 2 ó 3 semanas. En general, son tributarios de esta terapéutica que noo ocupa, todos los procesos tuberculosos exudativos evolutivos. Elsbach y Edsall s1

en una revisión reciente dicen que todos los enfermos con lesiones pulmonares de curso fulminante han respondido satisfac­toriamente al tratamiento esteroide y que cada vez es mayor el número de tisiólo­gos que se rinden ante la evidencia de que estas hormonas no producen disemi­nación del proceso siempre que se aso­cien a dosis adecuadas antibióticos.

En esta misma revisión presentan tres ex­periencias propias, todos ellos alcohólicos cró­nicos graves, con poca resistencia a la infec­ción, y T. P. avanzada, de evolución rápida, refractaria a la quimioterapia usual. Las dosis de hidrocortisona no excedieron los 200 mg. dianas. Se obtuvo franca mejoría con el tra­tamiento, la cual continuó una vez cesado esta. Es necesario mantener Ja terapéutica es­teroide de uno a cuatro meses para obtener una mejoría aceptable.

Se ha intentado aclarar el mecanismo de acción de estas hormonas en las lesiones tu­berculosas, fundándose en que disminuyen la resistencia de los bacilos, consecuencia de reacciones inflamatorias que aislan el foco in-

factante al ataque de los tuberculostáticos. Los es teroi des, al reducir esfas reacciones in­flamatorias favorecerían la acción de los an­tibióticos y quimioterápicos.

Geyer 80 ha determinado la concentra­ción de 17-hidrocorticosteroides en los de­rrames serosos, comprobando que es la misma que se encuentra, en condiciones fisiológicas en el plasma. Sin embargo. en cada enfermo estudiado por él resultaba menor que la plasmática. Esta diferencia entre la concentración plasmática y la del derrame, no sólo persiste con la ad­ministración de hidrocortisona, sino que incluso aumenta, dato que permite supo­ner, con toda probabilidad, que los este­roides no pasan, o lo hacen en cantidades mínimas, a las colecciones cavitarias y por lo tanto que ~n todos aquellos proce­sos en que estén afectadas las serosas y no se influyan por el tratamiento oral, debe intentarse la inyección intracavitaria simultánea de esteroides.

En la clínica, la inyección intrapleural de esteroides, cortisona e hidrocortisona, ha dado magníficos resultados en proce­sos pleuríticos y en el tratamiento post­operatorio de graves T. P. (Edge 56 . Fe­rrer Pi 67). También se han empleado con ventaja en el tratamiento de· pericarditis tuberculosas, consiguiéndose evitar en la mayoría de los casos graves la evolución hacia una pericarditis constrictiva (Bou­brain y colab. 21) .

Las adenitis cervícales tuberculosas , tan refactarias a la terapia antituberculosa habitual, suelen responder satisfactoria­mente ·a la inyección local de hidrocorti­sona, solas o combinadas con administra­ción general de esteroides. Se han pro­ducido evoluciones satisfactorias con este tratamiento, combinándolo o no al trata­miento antiberculoso (Bernard y colabo­radores 1ª.

Según Raleigh y Steele 19 1• siempre que se empleen esteroides combinados con quimioterápicos en el trafamiento de la tuberculosis, las dosis de ambos tienen que ser muy amplias y no la dosis mínima eficaz que suele emplearse en el promedio

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 147

de los procesos no complicados, de tal manera que una dosis inicial de menos de 60 mg. de prednisona suele ser insu­ficiente.

Lepra.-Basándose en las mismas ra­zones que en la infección tuberculosa, se inició el tratamiento hormonal como co­adyuvante del quimioterápico en la lepra. La ACTH y las hormonas suprarrenales se han empleado con éxito en la terapéu­tica, y como profilaxis, de las reacciones inflamatorias agudas que con frecuencia complican el curso de esta infección (Doull so). Las dosis de ACTH emplea­das oscilan en cantidades mínimas, du­rante algunos días, y las máximas que pueden darse con seguridad. Los trata­mientos con cortisona e hidrocortisona suelen ser largos, unos diez meses, para poder controlar la fiebre, eritema nodoso. neuritis, etc. Se obtienen con frecuencia mejorías transitorias, aunque en varios ca­sos estas lesiones han persistido a pesar de las grandes dosis administradas.

En algunos enfermos tratados con pred­nisona se han observado frecuentes re­acciones tóxicas (Doull y Wolcott so).

Los mejores resultados se han obtenido en las lesiones oculares, queratitis, ulce­raciones, iritis, iridociclitis, etc., bastando la mayoría de las veces la aplicación lo­cal de pomadas oftálmicas o la instala­ción de soluciones, en concentraciones de 5 mg. por 100 ce.

ÁL TERACIONES HEMÁTICAS

En hematología, como en la mayoría de las especialidades, se prefiere actual­mente el empleo de prednisona al de la cortisona, pero aquí la ACTH sigue man­teniendo su lugar preeminente.

Anemias

Anemias hemolíticas adquiridas.-Di­chos esteroides no están indicados en las anemias hemolíticas congénitas o eritro-

6

páticas sino sólo en las adquiridas, y en especial en las que cursan con presencia, en el suero de los enfermos, de anticuer­pos antieritrocitarios incompletos (prueba de Coombs positiva). Se cree que los glucocorticoides inhiben la formación de dichos anticuerpos en el sistema retículo histiocitario.

En la anemia hemolítica del recién na­cido, se intentó el tratamiento con ACTP como medida profilática, creyendo que así se podría inhibir la formación de anti­cuerpos maternos, pero los resultados ob­tenidos no son nada concluyentes, y si contradictorios, lo que demuestra la poca eficacia del tratamiento.

En las anemias hemolíticas adquiridas lo más correcto sería empezar el trata­miento con dosis fuertes de ACTH por vía intravenosa, gota a gota, para conti­nuar con dosis de sostenimiento de gel de ACTH o prednisona. Si con esto no se consigue yugular el brote hemolítico en tres semanas como máximo. se hace necesario recurrir a la esplenectomia.

La administración de ACTH o cortiso­na puede influir el curso de la anemia hemolítica adquirida, y púrpura trombo­citopénica, produciendo alteraciones aná­logas a las que se observan cuando aparecen remisiones espontáneas. En todo caso de recaída hay que ser escéptico en lo que es refiere a poder obtener una cu­ración total y se debe intentar, como ya hemos dicho, la esplenectomía. También en estos casos, la ACTH y cortisona son medidas de un gran valor para preparar a los enfermos. para la intervención Si la remisión es incompleta después de la esplenectomía, también se pueden obtener ventajas administrando ACTH o cortiso­na (Meyers y co1ab. 173).

Lo mismo que otros muchos autores Sacks y colab. 216 creen que esta terapéu­tica ha supuesto un gran avance en el tratamiento de esta enfermedad ya que parece debida a una reacción antigeno­anticuerpo anormal.

Damesheck y co1ab. 43 comentan 5 ca­sos de anemia hemolítica sintomática

148 ANGELA MOUl\IZ Vol. II

aparecida en el curso de linfosarcomas, leucemias linfoides, y dos de ellas idio­páticas, tratadas con ACTH y todos con prueba de Coombs positiva. En todos se obtuvo una desaparición total del pro­ceso, aunque en 2 se produjo una recaínc que volvió a ceder al instaurar la terapéu­tica hormonal. Creen que el eco favora­ble que produce la ACTH en este tipc º" hemolisis depende de la inhibición de la producción de aglutininas, inhibición que se debe probablemente a la regre­sión del tejido linfoide donde se pro­ducen. También influiría el efecto esti­mulante de la ACTH sobre la actividad de la médula ósea.

Reproducimos un esquema de Best y colaboradores 14 que explica el probable mecanismo de la hemolísis en ia anemia hemolítica adquirida. Le estímulos anor-

><OUTl(S co~ tLOWl•~~ •HYO¡ fJIAClllO•O

Fig 3

males, toxinas de cualquier origen, etcé­tera, provocan la formación, por parte de las células retículoendoteliales, de globu­linas anormales que se adhieren a la su­perficie de los eritrocitos aumentando su fragilidad y favoreciendo su destrucción.

Estos autores creen que la ACTH aumenta la resistencia de estos hematíes a los que se han fijado las globulinas anormales protegiéndolas frente a esta destrucción prematUra (fig. 3).

Para conseguir un control más rápido y seguro del proceso, se emplea sistemá-

ticamente, además de las medidas tera­péuticas específicas encaminadas a com­batir directamente la enfermedad causal, la ACTH o glucoc01iicoides.

Lichtman y colab. 151 presentan los resul­tados obtenidos en 9 enfermos tratados con prednisona, a dosis iniciales que oscilaron en­tre 30 a 80 mgs. diarios; en ocho de los en­fermos se comprobó que las transfusiones san­guineas fueron mucho menos necesarias que en los enfermos que no siguen este tratamien­to. Se consiguió controlar el proceso de ma­nera satisfactoria en ocho enfermos, aunque dos de ellos murieron, uno de bronconeumonía y otro de septicemia. En alguno de ellos el tratamiento con cortisona había fracasado pre­viamente.

Farreras 65 recomienda emplear en es­tos casos la ACTH, por lo menos inicial­mente, los cuatro primeros días a dosis altas, 150 u. i. intramusculares, 80 a 100 miligramos de gel de ACTH ó 50 mg. i. v. Luego se pasa a la dosis de sostenimien­to, 20 a 40 mg. de gel, durante otros 3 ;.. 4 días y finalmente se sigue con cortiso­na, 50-75 mg., y mejor aún con predni­sona, 20-30 mg. al día. Si al cabo de tres semanas no cede la hemolisis y existe es­plenomegalia, también indica la esple­nectomía. Cita un caso propio en que persistió la prueba de Coombs años des­pués de la cortisonoterapia y esplenec­tomía.

Anemias aplásticas primitivas.-Una de las acciones farmacológicas más intensas, y que más caracterizan a los delta corti­coides, es la hematopoyética global, por eso ante cualquier panmielopatía aplás­tica deben asociarse a la terapéutica esti­mulante de la hematopoyesis (transfusio­nes, vitamina B1,, vitamina Bü, hierro oral. o intravenoso, ácido fólico, hormonas se .. xuales, etc.) a dosis de 10 a 20 mg. diarios¡ sin olvidar intercalar las curas con gel dej1 ACTH para evitar la atrofia suprarrenal Con esta pauta se consigue la remisión dci'i casi todos los cuadros clínicos al caból de meses de tratamiento continuado

Agranulocitosis.-En las agranulocitc ..

}1111io 1958 ACTH Y GLUCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 149

sis estos agentes terapéuticos estimulan la producción de los leucocitos, con ex­cepción de las agranulocitosis idiopáticas de tipo aplástico cuyo pronóstico es siem­pre en un principio desfavorable, aunque no por eso se debe dejar de intentar esta terapéutica.

La administración de ACTH o predni­sona es fundamental en el tratamiento dr estos procesos sobre todo en aquéllos que son consecuencia de sensibilización alérgi­ca frente a determinados medicame11tos y que cursan con médula ósea hipernlástica y detenida en la fase de promielocitos.

La asociación de prednisona con anti­bióticos produce, casi sistemáticamente, una rápida curación.

Púrpura trombocitopénica idiopática.­El efecto terapéutico que eiercen la ACTH, hormonas glucocorticoides v sus derivados en la púrpura trombocitopénica idiopática, se basa también con toda pro­babilidad, sobre todo en casos agudos, en la acción que ejercen sobre los facto­res alérgicos e inmunológicos responsables de este proceso. A parte, claro está, del efecto estimulante sobre médula ósea que incluye los megacariocitos.

Indudablemente, como atestiguan las experiencias de muchos autores -Robson y Duthie 205 , los cuales observaron una rá­pida mejoría de la fragilidad capilar, Me­yer y colab. 172 , Faloon y colab. 64_ Jacob­son y Sohier ll6, Stefanini y colab. 255 en­tre muchos otros-, estas hormonas tie­nen un valor real en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática. Lo mismo que en la anemia hemolítica secundaria, siempre que aparezcan recaí­das se debe recurrir a la esplenectomía. Aun en los casos en que no se produce una remisión permanente, por lo menos se llega a reducir la tendencia hemorrági­ca espontánea, a mejorar la fragilidad ca­pilar, a acortar el tiempo de hemorragia y a prolongar el tiempo de vasoconstric­ción ·inicial que sigue a las incisiones de la piel. Por lo tanto se aconseja emplearla

siempre para controlar las hemorragias graves en estos enfermos, sobre todo en las formas agudas de la enfermedad, co­rno preparación para la esplenectomía y cuando esta intervención ha fracasado y continúan las hemorragias espontáneas.

Jacobson y Sohier ll 6 publican los efec­tos espectaculares obtenidos por ellos en tres enfermos de púrpura trombopénica idiopática, a los cuales trataron con ACTH y cortisona. La administración de hormonas fue seguida de un aumento rá­pido de plaquetas hasta alcanzar nivel normal e incluso superior a éste. Tam­bién creen que estas hormonas pueden re­sultar de gran valor en la preparación preoperatoria para la esplenectomía y en Jos episodios hemorrágicos debidos a plaquetotemia.

La hipersensibilidad capilar propia de la púrpura de Schonlein-Henoch cede rá­pidamente con ACTH y cortisona, a dosis usuales, lo mismo que las artralgias y erupciones cutáneas que acompañan con frecuencia a este proceso. En cambio las lesiones renales suelen ser más rebeldes.

Deutsch y colab. 45, publican el caso de una mujer de 33 años, con hemorragias intestinales masivas y repetidas. Estas hemorragias persis­tieron después de ligado el lecho ulceroso y de la resección gástrica subtotal. Se Je hicie­ron dos gastrostomías en las que se comprobó la curación de Ja úlcera duodenal, pero que Ja mucosa presentaba una fácil tendencia a sangrar y gran frfabilidad. Como las hemorra­gias continuaban se empezó el tratamiento con ACTH intramuscular. El primer día 40 u. i. de gel de ACTH cada 12 horas y la mitad de Ja dosis a partir del segundo día. Después de una seniana se inició el tratamien­to con cortisona oral 25 mg. 4 a 6 veces al día y al cabo de 5 semanas Ja enferma pudo ser dada de alta completamente curada.

Por gastroscopia se pudo observar, ya a las 3 semanas, una curación de las erosiones mucosas. En este caso resultó más eficaz Ja ACTH que Ja cortisona para inhibir esta he­morragia incontrolable. Estos autores creen que las úlceras preexistentes o que coinciden con el tratamiento esteroide no parecen cons­tituir una contraindicación, siempre que estas hemorragias masivas no respondan a Ja liga­dura de Ja arteria gastroduodenal, resección subtotal y múltiples transfusiones.

Liü ANGELA MOUHIZ Vol. 11

NEOPLASIAS

Se ha demostrado que la cortisona y ACTH provocan una inhibición del creci­miento y una regresión de diver5os tipos de neoplasias. Es evidente que los efectos paliativos obtenidos con estas hormonas en el tratamiento de las leucemias linfáti­cas crónicas, leucemias agudas, carcino­mas mamarios, linfosarcomas, mielomas múltiples, carcinoma prostático y enfer­medad de Hodgkin, son bastante satisfac­torios, pero las remisiones producidas son transitorias y la recaída, inevitable al sus­pender el tratamiento hormonal. Los tra­tamientos han de ser continuados para conseguir remisiones más sostenidas, pero también a la larga resultan ineficaces.

Las hormona s esteroides, cortisona, prednisona y ACTH son poderosos esti­mulantes de la médula ósea y además, por mecanismo no bien conocido, aceleran la maduración de las células sanguíneas, ba­se de su efecto ventajoso en las leuce­mias, ya que es aun más intensa sobre los linfoblastos. Las leucemias mieloblás­ticas y monoblásticas no se influyen por estos fármacos y a la larga empeoran, aunque los pacientes puedan presentar una mejoría clínica aparente (Reisner, 198).

Con dosis generales de 200 mg. de hi­drocortisona o 300 mg. de cortisona apa­rece una mejoría rápida demostrable por el descenso de temperatura, desaparición de las hemorragias y alivio del dolor, seguido, en algunos casos, de un cuadro sanguíneo (sangre periférica y médula ósea) normal.

Las dosis heróicas, incluso de medio a un gramo diario, de prednisona parece que provocan remisiones aceptables de los procesos agudos, en casos en que to­dos los otros agentes antileucémicos han fracasado. Estas remisiones se observan en los tres tipos de leucemias, linfoblás­tica, mieloblástica y monoblástica. El gran inconveniente que limita esta pauta de tratamiento es la gran incidencia de efectos tóxicos y pelígros consecutivos a :;et1s l' ltas dosis de esteroides.

En leucemias linfáticas crónicas y lin­fomas, la cortisona con&igue con fre­cuencia una reducción satisfactoria de las masas tumorales y el control de las manifestaciones cutáneas, tan dolorosas y molestas para el enfermo.

En enfermos afectos de linfogranulo­matosis maligna, con fiebre intensa, se ha conseguido una desaparición total de la fiebre y en muchos casos la mejoría fue tan grande que permitió levantarse al enfermo. La duración del tratamiento esteroide es muy variable y no pueden darse normas generales. En muchos casos sólo se obtiene una mejoría relativa, con paso a otra forma más crónica de la enfermedad.

El tratamiento nunca es exclusivo, hav que combinarlo con otras medidas anti­Ieucémicas, radiación, mostazas nitroge­nadas, TEM, etc., pero tendría la ven­taja de favorecer la tolerancia del en­fermo frente al mefano, mostazas nitro­genadas y otros citostáticos (Beck 12).

Leucemia linfoide cróuica.-Es el tipo de leucemia que mejor responde a este tratamiento, siempre que se combinen con los otros agentes terapéuticos. La reducción de las masas tumorales es evi­dente, pero, sin embargo, se ha demos­trado que vuelven a crecer a las pocas semanas de suspendido el tratamiento. Pearson y colab. 185 aseguran que no se observan casos refractarios a los efectos cortisónicos, aun después de períodos de tiempo que pasen de los cuatro año5, y que es necesaria la administración con­tinua de cortisona, a dosis diarias que oscilan entre los 100 y 200 mg., para mantener esta inhibición del crecimiento de las masas tumorales linfoides. Al mis­mo tiempo la mayoría de los enfermos presentan una mejoría evidente del cua­dro hematológico, aumento del recuento de reticulocitos, contenido de hemoglobi­na, la cual, a veces, llega a alcanzar ni­veles normales. Resulta importante se­ñalar que la leucocitosis aumenta inicial­mente llegando a un máximo dos semanas

fnnio 1958 ACTI! Y GLlJC:OC:OHTIC:OIDES EN LA TEHAPÉUTICA ACTUAL 151

después de iniciado el tratamiento, a partir de las cuales regresa gradualmente y en la mayoría de los casos alcanza niveles normales. En muchos casos des­aparece también la infiltración linfoide de la médula ósea, sin que este efecto sea constante, ni mucho menos. Uno d ~ los signos que se influyen con más ra­pidez, son las manifestaciones hemorrá­gicas, a pesar de que el número de pla­quetas no aumenta proporcionalmente. En orden cronológico le sigue la mejoría subjetiva del paciente, sensación de bie­nestar general, aumento de la fuerza cor­poral y mejoría de Ta capacidad de tra­bajo mental y psíquico.

Hay que vigilar constantemente la po­sible aparición de infecciones intercu­rrentes, que en la mayoría de los casos son la causa de la muerte de estos en­fermos, por insuficiencia suprarrenal agu­da. Los efectos secundarios son los mis­mos que en cualquier tratamiento pro­longado y Pearson rns señala una cierta disminución en su frecuencia e intensi­dad si se administran 100 mg. de pro­pionato de testosterona, 3 veces por se­mana, durante el tratamiento cortisónico.

Como en todos los demás procesos, los esteroides no curan la enfermedad y por lo tanto es necesario mantener el tratamiento con otras medidas antileu­cémicas, rayos X, melamina trietilénica. mostazas nitrogenadas, etc.

Las leucmis crónicas sólo son tribu­tarias del tratamiento prednisónico cuan­do en su curso evolutivo aparece un bro­te de agudización (brotes mieloblásticos de las mielosis crónicas) o para tratar los accidentes agranulocitósicos produci­cfos por las terapéuticas intempestivas.

Leucemias agudas.-Son mucho más eficaces en los niños, en los cuales se pueede obtener hasta un 50 por ciento de remisiones completas, que en los adul­tos. Estas remisiones son solamente tran­sitorias y se producen sistemáticamente recaídas a pesar de continuar el trata·· miento, pero son más prolongada¡, si

se añade al tratamiento antimetabolitos -alfa-metofterina y 6-marcaptopuri­na- alternando con los esteroides.

Cada vez crece más la tendencia a emplear en estas formas agudas los delta­corticoides. Con esta terapéutica. casi exenta de complicaciones y efectos se­cundarios, si se relacionan con los citos­táticos anteriormente empleados, se ob­tienen con frecuencia remisiones o mejo­rías transitorias, sobre todo en las leuco­sis agudas de tipo linfoide pero también en mielo y parablastosis. Gran número de autores recomiendan asociarla a los antibióticos para evitar infecciones se­cundarias muy temibles porque suelen llevar consigo disminución de leucocitos neutrófilos normales que tan importantes son en el mecanismo defensivo.

Mieloma múltiple.--En estos caso5 se obtienen remisiones sintomáticas y obje­tivas en más del 50 por ciento de los enfermos con reducción de las masas tu­morales, hepatomegalia y esplenomegalia y de la infiltración de células mielomato­sas de la médula ósea, las cuales duran más de 18 meses.

Linfogranulomafosis maligna.-En este proceso los resultados satisfactorios son mínimos y de muy corta duración (Pear­son, 185).

Las fases agudas y febriles de la en­fermedad de Hodgkin, del reticulosarco­ma de Roessle-Roulet y de otros linfomas malignos responde bien, aunque siempre de manera transitoria, especialmente cuando se asocia TEM, prednisona y bu­tazolidina.

La única contraindicación que posee la prednisona en los linfomas la repre­sentan las formas digestivas de la enfer­medad de Hodgkin, en la que existe el peligro de perforación.

Dubois-Ferriere 53 en 11 casos de lin­foma maligno tratados con dosis masivas de prednisona -200 mg. a 1 gr. diario, durante cinco a siete días- consigue re­misión de todos los síntomas y reducción

152 AN G E tÁ iVÍ O U Ri Z f! ol. 1 i

espectacular de la linfadenopatia y de los signos físicos de la enfermedad, per­sistiendo de varias semanas a tres meses para reaparecer de nuevo . En algunas recaídas se consiguen nuevas remisiones con dosis masivas de prednisona. Pára mantener la mejoría aconsejan el empleo de mostazas nitrogenadas una vez terri1i­nada la cura con prednisona.

Linfosarcoma.-También estos casos las recaídas sob la regla, a pesar de que la cortisona produce inicialmente una re­tracción de las masas tumorales linfoides en enfermos con linfosarcoma folicular o bien sarcoma de células reticulares. En Jos primeros casos se pueden ' obtener remisiones de más de un año, siempre que el tratamiento sea continuo. No hay que olvidar que, como siempre, este tra­tamiento no puede ser exclusivo y que hay que simultanearlo con las otras me­didas antineoplásicas, radioterapia, TEM, etcétera.

Sarcomi.i de Boeck.-Todas las formas, pulmonar y de otros tejidos, se han be­neficiado con esta terapéutica sobre todo cuando las lesiones son de tipo exudatlvo precoz, y en cambio fallan casi sistemá­ticamente las lesiones avanzadas.

La prednisona asociada a los tubercu­lostáticos (que por si solos no consiguen efectos terapéuticos notables), logra re­misiones verdaderamente espectaculares en esta enfermedad.

Cáncer de mama.-Los resultados ob­tenidos hasta la fecha han sido franca­mente poco satisfactorios, inconstantes y siempre transitorios. Para Pearson 185 son necesarias dosis elevadas, de 200 a 300 mg. diarios de cortisona para obtener una . mejoría sintomática, subjetiva y ob­jetiva, en una proporción de enfermas con cán~er mamario metastásico que al­canza del 30 al 50 por ciento. En un 20 a 30 por ciento se obtiene una mejoría sintomática sin alteraciones · evidentes de la neoplasia y en estos casos las regre-

siones también son de duración más cor­ta , alrededor de los fres meses.

Las reca ídas se _producen siempre, a pesar del tratamiento continuado. Por eso la cortisona no debe usarse en las fases iniciales del tratamiento antineoplásico, a no ser que se trate de enfermas graves.

Lemon 149 ha realizado un estudio de­tenido para poder valorar la eficacia del empleo de la cortisona e hidrocortisona como medida paliativa en casos de cán­cer de mama metastásicos, con observa­ciones clínicas anatomopatológi9as, y bio­químicas en 30 enfermas diferentes. En esta investigación ha comprobado que la cortisona sólo es eficaz en enfermas que han pasado de los 60 años y en las que toda actividad ovárica ha cesado, o en

. enfermas jóvenes a las que se había he­cho una ovariectomia.

Observan que la ooferectomia es mu­cho más eficaz que la castración por ra­diación. Los resultados parecen indicar que la eficacia de la cortisona se basa en su efecto inhibi.dor sobre las suprarre­

.nales - eliminada la producción de es­trógenos por el ovario-, y en los ca­sos en que no se da cortisona, el efecto de esta operación ha sido inutilizado por el aumento de producción de estrógeno en las suprarrenales.

La dosis de la cortisona tiene gran im­portancia. La administración de1 canti­dades excesivas, de 100 mg. ·diarios, pue­de aumentar los compuestos androgéni­cos y esos andrógenos son también trans­forma bles en estrógenos. La dosis eficaz oral es de 50 a l 00 mg. diarios después de una dosis inicial de 200 a 300 mg. durante dos o tres días.

La administración de pequeñas dosis de un preparado de tiroides desecado, 15 a 120 mg. diarios, después de 4 a 8 se­manas de cortisona, parece dar algún resultado pero no se sabe si por efec­to inhibidor sobre la hipófisis o por pre­venir cambios desfavorables, tales como el mixedema producido por la cortisona.

Siguiendo criterios objetivos de remi­sión -aumento de peso, disminución del

Junio 19.5/j ACTH Y GLUCOCOHTICOIDES 1''.~I LA TEHAPEUTlCA ACTUAL

calcio urinario, en caso de metástasis óseas, etc.-han encontrado mejoría du­rante 18 a 37 meses en 62 de los casos, con curación ósea en 24 por ciento.

La revisión hecha por Gooddall 87 nos hace escépticos de toda estadística, aun­que cita también algunos casos de re­gresiones espectaculares con prednisona.

En casos avanzados, con gran núme­ro de metástasis, en los que la radiote­rapia y el cirujano no tienen ya nada que hacer, conviene ensayar sistemática­mente la administración de dosis medias de prednisona o gel de ACTH, junto con andrógenos corticoides y tiroidina, con el fin de frenar la somatotrofina hipo­fisaria y conseguir en un buen porcen­taje cierta detención del proceso, aumen­to del apetito, disminución de dolores y de la fiebre, e incluso del edema inflama­torio que puede coexistir.

Carcinoma de próstata.-En este tipo de neoplasia se obtienen mejorías mu­cho menores y mucho más transitorias ya que apenas duran unos pocos meses. Se debe intentar siempre combinarla con adrenalectomía y quizá hipofisectomia.

Su suceden constantemente los traba­jos experimentales que tienden a concre­tar y delimitar el influjo y mecanismo de acción de estas hormonas sobre el creci­miento de células neoplási<,;as.

Love y colab. 156 estudian el crecimiento de imulantaciones de células HeLa, obtenidas de cultivos de tejidos e inoculadas en la cavidad peritoneal de Ja rata irradiada y tratada con cortisona. La regresión espontánea del tumor inoculado, empieza dos a tres días después de Ja implantación. Se produce un aumento de Ja necrosis periférica y central, seguida de fagocitosis y sustitución por tejido fibroso.

Selye 231 estudia el mecanismo de acción antitumoral del acetato de cortisol, inyectán­dolo en una de las dos «bolsas de granuloma» provocadas simultáneamente en la misma rata. Se produjo un marcado efecto antitumoral, sólo en la bolsa en Ja cual se inyectó la hor­mona, de lo que deduce que el acetato de cortisol, COL-Ac, inhibe el crecimiento del tejido neoplásico directamente, por acción lo­cal y no a través de sistem&s metabólicos in­termediarios.

La cortisona inhibe el crecimiento del tumor

de Ehrlich en proporción a Ja cantidad de cortisona inyectada y también se ha compro­bado que Ja velocidad de crecimiento del tu­mor aumenta en animales adrenalectomizados (Watson 278),

AFECCIONES DEL APARATO DIGESTIVO

McHardy y colab. 168 en una revisión sobre el empleo terapéutico de los adre­nocorticosteroides en patología digestiva, ponen de manifiesto su utilidad terapéu­tica en un número considerable de enfer­medades del aparato digestivo e insisten en que tampoco aquí son agentes cura­tivos, aunque pueden contribuir a resol­ver todo un conjunto de enfermedades y estados disfuncionales, como consecuen­cia de sus efectos antiinflamatorios, anti­tóxicos, euforizantes, estimulantes del apetito, facilitadores de la absorción in­testinal y posiblemente activadores de fermentos digestivos. Consideran que, en general, sus resultados favorables re­presentan efectos indirectos más que acciones específicas sobre la causa ·de la enfermedad.

Hepatitis aguda vírica.-Cierto núme­ro de experiencias clínicas hicieron espe­rar que estos compuestos podrían acor­t~r el curso de la enfermedad y preve­nir las evoluciones tardías. Sin embargo, las recaídas frecuentes, complicaciones, e ineficacia en bastantes casos, reduje­ron mucho el empleo sistemático de es­tas hormonas en la fase aguda, creyen­do, algunos autores, que están contrain­dicadas durante este período y que, en cambio, están perfectamente indicadas en casos de intensa postración y anorexia, ictericia prolongada, recaídas espontá­neas y en enfermos estabilizados en la fase subaguda que evoluciona hacia la caquexia (Sborov y colab. 219).

Por el contrario, la forma crónica, muy rebelde al tratamiento· y fácil de acabar en cirrosis, se influye de manera favora­ble por la ACTH y glucocorticoides. So­bre todo, la falta de otras medidas con­servadoras justifica el ensayo de estos

154 ANGELA MóúRiZ VoL. /!

compuestos. Como en las hepatopatías crónicas es muy frecuente la hipocalemia , y ésta puede aumentar con la administra­ción de ACTH y cortisona, se recomien­da en estos casos dar supleme.ntos de po­tasio en la dieta, para evitar la retención consecutiva de sodio.

Ducci si, Evans 61 • 62 , Hubert llo, Nel­rnn 176 , Havens 99, Me Hardy 168 , Han­ger 96 , y recientemente Haubrich 98 , en .. tre otros muchos, han estudiado los re­sultados obtenidos a lo largo de estos últimos diez años en la hepatitis aguda a virus, comprobando que la cortisona no produce siempre, ni de manera uni­forme, buenos resultados. Nelson 176 ob­serva francas mejorías sólo en un 2.0 por ciento aproximadamente, de los enfermos tratados, incluso cuando añade al trata­miento gamma globulina. Comprueba durante el tratamiento cortisónico. un descenso rápido de la bilirrubinemia, aumento del apetito, desaparición del in­tenso malestar que presentan estos en­fermos, una evolución histológica más rápida del proceso hacia la curación y disminución del tiempo que dura la en­fermedad.

Aunque este tratamiento no debe em­plearse de manera sistemática en el tra­tamiento de las hepatitis víricas, los auto­res antes citados han comprobado que las dosis masivas pueden salvar la vida del enfermo en casos fulminantes que evolucionan rápidamente hacia el , coma. Para Nelson el criterio que denota una gravedad del proceso suficiente para jus­tificar el empleo de la cortisona, es el siguiente: l.º bilirrubinemia de 15 mg. por Ciento o mayor; 2.º imposibilidad de controlar la anorexia, náuseas y vómi­tos después de un tratamiento glucosado intravenosamente durante 3 días; 3.º ne­crosis hepática marcada, la cual se hace evidente pur la gran afectación del sen­sorio, rápida disminución del tamaño del hígado, fetor hepaticus o incluso coma.

De los cinco casos con hepatitis a vi­rus grave publicados, uno de ellos en es­tado comatoso, curaron todos sin dejar

secuela. Se pueden presentar recaídas (20 por ciento) las cuales obligan a ins­taurar de nuevo el tratamiento.

Los resultados obtenidos por Webster y Davidson 2i9, no resultan tan alenta­dores.

Hanger 96, cree que además existe el peligro, que es preciso tener en cuenta, de una diseminación del virus antes de que se haya desarrollado la inmunidad, dato en que se basa su opinión de que no deben emplearse en la fase inicial del proceso. Este mismo autor ha comproba­do estupendos resultados, en casos cró­nicos, con dosis de 5 a 10 mg. diarios de prednisona que deben mantenerse du­rante semanas y meses, y que -enfermos con hepatitis crónica progresiva quedan libres de síntomas con dosis de cortisona de 50 a 70 mg. diarios.

Havens 99 cree que a pesar de los bue­nos resultados obtenidos con el empleo de estos esteroides en las hepatitis agu­das víricas, debe reservarse su uso para casos graves de evolución progresiva, en­fermos en coma hepático o hepatitis co­langíticas y que, en tales casos, hay que prolongar el tratamiento más de un mes o hasta que haya desaparecido totalmen­te la ictericia. Haubrich 92 considera que los mejores resultados se obtienen en la fase colostática del proceso.

En procesos crónicos los resultados satisfactorios son, para este autor, más inconstantes, pero a pesar de todo con­sidera que debe ensayarse su empleo, so­bre todo en cirrosis biliares primarias, hepatítis víricas crónicas o en el síndrome de enfermedad de Cushing asociada a cirrosis.

En las cirrosis portales poco se pue­de esperar de este tratamiento; sólo re­sulta recomendable probar su eficacia en casos que han evolucionado hacia el coma hepático (Havens 99).

Otras afecciones hepáticas.-La expe­riencia de algunos autores nos demuestra que la hepatitis aguda ictérica y las ci­rrosis hepáticas biliares mejoran mucho

Junio 1958 ACTH Y GLliCOCORTICOIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 153

con curas intravenosas, gota a gota, de suero glucosado -500 ce.- al 5 por ciento al que se añaden 20 mg. de ACTH. La infusión debe durar las ocho horas de rigor, y el tratamiento de 5 a 1 O días.

Se ha podido comprobar en bastantes casos tratados con cortisona oral, -do­sis medias durante diez a doce días­un descenso marcado de la bilirrubine­mia y un mejor drenaje biliar, siempre que no haya obstáculos mecánicos en vías biliares. Esta respuesta puede ser­vir como prueba diagnóstica para dis­tinguir las ictericias obstructivas por obs­táculo extrahepático (neoplasia, cálculo, etcétera) de las debidas a obstáculo he­patítico ( colangitis, etc.).

Spellberg 250, consigue la recuperación de 3 enfermos, en una serie de 10, en coma hepá­tico. Comprueban que en estos casos, la hi­drocortisona se absorbe normalmente en el tracto intestinal incluso en ausencia de bilis.

En estos comas se ha conseguido alguna vez la recuperación del enkrmo, pero no de manera constante, ni siquiera con una frecuencia que merezca la pena que fundemos en este trata­miento demasiadas esperanzas. Sobre todo los comas, en que terminan ciertas enfermedades hepáticas crónicas, responden muy mal o no responden a este tratamiento. Sin embargo la gravedad y el fatal pronóstico de esta compli­cación justifica ensayar su efecto en la mayo­ría de los casos.

Pancreatifü: a g u d a hemorrágica.­También se ha utilizado la cortisona co­mo medicamento coadyuvante que favo­rece la recuperación del enfermo. Esk­with y colab. 60 comunican un caso en el que obtuvieron resultados muy favo­rables empleando cortisona a la dosis inicial diaria de 300 mg. a los 5 días del comienzo de la enfermedad, cuando no parecían obtenerse resultados con otros tratamientos, y empleando las dosis ade­cuadas de antibióticos.

Además del efecto favorable en la su­presión del colapso de la pancreatitis aguda, Kaplan 126 ha sugerido su empleo en la pancreatitis crónica, pero según Me Hardy y colab. 168 los efectos favora­bles por influencias indirectas, no deben

enmascarar los peligros y las contraindi­caciones posibles, derivadas del efecto estimulante de la secreción de fermentos y el peligro de acentuar la hipercoagula­bilidad de la sangre.

Por lo cual consideran que deben guar­dar las máximas precauciones antes de es­tablecer la indicación de una terapéutica que pudiera ser de resultados fatales en estos casos.

Probablemente el hecho de que estos esteroides produzcan una hipercoagula­ción de la sangre, que con frecuencia es un síntoma que acompaña a las en­fermedades pancreáticas, puede ser un inconveniente evidente para emplearlos en las pancrcatitis.

Necrosis pancreática.-Ilurke 31 co1nu­nica los resultados obtenidos en 61 ni­ños con síndrome necrótico, empleando esteroides durante un período de tiempo que oscila entre 7 a 55 meses. Encuen­tra 21 por ciento de casos mortales, 71 por ciento remisión clínica y 8 por cien­to exacerbación. Hace notar que -aunque los datos no pueden tener valor estadís­tico, si no es en un período de observa­ción de 20 años, para comprobar si real­mente el porcentaje de supervivencia es más elevado en los tratados con esteroi­des- el tratamiento intensivo y prolonga­do con esteroides y antibióticos parece ser de elección para el síndrome necró­tico.

En los adenomas de los islotes pan­creáticos también se obtienen ciertas me­jorías transitorias, nunca constantes y menos aún curativas; sólo se consigue aliviar la sintomatología y deben usarse durante el período preoperatorio con el fin de controlar las crisis hipoglucémicas.

Dreiling y colab. 51 demuestran que la ad­ministración de ACTH, hidrocortisona y pred­nisolona provocan una evidente disminución de la secreción de bicarbonato y amilasa con el jugo pancreático, lo mismo en enfermos con procesos pancreáticos inflamatorios que en Jos que no los presentan. Atribuyen estas variaciones observadas a las lesiones histoló­gicas que estas hormonas producen en los aci­nis pancreáticos, ·comprobadas experimental-

ANGÉLA MOVll.!Z Vol. l!

mente después de su administración, y confir­madas en necropsias humanas. Aconsejan reservar este tratamiento sólo para casos de pancreatitis agudas acompañadas de deficien­cias adrenales.

Colitis ulcerosa.-Los efectos obteni­dos en este proceso, recogidos en la bi­bliografía y que denotan la acción de estas drogas en la colitis ulcerosa, son bastante discordantes. De todos modos la mayoría de los autores coinciden en que en las fases agudas o iniciales graves, los corticosteroides y la ACTH ejercen efectos notablemente eficaces, habiéndo­se comprobado que la ACTH es más efi­caz y da lugar a respuestas más espec­taculares que la cortisbna e hidrocortiso­na; la hidrocortisona por vía oral, y qui­zá aún mejor la prednisona, es el pro­ducto preferido para el tratamiento man­tenido por períodos de tiempo prolon­gados. En los casos medianos y leves, que con frecuencia remiten espontánea­mente, los enfermos mejoran aun con mayor rapidez cuando se añaden al régi­men usual estos esteroides. Es curioso el hecho, que señala McHardy 168, que cuan­do falla una de estas hormonas no se puede esperar que haga efecto cualquie­ra de las otras.

Beck 12 ha observado una rápida re­misión de los síntomas, caracterizada por una marcada inhibición de la diarrea, desaparicíón o gran disminución de san­gre en las heces, mejoría del aspecto de la mucosa, alivio del dolor abdominal, descenso de la temperatura y aumento del apetito. Esto se observa con mucha más frecuencia en casos precoces, en los cuales se han conseguido remisiones de duración superior a 5 años. Para obtener resultados óptimos la terapéutica tiene que ser de larga duración y en casos de extensas fibrosis y cicatrización hay que ser muy cautos en el pronóstico.

Aunque la ACTH no reemplaza nin­guna de las medidas terapéuticas médi­cas o quirúrgicas establecidas para el tratamiento, representa una ayuda tera­péutica poderosa, con indicaciones pre-

cisas y definidas, y tiene un lugar impor­tante en el tratamiento de casos seleccio­nados oportunamente.

Sklar, M., y colab. 242 comunican 6 casos de colitis ulcerosa tratados con ACTH y corticosteroides. La ACTH i. v. parece ser producto de elección en este proceso; la hidrocortisona y sus deriva­dos son útiles empleándolos inicialmen­te, y de mayor valor en la terepéutica de mantenimiento prolongada, con sus­titutos de la ACTH cuando esta droga provoca edema, hipertensión y trastorno del equilibrio de electrolitos.

Es difícil indicar la cuantía de la do­sis necesaria, ya que en la mayoría de los casos son necesarios tratamientos conti­nuos y prolongados durante meses y años.

Kirsner y colab. 136, también creen que la hidrocortisona no es capaz de curar la colitis ulcerosa, pero que, s¡n embar­go, tiene valor como terapéutica coad­yuvante más eficaz que la cortisona y menos que la ACTH. Las ventajas que tiene sobre la corticotropina es que puede ser administrada por vía oral y produce efectos secundarios mucho menores.

Consideran como principales indica­ciones de la hidrocortisona en la colitis ulcerosa los casos moderadamente gra­ves, como tratamiento coadyuvante, y para prolongar o mantener el tratamiento a continuación de la mejoría inicial con­seguida con corticotropina.

Síndrome de mala absorción.-El tra­tamiento habitual es fundamentalmente empírico, basándose principalmente en una dieta pobre en grasas e biperpro­teíca, con cantidades moderadas de car­bohidratos, preferentemente en forma de monosacáridos.

Fanconi (1928) notó una mejoría clínica rá­pida del síndrome con solo ordenar una dieta casi exclusivamente de vegetales y frutas; más recientemente se han empleado dietas caren­t·es de gluten. Ruffin y colab. 21s publican el caso de una mujer, en la cual con sólo excluir totalmente el trigo de su alimentación, se pro­dujo una remisión clínica de su sprue. Aunque no es posible aceptar que se debiera exclusi-

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCÓHTÍCülDES EN LA TERAPiUTICA ACTUAL i57

vamente a esta medida, ya que se instituyeron al mismo tiempo otras medidas terapéuticas, especialmente con agentes hematopoyéticos, sin embargo haciendo estudios comparativos, hay que aceptar que esto dió lugar a una mejoría evidente del síndrome clínico, bioquí­mico y radiológico. Especialmente en los niños con síndrome de Hirschprung la supresión del glllten de trigo en la dieta da lugar a mejorías rápidas y siempre que se vuelve a permitir su ingestión se produce un recrudecimiento del síndrome. Sin embargo, nunca se han ob­tenido resultados constantes y la respuesta a esta terapéutica en el sprue idiopático varía con cada enfermo.

Cinco enfermos tratados con ACTH y o/ cortisona por Adlersberg y colab. 2, cuatro de los cuales se habian mostrado resistentes a la terapéutica habitual, mostraron una mejoría evidente, con aumento de bienestar general, apetito y desaparición de la diarrea. En trata­mientos prolongados el aumento de peso es considerable.

Estas hormonas parecen tener un efecto di­recto e indirecto sobre la absorción intestinal de grasas, como lo demuestran las variaciones de la prueba de tolerancia a la vitamina A, valores de la carotinemia y descenso del con­tenido graso en las heces. Esta mejoría sinto­mática la comprueban en experiencias poste­riores en otra serie de 8 enfermos.

También T¡¡ylor y colab. 262 emplean, en el tratamiento de esta misma enfermedad, corti­sona por vía oral o intramuscular, indistinta­mente, a dosis que oscilan entre 25 y 100 mg. diarios y en todos los casos, serie de 6 enfer­mos, observan una mejoría objetiva y subje­tiva evidente: disminución de la diarrea, au­mento de apetito y fuerza, desaparición total de espasmos abdominales, disminución del con­tenido de grasa y nitrógeno en las heces, coincidiendo con la recuperación de los valo­res normales del tiemoo de protrombina. Estos c.utores también atribuyen la mejoría a una mayor eficacia de la absorción intestinal y del metabolismo.

Colcher publica los resultados satisfactorios obtenidos con esta terapéutica en 33 pacientes de sprue rebelde. En 30 de ellos se siguió el curso evolutivo por períodos de 6 .meses a 6 años y medio.

Durante la fase aguda de la enferme­dad la adinjnistración de ACTH i. v. -20 a 30 unidades-o hidrocortisona-50 a 120 mg. -producen una rápida mejoría en pocas horas. Después se pue­de mstituir por la administración oral de dosis relativamente grandes de corti­sona, hidrocortisona o delta corticoides, las cuales se van reduciendo gradualmen-

te, de acuerdo con la mejoría. Las dosis iniciales fueron por lo general de 100 mg. de cortisona, 80 mg. de hidrocortisona alcohólica pura, y 50 a 60 mg., de ctelta­corticoides, todos ellos en tomas fraccio­nadas, además de 80 a l 00 mg. de gel de ACTH dados en 2 veces, con 12 ho­ras de intervalo. Esta dosis se mantiene durante 8 ó 10 horas y después se em­pieza a reducir semanalmente 1 O a 20 mg. hasta alcanzar la dosis de sosteni­miento que suele ser de 15 mgs. diarios ele cortisona ó 5 mg. de prednisona. Se observó remisión de la sintomatología clínica en 28 enfermos, aumento del bie­nestar general y del apetito que condujo a un aumento considerable del peso, gran moderación de la diarrea y reduc­ción de ía esteatorrea. La evolución de las pruebas biológicas coinciden funda­mentalmente con las de otros autores ci­tados.

Las complicaciones, atribuíbles a los esteroides, en este grupo de pacientes no han sido frecuentes, probablemente porque las dosis de sostenimiento que se necesitan durante el tratamiento, aunque prolongado son muy reducidas.

Es evidente que el síndrome de mala absorción, resistente a la terapéutica ha­bitua1, puede beneficiarse enormemente por el empleo del ACTH y esteroides, con la enorme ventaja de la gran segu­ridad que ofrece, aun en tratamientos muy prolongados, por las dosis tan es­casas necesarias.

Según McHardy y colab. 166, de acuerdo con los demás autores, el síndrome de mala absorción o sprue idiopático que responde a estas hormonas, se refleja por un momento en las concentraciones de vitamina A, de tolerancia a la glucosa, elevación de la calcemia y proteínas plasmáticas, normalización del tiempo de protrombina, disminución del contenido graso en las heces y de la pérdida de nitrógeno lo mismo que por la mejoría clel cuadro hematológico. Las crisis que persisten a pesar de la administracion i. v. de ACTH y los casos refractarios a

ANGELA MOURIZ f! al. Íl

la terapéutica habitual parecen respon­der a la prednisona. Este autor también insiste mucho en que en gran número de casos refractarios a la terapéutica este­roide, este fracaso se debe al descuido de las otras medidas terapéuticas habituales dietéticas, suplementos de vitaminas, elec­trolitos y proteínas y otras medidas re­lativamente específicas.

Enfermedad de Whipple o lipodistrofia intestinal.-Tan refractaria a la terapéu­tica, se ha considerado consecuencia de una cierta insuficiencia suprarrenal. Oren y colab.179 creen que puede ser una enfer­medad del colágeno y también Schaffner y colab. 220 • Peterson y colab. 186• Por eso se ha considerado una indicación eviden­te dei tratamiento con ACTH y cortisona habiéndose obtenido resultados favorables en una serie de casos, aunque no en nú­mero suficiente como para que sean bas­tante demostrativos. Radding y colab. 193.

Enteritis regional.-Esta terapéutica, por lo general, produce una mejoría tran­sitoria y en algunos casos puede obtener­se una remisión casi total del proceso, sin que deba darse demasiado valor a tales remisiones, ya que la enfermedad se reactiva de modo característico des­pués de períodos de remisiones espontá­neas.

Sin embargo, es conveniente adminis­trar estos esteroídes durante el período preoperatorio, porque indudablemente be­nefician el estado general del enfermo permitiendo que la intervención se llt>ve a cabo sin complicaciones y contribuyendo a una mejor evolución del período pos­toperatorio.

Almy 5 observa resultados clínicos apre­ciables en varios casos de enteritis regio­nal grave tratados con ACTH. Kirsner y colab. rns confirman estos resultados, y Adlersberg y colab. '1 comprueban que la ACTH y cortisona favorecen enormemen­te la absorción intestinal en 11 enfermos en los que se habían practicado extensas resecciones de intestino delgado, 5 por

ileítis regional y el resto por procesos vasculares agudos.

Uno de los cuadros clínicos que cursan con deshidratación fácil y grnn tend,~ncia al colapso y que resulta una de las Íl'di­caciones más precisas de esta terapéutica es la toxicosis del lactante. La dosis ini­cial usual es de 0'5 a 1 mg. de predni­~.ona.

Demirag y colab. 1-i observan que los casos que presentan un cuadro en que dominan los vómitos, responden muy bien a la ACTH. De cinco casos graves de síndrome 11euro-tóxico tratados con cortisona y perfusiones de suero glucosa­do, cuatro curaron y el otro también se restableció de su estado tóxico, pero fa­íleció por desnutrición crónica.

ÜTRAS AFECCIONES

Síndrome nefrótico.-Es la enfermedad renal que más claramente responde al tratamiento con ACTH y corticoides, y la respuesta diurética inmediata suele ser espectacular. Pero no es muy segura la persistencia de la remisión y hay dis­cordias entre los resultados de los distin­tos autores, sobre todo en adultos, los cuales, en general, sólo mejoran transi­toriamente. En los niños la diuresis coin­cide con la desaparición de la albuminu­ria, junto con la normalización de coles­terina del suero y proteínas plasmáticas.

Riley 201 fundándose en estadísticas evi­dentes, asegura que la diferencia del tiem­po de supervivencia en nefróticos trata­dos y no tratados con cortisónicos es in­significante.

Fornara 71 en su clínica universitaria de Pediatría, consigue curar con ACTH 6 enfermos, 2 con cortisona y 3 con pred­nisona, observando, en uno de los casos tratados con ACTH al tercer día de ini­ciada la terapéutica, una notable hema­turia que hizo suspender la administración del fármaco a pesar de que Hymann y l colab, afirman reiteradamente que la

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCOHTICOIDES EN LA TEHAPÉUTICA ACTUAL 159

ACTH no aumenta jamás la hematuria. A pesar de todo, la ACTH es induda­

blemente la terapéutica que actualmente consigue mejores resultados en el síndro­me nefrótico, a pesar de su inconstancia, ya que en ellos, con los fracasos y recidi­vas, se mezclan los casos de remisión total y curación definitiva.

Varían mucho las pautas recomenda­das por los divers0s autores, unos pro­pugnan tratamientos discontinuos con ACTH y otros los tratamientos continuos prolongados.

Aunque muchos autores no encuentran relación entre el tiempo de evolución previo de la nefrosis y los resultados ob­tenidos en el tratamiento con ACTH, otros, como Me Call y colab., obtienen mejores resultados cuanto más corto ha sido el tiempo de evolución del proceso.

Las diferencias entre los resultados ob­tenidos en la desaparición de los edemas por los diferentes autores es enorme, os­cilando las cifras publicadas entre el 36'3 y el 82 por ciento y hay algunos que observan que la diuresis aparece después de suspendido el tratamiento. Es frecuente que en los primeros días del tratamiento se observe una agravación de las mani­festaciones clínicas de la nefrosis y casi siempre la crisis diurética suele produ­cirse en los 2 ó 3 últimos días del trata­miento, creyéndose que los resultados de­finitivos son tanto mejores cuanto más pronto se produzca la diuresis.

Al iniciarse la poliuria disminuye la cantidad de albúmina en la orina, lle­gando en algunos casos a desaparecer por completo, aumenta la proteinemia y sobre todo la cifra de serinas, pudiendo llegar a normalizarse completamente la protei­nemia. Ferrer Pi 66 asegura que no se ob­serva jamás la desaparición de la albu­minuria ni la restauración de la proteine­mia sin que les preceda la crisis diurética y cree que la mejor garantía de la du­ración de la desedematización viene dada por la normalización de la proteinemia.

Probablemente la normalización de las constantes sanguíneas más difícil de con-

seguir es la colesterinemia y lipidemia y estas suelen ser un dato de buen pronós­tico que nos puede hacer esperar la evo­lución hacia la curación.

Muchos autores prefieren iniciar el tra­tamiento con ACTH durante 10 días, ob­servando al mismo tiempo las otras me­didas terapéuticas habituales, dietética, antitibióticos etc., y a continuación ins­taurar la terapéutica de mantenimiento con cortisona, hidrocortisona o predniso­na.

Aunque no faltan científicos que afir­man que esta terapéutica ha producido una verdadera revolución en el capítulo de la nefrosis lipoidea, de la revisión de la literatura se saca la impresión que resulta arriesgado afirmar que se hayan logrado resultados definitivos. Riley y Davis 201 basados en los obtenidos en 534 casos en diversas clínicas de los EE.UU. sólo afirman que esta terapéutica hormo­nal alarga la supervivencia de los nefró­sicos. Hymann y colab. consiguen 64 cu­raciones en 5 años con ACTH i. m. o i. v. y cortisona y un desenlace fatal (26'5 por ciento), pero hacen resaltar que la muer­te se debió a una descompensación renal no provocada por la terapéutica hormo­nal, la cual no tiene porqué agravar la lesión glomerular.

Sin embargo en las nefrosis infantiles, se recomienda la administración de ACTH durante 1 O días con lo que se consiguen remisiones del proceso que pueden ser definitivas, aunque casi siempre transito­rias, pero que pasan del año. El meca­nismo de acción se realiza a través de la secreción de esteroides suprarrenales, los cuales son capaces de alterar la permea­bilidad y modo de reaccionar de la mem­brana basal del glomérulo provocando una mejoría funcional de sus células y de las de los túbulos renales, con lo que mejora la :fütración glomerular, disminu­ye la proteinuria y colesteronemia con inversión del recambio Na+ /K + en el túbulo.

Las contraindicaciones en el tratamien­to hormonal en el síndrome nefrótico son

l1jO ANGEL A MOUHIZ Vol . 11

las de todos los tratamientos llevados a cabo con estos esteroides o ACTH, pero hay algunas específicas de las nefrosis que son la hiperazotemia y la hiperten­sión, las cuales, aunque no forman parte del cuadro sindrómico de las nefrosis , pueden aparecer sobre todo en fases avanzadas del proceso. La mayoría de los accidentes mortales que se han producido en . el curso del tratamiento de este sín­drome con ACTH han sido en enfermos con hiperazotemia o hipertensión. Por eso todo aumento de nitrógeno residual que pase de los 40 mg. por ciento o una cifra de tensión arterial por encima de 16 cms. de mercurio obliga a suspender el tratamiento.

Nefritis aguda.-Aunque la experiencia de la cortisonoterapia en este proceso no permite afirmaciones definitivas, Torres Marty y colab. 27º resumen las ventajas del ·tratamiento con prednisona en nefritís agudas de la infancia como sigue: aumen­to de la diuresis, desaparición más pre­coz de edemas y hematuria macroscópica y conservación de las constantes electro­líticas, sin alteraciones de retención · de los mismos. Persiste la hipertensión, si bien de tipo moderado.

Furey 77 intenta tratar con prednisona e hidrocortisona 13 casos de enfermedad de Peyronie como tratamiento coadyu­vante pero sin obtener resultados claros.

Estenosis ureteral.-Lyons y Bonner 16º consiguen la regresión total, en una serie de estenosis ureterale§ en 5 l enfermos, mediante la inyección local de hidrocorti­sona en la túnica propia, bajo anestesia local intrauretral (solución de nupercaina al 1 por 500) y mejor aún bajo anestesia espinal baja o general.

Cada inyección contiene 25 mgs. de hi­drocortisona, dadas la mayoría con dos días de intervalo. En casi todos los casos son necesarias de 3 a 8 inyecciones para obtener la remisión total del proceso. En cada tratamiento producen primero una dilatación máxima de la estenosis.

Otras afecciónes renales. - Los res ultados obtenidos experimentalmente sobre las venta­jas que pueda tener el empleo de los distin­tos esteroides en otras alteraciones patológi­cas del riñón , tampoco son demasiado conclu-yentes. ·

Guze y Beeson 9.¡ observan eJ efecto que produce la inyección de acetato de cortisona rn ratas , a las cuales se produce hidronefrosis experimental al ligarles el uréter, y llegan a la conclusión de que la cortisona protege al riñón frente a los efectos agudos producidos por la ligadura ureteral fundándose en que se produ_ce una menor acumulación de líquido hidronefrótico, menor dilatación tubular y en las lesiones microscópicas. Aunque· la hiper­trofia compensadora es menor en el riñón no obstru(do de los animales de control que . en el de_ los c¡ue se trata con cortisona ,_ parece que estas diferencias no ,tienen importancia si se relacionan estos cambios con el peso corporal.

Magoss y colab. 161 han realizado una serie de trabajos experimentales con el fin de estu­diar el efecto de la cortisona sobre vasovasos­tomías, realizadas en. perros, sin conseguir de­mostrar ninguna inhibición sobre la reacción fibroplástica local. ·

Trabajos experimentales (Selye y Bois 230)

en rafas sensibilizadas a la acción de las hor­monas mineralocorticoides, por nefrectomía unilateral y elevada ingestión de sodio ," de­muestran que las acciones nefrotóxicas y vaso­tóxicas producidas por altas dosis de hormo­na somatotrófica dependen directamente de las suprarrenales, las cuales no influyen en otras acciones de esta hormona, por ejemplo en su capacidad de estimular el crecimiento corporal y en el desarrollo del sistema timolinfático. Por lo tanto, la adrenálectomía da lugar a va­riaciones cualitativas en la sintomatología pro­ducida por sobredosificación de la STH: inhi­be específicamente los .efectos cardiovascu!ares y renales, sin interferir de manera apreciable la mayoría de las otras manifestaciones.

La administración de grandes dosis de DO­CA, s·oJa . o en unión con acetato . de cortisol, intensifica de manera apreéiable las acciones nefrotóxicas · de la STH en animales con glán­dulas adrenales intactas· pero no en adrenalec­tomizados. Los efectos riefrotóxicos de los cor­ticoides no se intensifican por administra,ción simultánea de STH.

Creen que las acciones de la STH depen­dientes de las suprarrenales púeden ser debi­das a la activación de los compuestos tipo !;>OCA en la glándula suprarrenal bajo la in­fluencia de la hormona somatotrófica .

Afecciones circulatorias.- Schemm, Ca­mara y Heidorn han tratado con ACTH y glucocorticoides a gran número de en­fermos con edemas . renales y cardiacos,

Junio 1958 ACTI! Y GLUCOCOHT!Cü!DES EN LA TEHAPÉUTICA ACTUAL 161

refractarios a toda otra terapéutica, com­probando que en la mayoría de los casos se consigue provocar la diuresis bien du­rante el tratamiento o al suspenderlo. Pa­ge 183 alcanza magníficos resultados con el empleo, en estos casos rebeldes, de hi­drocortisona y prednisona. En un enfer­mo observó un franco desplazamiento del líquido intracelular a los espacios extra· celulares durante la administración de fuertes dosis de hidrocortisona por espa­cio de varios días, y una diuresis intensa al suspender el tratamiento el cual, ad­vierte, no debe ser llevado a cabo si no se puede tener, al enfermo bajo estrecha vi­gilancia médica. (Page, m).

Se están realizando numerosas expe­riencias con el fin de aclarar el mecanismo de acción exacto de esta diuresis. Algu­nas hipótesis se· basan sobre la acción directa de estas hormonas sobre las cé­lulas de los túbulos renales, inhibición de la secreción de aldosterona y mejoría de la función hepática bajo la influencia de estos compuestos, con lo que se pro­duciría un aumento en la destrucción en este órgano de hormona antidiurética y aldosterona y por tanto disminución de su concentración en la sangre del enfer­mo. Se sospecha que estas hormonas pue­dan reforzar la acción de los diuréticos mercuriales ya que enfermos refractarios a ellos han recuperado la sensibilidad a estos compuestos después del empleo de ACTH.

Los esteroides no afectan en absoluto el estado del miocardio (Riemer zoob), Beck 12 previene contra el empleo de estos esteroides en enfermos enfisematosos y con cor pulmonale, ya que la retención de sodio puede acentuar las manifestacio­nes circulatorias y respiratorias de estos enfermos.

Fundados en la hipótesis de que las alteraciones de la conductibilidad atrio­ventricular, que culminan en bloque total. pueden ser debidas a la inflamación del nódulo atrioventricular y del tejido con­ductor en el septum, Phelps y Lindsay 188

ensayaron la acción de las hormonas an-

tiinflamatorias suprarrenales. consiguien­do la inversión de un s:índrome de Stoke¡;­Adams, secundario a infarto de miocar­dio, a ritmo normal, varias horas después de administrar ACTH. También han com­probado que el tiempo de conducción atrioventricular puede disminuir por efec­to de la cortisona. En el caso publicado, los autores creen que el restablecimiento de la conducción atrioventticular normal -lo cual salvó la vida del enfermo- es efecto, al menos en parte, de la adminis­tración de la cortisona. La condición del enfermo había ido empeorando durante diez horas y la administración de la cor­tisona produjo mejoría rápida.

La cortisona tiene aplicación, sobre todo, en aquellos casos en que la con­ducción está alterada más por inflama­ción que por destrucción. Se está com­probando que la cortisona, por lo menos en el animal de experimentación, no re­trasa el proceso de curacíón del infarto. Merece la pena probar su eficacia sobre todo si han fracasado ya otras terapéuti­cas.

La arteritis temporal es, por lo general, un proceso benigno y que evoluciona ha­cia la curación espontánea, con la única excepción de sus manifestaciones ocula­res (Birkhead y colab. 16). Por eso las me­didas terapéuticas que se ponen en prác­tica no tienen otro fin que prevenir la nérdida de visión que este proceso puede dejar como secuela. Esta afección es rela­tivamente rara como lo prueba el hecho aue desde que se delimitó por primera vez como entidad clínica, por Horton y colab. 1º8 en 1932, hasta la fecha sólo se han publicado unos 250 casos en la litera­turq con gran número de excelentes re­visiones, pero a pesar de la benignidad de su evolución clínica se han registrado al­gunos casos de muerte y sobre todo existe el positivo peligro de ceguera uni o bila­teral.

Se cree que la cortisona y sus derivados, estos autores presentan 52 casos diagnos­ticados por biopsia, pueden obtener ali­vios inmediatos en los síntomas locales

162 A NG ELA MOUHIZ Vol. 11

y generales en la mayoría de los pacien­tes. El 56 por ciento (31 enfermos) ya presentaban alteraciones visuales en el mortiento de iniciarse el tratamiento, -36 por ciento cierta pérdida de visión, 5 con ceguera bilateral y 5 con ceguera unila­teral-, y ninguno de ellos mejoró nada con la cortisonoterapia. Pero, sin embar­go, tampoco en ninguno de los otros en ­fermos sometidos a este tratamiento. se presentó durante éste ceguera bilateral ni ninguna otra alteración visual. Esto tiene cierta importancia porque antes de la era cortisónica el número de ceguera: que aparecían a lo largo del tratamiento era considerable. Estos autores creen que la cortisona y sus derivados tienen actual­mente una de sus indicaciones más preci­sas en el tratamiento de la arteritis tem­poral y que deben ser administrados a todos los enfermos afectos de ella. El efecto de más valor es el de prevenir la ceguera , aunque no se ha comprobado que estas hormonas produzcan una cu­ración histológica de las lesiones.

. Afecciones oculares.- La bibliografía acumulada durante estos últimos diez años que refiere la experiencia adquirida en el uso clínico de la cortisona e hidro­cortisona en oftalmología por los diver­sos especialistas es vastísima y práctica­mente imposible de detallar aquí. Tam­bién fue la cortisona el primer esteroide adrenal de positiva eficacia en el clínica oftalmológica, superando los efectos obte­nidos con la hidrocortisona. Gordon y colab. en una revisión detallada del asun­to, resume así sus conclusiones.

l. º Los efectos perfectamente conoci­dos que tiene la hidrocortisona y que son los de reducir la ·actividad del estroma cornea}, proliferación fibroplástica, for­mación de tejido de granulación, infiltra­ción linfocítica y neovascularización, le concede un valor extraordinario en el tratamiento de las ulceraciones corneales, quemaduras y queratoplastias.

2.º Los efectos beneficiosos de la hi­drocortisona en el dolor ocular e inflama-

ción - lo mismo que en los procesos alérgicos de este órgano-, hacen que su uso esté perfectamente indicado en el tra­tamiento postoperatorio de gran número de intervenciones.

3.º La hidrocortisona ha revoluciona­do totalmente el tratamiento de las uveí­tis. Su indicación más importante en la te­rapéutica tópica es probablemente el tra­tamiento de las uveítis agudas anteriores. En casos muy graves y crónicos puede obtener una gran eficacia paliativa.

4.º La 9 alfa-fluorohidrocortisona se ha mostrado verdaderamente eficaz, en todos aquellos casos en que la hidrocorti­sona tfene efectos ventajosos.

En las lesiones oculares inflamatorias las dosis de corticosteroides necesarias pa­ra obtener un efecto terapéutico satisfac­torio, tienen que ser tanto mayores cuanto más grave es la lesión , como lo demues­tra el hecho de que las escleritis granulo­ma-tosas, las cuales responden escasamen~ te a la terapéutica local, debido al limi­tado poder de penetración del producto en la esclerótica, . lo hacen rápidamente después de la administración parenteral del fármaco . Lo mismo ocurre en graves lesiones corneales en las que Steffensen 256

ha observado constantemente un rápido aliVio del dolor y de la fotofobia , incluso en enfermos que n0 llegaron a demostrar una mejoría objetiva y definitiva , aunque muchas veces para obtener esta rriis,ma respuesta basta con la administración tó­pica .

Las suspensiones y pomadas 9-alfa fluorohidrocortisona, aunque tienen una mayor eficacia terapéutica , y por tanto bastan concentraciones menores, tienen el inconveniente de provocar cierta sensa­ción subjetiva de irradiación local.

En el síndrome de Sjogren y Gougerot en el que el resultado de la terapéutica es siempre muy incierto, se han obtenido buenos resultados con el tratamiento hor­monal, cortisona y ACTH, especialmente en la regresión de las lesiones oculares que forman parte de este síndrome, des-

Junio 1958 ACTH Y GLUCOCORT!COIDES EN LA TERAPÉUTICA ACTUAL 163

pués de aplicaciones locales de cortisona (Gamp 78).

. Senturia y colab. 212 resaltan los magní­ficos resultados terapéuticos obtenidos con los preparados acuosos de hidrocortisona en procesos del oído localizados en áreas inaccesibles o difícilmente accesibles a los otros preparados tópicos.

Entre las dermatosis del oído externo, en las cua!es, c~n enorme frecuencia, hay procesos mfecc1osos sobreañadidos, dan excelentes resultados las pomadas de hi­drocortisona a las que se añaden antibió­ticos, principalmente neomicina.

A pesar de los resultados negativos, no sólo ineficaces sino agravantes del proce­rn, obte~idos en las primeras experien­cias realizadas con el fin de estudiar la influencia que la cortisona pudiera teuer en la evolución y curación de las quema­duras producidas experimentalmente en animales (Shulman y colab. 238), los glu­cocorticoides tienen un gran valor en ca­sos de quemaduras extensas y graves, pa­ra prevenir las reacciones inflamatorias Y las retracciones cicatriciales y evitar la presentación del shock, por insuficiencia suprarrenal aguda, que con tanta frecuen­cia complica estos procesos.

La experiencia de todos los autores coincide en que la prednisona y predniso­lona, al igual que la ACTH, co-rtisona e hidrocortisona, además de mejorar el es­tado general y local, aumentan la diure­sis, descienden la temperatura, <lisminu" yen el dolor y la prednisona favorece ex­traordinariamente la rapidez y calidad de la epitelización.

Kamen 12s ha empleado la hidrocortisona por vía intratecal en un caso de esclerosis lateral amiotrófica por el único motivo de tratars~ de una enfermedad de etiología paco conocida y no responder a otros tratamientos, esperando obtener con ello una mejoría del sustrato patológico del sistema nervioso ya qu·e creen que la lesión tisular local va aso­ciada a alteraciones metabólicas y electrolíticas que afectan a la utilización normal de carbo­hidratos, proteínas, sodio y potasio principal­mente. Por eso instituyen simultáneamente medidas dietéticas que consisten principalmen­te ·en una a.limentación pobre en sal y abun­dante en ahmentos frescos y suplementos de

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vitaminas y aminoácidos. Durante la semana q.ue estuvo .hospitalizado el enfermo se le pu­sieron tres myecc10nes de acetato de hidroco1'­tisor.ia por vía subaracnoidea, con arreglo a la s1!5mente pauta: 32 mg. la primera,. a 1os dos dias otros 32 mg., y 15 mg. a los cuatro días. A los cuatro días de la última inyección fue dado de alta.

Volvió a recaer ráoidamente y entonces se ~e empezó a in)'.ectar la hidrocortisona por vía mtratecal .ª dos~~ que oscilaron entre 40 y 75 mg. por. 1.n_yecc10n, con lo que se consiguió una rem1s10n del proceso sin r·ecaídas, a los seis meses de dado de alta.

CONTRAINDICACIONES

Y EFECTOS SECUNDARIOS

Antes de establecer la indicación del tratamiento con cortiroir1,>o oP r1PhPn

lorar primero la~ - ·¿;~t~;i~cti~¿aci;;~~: , i'.o tuberculosis; 2.º infecciones agudas; 3.º enfermedades grastrointestinales, úlcera o colitis ulcerosa; 4. psicosis; 5.º osteoporo­sis y, 6.º fenómertos tromboembólicos (Bu­rragc e Irwing 33). Además es sabido que debe evitarse en absoluto en los diabéti­cos. El empleo simultáneo de antibióticos es imprescindible en aquellos enfermos que tienen una infección concomitante y hay. que renunciar a ella en infecciones que no respondan a los antibióticos. Brown y Seideman 2ó en los 190 enfermos tratados, sólo ·observan 67 reacciones en 33 enfermos.

Sistema nervioso: insomnio en 9 casos· ce­faleas en 3; euforia en 6 y fatiga en 3. Apa­rato digestivo: espasmos intestinales en 3; mo­lestias epigástricas en 3 y aumento de apeti­to en 1 O. Aparato genitourinario: polaquiuria en 11 y nicturia en 7. Piel: erupción acneifor­me en uno y equimosis, l. Alteraciones meta­bólicas: retención de agua en 3 y glucosuria en 2. Solamente tuvieron que suspender la ad­ministración del esteroide en una ocasión en un enfermo con espasmos intestinales ~uy fuertes.

De todas las reacciones observadas nin­guna persistió después de 72 horas de sus­pendido el tratamiento.

Es evidente que la cortisona, lo mismo de origen exógeno que endógeno, puede conducir a una inhibición adrenal.

164 ANGELA MOUR!Z Vol. 11

Se estudió ya hace años el efecto de la terapéutica con hormonas suprarrenales describiéndose la llamada insuficiencia su ­prarrenal iatrógena. Ortiz de Landázu­ri 182h recientemente, con motivo <le unos casos que publica, expone aspectos funda­mentales poniendo de relieve la importan­cia de esta afección en la terapéutica con ACTH y corticoides. La causa de la en­fermedad es el bloqueo de la hormon~ corticotropa endógena durante el trata­miento con ACTH. Estos estados de hi­pofunción suprarrenal iatrogénica suelen ser espontáneamente reversibles y, según este autor,. lo importante es saber que en todos estos casos puede existir una franca disarmonía endocrina, es decir que a la vez que la corteza está inhibida haga fal­ta cada vez más para su actividad un ma­yor estímulo corticotrófico que cierre un círculo vicioso; y que la administración incluso combinada de hidrocortisona y ACTH no evita la deformada posición en que se encuentra el organismo que vive con una actividad hormonal exógena pe­ro sin una verdadera homeostasis endocri­na. Al administrar reiteradamente la hi­drocortisona se produce una lesión de las células basófilas del lóbulo anterior y ello condiciona la falta de capacidad de adaptación ante la agresión. Insiste en que el concepto de insuficiencia iatrógena no es sólo teórico, siAo evidentemente prác­tico.

Kepler observó por primera vez que en en­fermos con hiperfunción cortical, provocada por tumor de la glándula suprarrenal, se pro­ducía la atrofia en la glándula contralateral y que en una ocasión uno de estos pacientes murió en un estado de shock y colapso. En­gel ss, en trabajos experimentales, consiguió producir la atrofia total de la corteza adrenal en ratas administrando cantidades grandes de cortisona y en la clínica se han observado al­teraciones histopatológicas producidas en la corteza adrenal después de la administración de cortisona , alteraciones que incluyen una reducción en el peso de la glándula y dismi­nución del contenido en Iípidos. Los enfermos tratados con cortisona no son capaces de res­ponder, de manera usual, a las pruebas con corticotropina, sino que responden de una ma­nera muy análoga a los enfermos con insufi-ciencia suprarrenal. '

Se ha observado en ocasiones diversas, que las infecciones intercurrentes apare­cidas durante tratamientos prolongados con esteroides, pueden desencadenar esta insuficiencia adrenal aguda, si no se au­mentan considerablemente las dosis de estos.

Chancey 41 ha publicado el caso de una mu­jer de 34 años, la cual presentó una insuficien­cia suprarrenal aguda en el curso de una neu­monía ; esta enferma estaba sometida a un tratamiento cortisónico desde cuatro años an­tes , ya que padecía una artritis reumatoide, rebelde a todo tratamiento, desde hace diez años. Durante toda la neumonía, has ta que se desencadenó la insuficiencia suprarrenal, ha­bía seguido tomando las mismas dosis de sos­tenimiento de cortisona que antes. Descarta­ron el diagnóstico diferencial con un síndrome de Waterhouse-Friederichsen, precipitado por la septicemia ncumocócica, porque el hcmo­cultivo resultó estéril , no se observaba nin ' guna petequia y se le venía dando, desde on­ce horas antes de aparecer el accidente, una dosis suficientemente ·· grande de penicilina. La insuficiencia suprarrenal aguda, presentada bruscamente durante tratamientos prolongados con cortisónicos, ha sido señalada por mu­chos au tores, y es de sobra conocida , pero, además, es te caso es una demostración de que una infección intercurrente puede desencade­nar la insuficiencia adrenal aguda .

En cualquier paciente sometido a trata­miento prolongado con cortisonicos cual­quier infección sobreañadida puede consi­derarse como un grave peligro. Como es­tos fármacos disminuyen la resistencia orgánica a la infección debe establecerse inmediatamente el tratamiento precoz con los antibióticos o quimioterápicos co­rrespondientes, en dosis adecuadas, a de­más de aumentar la dosis de cortisónicos para compensar el stress sobreañadido. Lo mismo vale para el tratamiento con ACTH y deltacorticoides. Los posibles efectos secundarios y contraindicacio.nes, lo mismo absolutas que relativas, de los cortisónicos hacen necesaria una cuida­dosa selección de los enfermos que va­yan a ser sometidos a esa terapéutica . Su empleo discreto y la conciencia clara de que no deben emplearse más que cuando hayan fracasado los tratamientos habitua­les y más inocuos de la enfermedad que

]nnio 1958 ACTH Y GLUCOCOHTICOIDES EN LA TEHAPÉUTICA ACTUAL 165

se vaya a tratar nos hará evitar acciden­tes innecesarios.

Sin embargo cada día son más los efec­tos secundarios indeseables de esta medi­cación. Ello se debe, por una parte.. a que conocemos mejor su farmacoctinamia y dosificación adecuada, y otra, a que están surgiendo nuevos preparados cada vez dotados de menos efectos secundarios. Los accidentes de la cortisonoterapia son más frecuentes en el niño y el ado­lescente que en el adulto y más frecuentes en la mujer que en el hombre, sobre to­do en los años que preceden y siguen a la menopausia. Se ha dicho que las hor­monas modernas o deltacorticoides solo producen estos efectos secundarios en do­sis muy superiores a las terapéuticas ne­cesarias. No parece ser cierto que favo­rezcan la arterioesclerosis, por lo menos en clínica humana. En general puede de­cirse que los efectos secundarios de las hormonas naturales, cortisona, hidrocor­tisona y ACTH y los de los deltacorticoi­des son los mismos, pero, sin embargo, con estos últimos más ligeros y menos frecuentes.

Desde el momento en que se empeza­ron a emplear los deltacorticoides, se observaron efectos secundarios ligeros, pero que casi nunca obligaban a sus­pender el tratamiento, ya que desapare­cían al ser disminuída la dosis, y entre ellos merecen citarse: hirsutismo. ligero redondeamiento de la cara, erupc10n acneiforme, aumento de la sudoración, incremento del apetito. dolores gástricos transitorios, fatiga, debilidad, insomnio y depresión mental también transitoria.

Pero no tardó en comprobarse que la prednisona y prednisolona tambiiSn pro­ducían efectos secundarios de mayor gravedad y que ya podemos llamar tó­xicos. Estos efectos se publicaron por primera vez por Bollet, Black y Bunim 21•

Estos autores refieren los resultados obteni­dos en una serie de 18 enfermos tratados du­rante más de siete meses con esta droga. En tres enfermos de esta serie se presentaron sig­nos radiológicos de úlcera péptica duodenal, clínicamente muda, con la seguridad de que

dos de ellos no los presentaban antes de m1-ciarse la terapéutica. En uno de ellos se des­arrolló, además, una grave psicosis depresiva y disminución de la tolerancia para los carbo­hidratos. Sin necesidad de interrumpir el tra­tamiento esteroide se obtuvieron señales de curación en dos de los pacientes, a las tres semanas de tratarlos con dieta adecuada e hidróxido de aluminio; el hecho de que las tres úlceras cursaran sin sintomatología clíni­ca apreciable, obliga a hacer una exploración clínica cuidadosa y detenida de todo enfermo, para evitar perforación o hemorragias impre­vistas. Este reconocimiento debe realizarse an­tes de iniciado el tratamiento y con cierta fre­cuencia periódica mientras dure. También es recomendable un reconocimiento psiquiátrico detenido antes de instituir la terapéutica, sobre todo si se sospechan síntomas en este sentido.

Gran número de autores han publica­do otros muchos casos de epigastralgias, más o menos persistentes, en general ali­viados con hidróxido de aluminio coloi­dal o anticolinérgicos, en el curso de tra­tamientos con estos esteroides. En un porcentaje que oscila entre el 5 y e1 10 por ciento, se han mostrado susceptibles de adoptar un carácter francamente ul­ceroso. Al dolor se añade, en ocasiones, un síndrome hemorrágico brusco-hema­temesis o melena, a veces mortal-como primera manifestación clínica. Esta dis­pepsia dolorosa la han observado Mar­qolis y colab. 163 en un 25 por ciento de sus enfermos. Otros muchos autores han publicado estadísticas aproximadas. Esta tendencia a la úlcera péptica, ya cono­cida durante el tratamiento con hormonas naturales, o por lo menos la reactiva­ción de las preexistentes, parece ser que se presenta con una frecuencia aun ma­yor cuando se emplean los deltacorticoi­des. Por lo menos es esta la impresión que se saca al repasar la numerosa biblio­grafía publicada hasta la fecha. Lo mis­mo ocurre en relación con la osteooorosis.

Bickel cita el caso siguiente: accidente he­morrágico impresionante por su intensidad en un hombre de 68 años afecto de una forma grave de artritis reumatoide desde los 25, y que nunca había presentado ningún episodio digestivo durante más de cuatro años que ve­nía tratándose con cortisona sin interrupción. Sin el menor síntoma de alarma se presentó bruscamente en este enfermo una hemateme-

16t'i AN GELA MOURIZ Vol . 11

sis masiva a los 45 días de iniciado el trata­miento con prednisona. Las dosis no excedie­ron nunca de 15 mg. de meticorten al día, dosis que por otro lado había producido una mejoría inesperada en sus manifestaciones reu­máticas.

Janowitz y colab. 11 7 realizan estudios dete­nidos en perros, provocando lesiones de la mu­cosa gástrica y viendo el efecto que sobre el proceso de curación de las heridas pueda te­ner la cortisona y ACTH.

Estos compuestos no interfieren en absolu­to la · regeneración del epitelio mucoso, que había sido destruído oor descamación química. En· cambio, el proceso de curación de las he­ridas se retarda claramente, aunque no se in­hibe por completo.

Deducen que el efecto ulceroso que tienen estas hormonas en la clínica se debe a esta in­fluencia sobre la curación de las heridas ade­más de una probable acción hipersecretora de jugo· gástrico con aumento de acidez libre.

La administración de gel de ACTH en cin­co sujetos normales mantenida durante cinco días produjo un aumento en la co11centración media de ácjdo ClH y pepsina y una cons­tante y marcada reducción de la viscosidad y del contenido de moco visible, en el· jugo gás­trico. La eliminación urinaria de pepsinógeno (uropepsina) disminuyó bruscamente y perma-11eció a este bajo nivef mientras duró la ad­ministración de ACTH sin que se presentara en todo este tiempo ninguna alteración en la concentración del pepsinógeno en el plasma. En seis enfermos con úlcera duodenal, cuya respuesta gástrica a la ACTH se venía estu­diando, se produjo, durante y después de Ja administración de la ACTH, una exacerba­ción aguda del proceso ulceroso sin que se pudiera observar en ellos ningún aumento de la secreción del ácido gástrico y pepsina, ni del pepsinógeno plasmático ni urinario antes de la exacerbación de la úlcera. Lo que in­dica que la excesiva actividad péptica no es la responsable de la producción ni de Ja exa­cerbación de la úlcera durante este tratamien ­to. Seguramente es más responsable la cons­tante y marcada reducción de la viscosidad del mucus gástrico, el cual desempeña un pa­pel importante en la curación de Ja úlcera.

Rodríguez Olleros y Galindo 207 comprue­ban que la administración de cortisona a una dosis de 0,5 mg. por libra de p-eso corporal al día retarda el proceso curativo de las le­siones ulcerosas duodenales provocadas expe­rimentalmente con atofán.

Kisrsner 137, en una revisión de las princi­pales drogas capaces de producir úlcera pép­tica, se detiene especialmente en estos com­puestos y dice que, aparte de que el porcen­taje de complicación ulcerosa es relativamente escaso para el considerable número de enfer­mos con estas hormonas, no todas las lesio-

nes ulcerosas o alteraciones digestivas que aparecen durante el tratamiento son conse­cuencia de la medicación , sino que, además, participan otros factores etiológicos que con­tribuyen a rebajar la . resistencia ele los te­jidos.

Bunim 30 señala detenidamente, en una revisión reciente, los beneficios y limita­ciones de los esteroides en general. Lo mismo los naturales que los sintéticos muestran ciertas propiedades comunes y también limitaciones comunes. Puede de­cirse una vez más que la única diferencia está en que los efectos terapéuticos son más intensos y menor la incidencüi de efectos secundarios a favor de los sinté­ticos. Todos inhiben Ja secreción hipofi­saria pudiendo tener valor esta inhibición de la ACTH en ciertas Pnfermedades, como en el hiperadrenocorticismo congé­nito o el carcinoma de mama y próstata pero supone un gran inconveniente en los enfermos reumáticos.

Aconseja que cuando s·e vaya a tratar con preclnisona una artritis reumatoicle se tengan en cuenta los siguientes factores: 1.0 ) Que la posible activación , aparición de hemorragia o perforación, de la úlcera péptica es más fre­cuente con prednisona que con cortisona e bi­drocortisona. 2.0

) Lo mismo para compresio­nes y fracturas vertebrales. 3. 0 ) La retención de sodio y agua , deplección potásica y des­compensación cardíaca congestiva es decidida­mente mucho menos frecuente qne con esteroi­cles natmales. 4. 0

) Fracaso previo de otros tra­tamientos antirreumáticos menos peligrosos. 5. 0

) Investigar cuidadosamente concomitancia ele psicosis o grave psiconeurosis ; úlcera pép­tica , activa o no ; cualquier infección micro­biana de no fácil respuesta a antibióticos y , a veces, diabetes mellitus, fenómenos trom­boembólicos , graves osteoporosis y enferme­dades convulsivantes. También es preciso te­n·er en cuenta la edad y el sexo del paciente. La asociación de tranquilizante al mismo pre­parado parece que no tiene apenas ninguna ventaja.

Principales peligros del empleo conti­nuado.~Howell y Ragan 109 observan 41 efectos secundarios diferentes aparecidos en 68 enfermos de artritis reumatoide tratados con esteroides de manera con­tinuada durante periodos de 5 años . La mayoría son de poca importancia clínica

l1111io 1958 ACTH Y GLIJCOCORTICOIDES EN LA TEliAPÉUTICA ACTUAL i67

y no llegan a obligar a suspender el tra­tamiento. Sin embargo hay cuatro que merecen tenerse en cuenta por su frecuen­cia y peligrosas consecuencias.

Entre éstos se encuentran en primer lugar la úlcera péptica.

Entre la población corriente el porcentaje de úlceras oscila entre el 5 y 1 O por ciento, siendo mucho más frecuentes en hombres que en mujeres. Baver y Ragan 109 observaron en dos clínicas de artríticos, no tratados con es­teroides, una frecuencia que oscilaba entre 4, 5 y 8 por ciento. Bunim .>o, en una serie de 64 enfermos tratados con cortisona durante 6 a 42 meses una frecuencia de 8 por ciento, o sea, casi similar. En cambio Ragan en una se­rie de 68, con duración similar del tratamien­to encontró una frecuencia de 26 por ciento en un grupo de 15, tratados con prednisona durante un período que oscila entre 12 y 24 meses, una frecuencia de 27 por ciento con dosis diarias de 20 mg. Kern, Clark y Lukens (citados por _Bunim) observaron una frecuencia de 21 por ciento empleando dpsis de 20 mg. de prednisona, mientras que la frecuencia era sólo de un 16 por ciento cuando se daban do­sis de 15 mg. Las discrepancias que s-e pueden encontrar en los datos estadísticos de los di­versos autores deben de ser debidas probable­mente, en parte, a las dosis empleadas y a la duración del tratamiento.

Esta complicación suele aparecer en las primeras semanas del tratamiento, dato que indica que depende principal­mente de la dosis diaria. Las úlceras pueden ser lo mismo de localización gás­trica que duodenal y curan con frecuencia sin suspender el tratamiento esteroide, con sólo instituir el tratamiento antiul­ceroso oportuno. Pero algunas llegan a perforar o a sangrar copiosamente, sin que precedan a estos accidentes síntomas de alarma, y provocando desenlaces fa­tales. En las 11 muertes producidas du­rante el tratamiento de esteroides, citadas por Ragan, dos fueron consecuencia de hemorragias incoercibles y una de per­foración.

La mejor profilaxis parece que es no subir la dosis de cortisona por encima de 50 mgs. y la de prednisona por encima de 15 mgs. diarios en tratamiento> pro­longados.

La segunda complicación grave es la

osteoporosis y fracturas espontáneas que resultan de su marcado efecto sobre la reabsorción de hueso comprobado recien­tenwnte en observaciones experimentales (Storey 217

). La osteoporosis se pre~enta con cierta frecuencia en artritis reuma­toides activas, independientemente de la cortisonoterapia, y aumenta con la grave­dad y duración de la enfermedad aun cuando se someta al enfermo a medidas conservadoras. Sin embargo la frecuencia de fracturas vertebrales por compresión. e incluso de otros huesos, es mucho ma­yor en enfermos que llevan tratam'.entos cortisónicos prolongados. Además estas fracturas se han visto también con fre­cuencia en enfermos sometidos por otras causas a tratamientos cortisónicos. La frecuencia gcncraln1cntc observada es de un 7 por ciento para la cortisona y de un 33 por ciento para la prednisona.

La localización más frecuente es la región dorsal o lumbar; por lo general se comprime el borde anterior del cuerpo vertebral y no hay síntomas neurológicos. Al principio se presenta dolor de ei>palda, pero no invariablemente, que desaparece por lo general en pocos días o semanas. En la mayoría no obliga a suspender el tratamiento.

La posibilidad de que los estrógenos y an­drógenos puedan proteger el esqueleto frente a estos accidentes de la terapéutica cortisóni­ca, ha sido estudiada oor Henneman y co­lab. 103 en enfermos asmáticos refractarios a otros tratamientos. Estos autores encontraron que los esteroides sexuales reducían a valo­res normales el calcio eliminado por la orina en casos de hipercalcemia, pero no afectaban en absoluto las cantidades normales. Hasta ahora los resultados obtenidos por el trata­miento estrogénico en vistas a reducir la fre­cuencia de estas fracturas no son muy espe­ranzador-es. Sin embargo, se siguen realizando más ·estudios en la actualidad.

Alteraciones mentales.- Se sabe muy poco del mecanismo patogénico, pero sí que la aparición es relativamente frecuen­te en enfermos susceptibles. Estas altera­ciones serían el resultado de interferir varios factores, externos e internos, tales como lesiones vasculares cerebrales -en

i68 ANGELA M:o TJhiz V oL. l/

casos de lupus eritematosos- alteraciones metabólicas endocrinas, estabilid:-td emo­cional individual y situaciones personales que provocan defensas psicológicas del enfermo . .

Goolker y Schein aa , en un estudio detalla­do de los efectos psíquitos producidos por los . cortisónicos en 80 enfermos afectos de lupus eritemaJoso, asma , artritis reumatoide, reumatismo poliarticular agudo, y discrasias sa nguíneas, observaron un 15 por ciento de reacciones psíquicas anormales, la mayoría li­geras y transitorias : depresiones, reacciones paranoicas esquizofrénicas y síndromes tóxi­cos. No encontraron relación entre .el tipo de alteración y la dosis , duración del tratamiento y alteraciones metabólicas simultáneas, ni in­cluso con eL estado psíquico del enfermo, an­terior al tratamiento. Glaser B2 encuentra que el tipo de personalidad anterior al tratamien­to. determina el contenido psicológico de las psicosis, pero no su aparición.

La frecuencü1 general media es el 5 por ciento. Es interesante el hecho de que la sintomatología de la enfermedad des­aparece durante la psicosis, incluso aun­que se interrumpa el tratamiento hor­monal. El que el tratamiento cortisónico deba ser suspendido o no al aparecer esta psicosis, depende de la gravedad y naturaleza de la reacción . La mayoría de las veces suele ser benigna y cura es­pontáneamente. Pero, a veces, incluso hay que someter al enfermo a terapéutica corivulsivante.

Colagenosis.- En estos últimos años se viene observando la presentación de al­gunos casos de poliarteritis y lupus eri­tomatoso durante el tratamiento de las artritis reumatoides y otras afecciones con prednisona . En un caso de esclero­derma difuso, tratado con prednisona y citado por Bunim, el test ·de células L. E . resultó negativo antes de empezar el tra­tamiento y ~e hizo positivo a los 15 me­ses .. de éste; cuando se empezaba á redu­cir la dosif,icación del esteroide. Slo­cumb 241 llama la atención sobre la apa­rición de ci~rtas reacciones, llamadas por ~l, "panmes_enquimatosas transitorias n en enferm9s d,e í\rtritis reumatoide tratados

con cortisona, cuando esta empieza a sus­penderse gradualmente, porque se había provocado un sín drome de hipercorticis­mo. Comprobó la presencia de células L. E . en 15 enfermos y poliarteritis en 3, reacciones que este autor observó sola­mente en enfermos de artritis reumatoide. Muchos otros autores han publicarlo ha­llazgos similares en enfermos de artritis reumatoides en pleno tratamiento corti­sónico o al poco tiempo de suspendido.

Sin embargo, es preciso tener en cuenta que ya antes de la era cortisónica se habían re­conocido que las arteritis formaba!J parte inte­grante de las alteraciones patológicas que ro­dean a las artritis reumatoides (Sokoloff 247,

confirmado por Cruickshank 40). La gravedad de estas vasculitis puede oscilar desde las arte­ritis ligeras a las necrotizantes, imposibles, a vec.es, de distinguir de las lesiones vistas en las poliarteritis nodosas.

Además también hay que tener en cuenta que las artritis son, por lo general, el síntoma más precoz del lupus eritematoso y no rara vez pueden ser el único que presenten estos enfermos durante varios años, antes de apa­recer los típicos del lupus. En estos casos, se­gún algunos autores afirman (Ross y colab. 210)

estas artritis son con frecuencia casi imposibles de diferenciar de las artritis reumatoides.

Hasta ahora apenas se han publicado estu­dios válidos, desde el punto de vista estadís­tico, que nos aclaren la relación entre la fre­cuencia de colagenosis en artritis reumatoides tratadas y no tratadas con cortisónicos.

Se necesitan más trabajos de investigación que aclaren el papel que desempeña el trata­miento cortisónico en la pa togenia de vascu­laritis necrotizanti.': s o lupus eritematbso en en­fermos de artritis reumatoide.

Kemper y colab. 129 han examinado las ne­cropsias realizadas a lo largo del año 1954 en todos Jos enfermos fallecidos durante este año en la Clínica Mayo afectos de artritis reuma­toide, fijándose especialmente en la frecuencia y carácter de las lesiones vasculares observa­das y la relación que pudieran tener éstas con el tratamiento cortisónico. Entre 52 necrop­sias, 14 habían sido tratados con cortisona y las otras 38 no.

Las lesiones vasculares descritas antes en la bibliografía son: acúmulo perivascular, o en la adventicia, de leucocitos, células plasmá­ticas, y otras células sin necrosis apreciables; arteritis subaguda manifestada por la infiltra­ción de linfocitos e histiocitos por todas las capas de la pared vascular , y posiblemente exudación sin necrosis importante; y lesiones de arteritis aguda con infiltración de polimor-

Junio 1958 ACT!l Y GLIJCOCOHTICOJDES EN LA TEHAPtUTICA ACTUAL i69

fonoculares y otros tipos de leucocitos, y además necrosis de la par·cd vascular, limi­tándose las lesiones a articulaciones, corazón, nódulos subcutáneos, etc.

Cuatro de los tratados con cortisona (29 por 100) presentaban lesiones generalizadas de poliarteritis nodosa, mientras que en los en­fermos no tratados con cortisona no se obser­vó en ningún caso estas lesiones.

Por lo tanto, hay que admitir la posibili­dad de que el tratamiento con esteroides pueda influir la aparición de arteritis necrotizante difusa en enfermos susceptibles, afectos de artritis reumatoide.

Cuando aparecen estas complicaciones parece lógico, como aconsejan casi todos los autores, reanudar o continuar el tra­tamiento con esteroides, ya que es el de elección en el tratamiento de las colage­nosis, a pesar de que Bukantz y Aubu-chon 28 se inclinan a aconsejar que se suspendan, y sólo en cuanto se produce mejoría, se debe intentar 1<1 supresión gra­dualmente. La respuesta evolutiva de es­tas complicaciones depende de su grave­dad. En casos fulminantes el desenlace es casi sierÍ1pre fatal.

Una de las complicaciones más corrien­tes de la terapéutica con cortisona ec la infección. Cleve presenta seis enfermos (tres de A. R.; otro de R. P. A.; otro de anemia hemolítica y otro con una lesión hepática), vistos en el periodo de un año, en que se desarrollaron infecciones du­rante el tratamiento con cortisona; cuatro infecciones bacterianas; uno moniliasis y el otro histoplasmosis.

Parece que los nuevos esteroides -predni­sona y prednisolona---, al disminuir el efecto productor de edema, eliminan lo que sirve de señal de alarma para el médico, y con mayor peligro de complicaciones graves de infección. Los enfermos con histoplasmosis y moniliasis murieron; el tercer caso tuvo un absceso que se curó con antibióticos; el cuarto y quinto también tuvieron abscesos; en el sexto caso, de una leve infección respira to ria se originó una bronconeumonia con absceso pulmonar.

En cambio las intervenciones quirúr­gicas realizadas durante tratamientds con­tinuados con esteroides no suponen con­traindicación siempre que se mantengan las precauciones necesarias. Popert y Da­vis 192, en el estudio de una serie de casos qmrurgicos, confirmando observaciones anteriores, llegan a la conclusión de que el tratamiento persistente con glucocorti­coides no aumenta los riesgos operatorios siempre que no se interrumpa la terapéu­tica hormonal ni durante el tratamiento operatorio ni en el postoperatorio.

Se pueden producir cuadros de sensi­bilización a estos esteroides, singularmen­te a la ACTH, que a veces ha llegado a producir la muerte del enfermo.

También existe el peligro, aunque relati­vamente remoto, de sus· efectos teratogénicos, por lo que debe evitarse emplearlos en mu­jeres gestantes a partir del segundo mes de embarazo, ya que se han observado casos de paladar hendido y labio leporino en hijos de mujeres sometidas a tratamientos prolongados con esteroides. Experimentalmente se logra en el 44 por 100 de crías de ratones tratados con cortisona al principio de la gestación.

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Labora torio BESO Y Especialidades incluídas en el Petitorio del S. O. E. AMIGDASOY - Confocarbonato de bismuto .. .

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