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Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: [email protected] Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos III SIMPEQ
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Ação dos compostos químicos no organismo

Jul 10, 2015

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Page 1: Ação dos compostos químicos no organismo

Profa. Susanne Rath

Departamento de Química Analítica

IQ/ UNICAMP

E mail: [email protected]

Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos

III SIMPEQ

Page 2: Ação dos compostos químicos no organismo

DROGA

• Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas.

Efeito benéfico Efeito adverso

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA

Fármaco Agente tóxico

Page 3: Ação dos compostos químicos no organismo

FARMACOLOGIA

Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais.

A ciência que estuda os A ciência que estuda os efeitos nocivosefeitos nocivos decorrentes decorrentes das interações de das interações de substâncias químicas com o substâncias químicas com o organismo. organismo.

TOXICOLOGIA

Efeitos terapêuticos

Efeitos colaterais

Page 4: Ação dos compostos químicos no organismo

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Povos pré-históricos: conheciam os efeitos

tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal.

Galeno (129 -200 a.C.)

Dioscórides (40-90 a.C.)

1ª classificação de venenos em:

animais vegetais minerais ■ Cleópatra (30 a.C. )

Aspectos históricos

Page 5: Ação dos compostos químicos no organismo

Idade Média: Catarina de Médici

Renascença: ParacelsusDose determina a toxicidade

Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853) Toxicologia forense

Claude Bernard (1813-1878) Métodos de fisiologia e farmacologia

experimentais em animais.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Page 6: Ação dos compostos químicos no organismo

Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541)

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Page 7: Ação dos compostos químicos no organismo

Século 20

Área farmacêutica: fármacos e excipientes

Área de alimentos: aditivos / contaminantes

Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias

Atualmente

Avaliação da segurança de uso

Estudos toxicológicos

Estudos farmacológicos

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

Page 8: Ação dos compostos químicos no organismo

 

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um

organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da

substância seja maior do que o risco

  

Riscos aceitáveis

Page 9: Ação dos compostos químicos no organismo

DROGAS NO ORGANISMO

Principios farmacodinâmicos

Principios farmacocinéticos

A ação da droga sobre o corpo

A ação do corpo sobre a droga

Absorção Distribuição EliminaçãoBiotransformação

Page 10: Ação dos compostos químicos no organismo

MODELO CHAVE-FECHADURA

• As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos.

A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula.

Evento bioquímico

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

Page 11: Ação dos compostos químicos no organismo

Forças eletrostáticasIon-dipoloDipolo-Dipolo

• Forças de dispersão de London• Interações hidrofóbicas• Ligações de hidrogênio• Ligação covalente

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA

Estereoisomeria

Page 12: Ação dos compostos químicos no organismo

Talidomida

Década de 60: deformações congênitas.

!961 foi retirada do mercado.

Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão.

Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez.

Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma única espécie animal.

Farmacologia Toxicologia

Page 13: Ação dos compostos químicos no organismo

Resposta biológica

RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR

fármaco

receptor

Estereoquímica

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

Page 14: Ação dos compostos químicos no organismo

Flurbiprofeno

F O

OH

No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

NHNH

N

Interação iônica

Page 15: Ação dos compostos químicos no organismo

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA

• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética.

PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Distribuição

Biotransformação

Eliminação

Via de administração

Page 16: Ação dos compostos químicos no organismo

Absorção

AGENTE QUÍMICO

Solubilidade

Grau de ionização

Tamanho e forma da molécula

Estereoquímica

.

ORGANISMO

Membranas Biológicas

Page 17: Ação dos compostos químicos no organismo

Distribuição

Propriedades fisico-químicas da substância

(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico)

Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de

determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo

FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO

Page 18: Ação dos compostos químicos no organismo

FÁRMACO

SANGUEProteínas do plasma

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

VIA PULMONAR

VIA DÉRMICA

OUTRAS VIAS

MUCOSA BUCAL

VIA GÁSTRICA

TGI

BILE

FÍGADO

FEZES URINA

RINS

SÍTIOS DE AÇÃO

DEPÓSITOS DEARMAZENAMENTO

Page 19: Ação dos compostos químicos no organismo

5. Membrana Celular

Figura esquemática da Membrana Celular

5. Membrana Celular   

Lipofilicidade

Page 20: Ação dos compostos químicos no organismo

Funções das proteínas na membrana celular

Page 21: Ação dos compostos químicos no organismo

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são:

Coeficiente de partição

Coeficiente de ionização

Lipofilicidade

pKa

Page 22: Ação dos compostos químicos no organismo

Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte passivo

Transporte ativo

Transporte facilitado

Pinocitose (líquidos)

Fagocitose (sólidos)

Page 23: Ação dos compostos químicos no organismo

Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte Passivo

Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de

lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua

solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição

lipídeo/água

Page 24: Ação dos compostos químicos no organismo

LIPOFILICIDADE

• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.

• Coeficiente de partição :

K = Corg

Caq

Caq

Corg

Page 25: Ação dos compostos químicos no organismo

Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito

Volume Vext de solvente extrator adicionado

PARTIÇÃO

Lipofilicidade

Page 26: Ação dos compostos químicos no organismo

Membrana celular

Bicamada lipídica

Interior hidrofóbico

Lipofilicidade

Os fármacos que apresentam

maior coeficiente de partição,

tem maior afinidade pela fase

orgânica e, portanto, tendem a

ultrapassar com maior

facilidade as biomembranas

hidrofóbicas.

Page 27: Ação dos compostos químicos no organismo

Membrana celular

Aumento da BIODISPONIBILIDADE

Lipofilicidade

Page 28: Ação dos compostos químicos no organismo

Polaridade das moléculas

• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.

• ABSORÇÃO

Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)

P 81,5 96,5

Abs. GIT 70-85 % 100 %

t=1/2 38 144

P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)

cardiotônicoDigitalis purpurea

PK

PD

Page 29: Ação dos compostos químicos no organismo

O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína.

A heroína é sintetizada a partir da morfina.

ÓPIO

Planta em uso há mais de 6.000 anos.

Page 30: Ação dos compostos químicos no organismo

Drogas opiácias

Apresentam efeito sobre o SNC.

Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...)

Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias)

Depressão respiratória (edema pulmonar agudo)

Supressão da tosse

Page 31: Ação dos compostos químicos no organismo

MORFINA

A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula.

Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega.

Analgésico, hipnótico e antitussígeno.

Page 32: Ação dos compostos químicos no organismo

CODEÍNA

Antitussígeno (xaropes).

CH3

Page 33: Ação dos compostos químicos no organismo

HEROÍNA

Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina)

• Efeito sem vício!

• Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina.LIPOFILICIDADE

Page 34: Ação dos compostos químicos no organismo

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

Coeficiente de partição

Coeficiente de ionização

Lipofilicidade

pKa

Equação de Henderson-Hasselbach

HA + H2O = A- + H3O+ Ka =[H3O+][A-]

[HA]

pKa = pH - log [espécie ionizada]

[espécie não ionizada]

Page 35: Ação dos compostos químicos no organismo

pH dos compartimentos biológicos

Mucosa gástrica – pH 1

Mucosa intestinal – pH 5

Plasma – pH 7,4

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos

Meio extracelularMeio intracelular

HA

H3O+ + A-

Page 36: Ação dos compostos químicos no organismo

Fármacos ácidos

4,75Tecido inflamado

92,67,4Plasma

4,75Mucosa intestinal

0,00051Mucosa gástrica

α (%) pHTecido

Antiinflamatório pKa = 6,3

TGI

PIROXICAM

Page 37: Ação dos compostos químicos no organismo

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas.

Felix Hoffmann - 1897

Page 38: Ação dos compostos químicos no organismo

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."                              

Page 39: Ação dos compostos químicos no organismo

Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina.

Antiinflamatório, analgésico, antipirético

AAS

Page 40: Ação dos compostos químicos no organismo

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK

Rapidamente absorvido no estômago.

Eliminado na forma de saliciliato.

Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato.

HASac + H2O = ASac- + H3O+

Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

Page 41: Ação dos compostos químicos no organismo

Fármacos básicosAnestésicos locais

pKa em torno de 8 a 9

Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação.

Xilocaína

  

                                                                                                             

  

                                                                                                             

Page 42: Ação dos compostos químicos no organismo

Anestésicos locais

• São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.

• Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais.

• A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana.

• Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.

Page 43: Ação dos compostos químicos no organismo

Cocaína

Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller.

1905 - procaína cocaína

H2N - (CH2)2 – N – (C2H5)2

Page 44: Ação dos compostos químicos no organismo

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

  

                                                                                                                                      

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

Vincent Van Gogh

  

                                                   

                

  

                                                                                                                                        

  

                                                                                                                                        

mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825

Goya (1746-1828)

  

                                                                    Kranker Mann

Heimbach

  

                                                  

                  

http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html

FIM