Page 1
A szívinfarktust követő depresszió jelensége és az edzés rehabilitációs potenciálja preklinikai modellben
Tóth Kata
Természettudományi Intézet, Testnevelési Egyetem;Department of Molecular Neurobiology, University of Groningen, Hollandia
Fiatal Sporttudósok IV. Országos Konferenciája
Page 2
Bevezetés
Szívinfarktus depresszió
Meglévő szívinfaktusesetén 2-3-szornagyobb a depressziókialakulásánakkockázata és fordítva
Schliefer et al., 1998Lippi G, et al.. 2009. Meijer A, et al. 2011.
?
Page 3
Bevezetés
Szívinfarktus depresszió
Lokális gyulladás neuroinflammáció
Közös proinflammatorikus citokinek:
IL-1β, IL-2, IL-6, TNFα
?
?
Pasic et al., 2003
Page 4
Bevezetés
Szívinfarktus + depresszió = ?No depression
Mild depression
Moderate/severe depression
Barefoot et al., 1996
• A komorbiditás rontja a prognózist!
• Klinikumban nem alkalmazott a kétkórállapotot szimultán megcélzóterápiás módszer
De mindkét betegség esetében kimutatott, hogy:
• A testedzés, mint prevenció: csökkenti a kialakulás kockázatát
• A testedzés, mint rehabilitáció: javítja a tüneteket
Page 5
Cél, kérdések
Cél:
A testedzés, mint terápia sikeresalkalmazása a szívinfarktus-depresszió
komorbiditásban
Preklinikai vizsgálat: patkány modell tanulmányozása
Page 6
Cél, kérdésekKérdések:
1. Modellezhető-e patkányban a szívinfarktust követő depresszió jelensége?
2. A testedzés befolyásolja-e a komorbiditásparamétereit?
3. Az életkor és a nem módosítja-e a modell alkalmazhatóságát és a testedzés hatásait?
Page 7
Módszerek
Alanyok• Wistar patkány• Nőstény és hím• 11 és 24 hónapos
11 hó 24 hó
♀ ♂
♀ ♂ edző nem edző edző nem edző
isoproterenol N = 8 N = 8 N = 10 N = 10 N = 10 N = 7
fiziológiás sóoldat N = 4 N = 4 N = 10 N = 10 N = 7 N = 8
Page 8
Módszerek
Beavatkozás
• 70 mg/kg isoproterenol-hidroklorid 1 ml/kg fiziológiás sóoldatban
• kontroll: 1 ml/kg fiziológiás sóoldat
• subcutan injekció
• 2x, 24 óra különbséggel
Page 9
Módszerek
Edzés
• Maratoni típusú futószalagos edzés
• Aerob tartomány, ≈ 65% VO2max
• 5 hét
• 5 alkalom/hét
• 30 min/alkalom
Page 10
Szívkárosodás:
• Szívfunkció: Szív UH
• Morfológia: Kollagén specifikusszíriuszvörös-gyors zöld festés
Eredmények
Page 11
Eredmények
Szívfunkció – Szív UH 11 hónapos ♀
Ejekciós frakció (átlag ± 95% CI)
%
50
60
70
80
90
100
*
• Isoproterenol szívkárosodástokozó hatása
• Testedzés pozitív hatása?
* p < .05
Page 12
Eredmények
Szívfunkció –
Makroszkópos morfológiai változás
Isoproterenolkezelést követő lézió
Fiziológiás sóoldat kezeléstkövető állapot
♂
Page 13
Módszerek
Szívkárosodás:
• Szívfunkció: Szív UH
• Morfológia: Kollagén specifikusszíriuszvörös-gyors zöld festés
Depresszív tünetek
• Szorongásos viselkedés: Nyílt tér exploráció
• Anhedónia: Szukróz preferencia teszt
• Deklaratív memória: Új tárgyfelismerés
• Térbeli memória: Új hely felismerés
Page 14
Eredmények
Szorongásos viselkedés – Nyílt tér exploráció teszt
Aréna exploráció 5 min
Fal mentén = biztonságos helyen töltött idő
vs.
Centrálisan = averzív helyen eltöltött idő
Page 15
EredményekSzorongásos viselkedés – Nyílt tér exploráció tesztCentrálisan eltöltött idő (átlag ± 95% CI) 11 hónapos ♀
Elt
ölt
ött
id
õ [
%]
0
5
10
15
20
25
Testedzés pozitív hatása?
Page 16
EredményekSzorongásos viselkedés – Nyílt tér exploráció tesztCentrálisan eltöltött idő (átlag ± 95% CI) 24 hónapos ♀ és ♂
Idõ
[%
]
0
2
4
6
8
*
• Isoproterenollal kezelt hímekszorongásos viselkedéstmutatnak
* p < .05
Page 17
Módszerek
Szívkárosodás:
• Szívfunkció: Szív UH
• Morfológia: Kollagén specifikusszíriuszvörös-gyors zöld festés
Depresszív tünetek
• Szorongásos viselkedés: Nyílt tér exploráció
• Anhedónia: Szukróz preferencia teszt
• Deklaratív memória: Új tárgyfelismerés
• Térbeli memória: Új hely felismerés
Neuroinflammáció:
• Mikroglia aktiváció: IBA-1 immunfestés
• Neurogenesis: DCX immunfestés
Page 18
EredményekNeuroinflammáció: Mikroglia aktiváció
Kik a mikroglia sejtek?
• Agy rezidens immunsejtjei
• Immunfelügyelet – “biztonsági őr”
• Immunválasz – aktiváció – fagocitózis
• Szinapszisok számát, neuronhálózatok szerkezetétszabályozza - “kertész”
Page 19
EredményekNeuroinflammáció: Mikroglia aktiváció
Streit et al., 1999Walker et al., 2014
Különböző mikroglia fenotípusok
Page 20
EredményekMikroglia aktiváció – IBA-1 festés 11 hónapos ♀
N = 4
N = 4
N = 6
N = 6
CA1
CA3
GD
Hilus
* p < .05
[%
]
C A1 C A3 G yr u s
D e n ta tu s
H ilu s
0
5
1 0
1 5
*
*
f iz io ló g iá s s ó - n e m e d z õ
fiz io ló g iá s s ó - e d z õ
is o p ro te re n o l - n e m e d zõ
is o p ro te re n o l - e d zõ
Sejttest/teljes sejt terület (átlag ± 95% CI)
Page 21
EredményekNeuroinflammáció – Mikroglia aktiváció
“Nyugvó” mikroglia
Aktivált mikroglia Isoproterenol – nem edzőFiziológiás só – nem edző
Page 22
EredményekÖsszefoglalás:
1. Modellezhető-e patkányban a szívinfarktust követő depresszió jelensége?
Csökkent ejekciós frakció, makroszkóposan látható lézió
Viselkedéses és kognitív változások
Mikroglia morfológiai változás
Page 23
EredményekÖsszefoglalás:
2. A testedzés befolyásolja-e a komorbiditás paramétereit?
Szívfunkcióra, viselkedésre kedvező hatásúnak tűnik, mikroglia morfológiát is befolyásolta
3. Az életkor és a nem módosítja-e a modell alkalmazhatóságát és a testedzés hatásait?
Hím állatok esetén nagyobb fokú szívkárosodás, mint nőstényeknél
Fiatalabb hímeknél nagyobb fokú szívkárosodás, mint idősebb hímeknél
Page 24
Konklúzió
Isoproterenol-indukált szívkárosodásalkalmas a szívinfarktus kardiálisfunkciócsökkenésének modellezésére, elsősorban hím állatoknál.
Következményesen kialakult depresszív viselkedést idős hím egyedeknél találtunk.
A testedzés kedvező hatásúnak tűnik a vizsgált paraméterek feltételezhetően komorbiditás okozta csökkenésére.
Page 25
Távlati célok Mérések bfejezése
Aktív és passzív testedzés alkalmazás az idős korcsoportban
Állatszám növelése
Rövid távú hatások vizsgálata, paraméterek idő függő változása
Testedzés, mint prevenció
Klinikai alkalmazás
Page 26
Köszönetnyilvánítás
Prof. Dr. Nyakas Csaba Dr. Regien Schoemaker
TE: Zobák Ferencné
Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika: Radovits Tamás ésmtsai
RUG: Iris Hovens
Kunja Slopsema
Wanda Douwenga
Jan Keiser
Page 27
Köszönöm a figyelmet!
Page 28
Bevezetés
A testedzés, mint…
…prevenció A szívinfarktus előfordulásának kockázata 30%-kal kisebb
rendszeresen edzőknél
Kisebb tendencia a depresszió kialakulására
…kezelés Javítja az EDV-t, ESV-t, EF-t és kontaktiliást, normalizálja a
szimpatikus szabályozást, gátolja a RAAS-t
Csökkenti a depressziós tüneteket, növeli a neurogenezismértékét (β-endorphine, BDNF, 5-HT, VEGF) Ernst et al., 2005
Martinsen, 2008Chow et al., 2010
Page 29
Eredmények
Szívfunkció – Szív ultrahangos vizsgálata
Page 30
Erdemények
Szívfunkció – Szív ultrahangos vizsgálat
Mért (bal kamra):
• Parasternális hosszú tengely (vertikális): hossz, mélységi átmérő
• Parasternális rövid tengely (horizontális) mélységi átmérő
• M-mód: mélységi átmérő
• Apikális 4 üreg: folyamatos hullám: szívfrekvencia
Származtatott:
• végszisztolés és végdiasztolés átmérő
• végszisztolés és végdiasztolés térfogat, frakcionális rövidülés
• ejekciós frakció, ütőtérfogat
• perctérfogat
Page 31
DyDz1
Dz2
HR
LVESDLVEDD
LVESVLVEDVFS
EFSV
CO
LVESDLVEDD
Szívfunkció – Szív ultrahangos vizsgálat
Page 32
EredményekNeuroinflammáció – Mikroglia aktiváció
• Post-fixált fél agyi 30 µm-es vastagságú metszet
• IBA-1: ionizált kálcium-kötő adaptor molekula 1 festése
• Számítógéphez kapcsolt fénymikroszkóppal monokróm kép készítése
• Fél-automata kép analízis: festődés intenzitása alapján
• Aktiváció mérés: sejttest területe / egész sejt területe (Hovens és mtsainyomán)
Immunreaktív mikroglia phagocitózis során történő membránfodrozódást szabályozza, aktin filamentumok mentén helyezkedik el
Page 33
EredményekNeuroinflammáció – Mikroglia aktiváció ♀
[%
]
C A1 C A3 G yr u s
D e n ta tu s
H ilu s
0
5
1 0
1 5
2 0
[%
]
C A1 C A3 G yr u s
D e n ta tu s
H ilu s
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
2 .0
*
* p < .05
Dendrit terület (átlag ± 95% CI) Sejttest terület (átlag ± 95% CI)
Page 34
EredményekNeuroinflammáció – Mikroglia aktiváció
Eredeti képAutomatikussötét részek
Manuális intenzitásés méret szűrés
“Nyugvó” mikroglia
Aktivált mikroglia
Hovens et al., 2014
Page 35
EredményekNeuroinflammáció – Mikroglia aktiváció
Isoproterenol – nem edzőFiziológiás só – nem edző
Page 36
EredményekKognitív funkciók – Új hely felismerés teszt
Tárgyak kivétele, megtisztítása
Új helyen lévő tárgy explorációjával töltött időIsmerős helyen lévő tárgy explorációjával töltött idő
Preferencia =
új hely [t] új hely [t] + régi hely [t]
=
Page 37
EredményekKognitív funkciók – Új hely felismerés teszt 11 hónapos ♀
Új helyen lévő tárgy iránti preferencia (átlag ± 95% CI)
N = 4
N = 4
N = 6
N = 6
Véletlen szint
Preferencia = új hely [t] új hely [t] + régi hely [t]
Új
he
ly p
re
fere
nc
ia [
%]
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
v e h ic le - s e d e n ta ry
v e h ic le - tra in e r
is o p ro te re n o l - s e d e n ta ry
is o p ro te re n o l - t ra in e r
Page 38
EredményekKognitív funkciók – Új tárgy felismerés teszt
Új tárgy explorációjával töltött időIsmerős tárgy explorációjával töltött idő
Preferencia =
új hely [t] új hely [t] + régi hely [t]
=
Page 39
EredményekKognitív funkciók – Új tárgy felismerés teszt 24 hónapos ♀ és ♂
Új tárgy iránti preferencia (átlag ± 95% CI)
N = 7
N = 10
N = 8
N = 7
Véletlen szint
Preferencia = új tárgy [t] új tárgy [t] + régi tárgy [t]
Új
tárg
y p
re
fere
nc
ia [
%]
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
50f iz io ló g iá s s ó - h ím
is o p ro te re n o l - h ím
fiz io ló g iá s s ó - n õ s té n y
is o p ro te re n o l - n õ s té n y
Page 40
SWOT
Strengtheasy technicreproducibilityno effects of surgical procedure
Weaknessdose not established in femalesnot exact same mechanism as MI
Opportunityconsequent mechanisms mimic MIinterpretation to human MI might be appropriate
Threatfemale rats less likely develop depressionbut in human: women more likely than man