Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzione Lorenzo Botto Centers for Disease Control and Prevention (CDC) National Center on Birth.

Acido folico ed anomalie congenite: Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzionedalla ricerca alla prevenzione

Lorenzo BottoLorenzo BottoCenters for Disease Control and Prevention (CDC)Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

National Center on Birth Defects and National Center on Birth Defects and Developmental DisabilitiesDevelopmental Disabilities

Atlanta, Georgia, USAAtlanta, Georgia, USA

Roma 27 Novembre 2003Universita’ di Roma Tor Vergata

Aula Bove’

SpeakerSpeaker• Lorenzo BottoLorenzo Botto

• Pediatria, Genetica Medica (Univ Pediatria, Genetica Medica (Univ Cattolica, Roma)Cattolica, Roma)

• Medicina Preventiva, Epidemiologia Medicina Preventiva, Epidemiologia Genetica (Centers for Disease Control Genetica (Centers for Disease Control and Prevention - CDC, Atlanta)and Prevention - CDC, Atlanta)

• Interessi: pediatria preventiva, Interessi: pediatria preventiva, genetica applicata alla clinica e public genetica applicata alla clinica e public healthhealth

Messaggio Chiave

• Prevenzione primaria delle anomalie congenite oggiPrevenzione primaria delle anomalie congenite oggi– Possibile oggi – 0.4 mg di acido folico/giorno– Se assunto giornalmente e regolarmente durante il periodo pre

e periconcezionale

Prevenzione PrimariaPrevenzione Primaria• Il controllo, o l’eliminazione, della causa o del fattore di Il controllo, o l’eliminazione, della causa o del fattore di

rischio, prima o durante la gravidanza, rischio, prima o durante la gravidanza, – consente al neonato di nascere sano – senza il difetto congenito che altrimenti avrebbe avuto

Sintesi

1.1. Prevenzione primaria delle anomalie congenite oggiPrevenzione primaria delle anomalie congenite oggi

a. Realizzabile ed in realizzazaione, con 0.4 mg di acido folico/giorno, pre e periconcezionale

b. Previene anomalie congenite in toto e difetti tubo neurale

2.2. Non solo spina bifida ed anencefaliaNon solo spina bifida ed anencefalia

a. Evidenze: cosa si sa oggi

b. Temi di ricerca: cosa si vuol sapere ancora

3.3. Dalla Ricerca alla Pratica ClinicaDalla Ricerca alla Pratica Clinica

a. Benefici ancora non pienamente sfruttati

b. In Italia 16 su 17 gravidanze non protette

c. Cosa possiamo fare noi medici: strategie e azioni

Parte 1: Acido FolicoCos’e’, cosa fa

Acido folico: funzionetrasporto carbonio singolo

5,10 methylene

tetrahydrofolate reductase

MTHFR

5,10 methylenetetrahydrofolate

Acido folico

Methionine

Homocysteine

Cystathionine

S-adenosylmethionine(SAM)

S-adenosylhomocysteine

MethylatedDNA, proteinslipids

DNA, proteins, lipids

Nucleotidebiosynthesis

Methyltransferases

Cystathionine synthaseplus vitamin B6

tetrahydrofolate

5 methyltetrahydrofolate

Methionine synthaseplus vitamin B12, MSR

Recettori folato

• Funzioni multiple• Rete complessa geni, cofattori• Interazioni gene-gene/ambiente

Carbonio

Più acido folico: 3 modalita’, idealmente integrate

Dieta ricca di frutta e verdure [arancie; foglia verde (broccoli, spinaci), legumi (lenticchie, fagioli]Ma: difficile raggiungere e mantenere 0.4 mg/die, potenzialmente costoso

Fortificazione: alimenti arricchiti con acido folico Raggiunge rapidamente l’intera popolazione, economicoMa richiede legislazione, e puo’ fornire meno di 0.4 mg

Supplementazione : compresse con 0,4 mg di acido folico, solo o come multivitaminicoDi provata efficacia, ma richiede abitudine e costanza, spesa personale

Parte 2

anomalie congenite: frequenza ed impatto

Al mondo ogni giorno nascono 10,000+ bambiniaffetti da anomalie congenite, 3,000 con cardiopatia

Anomalie congenite• 1 su 30-40 nati• 20-30% morti infantili nei paesi sviluppati• Morbilita’, ospedalizzazioni, burden, costi

- Spina Bifida ed anencefalia: 1 su 1000-2000 nati- Cardiopatie: 1 su 110 nati

Le cardiopatie congenite e difetti del tubo neurale sono le principali cause di morte infantile per

anomalie congenite nel mondo

37

35

42

45

48

0 20 40 60 80 100

Nord America

America Latina

Europa Orientale

Europa Occidentale

Sud Pacifico, Giappone

Cuore Spina bifida Altri SNC Digerente Muscolare Altri

Dati 1990-1994 da WHO: J Epidemiol Comm Health 2000;54(9):660-6

Parte 3

Acido folico e malformazioni congenite

L’acido folico previene >50% dei difetti del tubo neurale (da solo o come multivitaminico)

Studi clinici randomizzati Laurence '81

MRC '91Czeizel '92

Studi clinici non randomizzati Smithells '80,'83

Vergel '90

Studi osservazionali Milunsky '89

Mulinare '88Mills '89

Bower '89 Werler '93 Shaw '95

Berry '99

0 0.5 1 1.5 2 2.5Estimated Relative Risk and 95 % Confidence Intervals

Interventi di comunita’

Efficace in trial e sul campo- background geografico, etnico- aree di alta e bassa incidenza - occorrenza e ricorrenza- trial clinici, osservazionali, interventi

Difetti del tubo neurale ed oltre

• E’ dimostrato che l’acido folico previene spina bifida ed anencefalia

• Ma previene anche altre malformazioni?

Figure I. Estimated relative risk for all major birth defects, with and without neural tube defects, associated with periconceptional multivitamin use, from Hungarian randomized clinical trial and Atlanta Birth Defects Case Control study.

Hungary

RC

T

Atla

nta

CC

Hungary

RC

T

Atla

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CC

0

0.5

1

1.5

2

Od

ds

ra

tio

an

d 9

5%

CI

Excluding neural tube defects Excluding neural tube defects All birth defects combined All birth defects combined

RCT=randomized clinical trial, CC=case control study

Multivitaminico con acido folico: riduzione del rischiocomplessivo di malformazioni (20-49%)

Source: Botto et al. (2004) 125C: 12-21.

RCT ungherese: nel gruppo trattato con multivitaminicoRCT ungherese: nel gruppo trattato con multivitaminico riduzione del 50% del rischio complessivo di anomalie congenite, riduzione del 50% del rischio complessivo di anomalie congenite,

anche una volta esclusi i difetti del tubo neurale (*p<0.05)anche una volta esclusi i difetti del tubo neurale (*p<0.05)

40.6

20.6

38.1

20.6

0 10 20 30 40 50

Totale

Placebo

MV

Esclusi DTN

Placebo

MV

Tassi per 1000 nati

49%*

46%*

Data: Czeizel et al.,Eur J Obst Gynecol Repr Biol 78 (1998) 151-161Data: Czeizel et al.,Eur J Obst Gynecol Repr Biol 78 (1998) 151-161

Riduzione del rischio di tutte le malformazioni. Studio randomizzato ungherese.

Malformazioni (isolate)

N su 2.391 gravidanze

Riduzione del rischio (%)

Stima puntuale

Intervallo di confidenza 95%

Totale 97 47 30 65

Cardiopatie 20 58 2 81

Labio – palatoschisi 3 ----------

Stenosi ipertrofica piloro 8 76

Difetti apparato renale 9 79 1 95

Palatoschisi 2 81

Ipo-agenesie degli arti 5 81

IC 95% non indicato se nonstatisticamente significativo

AnencephaliaSpina bifida

Onfalocele (1)

Cardiopatie (5)• Conotruncali• DIV• Altri ?

Labioschisi (9)Palatoschisi

Difetti arti (4)

Tratto urinario (3)

Acido folico/ MV e anomalie congenite

Atresia anale (1)

Multivitaminico e labiopalatoschisi (CLP)

0

0.5

1

1.5

2

Est

imat

ed r

elat

ive

risk

and

95%

CI

Cal

iforn

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U.S

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999

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C)

Atla

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2001

(P

CC

)

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199

8 (

RC

T)

RCT=randomized clinical trial, CT = non randomized clinical trial (recurrence)

PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based

Hun

gary

199

9 (

PC

C),

hig

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Mar

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01 (

HC

C)

Cze

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199

5 (C

T),

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996

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C)

Bra

zil 2

001

(HC

C)

Multivitaminico e palatoschisi (CP)

0

0.5

1

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2001

(P

CC

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Hun

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199

8 (

RC

T)

RCT=randomized clinical trial, CT = non randomized clinical trial (recurrence)

PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based

Hun

gary

199

9 (

PC

C),

hig

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d 20

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HC

C)

U.S

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C)

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(HC

C)

Multivitaminico (o acido folico*) ed altre anomalie

0

0.5

1

1.5

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and

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Atla

nta

1997

(P

CC

)

Riduzione artiRiduzione arti

Hun

gary

199

6 (

RC

T)

RCT=randomized clinical trial, PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based, PHI= public health intervention

Tratto urinarioTratto urinario

Hun

gary

199

6 (

RC

T)

U.S

.-C

A 1

999

(HC

C)

Was

h 1

995

(HC

C)

OnfaloceleOnfalocele Atresiaanorettale*

Atresiaanorettale*

Atla

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2002

(P

CC

)

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001

(P

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Bot

to 2

000

Wer

ler

‘99

Bot

to 2

000

Multivitamici e Cardiopatie Congenite: EvidenzeMultivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenzetrial clinico randomizzatotrial clinico randomizzato, , caso-controllo popolazionecaso-controllo popolazione, , base ospedaliera

0.0

0.5

1.0

1.5

Ris

chio

Re

lativ

o e

95%

CI

Cze

izel

‘96

Sha

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95

Sca

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ConotruncaliConotruncali DIVDIV CoACoATutteTutte

Cze

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Cze

izel

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, ‘9

8

-58% (da 8 per 1,000 a 4 per 1,000)

-24%

Bot

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Bot

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Multivitamici e Cardiopatie Congenite: EvidenzeMultivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenzetrial clinico randomizzatotrial clinico randomizzato, , caso-controllo popolazionecaso-controllo popolazione, , base ospedaliera

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ConotruncaliConotruncali DIVDIV CoACoATutteTutte

Cze

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Cze

izel

‘98

Fonti possibili di variazione tra studi

DisegnoDisegno• Selezione dei casi, scelta dei controlliSelezione dei casi, scelta dei controlli• tipo di multivitaminico, dose, durata e periodo usotipo di multivitaminico, dose, durata e periodo usoMetodiMetodi• Classificazione: cardiaca, complessiva (isol./multiplo)Classificazione: cardiaca, complessiva (isol./multiplo)• Eziologia: 22q11, trisomie, geni maggioriEziologia: 22q11, trisomie, geni maggiori• Misclassificazione esposizione: diluisce effettoMisclassificazione esposizione: diluisce effetto

• Necessita’ di studi grandi, multicentriciNecessita’ di studi grandi, multicentrici• Caso-controllo (gene-ambiente), clinical trialCaso-controllo (gene-ambiente), clinical trial

Sommario

• Difetti del tubo neurale: evidenze ottime per Difetti del tubo neurale: evidenze ottime per acido folicoacido folico– Ricerca clinica– Efficacia nella popolazione

• Per altri anomalie congenitePer altri anomalie congenite– Cuore, schisi, arti, renali, ma quadro complesso– Dati su multivitaminico piuttosto che acido folico

Parte 4

Acido folico, micronutrienti e malformazioni congenite

aree di ricerca relative a genetica ed interazioni gene ambiente

Sintesi

• Rimangono domande per ricercaRimangono domande per ricerca– Dose

• aumentando dose si aumenta l’effetto o lo spettro di azione ?

– Interazione/sinergie con altri fattori ambientali• Diminuisce non solo ‘rischio generale’ ma anche rischio

legato a teratogeni specifici (eg.,infezioni)?

– Interazioni gene-ambiente• effetto varia per genotipo?

Febrileillness

MV use

+ -

+ +

- -

Atrial septal defects

Omphalocele Limb deficiencies

Neural tube defects

Cleft lip and palate

Cardiac outflow tract defects

Ventricular septal defect

1.0

0.0(0.0 - 2.3)

3.3(1.4-7.8)

1.0

4.4(1.9 - 10.1)

1.0

0.0(0.0 -9.1)

2.9(0.6- 14.0)

1.0

1.9(0.9 - 4.1)(0.6 - 3.7)

1.0

(0.8 - 3.53)

1.0

0.6(0.2 - 2.10)

2.1(1.2 - 3.7)

1.0

1.7

0.0(0.0 - 1.5)

1.5

1.1(0.4 - 3.2)

1.5(0.5 - 4.5)

0.8(0.1- 6.4)

Attenuazione di fattori di rischio ambientale?

Source: Botto et al. Epidemiology, July 2002

Febbre,Diabete…

Vitamine, cofattori

C677T MTHFR SNP in NTD-patients and controls (TT vs CC (red) and CT vs CC (green))

Odds ratioCumulative meta-analysis0.1 0.5 1 2 3 5 10

van der Put (1995) ( 55)Whitehead (1995) ( 137)Papapetrou (1996) ( 178)Ou (1996) ( 219)Mornet (1997) ( 262)BjorkeMonsen (1997) ( 290)van der Put2 (1998) ( 321)Koch (1998) ( 458)Boduroglu (1998) ( 507)Shaw (1998) ( 721)deFranchis (1998) ( 924)Shields (1999) (1195)Christensen (1999) (1251)GarciaFragoso (1999) (1282)Johanning (1999) (1364)Stegmann (1999) (1375)Yu (2000) (1399)Barber (2000) (1423)Volcik (2000) (1657)Richter (2001) (1693)Wenstrom (2001) (1764)Cunha (2002) (1779)Combined TTCT

Genetica dei polimorfismi comuni: MTHFR 677C->T: aumento 80% del rischio dei difetti del tubo neurale

Am J Epi 2000151(9):862-77Botto & Yang

Vollset & Botto, 2004

(case-subjects)

Il rischio per la popolazione e’ importante perche’ i polimorfismi sono comuni:

frequenza di omozigoti 677C->T (MTHFR)

Source: J Med Genet August 2003

Interazioni tra polimorfismi di diversi geni del ciclo folato-omocisteina: Gruppo a particolare rischio di spina bifida?

MTHFR* CBS† Cases Controls OddsRatio

AF-Exp‡(%)

AF-Pop§(%)

GenotypeFrequency inControls(%)

+ + 7 6 3.69 1.04 - 13.50 72.9 2.5 1.0

+ - 45 91 1.57 1.02 - 2.38 36.1 8.0 15.6

- + 12 46 0.83 0.39 - 1.64 7.9

- - 139 440 Ref 75.5

Total 203 583

* MTHFR : +, two C677T alleles of MTHFR

-, none or one C677T allele

† CBS: +, one 844ins68 allele

-, no 844ins68 allele

‡ AF-Exp (%): Attributable Fraction (percent) among cases with genotype§ AF- Pop (%): Attributable Fraction (percent) among all cases in the population

95% CI

Source: De Franchis et al., 2002 Genet Med

Parte 5Parte 5

Tradurre le conoscenze Tradurre le conoscenze scientifiche in pratica scientifiche in pratica preventiva giornalierapreventiva giornaliera

Strategie ed impatto Strategie ed impatto nel mondo ed in Italianel mondo ed in Italia

Aspetti PraticiAspetti Pratici

• Donne in eta’ fertile: 0.4 mg/die acido folico Donne in eta’ fertile: 0.4 mg/die acido folico da prima della gravidanza per prevenire I da prima della gravidanza per prevenire I difetti del tubo neurale difetti del tubo neurale

• Possibili benefici aggiuntivi: bambini nati Possibili benefici aggiuntivi: bambini nati sani invece che affetti da cardiopatia ed sani invece che affetti da cardiopatia ed altre anomalie congenite gravialtre anomalie congenite gravi

• Considerare uso di multivitaminicoConsiderare uso di multivitaminico

Uso di Acido Folico Uso di Acido Folico Periconcezionale in ItaliaPericoncezionale in Italia

• Basso: 6-8% in sondaggi in Toscana ed Basso: 6-8% in sondaggi in Toscana ed Emilia-RomagnaEmilia-Romagna– 16 su 17 donne senza i benefici associated ad AF 16 su 17 donne senza i benefici associated ad AF

• ‘‘Non esplicitamente raccomandato dal Non esplicitamente raccomandato dal mio medicomio medico’ ragione frequente del non uso’ ragione frequente del non uso

• medicomedico (specialista) considerato (specialista) considerato fonte fonte piu’ autorevolepiu’ autorevole di informazione di informazione

• Opportunita’Opportunita’ per medici, individualmente e per medici, individualmente e come associazionecome associazione

Come aumentare l’uso di Acido Come aumentare l’uso di Acido Folico Periconcezionale in Italia?Folico Periconcezionale in Italia?

1.1. Informare:Informare: utilizzare i contatti utilizzare i contatti con le donne in eta’ fertile per con le donne in eta’ fertile per informarle dei benefici dell’AFinformarle dei benefici dell’AF

2.2. Raccomandare: promuovere Raccomandare: promuovere raccomraccomandazioni da parte delle andazioni da parte delle associazioni professionali e associazioni professionali e governative di salute pubblicagovernative di salute pubblica

- attuato in molti paesi, non in Italia- attuato in molti paesi, non in Italia

Come aumentare l’uso di Acido Come aumentare l’uso di Acido Folico Periconcezionale in Italia?Folico Periconcezionale in Italia?

3.3. Fortificare: avviare Fortificare: avviare e promuovere la e promuovere la discussione sulle modalita’ ed discussione sulle modalita’ ed opportunita’ di fortificaopportunita’ di fortificazione delle zione delle farine in Italiafarine in Italia

4.4. Monitorare: promMonitorare: promuovere e collaborare uovere e collaborare alla valutazione nel tempo delle alla valutazione nel tempo delle attivita’ relativa ad AF ed al loro attivita’ relativa ad AF ed al loro impatto nella popolazioneimpatto nella popolazione

Esempio di raccomandazioni (USA)

US Public Health Service, September, 1992• All women of childbearing potential should

consume 0.4 mg (400 micrograms) of folic acid daily

Food & Nutrition Board of IOM, 1998• Men (14 yr & older) 400 µg any source

• Women (14 yr & older) 400 µg synthetic + food

• Pregnancy 600 µg synthetic + food

• Lactation 500 µg any source

Fortificazione nel mondo

• Implementata: Implementata: USA (dal 1998), Canada (dal USA (dal 1998), Canada (dal 1998), Cile (dal 2000), Sud Africa (dal 2003)1998), Cile (dal 2000), Sud Africa (dal 2003)

• Da implementare a breve: Argentina, Brasile e diversi paesi del Sud America

• In discussione: in diversi paesi Europei

• In Italia: nessuna discussione conosciuta ad alto livello

Approccio in altri paesi include la mobilitazione delle Approccio in altri paesi include la mobilitazione delle associazioni professionali. Esempio dell’American Academy associazioni professionali. Esempio dell’American Academy of Pediatrics, Policy Statement on Folic Acid (1999)of Pediatrics, Policy Statement on Folic Acid (1999)

• ““La American Academy of Pediatrics La American Academy of Pediatrics promuove la […] raccomandazione che tutte promuove la […] raccomandazione che tutte le donne in grado di concepire consumino le donne in grado di concepire consumino 400 µg (0.4 mg) di acido folico al giorno per 400 µg (0.4 mg) di acido folico al giorno per prevenire i difetti del tubo neurale”prevenire i difetti del tubo neurale”

• ““La Academy nota che la prevenzione dei La Academy nota che la prevenzione dei difetti del tubo neurale dipende da una difetti del tubo neurale dipende da una campagna urgente ed efficace per colmare campagna urgente ed efficace per colmare questa lacuna (questa lacuna (gapgap) preventiva”) preventiva”

Pediatrics 1999 (104) 2: 325-327 Pediatrics 1999 (104) 2: 325-327 www.aap.org/policy/re9834.html

American Academy of Family PhysiciansAmerican Academy of Family PhysiciansAmerican Academy of PediatricsAmerican Academy of PediatricsAmerican College of Obstetricians American College of Obstetricians and Gynecologistsand GynecologistsAmerican College of Physicians--American American College of Physicians--American Society for Internal MedicineSociety for Internal MedicineAmerican Dietetic AssociationAmerican Dietetic AssociationAmerican Medical Women’s AssociationAmerican Medical Women’s AssociationAmerican Nurses AssociationAmerican Nurses AssociationAssociation of Maternal and Child Health Association of Maternal and Child Health ProgramsProgramsAmerican Pharmaceutical AssociationAmerican Pharmaceutical AssociationAssociation of State and Territorial Health Association of State and Territorial Health OfficialsOfficialsAssociation of State and Territorial Public Association of State and Territorial Public Health Nutrition DirectorsHealth Nutrition Directors

Association of Women’s Health, Obstetric Association of Women’s Health, Obstetric and Neonatal Nursesand Neonatal NursesCenters for Disease Control and Centers for Disease Control and PreventionPreventionMaternal and Child Health Bureau, Maternal and Child Health Bureau, HRSAHRSAMarch of Dimes Birth Defects FoundationMarch of Dimes Birth Defects FoundationNational Coalition of Hispanic Health and National Coalition of Hispanic Health and Human Services OrganizationsHuman Services OrganizationsNational Healthy Mothers, Healthy National Healthy Mothers, Healthy Babies CoalitionBabies CoalitionPan American Health OrganizationPan American Health OrganizationRobert Wood Johnson FoundationRobert Wood Johnson FoundationSpina Bifida Association of AmericaSpina Bifida Association of America

Altro esempio di approccio: mobilitazione di partners Altro esempio di approccio: mobilitazione di partners pubblici e privati, accademici e public health nella pubblici e privati, accademici e public health nella National Council on Folic AcidNational Council on Folic Acid

Obbiettivi: Informazione, formazione

Conclusioni: l’implementazione della prevenzione via acido folico puo’ avere Conclusioni: l’implementazione della prevenzione via acido folico puo’ avere benefici considerevoli, come evidente dalla stima del numero di casi di anomalie benefici considerevoli, come evidente dalla stima del numero di casi di anomalie congenite potenzialmente prevenibili ogni giorno nel mondo con acido folico congenite potenzialmente prevenibili ogni giorno nel mondo con acido folico periconcezionale (range calcolato dai valori di rischio relativo pubblicati)periconcezionale (range calcolato dai valori di rischio relativo pubblicati)

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

Difetti congeniti totali

Cuore (inclusi difetticonotruncali)

Cardiopatie conotruncali

Difetti in riduzione degliarti

Difetti del tratto urinario

Altri (inclusi difetti deltubo neurale)

Stima del numero di casi potenzialmente prevenibile al giorno con MV

2,100 to 5,200

700 to 1700

750 to 2100

600 to 1200

50 to 150

0 to 150

Source: Botto et al. (2004) 125C: 12-21.

RingraziamentiRingraziamenti

• Prof Stefano Cianfarani e Prof Prof Stefano Cianfarani e Prof Domenico Del Principe per il gentile Domenico Del Principe per il gentile invito e l’ospitalita’invito e l’ospitalita’

• Studenti e specializzandi per il Studenti e specializzandi per il feedbackfeedback