A természetes sejthalál titkai - real-eod.mtak.hureal-eod.mtak.hu/1066/1/06 Fésüs László.pdf · „A halál törvény, nem büntetés” – SENECA Sejtjeink számára a halál

„A halál törvény, nem büntetés” – SENECA

Sejtjeink számára a halál természetes döntés, amely magában hordozza amegújulást, az alkalmazkodás esélyét. Az élô szervezetek, így az emberi testlétezésének elengedhetetlen feltétele a természetes sejthalál, ami napontaakár sok milliárd sejt elvesztését is jelenti. Ez történhet programozott mó-don, mint az embrió fejlôdésekor. Sok esetben a félig elhalt sejteknek élet-fontos funkciója van – így többek között a bôr védôfunkciójának biztosítá-sában. A sejtek természetes elhalásának leggyakoribb formáját a tudomá-nyos köznyelv találóan apoptózisnak nevezi (a görög szó a falevelek hullásátjelenti). Ennek a sokáig intenzíven nem vizsgált sejtelmes jelenségnek amolekuláris titkai egyre jobban feltárulnak elôttünk. Az elhalást elindító jeljöhet a külsô környezetbôl sejthalál-receptorokon át, kiindulhat a sejtmag-ból, a belsô membránokból, de ezeket a jeleket a sejthalált gátló molekulákállandóan ellenôrzik, így biztosítják az életfunkciókhoz szükséges sejtektúlélését. A megismert sejthalálgének és -fehérjék befolyásolása nagy és sú-lyos betegségcsoportokban – amikor az elhalásra ítélt sejtek nem halnak el(daganatok), vagy olyanok is elhalnak, amelyek funkciója az egyed számáraelengedhetetlen (AIDS, idegrendszeri leépülések) – egészen új gyógyítási le- 127

Fésüs László

orvos, biokémikus

az MTA rendes tagja

1947-ben született. Sárospata-

kon érettségizett, majd 1972-

ben a Debreceni Orvostudomá-

nyi Egyetemen diplomázott.

1978-ban az orvostudomány

kandidátusa, 1988-ban a bioló-

giai tudomány doktora lett;

2004-tôl az MTA rendes tagja.

Pályáját a DOTE Kórélettani

Intézetének tanársegédeként

kezdte. 1993-tól tanszékvezetô

egyetemi tanár, 1995–1999 kö-

zött tudományos rektorhelyet-

tes, majd rektor (1999–2001);

jelenleg a Debreceni Egyetem

Orvos- és Egészségtudományi

Centrumának elnöke.

Több jelentôs szakfolyóirat

szerkesztôbizottságának tagja.

1995–2000 között az Európai

Sejtbiológiai Társaság alelnöke.

Jelentôsek eredményei és közle-

ményei (145 közlemény, 14

könyvrészlet, 5 szabadalom

szerzôje). Tudományos iskolát

teremtett.

Fôbb kutatási területei: a sejt-

biokémia, a fiziológiás sejthalál

(apoptózis), a transzglutaminá-

zok. Kezdetben az immunrend-

szer és a véralvadás kapcsolatát

vizsgálta. A természetes sejtha-

lál és az apoptózis molekuláris

mechanizmusának részleteit,

azon belül a fehérjéket kereszt-

kötô enzimek szerepét közel

húsz éve tanulmányozza. Több

európai sejthalál-kutatási progra-

mot koordinál.

FÉSÜS LÁSZLÓ

A természetes sejthalál titkai

hetôségeket teremt. Így válik ismereteinkben az elmúlást jelzô sejthalál az alapvetô életfunkciók részévé, terápiás célponttá és hatékony eszközzé azorvostudomány kezében.

BevezetésA halál szó az embert általában borzongással tölti el. Tragédiák, tömegsze-rencsétlenségek, természeti katasztrófák, szeretteink elvesztése jut eszünk-be. Az elôadásban sokszor fog szerepelni ez a szó, de hangsúlyozottan nemnegatív értelemben. Azt kívánom bemutatni, bizonyítani, hogy a sejthalál,azaz az egyes sejtek nagyszámú elhalása az élet elengedhetetlen része napiszinten, vagyis hogy a sejtek számára természetes döntés a halál.

Mielôtt azonban erre rátérnék, tisztázni szeretném, hogy a sejthalál kó-ros formája, amit nekrózisnak nevez az orvostudomány, nem témája elô-adásomnak. Nekrózis esetében a szövetek sejtjeinek egy nagy csoportjátkóros hatás éri, nem tudják fenntartani szerkezetüket, elveszítik ion- és víz-háztartásuk egyensúlyát, hirtelen szétesnek, kipukkadnak, tartalmuk kiöm-lik, gyulladást váltanak ki, passzív módon elhalnak – ha mindez egyszerresok sejttel történik, az az életet fenyegetheti, szerencsés esetben viszont a fo-lyamat hegképzôdéssel végzôdik. Klasszikus példája ennek a szívinfarktus,amikor a szívizom vérellátása és ezzel oxigénellátása megszûnik, a szívizom-sejtek nekrózissal elhalnak. Ha látványos hasonlattal akarunk élni, jussoneszünkbe a tûzvész, például az erdôtûz pusztító ereje. A tûz után is újrakez-dôdhet az élet, amit városom, Debrecen címerében a fônixmadár jelképez,128

Mindentudás Egyeteme

A sejthalál kóros formája:

a nekrózis (DE OEC, Nukleáris

Medicina Tanszék)

Debrecen címere: a fônixmadár

Organellum:a sejteket alkotó kis szervecs-kék, így például a mitokond-rium, az emésztést végzôlizoszómák és mások.

Véráramlás SPECT

Eg

ész

ség

es

szív

Szí

vin

fark

tus

Duzzadás, majd a sejtplazmakiáramlása

Anyagcsere PET

100

0

Szívcsúcs Alsó fal

Elülsô fal Oldalsó fal

utalva a nagy tûzvészek után újraéledô város erejére. Az élôvilágban állan-dóan zajló természetes sejthalál megközelítôen sem olyan drámai erejû,mint a kóros elhalást jelképezô tûzvész, ugyanakkor elmondhatjuk, hogyszinte pillanatonként igényli és segíti az újjászületést.

Apoptózis: falevelek hullásaA programozott sejthalál esetében a sejtek mindig ugyanazon a helyen ésidôben, genetikailag meghatározott program szerint halnak el. Az embriófejlôdése, az egyes szervek formálódása során például sok esetben van erreszükség; a sejthalál itt az élô anyag „szobrászaként” határozza meg az egyedkülsô sajátságait.

A természetes módon elhaló sejtek félig vagy teljesen elhalt állapotbanigen fontos funkciót is elláthatnak. Erre az egyik igen jó példa a bôr, amely-nek alsó rétegében a sejtek osztódnak, majd egy hónapos utazás során fel-felé haladva a bôr különbözô rétegeiben fokozatosan elhalnak, elvesztikmagjukat és különbözô organellumaikat, végül az így elszarusodó laphámlegfelsô rétegében fehérjékkel és zsírokkal speciális módon megerôsítettlapocskákként fedik be és védik külsô felületünket, majd szétszóródnak akörnyezetünkbe.

Sejtjeink a felnôtt szervezet minden szövetében folyamatosan halnak elés pótlódnak. Ennek a folyamatnak a során leválnak környezetükrôl, zsu-gorodnak, a maganyag, a DNS lebomlik, és a sejttesttel együtt feldara-bolódik. A sejtdarabokat, testecskéket a környezô sejtek igen gyorsan be-kebelezik, gyakran egészen nagy számban, hogy teljes mértékben kémiaialkotórészekre bontsák, amelyeket a szervezet újrahasznosít. Az itt leírt

fésüs lászló á A természetes sejthalál titkai

Programozott sejthalál

az embrióban

© Nature Reviews, 1997

Sejthalál a biológiai funkcióért:

a bôr

Nekrózis:a sejthalál kóros formája, melya sejteket érô súlyos környezetihatásra (sérülés, hô, méreg,oxigén- vagy tápanyaghiánystb.) következik be. Általában a sejtek nagy tömegét érinti,gyulladást vált ki, hegképzô-déssel gyógyul (az eredeti szö-veti funkció elvész).

Leváló sejtek

Elhaló sejtek

Tüskés sejtek

Osztódó sejtek


Zsugorodás

Darabolódás

Bekebelezés

Emésztés

Leválás

Az apoptózis alaki jellemzôi

© International Review of Cytology,

Gordon Research Conferences

Leválás Darabolódás

Bekebelezés DNS-emésztés

Összefoglaló

folyamat néhány óra alatt lezajlik, az elhalt sejtek belsô alkotórészei nemkerülnek a környezetbe, gyulladás és heg képzôdése nélkül gyakorlatilagnyomtalanul eltûnnek.

A sejthalál ezen alaki sajátságai a hetvenes évek elején a brit kollégákat a falevelek hullására emlékeztették, ezért a falevélhullást jelentô régi görögszóval apoptózisnak keresztelték el. Az apoptózis terminus gyakran szolgálvalamennyi természetes sejthalálforma megnevezésére. A továbbiakban azegyszerûség kedvéért én is egymást helyettesítô módon használom a két ki-fejezést.

SejthalálgénekBizonyára az eddigiekbôl is kitûnt, hogy az apoptózis igen fontos biológiaijelenség. Azt gondolhatják, hogy molekuláris részleteinek tisztázása márhosszú ideje az orvosbiológiai kutatások hangsúlyos részévé vált. Pedig nemígy van. Hosszú ideig még leírása után sem fogadták el létezô jelenségnek,illetve nem tették fel a kutatók maguknak a kérdést: Mi történik a rengeteg,naponta születô új sejttel szervezetünkben? Jól mutatják ezt a témával fog-lalkozó közlemények: számuk csak a kilencvenes évek elején kezdett elnövekedni, majd drámaian megugrott; napjainkban már eléri az évi tizen-két-tizenhárom ezret. A kezdeti tartózkodást részben magyarázhatja egyfaj-ta idegenkedés a halál biológiájának kutatásától, és persze az is, hogy igennehéz olyan sejtjelenséget vizsgálni, amely az adott szövetben legtöbbször a sejtek jóval kevesebb mint egy százalékát érinti.

A fordulópontot kétségkívül a sejthalál-gének felfedezése jelentette, amiegyértelmûvé tette, hogy az apoptózis – szemben a nekrózissal – a sej-tek aktív részvételével zajló folyamat. Sydney Brenner, John E. Sulston és H. Robert Horvitz 2002-ben orvosi Nobel-díjat kapott ennek az intellektuá-lis keretnek a megalapozásáért. Brenner vezette be a Caenorhabditis elegansfonálférget a sejtbiológiai jelenségek modellszervezeteként, Sulston tártafel, hogy ebben az „elegáns” szervezetben az ezer körüli sejt mindegyikéneka sorsa külön-külön vizsgálható, a sejtsorsokat gének határozzák meg, és asorsok egyike meghatározott sejtek esetében mindig sejthalál. Horvitz ér-deme a sejthalál-gének, az úgynevezett ced (cell death) gének funkciójánakfelismerése mutánsok segítségével; ezek a gének felelôsek a halálos ítéletmeghozataláért, az ítélet végrehajtásáért, az elhalt sejtek bekebelezéséért,majd teljes elbontásáért. Ha normál és ced-3 mutáns idôben felgyorsítottegyedfejlôdését nézzük, az ölô géntermék hiánya – ami egyébként fehérje-bontó enzim, proteáz – a halálra ítélt sejtek túlélését eredményezi, azt ismondhatjuk, hogy a kivégzés elmarad. Ma már tudjuk, hogy e sejthalál-gének emberi megfelelôi vezénylik a szervezetünkben zajló természetes sejt-halálokat, vagyis hogy az gének által kódolt halálprogram. Megismertükszinte valamennyi sejthalál-gén termékének funkcióját is. A sejthalál „ki-végzô” fehérjéi visszafordíthatatlan biokémiai reakciókat (fehérjebontás és-keresztkötés, DNS-bontás) katalizálnak, de bekapcsolásuk igen szigorúan 131


Orvosi Nobel-díj, 2002

Az elegáns fonálféreg

Sydney Brenner H. Robert Horvitz

John E. Sulston

szabályozott. A szabályozás alaplogikája a legegyszerûbb szervezettôl az em-berig végeredményben ugyanaz. Az ölô fehérje (a ROSSZ) inaktív állapotbanvan, aktiválódásához adapter fehérje (a TETTESTÁRS) szükséges, amelyet a sejthalált gátló fehérje (a JÓ) tart megkötve. Az indító fehérje (a DÖNTÔ-BÍRÓ) leválasztja a gátlót az adapterrôl, ami így szabadon képes a kivégzôfehérje mûködésbe hozatalára, és a sejthalál megtörténik.

Mi indítja el az apoptózist?A biológiai törzsfejlôdés során az apoptózis molekuláris mechanizmusa –miközben megôrizte az ismertetett alapvetô elemeket – egyre komplexebbévált, alkalmazkodott a sejtek alakjában és funkcióiban megnyilvánuló sok-féleséghez.

132


ÖlésA bizonyítékok

eltüntetése

Valóságos krimi

A halálreceptor útvonala

Gátlómolekula

Halálos ligand

Halálreceptor

Adapter molekula

Inaktív ölô molekula

APOPTÓZIS

Aktív ölômolekula

Apoptózis:a természetes sejthalál egyikformája jellegzetes alaki jellem-zôkkel. Az elnevezés a régi gö-rög nyelvbôl származik, ahol afalevelek hullását jelentette.A modern görögben a szó haj-hullást jelent.

ced-gének:„cell death”, vagyis halálgének.A Caenorhabditis elegans fonálfé-regnek (amelyben minden egyessejt sorsát ismerjük, és mindengénjének a bázissorrendjét fel-tárták) mutációval megismert,majd késôbb funkcionálisan isjellemzett azon génjei, amelyek a sejtek programozott elhalásátszabályozzák. A gén leírásakor a géntermék-fehérje biokémiaifunkciója nem volt ismert; maazonban már ismerjük: például a ced-3 ölô gén egy kaszpáz-enzimet kódol, vagyis fehérjéthasító proteázt.

Proteázok:fehérjéket bontó enzimek.

bcl-2:a „B cell lymphoma 2” angolelnevezés rövidítése. Eredetilegonkogénnek írták le, ami B-sejtes nyirokeredetû tumortokoz. Késôbb derült ki, hogygénelváltozások miatti kórosanmagas szintje a sejtekben azértvezet tumorok kialakulásához,mert funkciója az apoptózisgátlása: ha sok van belôle, ak-kor is megakadályozza a sejtha-lált, amikor annak a szervezetegésze érdekében be kellenekövetkezni.

A sokféleségre jó példa az elôadás korábbi részében említett programo-zott sejthalál vagy az elszarusodó laphám; de az is, hogy például az ember-ben már 21 fajta sejthalál ellen védô JÓ (a bcl-2 nevû fehérjecsalád tagjai) és14 fajta ölô ROSSZ (a kaszpáz nevû fehérjebontó család tagjai) molekulafaj-ta mûködik!

Mindezen túlmenôen a sejtek különbözô részeibôl (külsô és belsômembránok, mitokondrium, sejtmag) indulhat el a halálos döntés. A sej-tek külsô felszínén halálreceptorok lehetnek, amelyek a megfelelô ligandkapcsolódása után elindítják az apoptózist. Az immunrendszer sejtjeinektúlzott elszaporodását vagy hatását ilyen halálos receptorok mûködésekorlátozza. Vannak például úgynevezett privilegizált szöveteink, amelyekaz immunrendszertôl elrejtve fejlôdnek (ilyen például a szem vagy a here-szövet), és ha mégis odatéved egy, a szövetet megtámadni készülô immun-sejt, azt halálreceptorán át a szöveti sejtek azonnal apoptózissal megölik.Az egyébként energiatermelésre szakosodott mitokondriumból elindulósejthalál jellemzôje, hogy a halálos jelre kiszabadul belôle a vastartalmúcitokróm c-molekula, és cselekvôképessé teszi az adapter molekulát. Az elhalást megelôzôen a pöttyös (mitokondriális) eloszlás diffúzzá válik,mert a molekula a mitokondriumokból kijutott a sejtek citoplazmájába,elindítva az elhalást. A sejtmagból kiinduló apoptózis biztosítja, hogy ha agénállományt károsodás éri – ez bizony igen gyakran elôfordul például be-sugárzás vagy kémiai anyagok hatására – és a DNS-javító rendszer nemtudja az egyébként súlyos következményekkel (például rákos sejtburjánzáselindításával) járó hibát kijavítani, akkor a sejt haljon el, mert ez az érdekea szervezet egészének. 133


A halál négyféle útja a sejtekben

Halálos ligand/receptor

Endoplazmatikusretikulum (ER)

Mitokondrium

APOPTÓZIS

Citokróm c

p53

Sejtmag

DNS-hasítás

DNS-károsodás

Kaszpáz:a fehérjéket azok aszparagin-savja mellett hasító olyan fehérjebontó proteáz enzim,amelynek aktív centrumábancisztein aminosav található. Azemberben legalább tizennégykaszpázfajta van. Ezek egy részenem a sejthalálban, hanem a gyulladásos válaszban veszrészt. A sejthalál-kaszpázokkölcsönhatásban más fehérjék-kel saját magukat aktiválják ha-sítással, majd életfontos fehér-jék hasításával vesznek részt a sejtek ölésében.

Míg az elôzô esetekben az apoptózis oka valamilyen halált okozó ténye-zô megjelenése a sejtek környezetében vagy különbözô részeiben, az esetekigen jelentôs részében a túlélést biztosító tényezôk eltûnése vezet sejthalál-hoz. Különösen az idegrendszer és az immunrendszer jellemzôje, de más


Károsodást érzékelôk

p53 Gátló molekula

Halált indító molekulák

DNS-károsodás

Sejtmag

Túlélési receptor Túlélési receptor

Éltetô ligand

Sejthalál-indító molekulák

Sejthalál-indító molekulák

MitokondriumMitokondrium

Halál a sejtmagból

Az életben tartó sejtkörnyezet

Mitokondrium:a sejtek citoplazmájában talál-ható, kettôs membránnal kö-rülvett organellum. Egy sejt-ben általában legalább többtucat mitokondrium van, ame-lyekben meghatározott bioké-miai reakciók zajlanak (pl. azATP szintézise a légzési lánccalösszekapcsolva, a citrát-körstb.).

Receptor:a sejt felszínén vagy belsejébentalálható jelfogó molekula vagymolekuláris felszín, amelyhezligand, vagyis vele kölcsönha-tásba lépô molekula kapcsoló-dik, és ennek biokémiai, élet-tani következménye van.

szövetek és sejtpopulációk esetében is elmondható, hogy a sejtjeikbenállandóan ott vannak tettre készen a sejtek elölésére képes molekulák, me-lyeket az azok környezetében lévô túlélési faktorok akadályoznak meg tet-tük elkövetésében. A neuronális növekedési faktor az idegsejtek esetébenfehérjék foszforral történô módosításával mûködtet éltetô jelátviteli pá-lyát; ha a faktor koncentrációja leesik, nincs túlélési jel, az apoptózis bekö-vetkezik.

Itt érdemes szólni a luxus-sejttermelés igen érdekes jelenségérôl is. A szer-vezetünk sok esetben túlbiztosít, jóval nagyobb számú sejt születik, mintamennyire normál körülmények között igény van, és csak akkor mentjükmeg ezeket az apoptózistól, ha váratlanul nagy szükség van rájuk. Jó példaerre, hogy az embrionális fejlôdés során a szükségesnél jóval több agysejtszületik, és csak tíz-húsz százalékukat éltetjük túl – válogatva a bôséges kí-nálatban. A csontvelôben is nagy feleslegben képezünk vérsejteket, amelyeknéhány órán belül elhalnak, amennyiben nincs rájuk szükség; ha viszonthirtelen vérveszteség történik vagy gyulladás keletkezik, azonnal rendelke-zésre állnak, hiszen csak túl kell ôket éltetni.

Az elhaló és az élô határfelületeVajon milyen nagyságrendben halnak el sejtek a felnôtt emberi szerve-zetben naponta? Ehhez tisztáznunk kell, hogy mi, emberek hány sejtbôlállunk. A könnyebbség kedvéért viszonyítsuk ezt a számot az emberiség lét-számához, ami, mondjuk, hatmilliárd. Bármilyen meglepô, az emberi sej-tek száma ennek százezerszerese. Ennek ezredrésze hal el naponta, ami mégmindig az emberiség létszámának százszorosa. Ez persze az átlag, van olyanszövetünk, ahol az elhalás aránya kisebb, és van, ahol nagyobb.

A nagyszámú folyamatos sejtelhalás tehát mindennapi velejárója szer-veink, szöveteink életének, vagyis igen nagy tömegû sejtet kell naponta ész-revétlenül eltávolítanunk. Ebbôl következik, hogy folyamatosan veszélyes

135


Az elhaló és az élô határfelülete

Ligand:olyan kis- vagy nagyméretûmolekula, amelynek a sejtekvagy molekulák felszínén, vagya sejteken belül specifikus kö-tôhelye van. Az ilyen kötôhe-lyeket a sejtek vonatkozásábanreceptoroknak nevezzük.

Citokróm c: hemtartalmú fehérje a mito-kondrium belsô membránjá-nak külsô felszínén. Részt vesza terminális oxidáció, vagyis azATP-termelés elôkészítésében,a respirációs lánc egyik tagja.Az apoptózis egyes formáibanaz elhalást elindító hatásokrakiszabadul a mitokondrium-ból, és a sejtek citoplazmájábanaktiválja az ölô fehérjéket.

Neuronális növekedési faktor:az idegrendszer sejtjeinek túl-élését, bizonyos körülményekközött azok szaporodását kivál-tó tényezô. A faktor, hasonlóana többi növekedési faktorhoz, a sejtek felszínén lévô receptor-hoz kötôdik, hatását a recep-torhoz való kötôdéssel kiváltottbiokémiai jelek biztosítják.

felszín keletkezik az élô és az élettelen határán, amit ellenôrizni, kontrollálnikell. A helyzet még ettôl is bonyolultabb, mert az elhalás legkisebb jelétmutató sejteket a környezô sejtek vagy a professzionális eltakarító sejtekfolyamatosan megérintik, letapogatják: figyelik, hogy azok idôközben meg-gondolták-e magukat: életben maradnak vagy visszafordíthatatlan az elha-lásuk. Az utóbbi esetben az eltakarító sejtek elindítják a bekebelezés folya-matát, amire idôközben fel is készülnek. Az elhaló sejtek már igen koránjelzô molekulákat küldenek az ôket késôbb bekebelezô és eltüntetô sejtekfelé, így azok felkészülnek az eltakarítói feladatra, még vissza is hatnak az el-haló sejtekre, gyorsítva az apoptózis folyamatát.

Az elhaló-élô határfelületi felszínen igen sok molekuláris játékos jut sze-rephez. Az elhaló sejtek felszínén megjelennek a felismerésüket lehetôvétévô molekulák: a leghíresebb a kettôs membrán külsô oldalán ekkor meg-jelenô foszfatidilszerin lipid-molekula. A bekebelezô sejteken sokfélereceptornak van szerepe, amelyek nemcsak megkötik az elhalt sejteket,hanem jeleket továbbítanak a sejtek bekebelezô mozgásának elindítására, a gyulladáskeltô molekulák keletkezésének meggátlására, az immunválaszszabályozására. Ma már ezt a határfelületet jelentôsége miatt a harmadikszinapszisnak is nevezzük a jól ismert idegrendszeri szinapszis és az im-munválaszban meghatározó, antigént bemutató szinapszis után. Nem volttehát meglepô, amikor kiderült, hogy az itt bemutatott szinapszis mûködé-si zavarai betegségeket, autoimmun kórképeket okoznak: ha a bekebelezésnem elég gyors és nem tökéletes, akkor az apoptótikus sejtek szétesnek, és abekebelezô sejtek gyulladást indítanak, a saját szöveteinkkel reagáló reakciókezdôdik – súlyos kórképeket eredményezve. 136


A harmadik szinapszis

© Nature Reviews

A megváltozott saját felismerése

Elhalósejt

FAGOCITA

Veleszületett, ôsiimmunvédekezés

A letapogatófelismerés

Foszfatidilszerin:foszfolipid-molekula, amely-ben a glicerinvázhoz kétzsírsavlánc és egy szerin kap-csolódik. A sejtek kétrétegûkülsô membránjában normálkörülmények között a belsô ré-tegben található. Az apoptóziskezdetén a külsô rétegbe kerül,és ezzel az elhaló sejteket felis-merhetôvé teszi.

Szinapszis:az a felszín, ahol az idegi im-pulzus az egyik idegsejtrôl átjuta másikra átvivô (neurotransz-mitter) molekulák segítségével.

Az apoptózis meghatározza a sejtpopulációk nagyságát

Mindannyiunk számára logikus: a felnôtt emberi szervezet mûködésénekalapfeltétele, hogy a különbözô szerveinkben és szöveteinkben a sejtszámmegközelítôleg állandó legyen. A naponta születô új sejtekkel azonos szá-mú sejteknek el is kell halnia; és ahogyan azt az elôadás korábbi részébenemlítettük, ez a szám igen nagy. Különösen nagyszámú sejt születik és hal ela bôr alaprétegében, a csontvelôben és a vérben, valamint a bélhámban.

Tapasztalatból tudjuk azonban, hogy a bonyolult rendszerek sérüléke-nyek, hogy ami elromolhat, az el is romlik. Ha nem hal el annyi sejt, mintamennyi születik (mert az apoptózis valamelyik génje károsodik) – és errema már nagyon sok példa van –, akkor az egyensúly eltolódik, az adottszövetben, szervben egyre több lesz a sejt, így daganat, tumor keletkezik. El-mondhatjuk, hogy mai ismereteink szerint valószínûleg nincs olyan rossz-indulatú daganat, amelynek kialakulásában ne az elhalás képességének el-vesztése lenne az egyik meghatározó esemény. Tudjuk ugyanis, hogy a da-ganatok többlépcsôs folyamat során alakulnak ki, egy-egy lépés mindig újmolekuláris történéshez kötôdik. Ma már ismerünk daganatkialakulási pél-dát mindegyik apoptózis útvonal valamelyik tagjának kiesésére, illetve vala-mennyi elhalást gátló molekula túltermelésére.

Az egyensúly másik irányú eltolódása akkor jelentkezik, amikor a születôsejtek számánál naponta és rendszeresen több hal el. Sorvadásról, elégte-len mûködésrôl beszélünk, amelynek drámai megnyilvánulása például azAIDS (amikor a meghatározóan fontos védekezô immunsejtekbôl lesz egyre

137


Egészséges és tumoros mell

röntgenképe

(DE OEC, Radiológia Klinika)

AIDS:szerzett immunhiányos állapotaz AIDS-vírusfertôzés(a retrovírusok egyik fajtája)következtében. A vírus a T limfociták egyik fajtáját, a CD4 helper sejteket fertôzimeg, és azokban egyéb történé-seken túl apoptózist vált ki.Egy idô után már nem csak a fertôzött limfociták halnak el, a szervezet nem tudja pótolniaz elvesztetteket új sejtekkel, és a fertôzéseket nem tudja le-küzdeni.

kevesebb, mert a vírusfertôzés miatt jóval több hal el apoptózissal belôlük,mint amennyi születik), ami Magyarországon szerencsére viszonylag kisszámban fordul elô. Jóval nagyobb a száma a fokozódó sejtveszteség miattbekövetkezô idegrendszeri kórképben szenvedôknek (Parkinson-betegség,


Normál agy Öregedési agysorvadás

Kezeletlen kontroll Radioterápia (RT)

Szö

vett

anif

esté

sA

po

ptó

zis-

fest

és

Halál ligand (TRAIL) Radioterápia (RT)+

Halál ligand (TRAIL)

Agysorvadás: PET-kamerás

felvétel (DE OEC, PET Központ)

Tumorölés apoptózissal

© PNAS, 1993–2004

izomsorvadások, Alzheimer-betegség és mások). Az öregség (szenilitás)neuropszichiátriai jellemzôi is részben a központi idegrendszer elemeinekapoptózisából vezethetôk le.

Az apoptózis molekuláris részleteinek feltárása, illetve az a felismerés,hogy az elhalási folyamat zavara gyakran fontos kóroki tényezô, új perspek-tívákat nyit a fenti, igen sok embert, családot érintô súlyos betegségek gyó-gyításában.

Kiderült, hogy a korábbi daganatellenes szerek jó része is apoptózissal öliel a tumorsejteket – ebbôl kiindulva azokat a korábbiaknál hatékonyabbálehet tenni. Szerencsés körülmény, hogy a sejtekben, így a rákos sejtekbenis többféle útvonalon indítható el az apoptózis, vagyis az egyik elvesztéseesetén elölhetjük a sejteket egy másik apoptózis-útvonal igénybevételével,adott esetben specifikus apoptózis-fehérjék bekapcsolásával, beadásával.Ilyen a halál-receptorokra ható és a vérkeringésbe juttatható TRAIL fehérje,ami a normál sejtekre, úgy tûnik, nem vagy kevéssé hat, de elöli a rosszin-dulatú sejteket.

Hatékony, terápiásan is alkalmazható apoptózist gátló szerek kifejleszté-sére igen komoly gyógyszeripari fejlesztések kezdôdtek, elsôsorban az univer-zális ölô molekulákkal, a kaszpázokkal szemben. Ezeknek a gátlószereknekaz idejében való adagolásával igen nagymértékben csökkenthetô az agyszö-vetek elhalása érelzáródáskor, amikor a nekrotikus réteget körülvevô apop-tózissal elhaló sejtek menthetôk meg. 139


Sejthalál-gátlás

Vérhiánytólelhalt agyterület

Kezeletlen Kezelt

Megmenthetô„apoptotikus

„

széli rész

Parkinson-kór:krónikus, fokozatosan súlyos-bodó idegrendszeri kórkép,amelyet a nyugvó állapotbanlévô izmok mozgásszegénysége,fokozott tónusa és remegésejellemez. A tüneteket a dopa-mint termelô neuronok isme-retlen okból történô elvesztése(elhalása) okozza.

A sejthalál társadalomfilozófiája, mûvészete

Elmondhatjuk, hogy a természetes sejthalál, az apoptózis egyik alapkövelett sejtbiológiai ismereteinknek, az élettudományoknak, az orvosbiológiaigondolkodásnak. Jelentôsek ugyanakkor a társadalomfilozófiai áthallásokis. Sejtjeink az egyénben társadalmat alkotnak, egymásra hatnak, egymástólfüggnek.

A tudomány és a mûvészet sokak által sokszor leírt szoros kapcsolata asejthalált kutatók számára is segít távlatokban gondolkodni; ennek illusztrá-lására idézem emlékezetükbe Salvador Dalí Végtelen talány címû alkotását.

140


Végtelen talány. Salvador Dalí

festménye, 1938

Alzheimer-kór:az Alzheimer-demencia a köz-ponti idegrendszer egyik „zár-ványbetegsége”. Az idegsejtekközötti térben és az artériák fa-lában fehérjemassza (amiloid),az idegsejtekben pedigneurofibrillum-gubancok, zár-ványok, testek mutathatók ki.Az Alzheimer-kórban szenve-dôk agyi funkciói egyre jobbanbeszûkülnek a fokozatosan zaj-ló sejtvesztés következtében.

TRAIL(Tumor Necrosis FactorRelated Apoptosis InducingLigand); a sejtek elhalását ki-váltó ligandcsalád egyik tagja,ami hasonlít az egyik legrégeb-ben ismert elhalási faktorhoz, a tumor nekrózis faktorhoz.

141


Apfelbaum, Mark – Squidgirl, N.: Apoptosis and MarineBiology. Columbia University Press, 2003.

Barna Gábor – Kopper László: Az apoptózis mitokondriálisútja. In: Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis.101–124.

Bauer I. Pál – Kénesi Erzsébet: A kaszpázok: az apoptózis sza-bályozói és megvalósítói. In: Kopper László – Fésüs László(szerk.): Apoptózis. 125–142.

Brown, Guy C. – Nicholls, David G. – Cooper, Chris E.:Mitochondria and Cell Death. Princeton UniversityPress, 1999.

Clark, William R.: A Means to an End: The Biological Basisof Aging and Death. Oxford: Oxford University Press,1999.

Fésüs László – Fenyôfalvi György: Az apoptózis mint terápiáscélpont. In: Kopper László – Fésüs László (szerk.):Apoptózis. 415–430.

Fésüs László – Tóth Réka – Mádi András: Az apoptóziskutatástörténete. In: Kopper László – Fésüs László (szerk.):Apoptózis. 15–34.

Fodor András: Apoptózis az egyedfejlôdésben. In: KopperLászló – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 35–62.

Gergely János: Antigénfelismerés és jelátvitel. Természet Világa, 1998/11. 482–486.

Hannun, Yusuf A. – Boustany, Rose-Mary: Apoptosis inNeurobiology. CRC Press, 1998.

Kalden, Joachim Robert – Herrmann, Martin: Apoptosis and Autoimmunity. From Mechanisms to Treatments.Wiley–VCH, 2003.

Klein, Georg: Vak akarat és önzô DNS. Válogatott esszék.Bp.: Magvetô, 2001.

Kopper László: Apoptózis és a daganatok. Magyar Onkológia,2003/2. 123–131.

Kopper László: A sejtproliferáció és az apoptózis. In: KopperLászló – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 181–206.

Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. Bp.: Medicina, 2002.

Kopper László – Peták István: Daganatok és apoptózis. In:Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 383–414.

Krajcsi Péter: A vírusok és az apoptózis. In: Kopper László –Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 285–300.

Lockshin, Richard A. – Zakeri, Zahra – Tilly, Jonathan L.:When Cells Die: A Comprehensive Evaluation ofApoptosis and Programmed Cell Death. Wiley–Liss,1995.

Mihalik Rudolf: Az apoptózis mérésének lehetôségei. In:Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 431–458.

Nagy Katalin – Mihalik Rudolf: Az ubikvitin-proteaszómarendszer és az apoptózis. In: Kopper László – Fésüs László(szerk.): Apoptózis. 143–158.

Nagy, Laszlo – Thomazy, Vilmos A. – Saydak, Margaret M. –Stein, Joseph P. – Davies, Peter J. A.: The promoter of themouse tissue transglutaminase gene directs tissue-specific,retionid-regulated and apoptosis-linked expression. CellDeath and Differenciation, 1997/4. 319–334.

Nagy Péter: Apoptózis a májban. In: Kopper László – FésüsLászló (szerk.): Apoptózis. 355–382.

Nagy Zoltán – Simon László – ifj. Nemes Zoltán: Az apoptózisjelentôsége az agyi iszkémiás szövetkárosodás kialakulásá-ban. In: Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis.319–334.

Nemes Zoltán, ifj.: Apoptózis a központi idegrendszerben.In: Kopper László – Fésüs László (szerk.): Apoptózis.335–354.

Peták István: Halálreceptorok, halálligandok. In: KopperLászló – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 63–100.

Sebestyén Anna: B-sejtek és az apoptózis. In: Kopper László –Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 207–238.

Sótonyi Péter – Szentmáriay István: Apoptózis akardiovaszkuláris rendszerben. In: Kopper László – FésüsLászló (szerk.): Apoptózis. 301–318.

Szende Béla: Hormonterápia és apoptózis. In: Kopper László– Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 267–284.

Szondy Zsuzsa: Az apoptózis természetes gátlói. In: KopperLászló – Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 159–180.

Szondy Zsuzsa: T-sejtek és az apoptózis. In: Kopper László –Fésüs László (szerk.): Apoptózis. 239–266.

Weinberg, Robert A.: Ha egy sejt megkergül. Bp.: Vince K.,1999.

Ajánlott irodalom

A természetes sejthalál titkai - real-eod.mtak.hureal-eod.mtak.hu/1066/1/06 Fésüs László.pdf · „A halál törvény, nem büntetés” – SENECA Sejtjeink számára a halál

Documents