FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 - 2010 ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based Beleid Emmylou NELEN Promotor: Prof. Dr. Van daele Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
43
Embed
ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based …lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/458/901/RUG01-001458901...ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen Masterproef 2009-2010
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 - 2010
ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence
Based Beleid
Emmylou NELEN
Promotor: Prof. Dr. Van daele
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
ii
ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based Beleid
Inhoud INHOUD ............................................................................................................................................... II
DANKWOORD ..................................................................................................................................... IV
BIJLAGEN ............................................................................................................................................. I
Bijlage 1. Afkortingen ..................................................................................................................... I
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
iii
Bijlage 2. Levels van evidence ........................................................................................................ I
Bijlage 3. Geneesmiddeleninteracties via CYP3A4 enzym............................................................II
Bijlage 4. Criteria voor diagnose van ABPA bij mucoviscidose gebruikt door verschillende
auteurs........................................................................................................................................... III
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
iv
Dankwoord
Mijn dank gaat uit naar mijn promotor prof. Dr. Van daele, voor de tijd die zij besteedde aan het
nalezen van mijn werk tot het in kleinste detail, voor de opbouwende kritiek, schrijftips, extra artikels
en haar visie vanuit de praktrijk. Zelfs het jaar dat ik in Spanje zat vergat ze niet mijn werk na te lezen
en te verbeteren. Zonder haar was het maken van deze masterproef dus een veel grotere beproeving
geweest.
Zonder mijn ouders en buurmeisje Elisabeth Vandekerckhove als connecties in België had dit werk
nooit afgedrukt, ingebonden en op tijd ingediend geraakt, dus ook voor hen een hartelijke dank!
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 1 -
Abstract
INLEIDING. Mucoviscidose, een hereditaire multiorganische aandoening, kenmerkt zich onder
andere door verminderde klaring van de luchtwegen. Dit werkt luchtweginfecties in de hand, en is
onder andere verantwoordelijk voor een permanente aanwezigheid van Aspergillus fumigatus in de
luchtwegen. In een aantal patiënten resulteert die verlengde aanwezigheid van A. fumigatus in een
allergische reactie, die irreversibele schade kan veroorzaken, wanneer onbehandeld. De diagnose van
allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is niet gemakkelijk, en over de bestaande
therapieën ontbreekt gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek.
METHODES. Via de Cochrane database, Medline en ISI Web of Knowledge werd gezocht naar
gerandomiseerde, gecontroleerde studies over ABPA bij mucoviscidose. Bij gebrek aan resultaat
werden ook reviews, case reports en retrospectief onderzoek gebruikt.
RESULTATEN. De huidige behandeling van ABPA bij mucoviscidose bestaat uit systemische
corticoïden en itraconazole. Gebruik van andere azoles (zoals ketoconazole en voriconazole) en
antagonisten van IgE (omalizumab) is beperkter, maar levert ook positieve resultaten op. De
effectiviteit van geen van deze therapiëen werd bewezen in degelijk ontworpen studies.
BESLUIT. Aangezien case reports en retrospectief onderzoek positieve resultaten melden over de
behandeling van ABPA met itraconazole, andere azoles en IgE-antagonisten, en de effectiviteit van
behandeling van ABPA bij astma met itraconazole in 3 RCT’s bevestigd is, kan men besluiten dat
verder onderzoek nodig is om deze behandelingen ook bij patiënten met ABPA en mucoviscidose te
veralgemenen.
1. Inleiding
1.1 Wat is mucoviscidose?
(11,48)
Mucoviscidose is een ernstige multiorganische aandoening ten gevolge van een genetisch defect in het
gen op chromosoom 7 dat codeert voor een chloridekanaal. Dit defect heeft als gevolg dat het
zouttransport over de cellen van het menselijk lichaam verstoord is. Dit uit zich ter hoogte van
verschillende organen waarbij de longen, pancreas en zweetklieren het meest aangetast zijn. Ook
andere organen met klieren kunnen echter defecten vertonen, zoals de lever en de
voortplantingsorganen. Aangezien het gaat over een autosomaal recessieve aandoening dienen genen
van beide chromosomen aangetast te zijn alvorens de ziekte zich manifesteert.
In Kaukasische landen is mucoviscidose de meest voorkomende ernstige erfelijke aandoening met een
geschatte incidentie in België van 1/3700. De gemiddelde levensverwachting van patiënten met
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 2 -
mucoviscidose is sterk gestegen in de voorbije 20 jaar en bedraagt in 2008 volgens het US
mucoviscidosecongres (11/2008) 38 jaar.
De belangrijkste organen die door mucoviscidose aangetast worden zijn de longen, die ook de meest
dodelijke symptomen geven. In de longen vormt zich een dikke taaie mucus die de kleine luchtwegen
vernauwt en verstopt, waardoor minder klaring mogelijk is, met meer chronische infecties en
progressieve longschade tot gevolg. Bijkomende symptomen daarvan zijn hemoptoë, pneumothorax,
hypoxemie, atelectase... Bij mucoviscidosepatiënten komen ook nasale poliepen en sinusitis relatief
meer voor dan bij een gezonde populatie.
Naast de longen zijn ook de pancreas en zweetklieren in hun werking gestoord. In de pancreas leidt dit
tot verstopping van de kleine afvoerwegen met als gevolg dat de absorptie en vertering van voedsel
minder goed verloopt. Hierdoor vertonen patiënten een vertraagde groei en ondergewicht.
Verminderde absorptie van vitamine D en calcium verhoogt ook de kans op osteoporose.
De zweetklieren vertonen een abnormaal hoge zoutconcentratie, waarvan gebruikt wordt gemaakt voor
de diagnostische zweettest.
Bij mannen met mucoviscidose komen heel dikwijls vruchtbaarheidsproblemen voor, 98% van hen is
onvruchtbaar door een ontwikkelingsstoornis van de vas deferens, vesiculae seminales, ductus
ejaculatorius en de epididymis. Bij vrouwen kan ook verminderde vruchtbaarheid voorkomen, door de
aanwezigheid van dikke taaie mucus in de cervix. Bovendien hebben zij door hun slechte
voedingsstatus ook frequenter amenorroe en anovulatoire cycli.
1.2 Pathofysiologie van mucoviscidose
(11)
Omdat voor de verdere inhoud van dit literatuuronderzoek enkel de longproblemen van toepassing
zijn, wordt de hieronder beschreven pathofysiologie van mucoviscidose ook beperkt tot enkel die van
de longen.
Onder normale omstandigheden vindt in de longen vochtopname en vochtsecretie plaats. Dit gebeurt
onder andere via het CFTR of Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator-chloridekanaal
in de submucosale klieren.
Wanneer het CFTR-kanaal geactiveerd wordt, stromen chloride-ionen van serosa naar lumen, alwaar
de toenemende negatieve ladingen positieve natriumionen aantrekken. Water wordt vervolgens ook
paracellulair aangezogen door de osmotische gradiënt. Deze luminale vochtsecretie vormt de onderste
‘periciliar liquid layer’, een vochtlaagje onder de mucuslaag die adequate beweging van de trilharen en
klaring van de mucus toelaat.
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 3 -
Het defect CFTR-kanaal bij mucoviscidosepatiënten zorgt voor verminderde vochtsecretie met als
gevolg dus taaie slijmen in de luchtwegen die moeilijk te klaren zijn tot gevolg. Dit blokkeert de ducti,
De verminderde mucociliaire klaring resulteert in meer infecties en longschade door inflammatie.
1.3 Behandeling
(11,48)
De ideale behandeling van mucoviscidose zou de oorzaak van de ziekte moeten behandelen, met
andere woorden, zorgen voor een normaal CFTR. Helaas bestaat deze nog niet.
Voor goede symptoomcontrole en tijdige opsporing van complicaties en exacerbaties van
mucoviscidose staan preventieve maatregelen als vroege opsporing en regelmatige follow-up centraal.
Het is belangrijk dat mucoviscidosepatiënten dagelijks ademhalingskinesitherapie volgen en
voldoende aan sport doen. Zij moeten ook op hun voeding letten om tegemoet te komen aan de hogere
energiebehoeften van hun lichaam en voldoende vetopname te garanderen.
Medicatie gericht op de respiratoire symptomen bestaat uit aërosolbehandeling met Dnase, mucolytica,
antibiotica, bronchodilatoren, inhalatiesteroïden, en hypertoon zout. Vaak moet overgegaan worden tot
hospitalisatie voor intraveneuze antibiotherapie bij exacerbaties.
Wanneer de respiratoire insufficiëntie dermate is gevorderd en aan een aantal uitgebreide criteria
voldaan is, kan besloten worden om een longtransplantatie uit te voeren aangezien dit een significante
verbetering kan geven in overleving en levenskwaliteit. Helaas bestaat er een groot tekort aan
donorlongen, met bijhorende lange wachtlijst waardoor sommige patiënten sterven terwijl zij op de
wachtlijst staan.
1.4 Complicaties
(11,48)
De grootste bedreiging voor mucoviscidosepatiënten zijn de chronische luchtweginfecties, veroorzaakt
door bacteriën als Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Een ander gevaar, mogelijks door het
hoge gebruik van antibiotica bij deze patiënten, is kolonisatie met schimmels, waarbij hier vooral
Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) van belang is. Deze schimmel kan allergische bronchopulmonale
aspergillose (ABPA) veroorzaken. Dit is een allergische reactie ter hoogte van de longen en
luchtwegen op de inhalatie van een schimmel van het genus Aspergillus. Deze wordt dagelijks door
iedereen ingeademd, maar ABPA komt beduidend meer voor bij patiënten met verminderde
longklaring, zoals astmalijders of mucoviscidosepatiënten.
Het doel van dit literatuuronderzoek is nagaan welke de gangbare therapie voor ABPA bij
mucoviscidosepatiënten is, in welke mate die werkzaam, veilig en evidence based is, en of er
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 4 -
alternatieve therapieën beschreven zijn in de literatuur die met bijhorend onderzoek ondersteund
worden.
2. ABPA bij mucoviscidose
2.1 De schimmel Aspergillus
Figuur1. (43) Uit: Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest. 2002;
121:1988–1999.
De oorzakelijke micro-organismes in allergische bronchopulmonale aspergillose zijn schimmels van
het genus Aspergillus. Dit is een filamenteuze, sporevormende fungus, waarvan het mycelium
gevormd wordt door vertakkende hyphae (44).
Aspergillus wordt gevonden als saprofyt in de aarde, planten en ander organisch materiaal.(10)
Opportunistische infecties en allergieën kunnen voorkomen na inhalatie van sporen. Bij gezonde
individuen worden deze snel geklaard door alveolaire macrofagen met oxydase-dependente
vernietigingsmechanismes. Bij mucoviscidosepatiënten blijven zij echter dikwijls persistent aanwezig.
Pathogene Aspergillusspecies groeien makkelijk en snel op routine kweekbodems voor zowel
bacteriën als schimmels. Enkel pathogene species groeien bij temperaturen van 35-37°C en A.
fumigatus groeit zelfs tot temperaturen van 50°C en bij een zuurstofspanning van slechts 0.1%
zuurstof. In aanwezigheid van P.aeruginosa zou groei wel verhinderd worden. Hydrocortisone
versnelt de groeiratio dan weer met 30 tot 40%.
A. fumigatus en A. clavatus zijn de meest voorkomende allergenen. Het kan therapeutisch belangrijk
zijn na te gaan welk species precies verantwoordelijk is voor de ziekte, wegens verschillende
intrinsieke resistentiepatronen die gerapporteerd zijn. Zo zou A. fumigatus verhoogde resistentie
CF
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 5 -
vertonen tegen amphotericine B en itraconazole (44). Verder in deze tekst zal gefocust worden op A.
fumigatus.
Het spectrum van respiratoire ziektes die veroorzaakt kunnen worden door A. fumigatus bestaat uit
saprofytische ziektes, allergische ziektes en invasieve ziektes (zie figuur 1). Welke ziekte ontstaat na
inhalatie van A. fumigatus hangt af van het immuunsysteem van de gastheer. Bij ernstige
immuungecompromitteerde patiënten is de kans op een invasieve ziekte door Aspergillus groter,
terwijl bij onderliggende cavitaire longziektes zoals tuberculose, eerder saprofytische ziektes
voorkomen. Tot de saprofytische ziektes behoort het aspergilloma. Patiënten met een overactief
immuunsysteem in de luchtwegen zullen daarentegen meer kans hebben op een allergische reactie op
Aspergillus. Voorbeelden van allergische ziektes door Aspergillus veroorzaakt zijn ABPA,
overgevoeligheidspneumonie en allergische aspergillus rhinitis. (16,34)
2.2 Virulentiefactoren
Ondanks een aantal verdediginsmechanismes van ons lichaam (zie verder), is Aspergillus toch in staat
invasieve ziektes en allergieën te veroorzaken bij bepaalde immuuncompetente patiënten.
Dit heeft het te danken aan zijn belangrijke pathogene kenmerken. Een eerste determinant is de
groeimogelijkheid van pathogene Aspergillusspecies bij 37°C zodat infecties en allergieën mogelijk
zijn in het menselijk lichaam. Verder heeft Aspergillus erg kleine sporen of conidia (3-5µm), die
toelaten dat de schimmel de terminale bronchi en alveolen bereikt (10). Aspergillussporen hebben ook
een hydrofobe proteïnemantel die hen in staat stelt te overleven in extreme omstandigheden. Ten slotte
bevatten de conidia een pigment dat een zekere bescherming biedt tegen fagocytose.
Meer specifieke middelen van A. fumigatus om ons immuunsysteem te ontsnappen zijn de productie
van superoxide dismutase, catalases en mannitol die bescherming bieden tegen zuurstofradicalen. Ook
produceren de conidia inhibitoren van deze oxidatieve aanval en van cytokine productie. Ten slotte
vormen een aantal proteases en toxines ook belangrijke virulentiefactoren van Aspergillus.
Een aantal van deze geproduceerde eiwitten zijn immunogeen en zullen dus een rol spelen in de
ontwikkeling van ABPA.(44)
2.3 Pathofysiologie van ABPA bij mucoviscidose
Nadat A. fumigatussporen ingeademd worden, zwellen en ontkiemen zij en vormen mycelia in het
luminaal mucus van de luchtwegen. Bij mucoviscidosepatiënten is er door mutaties in het CFTR-gen
een veel taaiere mucus, waarin aspergillussporen waarschijnlijk makkelijker gevangen worden.
De eerstelijnsverdediging van het menselijk lichaam tegen Aspergillus die in de longen en neus
terechtgekomen is, bestaat uit de macrofaag die de sporen inneemt en doodt. A.fumigatusconidia
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 6 -
binden eerst surfactant proteïnes A en D, hetgeen fagocytose in de hand werkt. Verder binden deze
conidia ook een aantal extracellulaire matrixproteïnes, lectine en C3.
Eens de sporen ontkiemen, komt de tweede verdediginslijn in het spel onder de vorm van neutrofielen
en monocyten die via defensines en oxidatieve mechanismes de hyphae doden, waarbij monocyten
vooral gebruik maken van waterstofperoxide. Glucocorticoïden onderdrukken beide
verdedigingslijnen. (44)
De cascade van inflammatie na invasie door A. fumigatus
Figuur 2. (40) Uit: Sittig JS, de Jager W, Terheggen-Lagro SWJ, Arets HMG, van der Ent CK. Immunologische kenmerken
van allergische bronchopulmonale aspergillose bij patiënten met cystic fibrose. Ned tijdschr allergie. 2007;7 (6):206-11
Figuur 2 toont in een vereenvoudigd schema de inflammatiecascade die volgt op invasie van de
luchtwegen door A. fumigatus. (40)
(44) De mycelia van A. fumigatus bevatten virulentiefactoren zoals proteases die onder andere
epitheelcelloslating veroorzaken. Dit leidt op zijn beurt tot gemakkelijker transport van antigenen en
allergenen over de luchtwegen en tot de productie van pro-inflammatoire cytokines en chemokines als
IL-8, IL-6 en MCP-1 door het epitheel. De mycelia laten ook allergenen vrij die door dendritische
antigen presenterende cellen verwerkt en gepresenteerd worden aan de T-lymfocyten van het Broncho-
Alveolar Lymfoid Tissue (of BALT).
Hierna vormt zich een Th2-CD4 positieve T-celrespons met de productie van verschillende cytokines
(IL-4, IL-13, IL-5) die endotheelcellen, mastcellen en NK-cellen zullen activeren en eosinofielen
aantrekken. Bovendien zorgen zij ervoor dat naïeve B-cellen transformeren in IgE-producerende
plasmacellen en dat het beenmerg meer eosinofielen aanmaakt die naar de longen worden
aangetrokken. Crosslinking van IgE en later ook van IgA en IgG-antilichamen op eosinofielen door
aspergillusallergenen triggert secretie van inflammatoire mediatoren.
De aanvallen van de aspergillusproteases en het daaropvolgende inflammatoir antwoord resulteert in
toenemende epitheelschade. Herstel hiervan gebeurt door serumproteïnes en extracellulaire matrix
moleculen, waar Aspergillussporen en –mycelium gemakkelijk aan binden. Hierdoor komen nog meer
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 7 -
allergenen, antigenen en toxines in de luchtwegen, met meer schade, inflammatie, herstel… tot gevolg.
Zo vormt zich een continue inflammatoire respons met Th2-cellen en IgE. Een extra virulentiefactor
van A. fumigatus in deze onderhoudende inflammatie is het feit dat een hoge concentratie proteases
van deze schimmel een hypofunctie van het epitheel induceert. Dit wil zeggen dat het epitheel minder
pro-inflammatoire cytokines zal produceren zodat fagocyterende cellen dus minder naar de buurt van
de schimmel aangetrokken worden, die daardoor aanwezig blijft in de luchtwegen.
In de ontwikkeling van ABPA spelen twee types allergie een rol. Allergie type I is gekenmerkt door
een stijging van specifiek IgE en een snelle positieve huidreactie na intracutaan toedienen van
allergeen. Anderzijds worden ook immuuncomplexen van IgG’s gevormd, hetgeen wijst op een type
III allergische reactie, en kan leiden tot fibrose van de luchtwegen. In de diagnose van ABPA hecht
men bijgevolg ook belang aan precipitines van IgG in het bloed.(40)
Het mechanisme van het ontstaan van de Th2-celrespons is nog niet opgeklaard maar zou iets te
maken hebben met de persistente aanwezigheid van A. fumigatus op en tussen de (gedetacheerde)
epitheelcellen zonder gedood te worden.
Het type HLA-complex op een antigenpresenterende cel, en het type T-celreceptor, die beide
verschillen van persoon tot persoon, kunnen ook bepalend zijn voor een grotere Th2 humorale respons
op een antigen. Zo zouden personen met HLA-DR2 en –DR5 restrictie en met TCR-Vβ (= T-cel
receptor Vβ) restrictie een groter Th2 antwoord kunnen ontwikkelen.
Deze HLA-restrictie en T-celreceptorrestrictie verklaren dus voor een deel waarom sommige
mucoviscidosepatiënten tolerant blijven ten opzichte van A. fumigatus, terwijl anderen APBA
ontwikkelen. Hierover blijven echter nog veel vragen.
Tenslotte moeten nog een aantal gaten in de kennis van de pathogenese van ABPA bij CF gevuld
worden. Zo zijn recentelijk bij mensen en muizen Th17-cellen ontdekt, een nieuwe T-helpercellijn,
naast de reeds bekende Th1-en Th2-cellen. Zij worden in hogere concentraties gevonden in het sputum
van patiënten met mucoviscidose tijdens een pulmonaire opstoot. Hun functie in de ontwikkeling van
Aspergillus-gerelateerde ziektes is echter nog onduidelijk. (32)
Ook dient verder onderzoek te gebeuren naar hoe aangeboren effectorcellen A. fumigatus herkennen
en daaruit een immuunantwoord voortbrengen. Men vermoedt dat zowel Toll-like receptoren als non-
TLR’s hierin een rol spelen.
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 8 -
2.4 Epidemiologie van ABPA bij mucoviscidose
Epidemiologie van ABPA bij CF patiënten is niet makkelijk te bestuderen. Oorzaken hiervan zijn een
gebrek aan uniforme criteria voor de diagnose, variaties in laboratoriumtechnieken en de moeite van
artsen om ABPA klinisch te herkennen. Dit laatste punt is te verklaren door de sterke gelijkenis tussen
symptomen van mucoviscidose en symptomen van ABPA (zie verder). De prevalentie van ABPA
gevonden bij mucoviscidosepatiënten varieert daardoor tussen de 6 en 25% (10) naargelang welke
studie uitgevoerd werd en welke diagnostische criteria gebruikt werden.
Twee multicenterstudies in Noord-Amerika (de ESCF of “epidemiological study of cystic fibrosis” en
de CFF of “Cystic Fibrosis Foundation”) vonden prevalenties van respectievelijk 2 en 2,2% (44). Een
Europese multicenterstudie uit 2000 van de ERCF (Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis) toont
dan weer prevalenties van gemiddeld 7.8%, variërend van 2,1% in Zweden tot 13,6% in België (26).
Verdere gegevens uit de ERCF-studie tonen dat er geen verschil is tussen geslachten in de
ontwikkeling van ABPA, en dat de prevalentie van ABPA bij mucoviscidosepatiëntjes van minder dan
zes jaar laag is, met name 1.7%. Eens boven de zes jaar schommelt de prevalentie rond de 10% bij de
verschillende leeftijdsgroepen.
ABPA is geassocieerd met bepaalde genotypes, waarbij de ziekte meer voorkomt. Bij 8% van de
mensen met een ∆F508/∆F508 genotype wordt ABPA teruggevonden en bij 5- 6% van de mensen met
genotypes ∆F508/G551D,∆F508/G542X en ∆F508/N1303K.(26)
Bij patënten met een lage FEV1 komt ABPA meer voor. Bij 12,5% van de mensen met een FEV1 van
lager dan 40% werd namelijk ABPA vastgesteld terwijl dit slechts 6.6% was in de patiëntengroep met
een FEV1 van groter of gelijk aan 70%. Bovendien hebben bijna alle patiënten met ABPA een lagere
FEV1 dan de gemiddelde populatie.(26) Of de vermindering van de FEV1 in de loop van de tijd
sterker optreedt bij ABPA patiënten dan bij de normale populatie is nog niet geheel duidelijk.
Verschillende studies spreken elkaar tegen. (44)
Volgens een studie met beperkt aantal personen kan atopie beschouwd worden als risicofactor voor
ABPA bij mucoviscidose (30). ABPA werd vastgesteld bij 22% van de mucoviscidosepatiënten met
atopie, terwijl slechts 2 % van de mucoviscidosepatiënten zonder atopie ABPA hadden. De auteurs
besluiten op basis van deze gegevens dat screenen voor atopie nuttig en kost-effectief kan zijn om bij
deze hoog risicopatiënten totaal serum IgE levels te volgen. Gezien het totaal aantal patiënten met
ABPA in deze studie slechts 16 was, moet men toch eerder voorzichtig zijn om conclusies te trekken.
2.5 Klinische presentatie van ABPA bij mucoviscidose
Zoals hierboven reeds aangegeven is het dikwijls moeilijk een diagnose te stellen van ABPA bij
patiënten met mucoviscidose doordat veel klinische, radiologische, serologische en microbiologische
tekens zowel bij infectieuze exacerbaties van mucoviscidose voorkomen als bij ABPA. (34, 44, 46)
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 9 -
2.5.1 Symptomen ter hoogte van de luchtwegen
Patiënten met ABPA presenteren zich met wheezing, die een verergering van reeds bestaande
wheezing kan zijn of nieuw kan ontstaan. Zij kunnen ook last hebben van inspanningsintolerantie of
dyspnoe en hoesten. Dit kan gepaard gaan met hemoptysis en toegenomen productie van bruin tot
zwart sputum.(46)
2.5.2 Algemene symptomen
Bovendien kunnen zij ook klachten hebben door algemeen onwel zijn, koorts, vermoeidheid en
vermagering. Sommige patiënten zijn echter asymptomatisch. (46)
2.5.3 Klinisch onderzoek
In de meeste gevallen zijn er geen specifieke bevindingen bij klinisch onderzoek, enkel wheezing en
crepitaties. (46)
2.6 Diagnose van ABPA bij mucoviscidose
Voor de diagnose van ABPA bij mucoviscidosepatiënten kunnen volgende middelen gebruikt worden:
beeldvorming, serologie, microbiologie en huidpriktesten. Hieronder wordt een korte beschrijving
gegeven van de te verwachten resultaten bij elk diagnostisch middel. Daarna volgen de consensus
criteria voor het stellen van de diagnose zoals beschreven in de “Cystic Fibrosis Foundation
Consensus Conference”, met aandacht voor het nut van onderstaande aanvullende onderzoeken.
2.6.1 Beeldvorming
Op röntgenfoto’s van de thorax ziet men bij ABPA patiënten transiënte of persistente infiltraten. Deze
infiltraten komen echter ook voor bij mucoviscidosepatiënten die geen ABPA hebben. Wanneer
nieuwe infiltraten bij deze patiënten verschijnen en wanneer die bovendien door veranderingen in
klinische symptomen verklaard kunnen worden, zijn zij suggestief voor een ABPA.
Een CT-scan van een APBA-patiënt kan als typisch kenmerk mucusplugs tonen met een hoge
attenuatie. Dit is een kenmerk dat meestal niet aanwezig is bij mucoviscidose. Mucusplugs met een
normale attenuatie daarentegen, en centrilobulaire nodules zijn tekens die gevonden worden bij
mucoviscidosepatiënten met of zonder ABPA. Zij zijn derhalve minder specifiek.
Andere kenmerken die op een CT-scan kunnen te zien zijn bij patiënten met ABPA, zijn
pleuraverdikking en centrale bronchiëctasieën. Pleuraverdikking komt echter ook weer voor bij
vergevorderde mucoviscidose zonder dat er ABPA aanwezig is. Centrale bronchiëctasieën zijn het
kenteken bij uitstek van ABPA, maar ook hier weer geldt dat dit kenteken niet exclusief bij ABPA
hoort. Bij mucoviscidose komen wel ook perifere bronchiëctasieën voor, die minder teruggevonden
worden bij ABPA. De morfologie van de bronchiëctasieën kan wijzen in de richting van ABPA: Men
ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen
Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele
- 10 -
vindt dan meer variceuze en cystische bronchiëctasieën terwijl bij mucoviscidose zonder ABPA de
bronchiëctasieën eerder cilindrisch zijn. (34,46)
Figuur 2.(46) Uit: . Thia LP, Balfour Lynn IM. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic