acetales y alfa hidroxiaciddo

8/7/2019 acetales y alfa hidroxiaciddo

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Sntesis Orgnica 1

Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos (concepto de IGF). Compuestos

1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonlicos. Compuestos 1,3-difuncionalizados. Sintones con inversin de polaridad. Quimioselectividad.

Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos

Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatroenlaces C-O, lo que podra llevar, en primera instancia, a efectuar unadesconexin de los acetales como si fuesen una clase particular de teres. Sinembargo, los acetales tambin se caracterizan por la presencia de un tomo decarbono unido simultneamente a dos tomos de oxgeno. Este tomo decarbono se denomina carbono acetlico y es la gua adecuada para efectuaruna desconexin correcta de los acetales. Por tanto, para el anlisis de losacetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetlico y proceder a la

desconexin tal y como se indica a continuacin:

Desconexin de un acetal

R

C

R

OR

OR

acetal

carbono acetlico

C O

R

R

H OR

H OR

aldehdo ocetona alcohol

La desconexin de un acetal lleva a un compuesto carbonlico (unaldehdo o una cetona) y a dos molculas de un alcohol. A este tipo dedesconexin se le conoce como desconexin 1,1-difuncionalizada porque losdos enlaces C-O se desconectan en el mismo tomo de carbono.

Los acetales se obtienen por reaccin del correspondiente compuestocarbonlico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador cido

(AH). El primer paso del mecanismo de acetalizacin es una adicinnucleoflica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adicin est catalizada porcidos. El catalizador cido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es unnuclefilo dbil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por elefecto de la protonacin. La prdida de un protn del intermedio cargadopositivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismoque se da a continuacin no hay consumo neto de cido (A-H) en el proceso deformacin del hemiacetal.


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Tema 2 2

1. Conversin del compuesto carbonlico en un hemiacetal

R RC

OH RO

R RC

O H

R RC

O H

R RC

O

AH

hemiacetal

Mecanismo de formacin de acetales

R RC

OH

R RC

OH

HO RR R

C

OH

H

RO

+ A

A + + A

+ AR R

C

OH

H

RO

+ H A

Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinmicamenteinestables y, en presencia de un exceso del alcohol continan reaccionando

hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonacin delhemiacetal, lo que genera un intermedio que fcilmente pierde agua formandoun catin estabilizado por resonancia. El ataque nucleoflico del alcohol alcatin seguida de desprotonacin conducen al acetal. Como se puede apreciar,en los equilibrios de conversin del hemiacetal en acetal tampoco hay consumoneto de cido (A-H).


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Sntesis Orgnica 3

2. Conversin del hemiacetal en acetal

Mecanismo de la formacin de acetales

catin estabilizado por resonancia

HAR R

C

OH RO

hemiacetalR R

COH RO

H

R R

C

RO

R R

C

RO

+ + A

+ A

R R

C

OH RO

H

+ H2O + A

R O HR R

C

R O

R R

C

R O

H

O R

acetal

R RC

R O O R

R R

C

R O

H

O R

+A + + A

+ A + H A

La reaccin de acetalizacin es una reaccin de equilibrio. Los productosde la reaccin son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia laderecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear ungran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonlico o el alcohol)o bien eliminar uno de los productos de la reaccin (por ejemplo el agua) amedida que se va generando.


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Tema 2 4

A continuacin se indica una retrosntesis para el dimetilacetal delfenilacetaldehdo.

+

metanol

Retrosntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo

fenilacetaldehido

HOCH3

HOCH3

O

H1,1-diX

OCH3

OCH3

La sntesis se puede efectuar mediante la reaccin del aldehdo en MeOHen presencia de un catalizador cido. El MeOH es el reactivo y tambin el

disolvente del proceso. La reaccin de acetalizacin es un proceso de equilibrioy el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca eldesplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimientodel proceso aumenta notablemente. Como catalizador cido para este tipo deprocesos se suele emplear el cido p-toluensulfnico, abreviado como TsOH,porque es un cido fuerte no nucleoflico: la base conjugada, el anin p-toluensulfonato no es nucleoflico por tener la carga negativa muydeslocalizada entre los tomos de oxgeno. El proceso de sntesis se puedeindicar de la siguiente forma:

Sntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo

OCH3

OCH3

O

HCH3OH

TsOH (cat.)+ H2O

TsOH = CH3 S

O

O

O H cido p-toluensulfnico

Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reaccin se estindicando que el MeOH es, no slo el reactivo, sino tambin disolvente delproceso.


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Sntesis Orgnica 5

Cianohidrinas y -hidroxicidosOtro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas

cianohidrinas. Estos compuestos tambin se caracterizan, al igual que losacetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono.Su desconexin es incluso ms simple que la de los acetales pues slo hay

que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y alanin cianuro:

Desconexin de una cianohidrina

R R

CNHO

cianohidrina

R R

HOC N

El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. Elequivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo ocetona.

C NC N

sintn equivalente sinttico

R

O

RR R

HO

Por ejemplo, el anlisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al incianuro y a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona:

Retrosntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona

CN

OHOH

CN


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Tema 2 6

La sntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN,que se genera in situ mediante la adicin de HCl o H2SO4 a una mezcla quecontiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico.

Sntesis

+ KCN

O OH

CNH2SO4

H2O

El mecanismo de la reaccin de cianacin implica la activacin del grupocarbonilo mediante su protonacin, seguida de ataque nucleoflico del incianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formacin de lacianohidrina en los aldehdos y en la mayora de las cetonas alifticas.

Mecanismo de la formacin de cianohidrinas

O

+ HCN

O

H

O

H

OH

CNC N

C N

Los -hidroxicidos son tambin otro tipo de compuestos 1,1-

difuncionalizados. Su desconexin conduce al mismo sintn catinico anterior y

a un sintn nucleoflico, cuyo equivalente sinttico es el in cianuro.

Desconexin de un -hidroxicido

R R

HO

-hidroxicido

R R

HOO

OH C

O

OH


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Sntesis Orgnica 7

C N


R

O

RR R

HO

C

O

OH

Por ejemplo, el anlisis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico lleva a

dos sintones cuyos equivalentes sintticos son la ciclohexanona y el incianuro.

Retrosntesis del cido-hidroxiciclohexanocarboxlico

OHOH

COOHC

O

OH

Sntesis

La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero seobtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de lacianohidrina por reaccin con agua en medio cido.

H2O

H2SO4

OH

CN

O

+ KCNH2O

H+

OH

COOH

cianohidrina -hidroxicido

La reaccin ajustada para la conversin de un nitrilo en un cidocarboxlico es la siguiente:

R C N + 2 H2O A H R

O

OH + NH4+A

-+

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:


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Tema 2 8

Mecanismo de la hidrlisis cida de nitrilos

C NR C NR H

C NR H

OH H

R

NH

H

H

O

OH H

R

NH

HO

H

HH

O

R

NH

HO

H

H

O

H

R HO

HO

RH

O

O

+ NH4

H A+ + A

R

NH

HO

H

R

NH

HO

H

RH

O

HO

+ NH3

+ NH3

La hidrlisis del grupo nitrilo tambin se puede efectuar en medio bsico,usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en

presencia de KOH o de NaOH. La reaccin ajustada para la hidrlisis bsica denitrilos se indica a continuacin:

KOH(carboxilato amnico)RCOO

-NH4

++ 2 H2O (1)C NR

Si lo que se desea es el cido carboxlico se lleva a cabo una acidificacinde la mezcla bsica de reaccin:

(cido carboxlico)

RCOOH + NH4+Cl

-+ HClRCOO

-NH4

+

(carboxilato amnico)

(2)

Como se puede apreciar en la reaccin ajustada (1), el proceso dehidrlisis bsica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, laespecie que provoca los ataques nucleoflicos no es el agua sino el aninhidrxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:


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Sntesis Orgnica 9

cido dbil

+ NH

H

H

HR O

O

base fuerte

RH

O

O

NH

H

H+

+ NH

H

HR

N H

O

H

H

O

H

R

N

HO

H

HO

H

+ HO

H + KOHR

N

HO

H

HO

K

K

OH K

R

NH

O

H

+ KOH+ HO

HR

N

HO

K

K

K

Mecanismo de la hidrlisis bsica de nitrilos

C NR

OH

R

N

HO

R

N

HO

H

H

O

RH

O

O

R

N

HO

H


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Tema 2 10

Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholesLos alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posicin relativa 2

con respecto al grupo hidroxilo, un heterotomo o funcin. Su anlisis se indicaa continuacin.

Desconexin de un alcohol 1,2-difuncionalizado

XOH

1

2 2

1

OHX1,2-diX

El equivalente sinttico del sintn catinico es un epxido:

epxido

OH


O

Por ejemplo, el hidroxiter que se indica a continuacin se puededesconectar a un sintn aninico (un alcxido) y a un sintn catinico delsiguiente modo:

Retrosntesis de un hidroxiter 1,2-difuncionalizado

OH

O1,2-diX

O

OH

El equivalente sinttico del sintn aninico es el propio anin propxido.El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un compuestooxirnico.

epxido

OH

equivalente sintticosintn

O


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Sntesis Orgnica 11

La sntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar elpropanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su baseconjugada por reaccin con hidruro sdico (NaH). Cuando cesa eldesprendimiento de hidrgeno se aade el epxido a la disolucin que contieneel anin alcxido para que tenga lugar la reaccin SN2. Despus de un periodo

de tiempo adecuado, se aade una disolucin acuosa ligeramente cida paraque se produzca la neutralizacin de todas las bases presentes en la mezclade reaccin:

+ H2THF

NaO+ NaH

1 etapa: ionizacin del alcohol

OH

n-propanol n-propxido sdico

NaOO

O

O Na

2 etapa: ataque SN2 regioselectivo del anin alcxido al epxido

+ Na + H 2OOO

H

+ H3OO

ONa

3 etapa: hidrlisis cida de la mezcla de reaccin

La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce elataque nucleoflico del anin sobre el anillo oxirnico. Esta reaccin sigue unmecanismo SN2 y en consecuencia el nuclefilo atacar al anillo epoxdico enel carbono que presente un menor impedimento estrico. El ataque delnuclefilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una

regin o zona del sustrato.

La tercera etapa del proceso implica una hidrlisis cida de la mezcla dereaccin. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se aade a la mezclabsica de reaccin una disolucin acuosa ligeramente cida. De este modo seneutralizan todas las bases, incluido el alcxido que se ha generado en elproceso de apertura del anillo oxirnico. Desde el punto de vista experimentalsiempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en lapropuesta sinttica.


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Tema 2 12

Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonlicosLos compuestos carbonlicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del

modo que se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado

1,2-diXX

R

O

122

XR

O

1

La desconexin anterior genera un sintn catinico que presenta unapolaridad positiva en el carbono respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para

que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que

contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Adems, el grupoelectrn-atrayente tiene que ser un buen grupo saliente. Estas condiciones lascumplen los compuestos -halocarbonlicos. El equivalente sinttico de estossintones catinicos se indica a continuacin.


2

1

R

O

R

O

Br1

2

compuesto -halocarbonlico

En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado:

Retrosntesis

O

N

H

1,2-diX

O

CH2N

H

Retrosntesis de un compuesto carbonlico 1,2-dfuncionalizado

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen de la

desconexin son los siguientes:


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Sntesis Orgnica 13

NH

O

CH2


O

Br

H2N

Por tanto, la sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la -

bromoacetofenona y la anilina:

Sntesis

O

BrH2N SN2

O

N

H

H + Br

O

N

H

H + Br

ONH

+ HBr

-bromoacetofenona anilina

Las -halogenocetonas se preparan por reaccin de las cetonas con

bromo molecular en medio cido. Por ejemplo, la -bromoacetofenona sepuede obtener por reaccin de la acetofenona con bromo en cido actico.

El mecanismo de la halogenacin en medio cido se inicia con laenolizacin de la cetona.


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Tema 2 14

Paso 1: enolizacin

AcOH

CH2

OH

H

CH3

O

enol

+ AcOH+ AcOCH2

OH

H CH2

OH

+ + AcO

El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleoflico del enol ala molcula de halgeno, lo que origina en ltima instancia la -bromocetona

Paso 2: halogenacin del enol

+ H BrCH2Br

O

+ BrCH2Br

O H

CH2

OH

enol

Br BrCH2

OH

Br + Br

-bromoacetofenona

La reaccin de halogenacin de la cetona anterior es sintticamente tilporque la cetona slo puede enolizarse en una direccin y en consecuenciaslo se obtiene una -bromocetona. En general, esta reaccin de halogenacines adecuada para cetonas simtricas y para cetonas que slo puedenenolizarse en una direccin. A continuacin se indican algunas cetonasadecuadas para el proceso de halogenacin, as como el correspondienteproducto de la reaccin.


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Sntesis Orgnica 15

O

R

Br

Br2, AcOHO

R

O

R

Br

Br2, AcOH

O

R

O

RR

Br

Br2, AcOHO

RR

A diferencia de las cetonas, los aldehdos no suelen dar buenosrendimientos en los productos de -halogenacin porque se oxidan confacilidad a cidos carboxlicos.

cido carboxlicoaldehdo

2+ H XR OH

O

+ X 2 + H 2OR H

O

Los cidos carboxlicos se pueden halogenar en la posicin , y por tantose pueden convertir en -bromocidos o -clorocidos, mediante reaccin con

fsforo rojo y bromo (o cloro). Esta reaccin se conoce con el nombre dereaccin de halogenacin de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el

cido carboxlico con una mezcla de fsforo rojo y bromo (o cloro), lo quegenera un bromuro de -bromoacilo (o cloruro de -cloroacilo), seguida de

hidrlisis al -bromocido (o -clorocido).

cido carboxlico cido 2-bromocarboxlico

RCH

O

C

Br

OH

H2ORCH

O

C

Br

Br

P, Br2RCH2

C

O

OH

Mtodo para la halogenacin de cidos carboxlicos

bromuro de -bromoacilo


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Tema 2 16

El mecanismo que explica la formacin del bromuro de -bromoacilo es elsiguiente: La mezcla de fsforo y bromo contiene algo de tribromuro de fsforoque convierte al cido carboxlico en el correspondiente bromuro de cido

PBr3

cido carboxlico

RCH2

O

CBr

P + 3/2 Br2

bromuro de cido

RCH2C

O

OH

PBr3

Los cidos, al contrario que los aldehdos y las cetonas, tienen muy pocatendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de cido (o los cloruros decido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enlica delbromuro de cido ataca al halgeno dando lugar bromuro de-bromoacilo.

bromuro de bromoacilo

+ H BrRCH

O

CBr

Br

forma enlica

RCH2

O

CBr

bromuro de cidoBr Br

Br

OH

CRCH

La hidrlisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el -bromocido.

+ HBrRCHC

Br

Br

O

+ H 2O

-bromo cido

RCHC

OH

Br

O

bromuro de -bromoacilo


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Sntesis Orgnica 17

Compuestos 1,3-difuncionalizadosEl grupo carbonilo es una funcin de importancia capital en sntesis

orgnica. En este grupo, el tomo de carbono presenta hibridacin sp2 y estenlazado a tres tomos mediante tres enlaces coplanares separados entre s120. El orbital pno hibridizado se solapa con un orbital del tomo de oxgeno

formando un enlace .

120o

120o

C O

R

R

estructura orbitlica del grupo carbonilo

Los electrones del grupo carbonilo son atrados con intensidad hacia eltomo de oxgeno provocando que las cetonas y los aldehdos presentenmomentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (R-X) o los teres (R-O-R). El grupo carbonilo est por tanto fuertementepolarizado y esta distribucin desigual de los electrones se pone demanifiesto en las estructuras resonantes que describen el hbrido de

resonancia:

III

estructuras resonantes del grupo carbonilo

R

R

C O

R

R

C O

Aunque la estructura resonante I es ms importante que la II, porque

implica ms enlaces y menor separacin de cargas, la contribucin de laestructura resonante II al hbrido de resonancia es evidente por los grandesmomentos dipolares de las cetonas y de los aldehdos y pone de manifiestoque el carbono del grupo carbonilo es deficitario en electrones.

La polarizacin del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de losaldehdos y las cetonas. El tomo de carbono, con carga positiva en laestructura resonante II, acta como electrfilo. Este tomo de carbono

electroflico presenta hibridacin sp2

y es plano, y por tanto est relativamente


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Tema 2 18

libre de impedimento estrico y abierto al ataque desde ambos lados del dobleenlace C=O. Cuando un nuclefilo ataca al grupo carbonilo los electrones delenlace son desplazados hacia el tomo de oxgeno y el tomo de carbono

cambia su hibridacin de sp2 a sp3. El producto de la reaccin es un aninalcxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto

final del proceso de la adicin nucleoflica.

Mecanismo general del proceso de adicin nucleoflica al grupo carbonilo

+ AC O

R

R

NucH

H AC O

R

R

Nuc

Nuc

+C O

R

R

alcxido alcohol

Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adicindirectaal grupo carbonilo o adicin 1,2.

Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o tripleenlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuacinse indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo, -insaturado.

IIIIII

H R

OH

H

H R

OH

H

H R

OH

H

estructuras resonanantes de un compuesto carbonlico , -insaturado

La primera estructura resonante es la ms importante porque no implicaseparacin de cargas y adems los tomos de carbono y de oxgeno tienen losoctetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto lapolarizacin del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonlico. Laestructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en laposicin presenta una carga positiva. El hbrido de resonancia de un grupo

carbonilo , -insaturado ser una mezcla de las tres estructuras resonantes,aunque con una contribucin mayor de la primera de ellas. No obstante, lasestructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos tomos decarbono con un importante dficit de densidad electrnica y por tanto estos

tomos sern los que resultarn atacados por las especies nucleoflicas.


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Sntesis Orgnica 19

Las alternativas de ataque que se le presentan a un nuclefilo frente a ungrupo carbonilo , -insaturado son las dos siguientes.

Reaccin de adicin 1,2Cuando el ataque se produce en el tomo de carbono carbonlico, la

protonacin del oxgeno conduce a un producto en el que el nuclefilo y elprotn se han agregado a tomos adyacentes. A esta adicin se le llama aadicin 1,2o adicin directa.

1

H R

OH

H

Nu

HR

OH

H

Nu HH

R

OH

H

Nu

H

2

ataque en el carbonilo protonacin en el alcxido

Reaccin de adicin 1,2

Reaccin de adicin 1,4Cuando el ataque del nuclefilo se efecta en el carbono se produce un

desplazamiento de la densidad electrnica hacia los tomos de carbonocontiguos generndose un anin enolato. La protonacin del oxgeno delenolato lleva a un enol. Como el tomo de carbono atacado por el nuclefilo es

el cuarto tomo contando a partir del tomo de oxgeno a esta adicin se lellama adicin 1,4o adicin conjugada.

La forma enlica que se genera en la adicin conjugada se equilibrarpidamente con la forma carbonlica, que es ms estable. El resultado neto dela adicin 1,4 es la adicin del nuclefilo y de un tomo de hidrgeno al dobleenlace que estaba conjugado con el grupo carbonilo.

H R

OH

H

H R

OH

H

Nu H

ataque en el carbono protonacin del enolato

Reaccin de adicin 1,4

Nu

enol

HR

OH

H

Nu

H

ceto

HR

OH

H

H

Nu1

23

4

Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestoscarbonlicos , -insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano

(CN) o nitro (NO2) tambin experimentan reacciones de adicin 1,4:


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Tema 2 20

H2C CH C NNu-H

CH2

Nu

H

NCCH

CH2Nu

H

NO2CHNu-H

H2C CH NO2

adicin conjugada a un nitrilo ,-insaturado

adicin conjugada a un nitrocompuesto ,-insaturado

Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en elnivel de oxidacin de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexinde un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a continuacin:

R

O

X 12

3

R

O

X 12

3

1,3-diX

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,3-difuncionalizado

El equivalente sinttico del sintn catinico que resulta de la desconexines el compuesto carbonlico, -insaturado.

compuesto carbonlico ,-insaturado

R

O

R

O

12


A continuacin se indica la retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado:


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Sntesis Orgnica 21

Br

O

H1,3-diX

3

1

HO

HO

Br

O

Hacetal

1,1-diX

Br O

O

Retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado

2

La primera desconexin se efecta sobre la funcin acetlica y desvela unbromoaldehdo y un diol (etilenglicol). El bromoaldehdo es un compuesto 1,3-difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porqueel nivel de oxidacin en el carbono unido al oxgeno es adecuado. Ladesconexin proporciona un sintn aninico, el in bromuro, y un sintncatinico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehdo , -

insaturado.

O

H


O

H

La sntesis del compuesto sera:

TsOH

HO OH

Br

O

H+HBr

O

H Br O

O

Otro ejemplo de sntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la delaminoter que se indica a continuacin.

Retrosntesis de un aminoter 1,3-difuncionalizado

O NH2 IGF OC N1

2

33

2

1

1,3-diX OC N

nitrilo ter

El aminoter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexin

de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidacin de amina. El grupo


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Tema 2 22

amino se puede obtener mediante diversas metodologas sintticas. Una deellas consiste en la hidrogenacin de las funciones nitrilo:

R CH2 NH2catalizador

H2R C N

Sntesis de una amina primaria por hidrogenacin de un nitrilo

(La sntesis de aminas se ver con ms detalle en el tema 3).

Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexin sobre el amino ter1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosinttica queconsiste en la interconversin del grupo funcional amino en el grupo funcionalnitrilo. Esta operacin se denomina abreviadamente IGF = Interconversin deGrupo Funcional. El nitrilo ter resultante de la operacin IGF ya se puedeanalizar mediante la estrategia de desconexin de los compuestos 1,3-difuncionalizados. La desconexin conduce a un sintn alcxido y a un sintncatinico cuyo equivalente sinttico es el acrilonitrilo (CH2=CHCN).

La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo:

Sntesis

O

C N2 CH2=CHCN

1 NaH

catalizador

H2OH O NH2


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Sntesis Orgnica 23

Sintones con inversin de polaridadA continuacin se tabulan los sintones carbonados que han aparecido

hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintticos y larelacin funcional que los genera.

Relacin funcional Sintn Equivalente sinttico

1,1 R

R

OH

1

R

R

O

aldehdo o cetona

1,2

R

OH

2

R

O

epxido

1,2

R

O

3

R

O

Hal

-halogenocetona o-halogenocido o-halogenoster

1,3

R

O

4

R

O

compuestos carbonlicos

,-insaturados

Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturaleso lgicosporque elcarbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono

anlogo en el equivalente sinttico.El sintn 3 se denomina sintn no naturalo ilgico, porque la polaridadpositiva que presenta este sintn en el carbono en al carbonilo es opuesta a

la que soportan los tomos de carbono en de los aldehidos, de las cetonas,

de los cidos carboxlicos, de los steres y de las amidas.Los tomos de carbono en al carbonilo se pueden convertir fcilmente

en carbonos nucleoflicos mediante el proceso de enolizacin, tal y como seindica en el siguiente esquema:


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Tema 2 24

H3C R

OH

ceto

H2C R

OH

enol

E

H2C R

OH

R

OH

EH +

ER

O

carbono en nucleoflico

Comportamiento nucleoflico de los compuestos carbonlicos

Para invertir la polaridad natural del tomo de carbono al carbonilo setiene que enlazar ste a un tomo o grupo de tomos fuertementeelectronegativos. Para conseguir esta inversin de polaridad se procede a la -halogenacin de los compuestos carbonlicos. De esta forma el tomonucleoflico pasa a ser un tomo electroflico.

H3C R

O

carbono potencialmentenucleoflico

carbono electroflico

R

O

Br+

BrR

O

Nu NuR

O

Br +

Inversin de polaridad en el carbono al grupo carbonilo


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Sntesis Orgnica 25

QuimioselectividadUna reaccin quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reaccin

preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros gruposfuncionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar conun equivalente de anhidrido actico (Ac2O) se obtiene mayoritariamente el

compuesto resultante de la acetilacin en el tomo de nitrgeno.

OHH2N CH3 O CH3

O O

+N

+OHN

H

O

H3C

N

H

CH3 O

O

+ +

La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofiliade los grupos amino en comparacin con los grupos hidroxi. El ataque delgrupo NH2 al anhidrido actico es ms rpido que el ataque del grupo OH y portanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el tomo de nitrgeno

acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas dequimioselectividad son:

a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferentereactividad.

En estos casos el grupo funcional ms reactivo es el que reaccionapreferentemente, como en el caso anterior.

b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puedereaccionar ms de una vez.

Este problema de quimioselectividad se plantea en la sntesis de aminas.Por ejemplo, la reaccin de N-alquilacin SN2 de una amina primaria podra, apriori, ser un mtodo adecuado para la obtencin de aminas secundarias. En laprctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la aminasecundaria, que se va generando en la reaccin, compite con la amina primariaen el ataque a la especie electroflica. Como la amina secundaria es msnucleoflica que la primaria se va formando amina terciaria, sta a su vezcompite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque alelectrfilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es unamezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el mtodo carece

de utilidad sinttica.

RN

H

H

amina primaria

CH3-I

RN

H

CH3

amina secundaria amina terciaria

RN

CH3

CH3

CH3-I

RN

CH3

CH3CH3

sal de amonio

CH3-I

mezcla de aminas y de sales de amonio en la reaccin de N-alquilacin

de una amina primaria


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Tema 2 26

c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idnticos y sequiere conseguir la reaccin de uno slo de ellos

En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivasempleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simtrico que sedescribe a continuacin se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable

empleando, en el proceso de ionizacin, 1 equivalente de sodio metlicodisuelto en xileno (dimetilbenceno) y aadiendo a continuacin el reactivoelectroflico.

HO O

Br

HO O Naxileno

1 equiv. NaHO OH

d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente

reactividad y se quiere conseguir la reaccin preferente del menosreactivo

Por ejemplo, no es posible conseguir la reduccin quimioselectiva delgrupo ster, en el cetoster que se indica a continuacin, porque cualquierreductor que se emplee reducir antes al grupo carbonilo de la cetona, porquees ms reactivo que el grupo carbonilo del ster.

OEt

OO

OH

O?

Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con lautilizacin de grupos protectores (tema 4).

acetales y alfa hidroxiaciddo

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