ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI: EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE P Mastroiacovo 1 , R Bortolus 2,3 1 International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma 2 Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona 3 Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona CONSULENZA PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI Policlinico Universitario “A Gemelli “ Roma, 17 maggio 2008
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ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI:
CONSULENZA PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI Policlinico Universitario “A Gemelli “ Roma, 17 maggio 2008. ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI: EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE P Mastroiacovo 1 , R Bortolus 2,3 - PowerPoint PPT Presentation
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ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALEACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI:
EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE
P Mastroiacovo1, R Bortolus2,31International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma2Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona3Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona
CONSULENZA PRECONCEZIONALE E
PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITIPoliclinico Universitario “A Gemelli “
Roma, 17 maggio 2008
Le malformazioni Le malformazioni congenitecongenite
colpiscono 1 su 30-50 nati
due malformazioni gravi e comuni come i difetti del tubo neuraledifetti del tubo neurale(DTN) e le cardiopatie congenitecardiopatie congenite, da sole sono responsabili di circa la metà delle morti infantili da malformazioni congenite
un apporto di acido folico più ampio di quello assunto con la normale alimentazione durante il periodo periconcezionale, riduce sensibilmente il rischio di avere un bambino affetto da DTNDTN
un più ampio apporto di acido folico può ridurre anche il rischio di altre malformazioni congenite, in particolare alcune cardiopatiecardiopatie,labiopalatoschisilabiopalatoschisi, difetti del tratto urinariodifetti del tratto urinario,ipoipo--agenesieagenesie degli artidegli arti
la supplementazione periconcezionale con acido folico rappresenta quindi uno strumento strumento importanteimportante per la prevenzione dei difetti congeniti
RaccomandazioneRaccomandazioneI futuri genitori dovrebbero essere informati sull’importanza che:tutte le donne in ettutte le donne in etàà fertilefertile che non escludono la possibilitàdi una gravidanza, dal momento in cui la programmano o quando non ne escludono la possibilità oppure non usano metodi contraccettivi efficaci:
assumano un supplemento vitaminico a base di acido acido folicofolico (0,4 mg al giorno0,4 mg al giorno)
seguano un’alimentazionealimentazione ricca di frutta (es arance, mandarini, clementine, succhi freschi di agrumi) e verdura fresca (es. spinaci, carciofi, indivia, bieta, broccoli, cavoli, fagioli)
E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita anche per tutto il primo trimestre di gravidanza.
Ma attenzione, esiste unMa attenzione, esiste un’’eccezione!eccezione!Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in un gravidanza esitata in un DTNDTN devono assumere un supplemento di acido folico al dosaggio di 5 mg al giorno5 mg al giorno.Inoltre è utile che il dosaggio di 5 mg al giorno venga prescritto anche alle donne che:
hanno o hanno avuto un familiare con un DTNfamiliare con un DTN sono affette da epilessiaepilessia, anche se non in trattamento con
farmaci anticonvulsivanti
hanno avuto una gravidanza esitata in una qualunque malformazione congenitamalformazione congenita
sono affette da diabetediabete sono affette da obesitobesitàà assumono, o hanno assunto in precedenza, quantità
Appartiene al gruppo delle vitamine Bvitamine B Alimenti: fegato, verdure a foglia larga verde scuro (spinaci,
cime di rapa, lattuga), fagioli, germe di grano, lievito, tuorlo d’uovo, barbabietole, succo d’arancia, pane integrale
Solo la metà circa dei folati ingeriti viene assorbita
Le verdure fresche in foglia conservate a temperatura ambiente, possono perdere fino al 70% del loro contenuto di folati in tre giorni. Perdite considerevoli si verificano anche per diluizione nell’acqua di cottura (fino al 95%) e per esposizione al calore
La normale alimentazione (nelle popolazioni ricche) copre usualmente il fabbisogno giornaliero di 0,2 mg0,2 mg
Che cos’è l’acido folico ?
Come agisce ?
L’acido folico svolge un ruolo importante nel metabolismo degli aminoacidi nella sintesi degli acidi nucleici nella formazione delle cellule del sangue nella formazione di alcuni costituenti del tessuto nervoso
In carenza di folati si può verificare un accumulo di omocisteinaomocisteina
Perché l’acido folico previene
le malformazioni congenite?
effetto diretto della carenza di folati elevati livelli di omocisteina insufficiente disponibilità di nucleotidi riduzione delle metilazioni
Prove di efficacia
• Trial clinici randomizzati– Ricorrenza ed occorrenza
• Studi di coorte tra cui uno di intervento su comunità– Ricorrenza ed occorrenza
• Studi pre – post fortificazione alimenti su popolazioni
• Studi caso controllo
• Trial clinico randomizzato• Studio di coorte sulla
Tabella 1. Principali studi che dimostrano l’efficacia della supplementazione con acido folico nella prevenzione delle malformazioni congenite
Autore, anno Tipo di studio, nazione, intervento
Risultato
DIFETTI DEL TUBO NEURALE
MRC, 1991 RCT; UK e altri paesi; AF 4 mg Riduzione del 71% del rischio di ricorrenza di DTN
Czeizel et al, 1992
RCT; Ungheria; MV + AF 0,8 mg
Riduzione del 100% (minimo 40%) del rischio di occorrenza di DTN
Berry et al, 1999 Intervento su popolazioni; Cina;AF 0,4 mg
Riduzione di DTN nel Nord del 79% e nel Sud del 41%
Persad et al, 2002 Corr ecologica; Canada; AF 0,15 mg per 100 gr di cereali
Riduzione di DTN del 54% tra prima e dopo la fortificazione
Autore, anno Tipo di studio, nazione, intervento
Risultato
ALTRE MALFORMAZIONIBotto et al, 2004 Revisione RCT/caso-controllo;
MV e/o AF vari dosaggiRiduzione di cardiopatie congenite tra 34% e 58%
Botto et al, 2004 Revisione RCT/caso-controllo;MV e/o AF vari dosaggi
Riduzione di ipo-agenesie degli arti tra 46% e 81%
Botto et al, 2004 Revisione RCT/coorte/caso-controllo; MV e/o AF vari dosaggi
Riduzione di labiopalatoschisi del 30% e di palatoschisi del 30%
Botto et al, 2004 Revisione caso-controllo;MV + AF vari dosaggi
Riduzione di difetti renali del 40% e 83 % in due studi
MALFORMAZIONI IN GENERALECzeizel et al, 1994 RCT; Ungheria; MV + AF 0,8 mg Riduzione del 49% del rischio
totale di malformazioni Botto et al, 2004 Caso-controllo; USA;
MV + AF vari dosaggiRiduzione del 20% del rischio totale di malformazioni
0 0.5 1 1.5 2 2.5Rischio Relativo Stimato e Intervallo di confidenza al 95%
Studi randomizzati Laurence , Galles, '81
MRC, UK, Ungh, ed AA-Euro, '91 CMR, India ‘00
Studi di coorte con controlli Smithells, Inghilterra, '80,'83
Vergel, Cuba, '90 Kirke, Irlanda, '92
DTN : RicorrenzaDTN : Ricorrenza Studi randomizzati e di coorte con controlliStudi randomizzati e di coorte con controlli
Intervento : acido folico (con o senza altre vitamine) Intervento : acido folico (con o senza altre vitamine) nel periodo peri-concezionalenel periodo peri-concezionale
Riduzione stimata75-80%
MV, FA = 4 mgFA = 4 mg
FA = 5 mg
FA = 4 mg
FA = 4 mg
MV, FA = 0.38 mg
ICBDSR
DTN: Anencefalia e Spina bifida
MRC Vit Group. Lancet 1991; 338:131-37
Gruppo AF - Vit NTD / Tot
% Ricorrenz
a
RR
A + – 1/242 0,410.17 (0,05-0,59)
B + + 2/241 0,83
C – + 7/234 3,42 0.75
D – – 11/243 4,53 1.00
Analisi per trattamento su donne randomizzate prima del concepimento
DC
A+B– 83 %
– 25 %
• Studio randomizzato (RCT) sulla ricorrenza di DTN • Regno Unito (44% dei partecipanti), Ungheria (40%), Israele (8%) Australia (3,4 %) e Canada (2,4%)• Disegno fattoriale: A= Acido folico 4mg/die; B= Acido folico 4mg/die + altre vitamine (Vit A 4000 UI, B1, B2, B6, C, Nicotinamide); C= altre vitamine; D=placebo
% decrementoincidenza
Casi non prevenuti = 0.62% (17% del totale)
DTN: Anencefalia e Spina bifida
Czeizel AE. Int J Med Sci 2004; 1:50-61
Gruppo AF + Vit
NTD / Tot
Occorrenza per mille
RR
RCT + 0 /2471 0 0
RCT – 6 /2391 2,51 1
Coorti + 1 /3056 0,33 0,11 (0,01-0,91)
Coorti – 9 /3056 2,95 1
Totale + 1 /5527 0,18 0,08 0,01-0,47
Totale – 15 /5447 2,75 1
Tot–
Tot +
– 92 %
• Risultati complessivi di uno studio randomizzato (RCT) e due di coorte sulla occorrenza di DTN • Ungheria• Trattamento: Acido folico 0,8mg/die + altre vitamine (Vit A 6000 UI poi 4000, B1, B2, B6, B12, C, D, E, Biotina e minerali) vs solo minerali e vit C)
% decrementoincidenza
Casi non prevenuti = 0,18 per mille (8% del totale)
DTN: Anencefalia e Spina bifida
Berry et al. NEJM 1999; 341:1485-90
Gruppo AF NTD / Tot Occorrenza per mille
RR
Cina-Nord + 6 /8.114 0,74 0.15 (0.06-0.38)
Cina-Nord – 16/3.318 4,82 1
Cina-Sudi + 28/46.995 0,60 0,60 (0,36-1,02)
Cina-Sud – 28/28.265 0,99 1
Nord –
Nord +
– 85 %
• Studio di intervento in Cina del Nord e Cina del Sud sulla occorrenza di DTN: offerta di acido folico a donne che si registravano per avere un bambino • Trattamento offerto: acido folico 0,4 mg/die
% decrementoincidenza
Casi non prevenuti = 0,74 per mille (15% del totale)
Sud – Sud
+
– 40 %
Casi non prevenuti = 0,60 per mille (60% del totale)
Analisi solo su donne registrate prima del concepimento; confronto con donne che avevano assunto almeno l’80% delle dosi giornaliere
Pre Post Pre Post US (1) 95-96 vs 99-00 0.14 0.20 4.2 3.5 – 16% 6.4 4.1 – 36%US, Ark. (2) 93-95 vs 99-00 0.14 0.20 3.8 3.8 ------ 7.8 4.4 – 44%US, Hispanic (3) 95-96 vs 98-02 0.14 0.20 3.9 2.8 – 26% 6.5 4.2 – 36%US,No-Hispanic(3) 95-96 vs 98-02 0.14 0.20 2.9 2.0 – 29% 5.1 3.8 – 34%US, Black(3) 95-96 vs 98-02 0.14 0.20 2.0 1.8 – 19% 3.6 2.9 – 19%US (4) 95-96 vs 99-00 0.14 0.20 2.2 1.8 – 16% 4.9 3.2 – 34%
1.CDC. MMWR 2004; 53:362-5. Systems with prenatal ascertainment 2.Simmons BDR-A 2004; 70:559-64 3. Williams Pediatrics 2005; 116:580-6 4. Canfield BDR-A, 2005; 74:679-89. 23 States with prenatl ascertainment or not.
Pre Post Pre Post Canada, Ont (1) 94-97 vs 98-00 0.15 0.22 3.8 1.6 – 58% 7.5 4.2 – 43%Canada, Que (2) 92-97 vs 98-00 0.15 0.22 18.9 12.8 – 32%Canada, NS (3) 91-94 vs 98-00 0.15 0.22 9.3 3.8 -59% 15.1 6.2 – 60%Canada, NFL (4) 94-97 vs 98-01 0.15 0.22 43.7 9.6 –78%Australia, Victoria (5) Volunt. +suppl 13.9 9.8 – 30% Australia, South (6) Volunt. +suppl 20.0 11.0 – 45%Australia, Western (7) Vol. +suppl 35% 19.6 13.8 – 30%Costarica (8) 96-98 vs 99-00 0.18 +
+0.44 97.0 …… 63.0 – 35%
Chile (9) 90-00 vs 01-02 2.20 0.36 8.2 3.2 – 61% 9.3 4.8 – 51%1. Ray Lancet 2002; 360:2047-8. 2. De Wals BDR-A 2003; 67:919. 3. Persad CMAJ 2002; 167:241-5. 4. Liu BMC Pregn & Childb 2004; 4:20. 5.Halliday e Riley NEJM 2000; 343:971 6.Bower ANZPH 2002; 26:150-1 + BDR-A 2004; 70:842-3 7.Chan Med J Aust 2001;174:619-20. 8. Chen Nutr Rev 2004 62:S40-3. 9.Lopez-Camelo AJMG 2005; 135:120-5 ICBDSR
Altre malformazioni
0.25 0.50 0.75 1.00
PS
0.78CHD
0.80
LPS0.72 Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
Goh JOGC 2006, Meta-analisi
0.53 Czeizel EOGRB 1998, RCT
0.84Tot M
alf
Non
-DTN
Botto AJMG 2004, Caso-controllo
Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
Acido folico Acido folico ed esiti avversi della ed esiti avversi della
gravidanzagravidanza aborto spontaneo ricorrente ritardo di crescita intrauterina basso peso alla nascita preeclampsia ed eclampsia distacco di placenta morte intrauterina
Folic acid and Folic acid and adverse pregnancy outcomesadverse pregnancy outcomes
RCT and well-desgned cohort studies are needed to assess the effects of folic acid on various pregnancy outcomes
Acido folico e:
pazienti con carenza di vitamina B12
cancro gemelli dizigoti
gemelli dizigoti
Kallén B. Use of folic acid supplementation and risk for dizygotic twinning. Early Hum Dev 2004, 80: 143-51
Vollset SE, Gjessing HK, Tandberg A, Ronning T, Irgens LM, Baste V, Nilsen RM, Daltveit AK. Folate Supplementation and Twin Pregnancies. Epidemiology 2005, 16: 201-5
Berry RJ, Kihlberg R, Devine O. Impact of misclassification of in vitro fertilisation in studies of folic acid and twinning: modelling using population based Swedish vital records. BMJ 2005, 330: 815-7
Una recente meta-analisi suggerisce come l’aumento di gemelli dizigoti rappresenti un’ipotesi che va meglio
valutata e che, se esistente, si esprimerebbe comunque in termini di
un incremento molto modesto(Muggli EE, Halliday JL. Folic acid and risk of twinning: a systematic review
of the recent literature, July 1994 to July 2006. MJA 2007, 186: 243-8)
Stima dell’effetto di diversi livelli di fortificazione/supplementazione sui DTN
0
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000N
oin
terv
entio
n
0.14
mg/
100g
flour
0.2
4mg/
100g
flour
0.4
2mg/
100g
flour
supp
l. 0.
8m
g/da
y
supp
l. 4
mg/
day
Ann
ual n
umbe
r of u
naffe
cted
chi
ldre
n Eastern Europe
Turkey
Central Asia & theCaucasus
Central Europe
Western Europe
Southern Europe
Israel
Nm
ero
bam
bini
nat
i san
i in
più
WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002 0 32 52 80 140 280 -- 8% 13% 20% 35% 70%
Italia (n=400)0.75 per mille
Ogni anno
WHO European Region
10 ICBDSR
Stima dell’effetto di diversi livelli di fortificazione/supplementazione sul totale malformazioni
WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002
0
20,000
40,000
60,000
80,000
100,000
120,000
No
inte
rven
tion
0.14
mg/
100g
flour
0.2
4mg/
100g
flour
0.4
2mg/
100g
flour
supp
l. 0.
8m
g/da
y
supp
l. 4
mg/
day
Ann
ual a
dditi
onal
una
ffect
ed b
irths
Infants free of othermalformation
Infants free ofneural tube defect
Nm
ero
bam
bini
nat
i san
i in
più
Ogni anno
0 318 424 742 1.166 2.438 - - 3% 4% 7% 11% 23%
Italia (n=10.700)2% delle gravidanze
WHO European Region
11 ICBDSR
Che cosa succede Che cosa succede in I taliain I talia
ICBD
2004
NETWORK ITALIANO PROMOZIONE ACIDO FOLICO
PER LA PREVENZIONE PRIMARIA DEI DIFETTI
CONGENITI
Si raccomanda che tutte le donne che programmano la gravidanza, o che non ne escludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mg al giorno di vitamina B9 (acido folico) per ridurre il rischio di difetti congeniti. E’ fondamentale che l’assunzione inizi almeno un mese prima del concepimento e continui per tutto il primo trimestre di gravidanza.
Raccomandazione Raccomandazione Network Italiano Promozione Acido FolicoNetwork Italiano Promozione Acido Folico
ICBDSR
www.genitoripiu.it che cos’è l’acido folico e come agisce? quali sono le prove di efficacia che dimostrano la possibilità di ridurre il rischio dei DTN e di altre malformazioni congenite? i dati di efficacia sono generalizzabili alla popolazione italiana? quale riduzione dei DTN e di altre malformazioni possiamo attenderci in Italia? perché l’acido folico riduce nella popolazione il rischio di malformazioni congenite? ha senso valutare prima di una gravidanza le mutazioni dei geni coinvolti nel metabolismo dell’acido folico? quale forma di acido folico? quali dosaggi sono consigliati? l’acido folico ha effetti collaterali? si ipotizzano altri benefici dell’acido folico in ambito materno-infantile?