Acomplia Rimonabant

Ugo PerriconeUgo Perricone

OBESITEOBESITEDéfinition:Définition:Etat caractérisé par un Etat caractérisé par un excès de masse excès de masse adipeuse repartie de adipeuse repartie de façon généralisée dans façon généralisée dans les diverses zones les diverses zones grasses de l’organisme.grasses de l’organisme.

(Rapport OMS 2004)(Rapport OMS 2004)

L’obésité est définie par unL’obésité est définie par un Indice de Masse Indice de Masse Corporelle (IMC)Corporelle (IMC).. Sa valeur est calculée en Sa valeur est calculée en

divisant le poids de la personne par le carré de sa divisant le poids de la personne par le carré de sa taille (Kg/mtaille (Kg/m²).²).

ClassificationClassification IMCIMC Risque de Risque de morbidité morbidité associéeassociée

Insuf Insuf PondéralePondérale

< 18,50< 18,50 FaibleFaible

Eventail Eventail normalnormal

18,50 - 24,9918,50 - 24,99 MoyenMoyen

SurpoidsSurpoids ≥ ≥ 25,0025,00

PréobèsePréobèse 25,00 - 29,9925,00 - 29,99 AccruAccru

Obèse, classe IObèse, classe I 30,00 - 34,9930,00 - 34,99 ModéréModéré

Obèse, classe Obèse, classe IIII

35,00 - 39,9935,00 - 39,99 ImportantImportant

Obèse, classe Obèse, classe IIIIII

≥ ≥ 40,0040,00 Très importantTrès important

EpidémiologieEpidémiologie

L’obésité est devenue la première L’obésité est devenue la première épidémie non infectieuse de l’histoire; elle épidémie non infectieuse de l’histoire; elle frappe autant les pays industrialisés que frappe autant les pays industrialisés que

les pays en voie de développement.les pays en voie de développement.

En Europe le 30% d’adulte sont en En Europe le 30% d’adulte sont en surpoids;surpoids; En Amerique le 50% de la population est En Amerique le 50% de la population est surpoids, dont le 25% est obèse.surpoids, dont le 25% est obèse.

CausesCauses Facteurs génétiques Facteurs génétiques Facteurs endocrinologiques Facteurs endocrinologiques Facteurs médicaux Facteurs médicaux Facteurs environnementaux et Facteurs environnementaux et

modifications comportementales modifications comportementales «Malbouffe » «Malbouffe » Manque d’activité physique Manque d’activité physique

Morbidité associéeMorbidité associée

Hypertension artérielle Hypertension artérielle Diabète non insulinodépendant de Diabète non insulinodépendant de

type II type II Maladie cardiaque Maladie cardiaque Cancer de l’intestin Cancer de l’intestin

Traitements de l’obésitéTraitements de l’obésité Médicaments « coupe – faim » (anorexigènes)Médicaments « coupe – faim » (anorexigènes)

Retirés du marché européen en Avril 2000Retirés du marché européen en Avril 2000

Sibutramine (Meridia)Sibutramine (Meridia) Inhibiteur de la Inhibiteur de la recapture de la Sérotonine et de la recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline Noradrénaline

! ! Effets secondaires:Effets secondaires: Augmentation fréquence Augmentation fréquence cardiaque et pression artérielle au reposcardiaque et pression artérielle au repos

Orlistat (Xenical) Orlistat (Xenical) Inhibiteur de Inhibiteur de la lipase gastro-intestinale la lipase gastro-intestinale

! ! Effets secondaires:Effets secondaires: DiarrhéeDiarrhée

Procédés Chirurgicaux :Procédés Chirurgicaux : GastroplastieGastroplastie

Une nouvelle stratégie Une nouvelle stratégie pharmacologique vise à étudier les pharmacologique vise à étudier les

effets du effets du système système endocannabinoendocannabinoïdeïde qui est impliqué qui est impliqué dans la régulation du métabolisme dans la régulation du métabolisme

et de la faim. et de la faim.

Dans la régulation de ces Dans la régulation de ces mécanismes on trouve l’implication mécanismes on trouve l’implication

du récepteurdu récepteur CB1CB1

Pourquoi agir sur le système Pourquoi agir sur le système endocannabinoendocannabinoïde pour ïde pour

traiter l’obésité?traiter l’obésité?Dans les États-Unis, Dans les États-Unis, chez les patients chez les patients traités avec traités avec Nabilone (analogue Nabilone (analogue THC ) on a vu une THC ) on a vu une augmentation de augmentation de l’appétit l’appétit

O

O

OH

ΔΔ99-Tetrahydrocannabinol-Tetrahydrocannabinol

Derivé Derivé de la de la Cannabis SativaCannabis Sativa, , principal principal constituent psycho actif de la Marijuana.constituent psycho actif de la Marijuana.

O

OH

ΔΔ99-Tetrahydrocannabinol-Tetrahydrocannabinol ⇨⇨ utilisé dans les utilisé dans les États-Unis:États-Unis:

-Contre la nausée et le vomissement chez -Contre la nausée et le vomissement chez patients en chimiothérapie;patients en chimiothérapie;

-Stimulation appétit chez syndrome SIDA -Stimulation appétit chez syndrome SIDA

Effets =>variation de comportement, Effets =>variation de comportement, dysfonctions à la motilité, hypothermie et dysfonctions à la motilité, hypothermie et déficit au niveau de la mémoire et de la déficit au niveau de la mémoire et de la

cognition.cognition.

Le Le CB1CB1 se trouve au niveau du SNC et au se trouve au niveau du SNC et au niveau du SNP. Sa localisation est niveau du SNP. Sa localisation est

toujours dans les éléments toujours dans les éléments présynaptiquesprésynaptiques des des inter neurones inter neurones

GABAergiqueGABAergique..

En agissant sur les canaux du calcium, En agissant sur les canaux du calcium, donc sur la concentration du Cadonc sur la concentration du Ca++++

intracellulaire, ce récepteur régule la intracellulaire, ce récepteur régule la délivrance des neurotransmetteurs au délivrance des neurotransmetteurs au

niveau synaptique.niveau synaptique.

Récepteur CB1Récepteur CB1

Protéine Protéine transmembranaire transmembranaire couplée aux couplée aux protéines G par les protéines G par les quelles elle module quelles elle module l’activité de l’activité de l’adenylate cyclase, l’adenylate cyclase, du canal Cadu canal Ca++++ voltage dépendent voltage dépendent et de celui du Ket de celui du K++..

récepteur Orexin-1récepteur Orexin-1

leptineleptine

Neurone Pre-synaptiqueNeurone Pre-synaptique

Neurone Post-synaptiqueNeurone Post-synaptique

leptineleptine

Mécanisme de la faimMécanisme de la faimOuverture canaux CaOuverture canaux Ca++++ post-synaptique post-synaptique

[Ca[Ca++++] intracellulaire ] intracellulaire ⇨ Dépolarisation⇨ Dépolarisation

Délivrance endocannabinoïdes par le neurone post Délivrance endocannabinoïdes par le neurone post synaptiquesynaptique

RIMONABANTRIMONABANT

Liaison au CB1 pre synaptiqueLiaison au CB1 pre synaptique

Inhibition délivrance GABAInhibition délivrance GABA

Régulation excitabilité neuronale au HippocampeRégulation excitabilité neuronale au Hippocampe

XX

Distribution des récepteurs Distribution des récepteurs CB1CB1

Nucleus Accubens:Nucleus Accubens: diminution envie diminution envie d’aliments savoureux d’aliments savoureux

Hypothalamus:Hypothalamus: Effet anorexigène Effet anorexigène Tractus Gastro-intestinal:Tractus Gastro-intestinal: stimulation stimulation

du signal de satiété par blocage CB1 du signal de satiété par blocage CB1 des terminations sensitives des terminations sensitives

Tissus Adipeux:Tissus Adipeux: Stimulation Stimulation Adiponectines et inhibition lipogenèseAdiponectines et inhibition lipogenèse

Muscles:Muscles: Augmentation accumulation Augmentation accumulation Glucose Glucose

Foie:Foie: Fonction inconnue Fonction inconnue

Exposition aux agonistes Exposition aux agonistes CB1CB1

Altération fonctionnalité cérébrale et Altération fonctionnalité cérébrale et hippocampale dose et temps hippocampale dose et temps

dépendante:dépendante:

1.1. Suite à l’administrationSuite à l’administration:: altération altération métabolisme cérébralmétabolisme cérébral

2.2. Entre 6h et 24h après administrationEntre 6h et 24h après administration:: Altération au niveau de l’activité Altération au niveau de l’activité locomotricelocomotrice

3.3. Après 24hAprès 24h:: Altération activité cognitive et Altération activité cognitive et émotionnelle par action au niveau émotionnelle par action au niveau limbiquelimbique

Exposition chronique aux Exposition chronique aux agonistes CB1agonistes CB1

Transcription gène pour CB1Transcription gène pour CB1

Sensibilité protéine G =>Sensibilité protéine G => Inhibition Inhibition

adenylate cyclaseadenylate cyclase

Etude in vivo du récepteur Etude in vivo du récepteur CB1CB1

« Knock out CB1 » « Knock out CB1 » «Sauvage »«Sauvage » Le système endocannabinoïde Le système endocannabinoïde

contribue à la régulation contribue à la régulation physiologique du balance physiologique du balance

énergétique, faim, métabolisme énergétique, faim, métabolisme du glucose et des lipides par du glucose et des lipides par

mécanismes centrales et mécanismes centrales et périphériques.périphériques.

Etude Etude in vitroin vitro et et in vivoin vivo

Augmentation transcription mRNA pour Augmentation transcription mRNA pour Adiponectine (Acrp30) dans le tissue Adiponectine (Acrp30) dans le tissue

adipeuseadipeuse

-Diminution hyperglycémie-Diminution hyperglycémie

-Diminution hyperinsulinemia-Diminution hyperinsulinemia

-Diminution triglycérides-Diminution triglycérides

-Augmentation HDL - C-Augmentation HDL - C American society for Pharmacology and American society for Pharmacology and

experimental therapeuticsexperimental therapeutics

CB2CB2 Localisation:Localisation: => Cellules système => Cellules système immunitaireimmunitaire => Thymus=> Thymus => Amygdale=> Amygdale => Pancréas=> Pancréas => Nerfs terminales => Nerfs terminales périphériques périphériques

Mécanisme:Mécanisme: ⇨ Inhibition adenylate Inhibition adenylate cyclasecyclase ⇨ ⇨ Pas d’action sur les Pas d’action sur les canaux Cacanaux Ca++++ et K et K++

En considérant les effets du THC, En considérant les effets du THC, plusieurs études ont été mises en plusieurs études ont été mises en

places, pour chercher de composés places, pour chercher de composés structurellement similaires austructurellement similaires au ΔΔ99--TetrahydrocannabionolTetrahydrocannabionol, mais, mais qui qui

n’avaient pas d’effets psychotropiques.n’avaient pas d’effets psychotropiques.

ANALOGUES CANNABINOIDES ANALOGUES CANNABINOIDES

O

N

O N

O

OH

OH

OH CP 55,940 WIN 55,212CP 55,940 WIN 55,212

HU-210HU-210

O

OH

OH

RIMONABANTRIMONABANT

19941994 Découverte du Découverte du RimonabantRimonabant (SR (SR 141716A) par Sanofi-Synthélabo. 141716A) par Sanofi-Synthélabo.

Produit actif par voie orale, Produit actif par voie orale, antagoniste/agoniste inverse du antagoniste/agoniste inverse du

récepteur CB1. récepteur CB1.

N-(piperidin-1yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-N-(piperidin-1yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlrophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-dichlrophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-

carboxamidecarboxamide

Cl

N N

Cl Cl

NH

N

O

Etude SAR Etude SAR Evaluation affinité molécule-Evaluation affinité molécule-

recépteurrecépteur

Membrane d’intestine Membrane d’intestine de souris (CB2) de souris (CB2)

Membrane de cerveau Membrane de cerveau de souris (CB1)de souris (CB1)

Anandamide [Anandamide [33H] H]

Evaluation de la liaison spécifique des molécules Evaluation de la liaison spécifique des molécules (dérivés pyrazolés) au récepteur par (dérivés pyrazolés) au récepteur par

déplacement Anandamidedéplacement Anandamide

NH

O

OH

Etude SAR sur le pyrazoleEtude SAR sur le pyrazole

Substitution Pyrazole avec >Thiazole AffinitéSubstitution Pyrazole avec >Thiazole Affinité

>Triazole vers>Triazole vers

>Oxazole récepteur >Oxazole récepteur

Pourquoi? Pourquoi?

Dans les Dans les

substitution bioisosterique substitution bioisosterique

il n’y avait plus le CHil n’y avait plus le CH33

en position 4 du Pyrazole en position 4 du Pyrazole

Optimisation Propriétés Optimisation Propriétés PharmaceutiquePharmaceutique

A) Phenyl-p-substitué en position 5 du pyrazoleB) 2-Chloro ou 2,4-Dichloro phenyl en position 1 du

pyrazoleC) Un substituent cyclique lié à la carboxamide en position 3 du pyrazole (ex.1 groupe 1-pyperidinil>Rimonabant)D) Un substituent lipophile en position 4 du Pyrazole (CH3 =>Rimonabant)

Variation résistance au Variation résistance au métabolismemétabolisme

Sanofi SynthelaboSanofi Synthelabo a récemment synthétisé un a récemment synthétisé un dérivé du RIMONABANT: dérivé du RIMONABANT: SR147778SR147778 (phase I (phase I

d’étude)d’étude)

!! L’éthyle au lieu L’éthyle au lieu

du méthyle donne du méthyle donne

plus résistance au plus résistance au

métabolisme hépatiquemétabolisme hépatique

NN N

Br

Cl Cl

NH

O

Li+

aa - - b,cb,c

f, e, df, e, d

NN

Cl

O

Cl

Cl

NH

N

Cl

O ClO

OOEt

NN

Cl

O

Cl

Cl

OEt

O

Interaction ligand-Interaction ligand-récepteurrécepteur

Principale Principale interactioninteraction: : « « liaison H liaison H  » entre le  » entre le carbonyle carbonyle

du du Rimonabant Rimonabant et le résidu et le résidu de Lys192de Lys192

Interaction ligand-Interaction ligand-récepteurrécepteur

Liaison H Liaison H => Stabilisation du pont Lys192-Asp366 => Stabilisation du pont Lys192-Asp366 entre les deux hélices 3 et 6 de la partie entre les deux hélices 3 et 6 de la partie

transmembranaire du récepteur. Ce pont n’est transmembranaire du récepteur. Ce pont n’est présent qu’au état R (inactif) du récepteur et c’est du présent qu’au état R (inactif) du récepteur et c’est du

à une Pro358 qui donne un enroulement.à une Pro358 qui donne un enroulement.

Etat R* (actif)Etat R* (actif)=> le récepteur est stabilisé par => le récepteur est stabilisé par un Agonisteun Agoniste

Rimonabant stabilise le récepteur sous Rimonabant stabilise le récepteur sous forme R (inactif)=> forme R (inactif)=> Rimonabant= Rimonabant=

Agoniste InverseAgoniste Inverse

Structure générale d’un Structure générale d’un agoniste inverse pour le CB1agoniste inverse pour le CB1

Partie Partie pharmacophorepharmacophore::

2 partie aromatiques2 partie aromatiques

((AA,, BB)) Partie centralePartie centrale::

Pyrazole (Pyrazole (CC)) Accepteur « liaison H Accepteur « liaison H

 » » ((DD) qui assure la ) qui assure la liaison à C d’un liaison à C d’un partie partie lipophilique cyclique lipophilique cyclique

EE

Essais cliniquesEssais cliniquesLe développement du Rimonabant fait

actuellement l’objet d’importantes étude cliniques:

Le programme RIO (Rimonabant in obesity)

☺6600 patients obèses ou en surpoids repartis 6600 patients obèses ou en surpoids repartis dans quatre essais:dans quatre essais: ▫ Rio North AmericaRio North America

▫ ▫ Rio EuropeRio Europe ▫ ▫ Rio LipidsRio Lipids ▫ ▫ Rio DiabetesRio Diabetes

Le développement du Rimonabant fait actuellement l’objet d’importantes étude cliniques:

Le programme RIO (Rimonabant in obesity)

☺6600 patients obèses ou en surpoids repartis 6600 patients obèses ou en surpoids repartis dans quatre essais:dans quatre essais: ▫ Rio North AmericaRio North America

▫ ▫ Rio EuropeRio Europe ▫ ▫ Rio LipidsRio Lipids ▫ ▫ Rio DiabetesRio Diabetes

Le programmeLe programme STRATUSSTRATUS ((Studies withStudies with Rimonabant and tobacco useRimonabant and tobacco use)) prévoit prévoit d’évaluer l’efficacité et la tolérance du d’évaluer l’efficacité et la tolérance du Rimonabant chez 6500 fumeurs.Rimonabant chez 6500 fumeurs.

En Amérique: étude sur 787 patients qui En Amérique: étude sur 787 patients qui fumaient plus de 23 cigarettes au jour.fumaient plus de 23 cigarettes au jour.

3 groupes randomisés:3 groupes randomisés:- Groupe 20mg/jour RimonabantGroupe 20mg/jour Rimonabant- Groupe 5mg/jour Rimonabant Groupe 5mg/jour Rimonabant - Groupe Placebo Groupe Placebo

Résultats de l’étude :Résultats de l’étude : 36% des patients du groupe 20 mg 36% des patients du groupe 20 mg

/jour avaient arrêté de fumer;/jour avaient arrêté de fumer;

20% des patients du group 5 mg /jour 20% des patients du group 5 mg /jour ou Placebo avaient arrêté de fumer.ou Placebo avaient arrêté de fumer.

Dans le dernier groupe les patients ont Dans le dernier groupe les patients ont pris du poids (84% de plus que ceux pris du poids (84% de plus que ceux

ayant reçu 20 mg /jour de ayant reçu 20 mg /jour de Rimonabant).Rimonabant).

RIO EUROPERIO EUROPE

Les premiers Les premiers résultatsrésultats ont été présentes lors ont été présentes lors du dernier congres de la société européenne du dernier congres de la société européenne de cardiologie (Munich Août 2004).de cardiologie (Munich Août 2004).

On a évalue la perte de poids et les On a évalue la perte de poids et les perturbations métaboliques chez les sujets perturbations métaboliques chez les sujets obèses (IMC comprise entre 27 et 40) avec obèses (IMC comprise entre 27 et 40) avec co-morbidité (telle que dyslipidemie, co-morbidité (telle que dyslipidemie, syndrome métabolique).syndrome métabolique).

(Luc F.Van Gaal et (Luc F.Van Gaal et all).all).

RIO EUROPERIO EUROPE3 groupes:3 groupes:

20 mg de Rimonabant par jour20 mg de Rimonabant par jour

5 mg de Rimonabant par jour5 mg de Rimonabant par jour

Un placeboUn placebo

Tous les patients étant soumis à une Tous les patients étant soumis à une restriction calorique de - 600 Kcal/jour par restriction calorique de - 600 Kcal/jour par

rapport au besoin métaboliquerapport au besoin métabolique

Résultats phase IIIRésultats phase III

☺ ☺ Groupe 20 mg/jour → 70% a Groupe 20 mg/jour → 70% a perdu plus du 5% de poids initial;perdu plus du 5% de poids initial;

☺ ☺ Groupe 5mg/jour → 44,3% a Groupe 5mg/jour → 44,3% a perdu plus du 5% de poids initial;perdu plus du 5% de poids initial;

☻ ☻ Groupe Placebo → 30,5% a perdu Groupe Placebo → 30,5% a perdu plus du 5% de poids initial.plus du 5% de poids initial.

(www.thelancet.com)(www.thelancet.com)

AutresAutres résultatsrésultats

Perte de tour de taillePerte de tour de taille: - 8 cm en : - 8 cm en moyenne chez les sujets sous moyenne chez les sujets sous Rimonabant;Rimonabant;

-- 3,8 cm chez le groupe Placebo3,8 cm chez le groupe Placebo.. Augmentation bon cholestérol (HDL)Augmentation bon cholestérol (HDL):: - 24,5% des sujets sous Rimonabant;- 24,5% des sujets sous Rimonabant; - 14% des sujets sous Placebo.- 14% des sujets sous Placebo. Diminution du taux de triglycéridesDiminution du taux de triglycérides:: - 10% chez sujets sous Rimonabant;- 10% chez sujets sous Rimonabant; (www.thelancet.com(www.thelancet.com))

EffetsEffets indésirablesindésirables 15% des patients sous Rimonabant ont arrêté le 15% des patients sous Rimonabant ont arrêté le

traitement prématurément en raison d’effets traitement prématurément en raison d’effets secondaires contre 7% des patients sous Placebo. secondaires contre 7% des patients sous Placebo. Les mêmes effets ont été montré soit dans le Les mêmes effets ont été montré soit dans le

programme programme RIO-EuropeRIO-Europe soit celui soit celui RIO-North RIO-North AmericaAmerica: surtout dans la première année de : surtout dans la première année de

traitement, 13% des patients traités avec la plus traitement, 13% des patients traités avec la plus forte dose et les 8,7% des patients traités avec la forte dose et les 8,7% des patients traités avec la

dose plus faible ont montré dose plus faible ont montré nauséenausée, , vomissementvomissement, , diarrhéediarrhée, , étourdissementétourdissement..

En même temps ces patients ont montré des En même temps ces patients ont montré des troubles psychiatriques comme dépression, troubles psychiatriques comme dépression,

anxiété. anxiété.

(www.thelancet.com)(www.thelancet.com)

Résultats et désinformationRésultats et désinformation

««  Le principal problème de la molécule, Le principal problème de la molécule, quand même, est la cessation de l’effet quand même, est la cessation de l’effet après un an. En effet au deuxième an après un an. En effet au deuxième an

de traitement, il n’y avait plus de perte de traitement, il n’y avait plus de perte de poids aussi chez les patients traités de poids aussi chez les patients traités avec la forte dose de Rimonabant. En avec la forte dose de Rimonabant. En plus lors de l’arrête du traitement, les plus lors de l’arrête du traitement, les patients ont récupéré le poids qu’ils patients ont récupéré le poids qu’ils

avaient perduavaient perdu. » . » WWW.ACOMPLIAREPORT.COM (sans relations avec Sanofi-Aventis)(sans relations avec Sanofi-Aventis)

Résultats à long termeRésultats à long terme

Sur le siteSur le site WWW.THELANCET.COM WWW.THELANCET.COM et et aussi même dans la présentation lors aussi même dans la présentation lors du du Congres de Cardiologie de Mars Congres de Cardiologie de Mars

20052005 on trouve des résultats qui sont on trouve des résultats qui sont différents:différents:

1.1. Effets positifs vus aussi au deuxième Effets positifs vus aussi au deuxième an de traitement (HDL-C et TG)an de traitement (HDL-C et TG)

2.2. Diminution effets secondairesDiminution effets secondaires

Etude sur effet prokinetique Etude sur effet prokinetique RimonabantRimonabant

Au début de traitement les rats sous Au début de traitement les rats sous Rimonabant présentaient une Rimonabant présentaient une

augmentation du transit intestinal augmentation du transit intestinal qui disparaît après trois jours de qui disparaît après trois jours de

traitement!traitement!

Bonne tolérance intestinal à long Bonne tolérance intestinal à long termeterme

Comme l’obésité représente une des "maladies du siècle“, plusieurs

enterprises sont en train de développer des médicaments avec un mécanisme d’action différent de

celui du Rimonabant.

Perspectives futuresPerspectives futures

Marché de l’ ObésitéMarché de l’ Obésité

Les agents antiobésité auront une augmentation de vente Les agents antiobésité auront une augmentation de vente triplée d’ici au 2010.triplée d’ici au 2010.

Dans le 2006 on aura une réduction de la vente de Dans le 2006 on aura une réduction de la vente de Sibutramine et Orlistat en raison de l’apparition sur le Sibutramine et Orlistat en raison de l’apparition sur le

marché de nouvelles molécules.marché de nouvelles molécules.

Dans le futur, l’augmentation prévisible de la population Dans le futur, l’augmentation prévisible de la population obèse, encourage plusieurs entreprises à continuer la obèse, encourage plusieurs entreprises à continuer la

recherche. recherche.

REFERENCESREFERENCES Rapport OMS 2004 Rapport OMS 2004 Nature reviews - drug dicovery Vol.3, Sept 2004Nature reviews - drug dicovery Vol.3, Sept 2004 Nature neuroscience Vol. 8 Num. 5 – May 2005Nature neuroscience Vol. 8 Num. 5 – May 2005 Neuropharmacology 47 Suppl N.1 (2004) 345-358Neuropharmacology 47 Suppl N.1 (2004) 345-358 WWW.Thelancet.comWWW.Thelancet.com Vol. 365 Apr 16, 2005Vol. 365 Apr 16, 2005 Molecular Pharmacology journals Vol. 63 908 – 914,April Molecular Pharmacology journals Vol. 63 908 – 914,April

20032003 Nature reviews - drug dicovery Vol. 1, Apr 2002 Nature reviews - drug dicovery Vol. 1, Apr 2002 DDT. Vol. 10, Num. 10 May 2005DDT. Vol. 10, Num. 10 May 2005 J. Med. Chem. 1999, 42, 769 - 776J. Med. Chem. 1999, 42, 769 - 776 J. Med. Chem. 2002, 45, 2708 - 2719 J. Med. Chem. 2002, 45, 2708 - 2719 Journal of the American dietetic association Oct 1998 Vol. Journal of the American dietetic association Oct 1998 Vol.

98 Num 10 Sup. 298 Num 10 Sup. 2 European journal of Pharmacology 494 (2004) 221-224European journal of Pharmacology 494 (2004) 221-224 Le quotidien du medecin N. 7716 Le quotidien du medecin N. 7716 WWW.Acompliareport.comWWW.Acompliareport.com