พญ วนัชพร เบญจกุล อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์ สมเกียรติ...

Collective review Treatment guideline of

CA esophagus

พญ.วนัชพร เบญจกุล

อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์ สมเกียรต ิสรรพวีรวงศ์

Treatment guideline of CA esophagus

พญ.วนัชพร เบญจกุล

รศ.นพ.สมเกียรติ สรรพวีรวงศ์

บทนำ

จากสถิติมะเร็งทั่วโลกในปัจจุบัน โรคมะเร็งหลอดอาหารพบได้บ่อยเป็นลำดับที่ 8 และพบว่า

เป็นอันดับที่ 6 ของสาเหตุการตายจากมะเร็งทั้งหมด โดยพบว่ามีผู้ป่วยใหม่ทั่วโลกสูงถึง 456,000 ราย

ต่อปี และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งหลอดอาหารประมาณ 400,000 ราย โดยส่วนมากจะพบในประเทศที ่

กำลังพัฒนา เช่น ในแถบเอเชียและแอฟรกิา 1 สำหรับในประเทศไทย อุบัติการณ์ของโรคมะเร็งหลอด

อาหารได้เท่ากับ 5.61 และ 0.8 รายต่อประชากรแสนราย ในเพศชายและเพศหญิงตาม ลำดับ2

พยาธิวิทยาของมะเร็งหลอดอาหารจะแบ่งเป็นชนิด squamous cell และ adenocarcinoma ซึ่ง

โดยส่วนใหญ่จะเป็นมะเร็งชนิด squamous cell แต่อย่างไรก็ตาม จากสถิติพบว่า แนวโน้มอุบัติการณ ์

ของมะเร็งหลอดอาหารชนิด adenocarcinoma กําลังเพิ่มจํานวน และคิดเป็นมากกว่าร้อยละ 50 ของ

มะเร็งหลอดอาหารในประเทศแถบตะวันตกในปัจจุบัน3

สาเหตุหรือปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งหลอดอาหารชนิด squamous cell เกิดจาก

การสูบบุหรีแ่ละการดื่มสุราอย่างหนัก4-6 ส่วนสาเหตุหรือปัจจัยเสี่ยงที่ก่อให้เกิด มะเร็งหลอดอาหาร

adenocarcinoma คือ ภาวะอ้วน(obesity)7, ภาวะกรดไหลย้อน8-9 และพบว่ามีความสัมพันธ์กับ Barrett’s

esophagus อย่างมีนัยสําคัญ10

ระยะของมะเร็งหลอดอาหาร (Staging)

TNM classification ของมะเร็งกระเพาะอาหารตาม American Joint Committeeon Cancer

(AJCC) 8th edition, 2016 สรุปได้ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงการจัดแบ่ง staging ของ AJCC classification 8thfor esophageal carcinoma and EGJ 11

การรักษามะเร็งหลอดอาหาร

การรักษาที่เหมาะสมขึ้นอยู่กับชนิดพยาธิสภาพ ตำแหน่งของก้อนมะเร็ง ระยะการแพร่

กระจายของโรค และสภาพผู้ป่วย การรักษามะเร็งหลอดอาหารเป็นการรักษาร่วมแบบสหสาขา

วิชาชีพประกอบด้วย การผ่าตัด การรักษาดว้ยรังส ี และการให้ยาเคมีบำบัด โดยพิจารณาในผู้ป่วย

แต่ละราย

ตารางที่ 2 แสดงแนวทางการรักษามะเร็งหลอดอาหารโดยขึ้นกับระยะของโรค

Endoscopic therapies

ในกรณีที่มะเร็งยังเป็นระยะเริ่มต้น (early stage) และยังจำกัดอยู่ในชั้น mucosa (T1a) พบว่า

มีโอกาสในการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อย สามารถเลือกการผ่าตัด esophagectomyได้

และในปัจจุบันมีการผ่าตัดแบบ endoscopic resection and/or ablation ซึ่งจะเหมาะกับผู้ป่วยที่อยู่ใน

stage T1a, well-differentiated, tumor size < 2 cm. และควรทำการประเมิน depth of invasion,

diffentiation, lymph node involvement และ metastasis ให้แม่นยำก่อนการพิจารณาทำ endoscopic

resection and/or ablation และหากทำแล้วผลชิ้นเนื้อที่ได้ม ี positive deep margins ควรรักษาต่อด้วย

การผ่าตัด

ปัจจุบันการส่องกล้องทางเดินอาหารเป็นเครื่องมือสำคัญในการช่วยวินิจฉัย, ประเมินระยะ

ของมะเร็ง, เพื่อการรักษา และติดตามผลหลังจากรักษาในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร

การรักษาโดยการส่องกล้องทางเดินอาหารมีหลายวิธ ี ได้แก ่ endoscopic mucosal resection

[EMR], endoscopic submucosal dissection[ESD] และ endoscopic ablation (cryoablation, RFA and

PDT) ซึ่งเป็นแนวทางการรักษาที่มีประสิทธิภาพอีกแนวทางหนึ่งของ early-stage disease (pTis, pT1a

and pre-neoplastic tissue)

จากการศึกษาของ Leers JM. และคณะ ศึกษาการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยระยะ

T1 โดยวิเคราห์จากผลชิ้นเนื้อ ของผู้ป่วย T1 adenocarcinoma of distal esophagus/EGJ หลังจากที่ทำ

primary esophagectomy ในป ี1985-2008 พบว่ามีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อยประมาณ 1.3%

และการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองนั้นมักเจอในผู้ป่วยที่ม ี LVI, tumor size >/= 2cm, poor

differentiation12

จากการศึกษาของ Berry MF. และคณะ โดยใช้ Surveillance Epidemiology and End Results

cancer registry [SEER] database analysis ในช่วงปี 1998 ถึง 2008 เปรียบเทียบผู้ปวยจำนวน 1485

คนที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารระยะ T1N0 ซึ่งรักษาโดยการผา่ตัดกับรักษาโดยการส่องกล้องทางเดิน

อาหารนั้นมีอัตราการรอดชีวิตที่ไม่แตกต่างกัน แต่ผู้ป่วยที่รักษาโดยการส่องกล้องทางเดินอาหารนั้นม ี

cancer-specific survival ที่ดีกว่า13

Endoscopic mucosal resection

เป็นการรักษามาตรฐานที่สามารถตัดได้ลึกถึงชั้น submucosa แต่มีพื้นที่การตัดเส้นผ่านศูนย ์

กลางของปลอก EMR ประมาณ 2 cm. จึงเลือกทำในผู้ป่วยที่ม ีsmall lesion < 2 cm. , non-ulcerative

lesion, lesion without submucosal invasion, no lymphovascular invasion , well to moderately

differentiation และหากส่งผลชิ้นเนื่้อตรวจแล้วพบว่ามะเร็งมีความลึกเกิน ข้อบ่งชี้ของการรักษา

ผ่านกล้องก็สามารถรักษาโดยการผ่าตัดหรือเคมีบำบัดและฉายรังส ีตามความ เหมาะสมต่อไป

Technique

วิธีการทำ EMR มักทำภายใต้ภาวะ sedation ม ี2 วิธี ได้แก ่

Cap-assisted EMR : ใช้ plastic cap ติดที่ปลาย scope แล้ว suction เพื่อให้รอยโรคเข้ามาใน cap

หลังจากนั้นใช ้snare ใส่ใน cap แล้ว suction tissue พร้อมกับใช ้snare ตัดรอยโรคด้วยไฟฟ้า

Ligation-assisted EMR เป็นวิธีที่นิยมใช้มากที่สุด วิธีการคล้ายแบบแรก แต่หลังจาก suction รอยโรค

เข้ามาใน cap แล้วจะใช ้small rubber bands รัดตรงฐานของรอยโรคเพื่อสร้าง pseudopolyp ก่อนที่จะตัด

ด้วย snare

รูปที่ 1 แสดง ligation-assisted endoscopic mucosal resection technique in Barrett’s esophagus. รูป A

แสดงพื้นผิวขอบไม่เรียบของ Barrett’s mucosa และกำหนดตำแหน่งที่จะตัดโดยรอบด้วยการจี้ไฟฟ้า

รูป B การทำ Band ligation เพื่อสร้าง pseudopolyp และใช้ snare เพื่อตัดรอยโรคเหนือต่อ rubber band

รูป C แสดงลักษณะ submucosa หลังจากทำ polypectomy14

Endoscopic submucosal dissection

เป็นวิธีการรักษาที่เกิดขึ้นช่วงปลายป ี 1990 โดยพัฒนาจากประเทศญึ่ปุ่น ใช้ในการผ่าตัดรอย

โรคที่ใหญ่กว่า 2 cm. หรือเป็น ulcerative lesion ซึ่งโดยเป็นการผ่าตัดรอบรอยโรคโดยตรงในชั้น

submucosal layer โดยเริ่มจากการจี้ตำแหน่งที่จะผ่าตัดรอบๆรอยโรค โดยห่างจากขอบ margin

ประมาณ 5-10 mm. หลังจากนั้นค่อยๆใช ้ cautery device ตัดรอยโรคในชั้น submucosa ออกจากชั้น

muscularis propria ซึ่งเป็นวิธีทีส่ามารถเอารอยโรคออกได้หมดโดยไม่ขึ้นกับขนาดของรอยโรค15

จากการศึกษาของ Oyama และคณะ ศึกษาผู้ป่วย superficial esophageal squamous cell cancer

ด้วย ESD พบว่าม ี en bloc resection rate 95% และ local recurrence rate 0%16 และการศึกษาของ

Fujishiro และคณะศึกษาการทำ ESD ในผู้ป่วย superficial esophageal squamous cell cancer พบว่าม ีen

bloc resection 100% แต่ม ี negative margin แค่ 78% และมีผลแทรกซ้อนจากการทำคือ bleeding,

perforation และ esophageal stricture ที่จำเป็นต้องทำ balloon dilatation ในภายหลัง17

รูปที่ 2 แสดง Endoscopic submucosal dissection(ESD) ใน early gastric cancer ที่ incisura. (A)

แสดงรอยโรคที ่mucosa กว้างประมาณ 2 cm. (B) แสดงรอยโรคจาก narrow band image view. (C)

วาดขอบเขตรอยโรคที่จะตัดโดยใช้จี้ไฟฟ้า (D) แสดงภาพหลังจากเริ่มตัดรอยโรคโดยรอบ (E)

แสดงภาพหลัง complete dissection (F) แสดงตัวอย่างชิ้นเนื้อที่ตัดออกมาขนาด 34 mm. x 29 mm.14

Endoscopic ablation therapies

การรักษาด้วย ablative therapy มีหลากหลาย เช่น radio frequency ablation(RFA), argon

plasma coagulation (APC), photodynamic therapy (PDT), หรือ cryotherapy มักใช้เป็นการรักษาเสริม

ร่วมกับการทำ endoscopic resection

Argon plasma coagulation [APC] เป็นการรักษาที่ใช้ได้ทั่วไป โดยใช้ probe device ที่ส่งผ่าน

argon gas ทำให้เกิด coagulation ต่อเนื้อเยื่อ แต่การรักษานี้ไม่เป็นที่นิยมเนื่องจากต้องทำหลายครั้ง,

ประสิทธิภาพการรักษานั้นกว้าง 66-100% และพบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อย (3-11%/ป)ี และมีผลแทรก

ซ้อนเช่นเกิดการตีบตันและทะลุได้18-19

Photodynamic therapy โดยการให้ porfimer sodium หรือ 5-aminolaevulinic acid

ก่อนส่องกล้องและทำการสะสมบริเวณหลอดอาหารที่ต้องการ จากนั้นสารเหล่านั้นจะถูกกระตุ้น

ให้ทำงานด้วย wavelength-specific light ระหว่างส่องกล้อง ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิด oxygen radicals

และจะ eradication of BE แต่วิธีนี้ไม่ได้เป็นที่นิยมเนื่องจากม ีphotosensitivity และมีราคาแพง

Cryotherapy เป็นการใช ้liquid nitrogen spray ตำแหน่งที่ต้องการรักษาเพื่อทำลาย epithelium

และสร้างเซลล์ปกติขึ้นมาใหม ่ เป็นการรักษาที่ปลอดภัย แม้ว่าจะมีโอกาสเกิดการทะลุจาก pressurized

gas insufflation มีการศึกษา retrospective พบว่าในผู้ปว่ย 79 คน ที่เป็นมะเร็งหลอดอาหาร any T

staging และทำการรักษาด้วย cryotherapy ม ี tumor eradication rate 61.2-75% ใน 10.6 month follow-

up20

Radiofrequency ablation เป็น probes ที่จะส่งกระแสพลังงาน 465-kHz energy waveform

ผ่านทาง bipolar electrodes ผ่าน wire-guided balloon เพื่อการทำงานได้โดยรอบ หรือ over-the-scope

distal attachment (HALO system) ที่สง่พลังงานไปแค่ปลายของ catheter เพื่อรักษารอยโรค มีหลาย

การศึกษาพบว่า RFA นั้นมีประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยในการรักษารอยโรค dysplasia ใน BE21-23

ดังนั้น RFA จึงถูกนำมาใช้เพื่อรอยโรคของมะเร็งหลอดอาหารระยะเริ่มต้น โดยมี complete eradication

ที ่12 เดือน ที ่84%24

Surgery therapies

การรักษาผู้ป่วยระยะ T1b, N+ หรือกลุ่ม locally advanced (T2-4a, any regional N)

ที่สามารถผ่าตัดได ้ คือ การให้ preoperative chemoradiation (non-cervical esophagus) โดยก่อนการ

รักษาควรพิจารณาการทำสายให้อาหารในผู้ป่วยที่มีอาการกลืนติดและน้ำหนักลดก่อนการให้ยาเคมีบำบั

ดและการฉายแสง, ผู้ป่วยที่มีรอยโรคที่่อยู่สูง < 5 cm. จาก cricopharyngeus ควรรักษาด้วย definitive

chemoradiation(cervical esophagus) หรือกรณีรอยโรคอยู่ตำแหน่งอื่น, เป็นระยะ T1-T2,N0 low risk

(tumor < 2cm, well differentiation) ควรทำ esophagectomy (non-cervical esophagus) ส่วนผู้ป่วยระยะ

สุดท้ายที่มีการแพร่กระจายไปที่อื่น รวมทั้ง non-regional LN involvement และ T4b (รอยโรคติดกับ

heart, great vessel, trachea, adjacent organs ex. Liver, pancreas, lung, spleen) เป็นระยะที่ไม่สามารถ

ผ่าตัดได้ การรักษาคือ definitive chemoradiation โดยแนะนําให้ใช้ยาเคมีบําบัด กลุ่ม Fluoropyrimidine

หรือ taxane- based เช่น Paclitaxel ร่วมกับ carboplatin, Cisplatin ร่วมกับ fluorouracil หรือ Oxaliplatin

ร่วมกับ fluorouracil (ตารางที่ 2)

การผ่าตัดเป็นการรักษาหลักในโรคมะเร็งหลอดอาหาร ซึ่งปัจจุบันได้มีการพัฒนาการผ่าตัด

เพื่อลด surgical morbidity และ mortality ผู้ป่วยทุกคนควรได้รับการประเมินทางกายภาพว่าร่างกาย

แข็งแรงพอที่จะผ่าตัดใหญ่ได้หรือไม ่ นอกจากนี้การประเมินระยะของโรคโดยใช ้ EUS , CT scan

chest และ abdomen ควรทำก่อนการผ่าตัดเพื่อประเมินว่าเป็นระยะที่ผ่าตัดได ้

ปัจจุบันมีการศึกษาที่เป็น randomize trials ศึกษาเกี่ยวกับการให ้ preoperative chemoradiation

เช่น CROSS study โดยศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 368 คน แยกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ได้รับ chemoradio

therapy เป็น carboplatin และ paclitaxel สัปดาห์ละครั้ง ทั้งหมด 5 สัปดาห ์ร่วมกับฉายแสงแล้วตามด้วย

การผ่าตัด และกลุ่มที่รับการผ่าตัดเลย พบว่ากลุ่มที่ให ้ chemoradiotherapy มี R0 resection rate 92%

ขณะที่กลุ่มที่ผ่าตัดเลยม ี R0 resection rate 69% นอกจากนี้ยังพบว่ากลุ่มที่ได ้ chemoradiotherapy ม ี

pathological complete response 29%25 ร่วมกับ MAGIC trial เป็นการศึกษา เกี่ยวกับการใช ้ chemo

therapy preoperative 3 cycles และ post operative 3 cycles ของ intravenous epirubicin และ cisplatin

ในวันแรกตามด้วย continuous intravenous infusion ของ fluorouracil อีก 21 วัน ในผู้ป่วย resectable

adenocarcinoma ของกระเพาะอาหาร, EGJ และหลอดอาหารส่วนปลาย พบว่า เนื้องอกมีขนาดเล็กลง

อย่างมีนัยสำคัญ26

การผ่าตัดหลอดอาหารมีหลายวิธ ี วิธีการเลือกวิธีการผ่าตัดนั้นขึ้นอยู่กับขนาด ตำแหน่งของ

รอยโรค รวมถึงประสบการณ์ของแพทย์ผ่าตัดและวิธีที่ผู้ป่วยเลือก ซึ่งม ี 2 วิธีที่นิยมใช ้ได้แก ่การผ่าตัด

หลอดอาหารแบบ transthoracic และ transhiatal โดยวิธี transthoracic ได้แก่ McKeown, Ivor-Lewis

และ Left posterolateral thoracotomy(Sweet)

Transthoracic esophagectomy

1). McKeown technique

เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกโดยผ่าตัดผ่าน 3 แผล ประกอบด้วย ผ่านแผลช่อง

ทรวงอกด้านขวา(Right thoracotomy) เพื่อทำการตัดเลาะหลอดอาหารผ่านแผลช่องท้อง ด้านบน (upper

abdominal incision) เพื่อเตรียมกระเพาะอาหารหรือลำไส้ใหญ่สำหรับทดแทน หลอดอาหารและผ่าน

แผลที่คอ (ส่วนใหญ่เป็นแผลที่คอด้านซ้าย) เพื่อทำการต่อหลอดอาหารกับอวัยวะทดแทนหลอดอาหาร

(cervical anastomosis)

2). Ivor-Lewis technique

เป็นวธิีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกผ่านทางช่องทรวงอกและช่องท้องส่วนบน คล้ายคลึงกับ

วิธีของ McKeown แตกต่างคือม ี 2 แผลเท่านั้น โดยมีรอยต่อของหลอดอาหารกับอวัยวะทดแทน

หลอดอาหาร อยู่ในช่องทรวงอก ร่วมกับตัดต่อมน้ำเหลืองบริเวณ celiac และ left gastric ตัด left gastric

artery แต่เก็บ gastroepiploic และ Rt.gastric artery ไว้ วิธีนี้จะไม่มีแผลผ่าตัดที่คอ ซึ่งจะเหมาะกับมะเร็ง

หลอดอาหาร บริเวณส่วนปลายล่าง ถ้าเป็นมะเร็งหลอดอาหารบริเวณเหนือต่อ Carina ของหลอดลม

ควรต้อง พิจารณาเลือกวิธ ีMcKeown

รูปที่ 3 แสดง incision ในการผ่าตัด transthoracic esophagectomy ทั้ง Ivor lewis และ McKeown technique27

3). Left transthoracic or thoracoabdominal esophagectomy (Sweet)

เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกผ่านแผลทางช่องทรวงอกด้านซ้ายเพียงแผลเดียว (Left

posterolateral thoracotomy) โดยมักจะผ่านช่องซี่โครงที ่ 6 มักใช้ในกรณีที่มีพยาธิสภาพอยู่ที่บริเวณ

ส่วนล่างสุดของหลอดอาหารหรือ Cardia ของกระเพาะอาหาร หลังจากตัดหลอดอาหารที่มีพยาธ ิ

สภาพออก จะนํากระเพาะอาหาร ผ่านแผลเปิดของกระบังลมขึ้นมาต่อกับหลอดอาหารโดยที่รอยต่อ

ต้องจํากัดเฉพาะระดับที่ต่ํากว่า Aortic arch

Transhiatal esophagectomy

เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกวิธีมาตรฐานเช่นเดียวกับวิธีข้างต้น แตกต่างกันคือการ

ผ่าตัดวิธีนี้จะไม่ผ่านช่องทรวงอก จะมีแผลเฉพาะหน้าท้องส่วนบนและคอด้านซ้าย การตัดเลาะหลอด

อาหารนั้น ใช้วิธีตัดเลาะแบบมองไม่เห็น (Blunt esophagectomy) โดยกระเพาะอาหารจะถูกถึงไปทาง

posterior mediastinum และออกมาทางแผลที่คอด้านซ้ายเพื่อตัดต่อกับหลอดอาหาร ข้อบ่งชี้ที่แนะนํา

ได้แก ่ รายที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารในระยะที่ไม่ลุกลามออกจากผนังหลอดอาหาร ในกรณีที่มะเร็ง

ลุกลาม ออกนอกผนังและอยู่ตอนกลางของหลอดอาหาร การผ่าตัดชนิดนี้มีโอกาสเสี่ยงที่จะมีการบาด

เจ็บต่อ หลอดลมและเส้นเลือดใหญ่ในช่องทรวงอก เช่น เส้นเลือดดํา azygos และ descending aorta

รูปที่ 4 แสดงวิธีการผ่าตัดแบบ transhiatal esophagectomy 28

จากการศึกษาของ Hulscher และคณะเปรียบเทียบผู้ป่วยจำนวน 7,527 ราย ที่รับการผ่าตัด

ระหว่าง transthoracic esophagectomy (TTE) และ transhiatal esophagectomy (THE) พบว่า THE

สามารถเลาะต่อมน้ําเหลืองได้น้อยกว่า TTE และเมื่อติดตามไปที่ระยะเวลา 5 ป ี พบว่าอัตราการรอด

ชีวิต (overall survival) และการมีชีวิตอยู่โดยปราศจากโรค (disease-free survival) ไม่แตกต่างกัน29

ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ Papenfuss WA และคณะเปรียบเทียบผู้ป่วยจำนวน 1,428 รายในปี 2005-

2011 ที่ได้รับการผ่าตัดแบบ transthoracic resection(TT) และ transhiatal resection(TH) พบว่าการผ่าตัด

ใช้เวลามากกว่าในกลุ่ม TT แต่อัตราการตายใน 30 วันหลังผ่าตัดไม่ได้แตกต่างกัน30

จากการศึกษาของ Klink CD และคณะ เปรียบเทียบการต่อหลอดอาหารที่คอและอกพบว่า

intrathoracic anastomosis ม ี anastomotic leakage, hospital stay, wound infection และ paresis of

recurrenct laryngeal nerve น้อยกว่า cervical anastomosis31 ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ ฺBiere S

พบว่า cervical anastomosis นั้นสัมพันธ์กับการ เกิด anastomotic leakage และ recurrent laryngeal

nerve trauma32 ส่วนการเลือกลำไส้่ใหญ่มาต่อนั้นส่วนมากมักทำในผู้ป่วยที่เคยผ่าตัดกระเพาะอาหาร

มาแล้วหรือเคยผ่าตัดหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงกระเพาะอาหาร33

การผ่าตัดต่อมน้ำเหลือง(lymphadenectomy) สามารถทำได้โดยใช ้ standard หรือ extended

(en-bloc) technique โดยมีการศึกษาแบบ retrospective analysis โดยใช้ SEER database ศึกษาใน

ผู้ป่วยจำนวน 4,882 พบว่าผู้ป่วยที่เลาะต่อมน้ำเหลืองได้มากกว่า 12 lymph nodes จะลดอัตราการตาย

ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับคนที่ไม่ได้เลาะต่อมน้ำเหลือง และผู้ป่วยที่เลาะต่อมน้ำเหลืองได้มากกว่า

30 lymph node นั้นจะลดอัตราการตายได้มากที่สุด34 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาโดยใช ้ WECC database

ศึกษาผู้ป่วยจำนวน 4,627 คนที่ได้รับการผ่าตัด esophagectomy พบว่าการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่มาก

จะสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่มากขึ้นเช่นเดียวกัน35 ดังนั้นผู้ป่วยที่ผ่าตัด esophagectomy แนะนำให ้

เลาะต่อมน้ำเหลืองให้ได้อย่างน้อย 15 ต่อม

Radiation therapy

ในสมัยก่อนการรักษาด้วยการฉายแสงแบบ convential dose อย่างเดียว ในผู้ป่วย clinical T4

และ/หรือผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับการผ่าตัดได้ มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีแค ่0-10%36-37 และการศึกษาของ

Shi et al พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการฉายแสงทั้งหมด 68.4 Gy มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีมากขึ้นเป็น 34%38

แต่อย่างไรก็ตามมีการศึกษา RTOG 85-01 trial, เปรียบเทียบผู้ป่วยฉายแสงและผู้ป่วยที่ได้รับยาเคม ี

บำบัดร่วมกับฉายแสงพบว่ากลุ่มที่ฉายแสงอย่างเดียวม ี survival rate ที่ต่ำกว่า39 ดังนั้นจึงแนะนำว่าการ

รักษาโดยการฉายแสงอย่างเดียวนั้นให้ใช้รักษาเพื่อบรรเทาอาการหรือใช้ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับยาเคมี

บำบัดได้

ปัจจุบันการรักษามะเร็งหลอดอาหารโดยการฉายแสงนั้นสามารถให้เพื่อจุดประสงค์ต่างๆ เช่น

definite, preoperative, postoperative หรือ palliative โดยมี dose ที่แตกต่างกัน ดังนี้

Dose

- Preoperative RT: 41.4-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)

- Postoperative RT: 45-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)

- Definitive RT: 50-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)

Combined Modality Therapy

Combined modality therapy เกิดขึ้นเพื่อรักษามะเร็งหลอดอาหารเนื่องจากผู้ป่วยที่ได้รับ

การผ่าตัดอย่างเดียวนั้นมีอัตราการรอดชีวิตที่ต่ำ

Definitive Chemoradiation Therapy

จากการศึกษา ramdomized trial (RTOG 85-01) เปรียบเทียบการรักษาแบบ concurrent

chemoradiation เทียบกับ RT (64 Gy) อย่างเดียว ในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร clinical stage T1-3,N0-

1,M0 โดยรับยาเคมีบำบัด fluorouracil และ cisplatin ร่วมกับการฉายแสง(total RT 50 Gy) โดยให้

พร้อมกันวันแรก พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดพร้อมฉายแสงม ี median survival ที่ดีกว่าอย่าง

มีนัยสำคัญ (12.5 vs. 8.9 เดือน) และ survival rate ที่ 1 และ 2 ปีอยู่ที ่33% และ 10% ในกลุ่มที่ฉายแสง

อย่างเดียว และ50%และ 38% ในกลุ่มที่ได้รับยาเคมีบำบัดร่วมกับฉายแสง 39

มีการศึกษา INT 0123 trial ศึกษาต่อเนื่องจาก RTOG 85-01 เปรียบเทียบ dose RT ที่ต่างกันคือ

64.8 Gy และ 50.4 Gy ใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัด regimen เดียวกัน พบว่าไม่มีความแตกต่าง อย่างมีนัย

สำคัญทางสถิติในด้าน median survival, 2-year survival และ locoregional failure/locaregional

persistence of cancer40

นอกจากนี ้ Qu XM และคณะ เปรียบเทียบการให้ยาเคมีบำบัดสูตรต่างๆร่วมกับฉายแสง

โดยเทียบ cisplatin-5FU, carboplatin-5FU และ carboplatin-paclitaxel ร่วมกับฉายแสงรวม 50 Gy

พบว่ากลุ่มที่ได้รับ cisplatin-5FU ม ีmedial OS และ อัตราการรอดชีวิตที่ 3 ปีสูงที่สุด41

จากการศึกษาที่กล่าวมาจึงสรุปว่า definitive chemoradiation นั้นใช้ fluorouracil ร่วมกับ

cisplatin และ RT dose 50.4 Gy เป็นสูตรมาตรฐานในการ รักษาผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร cervical

esophagus หรือผู้ป่วยที่ปฏิเสธการผ่าตัดหรือผู้ป่วยที่ไม่แข็งแรงพอจะผ่าตัดได้

Preoperative Chemoradiation Therapy

Preoperative chemoradiation เป็น standard treatment ในผู้ป่วย locally advanced ที่สามารถ

ผ่าตัดได้ โดยมีการศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบกลุ่มที่ให ้ preoperative chemoradiation ร่วมกับการ

ผ่าตัด และกลุ่มที่ผ่าตัดอย่างเดียวนั้นช่วยเพิ่ม OS, DFS, margin negative resection, downstage tumor

และเพิม่ locoregional control42 ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาแบบ multicenter phase III randomize trial

(CROSS study) พบว่าการให ้ preoperative chemoradiation ด้วย carboplatin และ paclitaxel ช่วยเพิ่ม

อัตราการ รอดชีวิต และอัตราการรอดชีวิตแบบปลอดโรคอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังเพิ่ม R0

resection rate (92% vs. 69%) เพิ่ม median survival (49 vs. 24 months) และลด recurrence rate (35%

vs. 58%)43 ในทางตรงกันข้ามจากการศึกษาแบบ phase III randomize controlled study FFCD 9901

พบว่า การให้ preoperative chemoradiation therapy ด้วย cisplatin และ fluorouracil ในผู้ป่วยมะเร็ง

หลอดอาหาร stage I,II ไม่มีความแตกต่างกันของ R0 resection rate หรืออัตราการรอดชีวิต แต่เพิ่ม

อัตราการเสียชีวิต หลังผ่าตัดเมื่อเทียบกับการผ่าตัดอย่างเดียว 44

Postoperative Chemoradiation Therapy

มีการศึกษาแบบ meta-analysis ในการให ้ postoperative CCRT (5FU-based) หลังผ่าตัด

หลอดอาหาร ศึกษา 13 studies ซึง่มีผู้ป่วยทั้งหมด 2,165 คน พบว่าการให ้postoperative CCRT ช่วยเพิ่ม

OS อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังช่วยลด locoregional recurrence rate ด้วย45

จึงแนะนำให ้postoperative chemoradiation ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดที่ T3/T4, nodal positivity และ

R1 or R2 resection ที่ยังไม่ได้รับpreoerative chemoradiation46

การ restaging (PET/CT scan; upper GI endoscopy with biopsy[after preoperative

chemoradiation]) แนะนำให้ทำ 5-6 สัปดาห์หลังจากได ้ preoperative/definitive chemoradiation

ครบในผู้ป่วยทุกราย46

Adjuvant treatment หลังการได ้ preoperative/definitive chemoradiation นั้นขึ้นกับการ

ตอบสนองจากการรักษาเบื้องต้น(จากตารางที ่2)

ในผู้ป่วยระยะ cT1b-T4a,N0-N+

การรักษาตาม NCCN guideline 201746 ในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร

1. ผู้ป่วยที่รักษาด้วยการผ่าตัด Esophagectomy (non-cervical esophagus, T1b/T2,N0 low-risk:

<2cm,well differentiated)

ในกรณผี่าตัดแล้วเป็น T3,T4, nodal positive และมี R1, R2 resection ให ้postoperative CCRT

(5FU-based) หาก ECOG > 2 ให้รักษาแบบ best supportive care

2. ผู้ป่วยที่ได้รับ Preoperative Therapy, Definitive CCRT(cervical esophagus, decline surgery)

2.1 กรณี Complete response สมควรทำ Esophagectomy (ยกเว้นใน cervical esophagus) หากไม่ผ่าตัด

อาจพิจารณา observe

2.2 กรณี Partial response หากผ่าตัดได้ควรทำ esophagectomy

2.3 กรณี Progressive disease ผ่าตัดไม่ได ้พิจารณาให ้Palliative chemotherapy, Palliative radiation

หรือ หาก ECOG > 2 ให้รักษาแบบ best supportive care

ในผู้ป่วยระยะ T4b

1. หาก ECOG 0-2 สามารถให้ Definite CCRT ได้

2. หาก ECOG > 2 ให้การรักษาแบบ best supportive care

Surveillance

โดยทั่วไป ในผู้ป่วยที่ติดตามอาการแล้วอาการปกติดีควรจะติดตามอาการร่วมกับตรวจ

ร่างกายทุก 3-6 เดือนเป็นเวลา 1-2 ปี และหลังจากนั้นทุก 6-12 เดือนในปีที่ 3-5 และหลังจากนั้น

ปีละครั้ง การตรวจผลเลือด CBC, blood chemistry, upper GI endoscopy with biopsy และ imaging

ควรทำกรณีผู้ป่วยมีอาการผิดปกต ิ นอกจากนี้ผู้ป่วยบางรายจำเป็นต้องขยายหลอดอาหารในคนที่ม ี

anastomotic /chemoradiation-induced stricture

จากการศึกษาต่างๆ ทาง NCCN guidelides46 จึงแนะนำให้ติดตามอาการตามระยะของโรคดังนี้

Stage 0-1: Tis, T1a และ T1b

ในผู้ป่วย early sage สัมพันธ์กับการเกิดเป็นซ้ำได้หลายแบบ การติดตามอาการขึ้นอยู่กับระยะ

ของโรค และการรักษาตามตารางที ่3

ตารางที่ 3 แนวทางการติดตามอาการในผู้ป่วย Tis, T1a, T1b ที่ได้รับการรักษาแบบต่างๆ46

Stage(II-III): T2-T4, N0-N+, T4b

จากการศึกษาของ Sudo K. และคณะพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย definitive

chemoradiation นั้นมีโอกาสรอยโรคเกิดเป็นซ้ำได้สูง(95%)ในช่วง 24 เดือน ดังนั้นการติดตามด้วย

EGD ควรทำเพื่อประเมินการกลับเป็นซ้ำของโรคอย่างน้อยภายใน 24 เดือน47 แต่สำหรับผู้ป่วยที่รักษา

แบบ preoperative chemoradiation ร่วมกับการผ่าตัดนั้นมีมีการกลับเป็นซ้ำของรอยโรคน้อยกว่าขึ้นกับ

surgical pathology stage ของผู้ป่วยแนะนำให้ปฏิบัตรตามตารางที่ 4

ตารางที่ 4 แสดงการติดตามผู้ป่วยหลงัรักษาแบบ bimodality/trimodality ในผู้ป่วยระยะ T2-T4, N0-N+46

Advanced stage or recurrent cancer

ตารางที่ 5 แสดงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยหลังรักษาที่ติดตามแล้วพบว่าม ีlocoregional recurrence

ในผู้ป่วยที่ม ี locoregional recurrence หลังผ่าตัดหลอดอาหารแต่ไม่ได้ให ้ preoperative

chemoradiation สามารถให้ fluoropyrimidine-based หรือ taxane-based connurrent chemoradiation ได้

หรือในรายที่ร่างกายไม่แขง็แรงพอสามารถรักษาแบบ palliative therapyได้ หรือหากรอยโรคที่กลับเป็น

ซ้ำอยู่ตรงรอยต่อสามารถผ่าตัดซ้ำได้ ในรายที่ได้รับ chemoradiation therapy แต่ไม่ได้ผ่าตัดหลอด

อาหาร ควรพิจารณาผ่าตัดในรายที่แข็งแรงพอจะผ่าตัดได ้ ในรายที่ไม่เหมาะสมที่จะผ่าตัดหรือมีการ

แพร่กระจายของโรคให้รักษาแบบ palliative therapy จากการศึกษา Phase III randomized study,

second-line chemotherapy(Irinotecan) ช่วงเพิ่ม OS เมื่อเทียบกับการรักษาแบบประคับประคอง

ในผู้ป่วย metastatic/locally advanced gastric/EGJ adenocarcinoma โดย median survival

ในผู้ปวยที่ได้รับ irinotecan อยู่ที่ 4 เดือน ในขณะที่การรักษาแบบประคับประคองอยู่ที ่2.4 เดือน48

นอกจากนี้ยังมีการศึกษา multicenter, phase III, randomized trial เพิ่มการให้ยา docetaxel

ในผู้ป่วยที่ม ี active symptoms ของ adenocarcinoma of esophagus, EGJ และ stomach ที่มีการลุกลาม

ของโรคในขณะที่ได้รับยา chemotherapy(platinum+fluoropyrimidine) โดยผู้ป่วย 168 รายที่ม ี ECOG

score 0-2 เปรียบเทียบการได้รับยา docetaxel เพิ่มกับกลุ่มที่่ได้รับยา combination chemotherapy

อย่างเดียว พบว่า median OS มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญโดยในกลุ่มที่ได้ยา docetaxel อยู่ที ่ 5.2 เดือน

ส่วนกลุ่มที่ควบคุมอยู่ที่ 3.6 เดือน แต่กลุ่มที่ไดร้ับยา docetaxel นั้นจะเกิด neutropenia, infection และ

febrile neutropenia ได้มากกว่า อย่างไรก็ตาม การได้ยานั้นช่วยลดอาการของอาการกลืนติดและอาการ

ปวดท้องซึ่งช่วยเพิ่ม quality of life ของผู้ป่วย49

จึงสรุปได้ว่าทั้ง docetaxel และ irinotecan นั้นเป็นตัวเลือกใน second-line therapy สำหรับ

ผู้ป่วย locally advanced/metastatic disease

Reference

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources,

methods, and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-E386.

2. Imsamran W, Adisai P, Pongsatorn S, Isara C, Kriangkrai N, Metee W, Suwanrungrung K. Cancer

in Thailand Volume IX, 20013- 20015.

3. Jobe BA, Hunter JG, Watson DI. Esophagus and Diaphragmatic Hernia. In Brunicardi FC,

Andersen DK, Billiar TR, Dunn DL, Hunter JG, Matthews JB, et al. Schwartz’s Principles of Surgery

10th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2015. p. 943-1033.

4. Freedman ND, Abnet CC, Leitzmann MF, et al. A prospective study of tobacco, alcohol, and the

risk of esophageal and gastric cancer subtypes. Am J Epidemiol 2007;165:1424-1433.

5. Engel LS, Chow W-H, Vaughan TL, et al. Population attributable risks of esophageal and gastric

cancers. J Natl Cancer Inst 2003;95:1404-1413.

6. Fan Y, Yuan JM, Wang R, et al. Alcohol, Tobacco and Diet in relation to esophageal cancer: The

Shanghai cohort study. Nutr Cancer 2008; 60:354-363.

7. Chen Q, Zhuang H, Liu Y. The association between obesity factor and esophageal cancer.J

Gastrointest Oncol 2012; 3:226-231.

8. Shaheen N, Ransohoff DF. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer:

scientific review. JAMA 2002; 287:1972-81

9. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk

factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825-831.

10. Cossentino MJ, Wong RK. Barrett's esophagus and risk of esophageal adenocarcinoma. Semin

Gastrointest Dis 2003;14:128-135.

11. Rice TW, Ishwaran H, Blackstone EH, et al. Recommendations for clinical staging (cTNM) of

cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging

manuals. Dis Esophagus 2016;29:913-9.

12. Leers JM, DeMeester SR, Oezcelik A, et al. The prevalence of lymph node metastases in patients

with T1 esophageal adenocarcinoma a retrospective review of esophagectomy specimens. Ann Surg

2011;253:271-8.

13. Berry MF, Zeyer-Brunner J, Castleberry AW, et al. Treatment modalities for T1N0 esophageal

cancers: a comparative analysis of local therapy versus surgical resection. J Thorac Oncol

2013;8:796-802.

14. Bryan B, Joo HH. Endoscopic resection of gastric and esophageal cancer: Gastroenterology

Report, 3(4), 2015, 220-228.

15. Shah PM., Gerdes H. Endoscopic options for early stage esophageal cancer. J Gastrointest Oncol

2015; 6:20-30.

16. Oyama T, Tomori A, Hotta K, et al. Endoscopic submucosal dissection of early esophageal

cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:S67-70.

17. Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N, et al. Endoscopic submucosal dissection of esophageal

squamous cell neoplasms. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:688-94.

18. Leggett CL, Gorospe EC, Wang KK. Endoscopic therapy for Barrett’s esophagus and early

esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am 2013;42:175-85.

19. Manner H, Rabenstein T, Pech O, et al. Ablation of residual Barrett’s epithelium after endoscopic

resection: a randomized long-term follow-up study of argon plasma coagulation vs. surveillance (APE

study). Endoscopy 2014;46:6-12.

20. Greenwald BD, Dumot JA, Abrams JA et al. Endoscopic spray cryotherapy for esophageal

cancer: safety and efficacy. Gastrointest Endosc 2010;71:686–93.

21. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with

dysplasia. N Engl J Med 2009;360:2277-2288.

22. van Vilsteren FG, Pouw RE, Seewald S, et al. Stepwise radical endoscopic resection versus

radiofrequency ablation for Barrett’s oesophagus with high-grade dysplasia or early cancer: a

multicentre randomised trial. Gut 2011;60:765-773.

23. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, et al. Radiofrequency

ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a

randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1209-1217.

24. He S, Bergman J, Zhang Y, et al. Endoscopic radiofrequency ablation for early esophageal

squamous cell neoplasia: report of safety and e ectiveness from a large prospective trial. Endoscopy

2015;47:398-408.

25. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal

or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074-2084.

26. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone

for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.

27. Herbella FAM, Zamuner M, Fisichella PM. History of esophageal surgery. Atlas of esophageal

surgery 2015.

28. Orringer MB. Surgical options for esophageal resection and reconstruction with stomach. In Baue

AE, et al. [eds]. Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT: Appleton &

Lange, 1991:787.

29. Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, et al. Extended transthoracic resection compared

with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med

2002;347:1662-1669.

30. Papenfuss WA, Kukar M, Attwood K, et al. Transhiatal versus transthoracic esophaguectomy for

esophageal cancer: a 2005-2011 NSQIP comparison of modern multicenter results. J Surg Oncol

2014;110: 298-301.

31. Klink CD, Binnebosel M, Otto J, et al. Intrathoracic versus cervical anastomosis after resection of

esophageal cancer: A matched pair analysis of 72 patients in a single center study. World J Surg

Oncol 2012; 10:159.

32. Biere S., Maas KW, Cuesta MA, et al. Cervical or thoracic anastomosis after esophagectomy for

cancer: A systematic review and meta-analysis. Dig Surg 2011; 28:29-35.

33. Klink CD, Binnebosel M, Schneider M, et al. Operative outcome of colon interposition in the

treatment of esophageal cancer: a 20-year experience. Surgery 2010;147:491-496.

34. Groth SS, Virnig BA, Whitson BA, et al. Determination of the minimum number of lymph nodes

to examine to maximize survival in patients with esophageal carcinoma: data from the Surveillance

Epidemiology and End Results database. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:612-620.

35. Rizk NP, Ishwaran H, Rice TW, et al. Optimum lymphadenectomy for esophageal cancer. Annals

of Surgery 2010;251:46-50

36. Amdal CD, Jacobsen AB, Tausjo JE, et al. Radical treatment for oesophageal cancer patients unfit

for surgery and chemotherapy. A 10-year experience from the Norwegian Radium Hospital. Acta

Oncol 2010; 49:209-218.

37. Okawa T, Kita M, Tanaka M, Ikeda M. Results of radiotherapy for inoperable locally advanced

esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:49-54.

38. Shi XH, Yao W, Liu T. Late course accelerated fractionation in radiotherapy of esophageal

carcinoma. Radiother Oncol 1999;51:21-26.

39. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared

with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593-1598.

40. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05)

phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose

radiation therapy. J Clin Oncol 2002;20:1167-1174.

41. Qu XM, MPH MD, Biagi JJ, et al. Shifting practice in definitive chemoradiation for localized

esophageal cancer. Curr Oncol 2017; 24:379-387.

42. Duan XF, Tang P, Yu ZT. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal cancer: an

indepth study of randomized controlled trials and literature review. Cancer Biol Med 2014; 11:191-

201.

43. Oppedijk V, van der Gaast A, van Lanschot JJ, et al. Patterns of recurrence after surgery alone

versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J Clin Oncol 2014;32:385-

391.

44. Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by

surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial

FFCD 9901. J Clin Oncol 2014;32:2416-2422.

45. Kang J, Chang JY, Sun X, et al. Role of postoperative concurrent chemoradiotherapy for

esophageal carcinoma: A meta-analysis of 2165 patients. J Cance 2018; 9:584-593.

46. NCCN.org. [homepage on the internet]. Washington: National Comprehensive Cancer Network.;

Copyright 2017. [updated 2017 March 6; cited 2017 March 6]. Available from:

http://www.NCCN.org.

47. Sudo K, Xiao L, Wadhwa R, et al. Importance of surveillance and success of salvage strategies

after de nitive chemoradiation in patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 2014;32:3400-3405.

48. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best

supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the

Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011;47:2306-2314.

49. Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for

refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised

controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:78-86.