A szisztémás autoimmun kórképek terápiája, újabb kezelési lehetőségek, biológiai terápiás szerek, szövődmények Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest 2019. november 5.
A szisztémás autoimmun kórképek terápiája, újabb kezelési lehetőségek, biológiai
terápiás szerek, szövődmények
Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest
2019. november 5.
Reinhart K et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:609-634
A szisztémás gyulladás mediátorai
Fertőzés Tumor Autoimmun Autoinflammációs betegségek
Immunválasz fertőzésekben
Citokinek fiziológiás és patológiás funkciói
JCI 2007 117; 289-296
sokk
arthritis
szervelégtelenség
szövetkárosodás
DC-érés antibakteriális hatás
leukocyta toborzás
depresszió láz anorexia fájdalom ödéma
colitis psoriasis
ileus
citokin szint
fiziológiás hatások
egészség
betegség
depresszió láz anorexia fájdalom
Immunrendszerünk véd a fertőzésektől
védelem a fertőzésektől saját védelme
immunrendszer feladata
bakteriális és humán proteinek közötti átfedés tolerancia
Fertőzések és immunbetegségek
fertőzés autoimmunitás
fertőzés autoimmunitás
immunszuppresszió fertőzés
immunszuppresszió autoimmunitás
immunhiány fertőzés autoimmunitás
A kezelés célja gyulladásos reumatológiai betegségekben
fájdalomcsillapítás gyulladáscsökkentés
mérsékelt/alacsony betegségaktivitás remisszió
progresszió gátlás
gyógyszermentes remisszió
tolerancia indukció
Schett G et al Ann Rheum Dis. 2016 Aug;75(8):1428-37.
NSAID, MTX Inracelluláris enzimeket gátolnak Újabb terápiás célpontok keresése
1980 as évek, citokinek, mint terápiás célpont?
Immunmoduláció, terápiás stratégia
Philip S. Hench és Edward C. Kendall Mayo Clinic, 1950 Nobel Díj
Szintetikus bázisterápiás szerek
methotrexate (MTX)
chloroquin (CHL) sulfasalazin (SSZ) leflunomid (LEF) azathioprin (AZA) cyclosporin A (CSA) cyclophosphamid (CPH)
évtizedek óta alkalmazott minden ajánlás központi része biztonságos és hatékony
Az MTX RA-ban
Az MTX RA-ban
Charles F Spurlock et aldx.doi.org 210.5772/59901
Az MTX hatásmechanizmusa
csontvelő-szuppresszió, hepatotoxicitás intersticialis pneumonitis nyálkahártya-károsodás, stomatitis ulcerosa rossz közérzet, borzongás és láz, szédülés, a fertőzésekkel szembeni ellenállóképesség csökkenése émelygés, hányinger
MTX mellékhatások
reverzibilis dózis csökkentés, sz.e. elhagyás sc. adagolás
Biológia terápiák 2014-2025
U.S. Biologics market share, by disease category, 2014 - 2025 (USD Billion)
https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/biologics-market
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
FERTŐZÉS ÉS TNF
Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul
Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba
Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négy naponta infiltrált.
A fiú esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580
Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.
1975: TNF
Cachectin azonosítása (RAV 264 sejt)
JEM 1985 lábjegyzet: igen hasonló a TNF-hez……
TNF = cachectin
Nature 1985
TNF és fertőzés
Science 1985
Nature medicine 1997
RA és TNF
TNF-nek szerepe lehet RA-ban TNF porc lebontás Nature 1986
TNF szérum szint Clin Chem 1987
Az első megfigyelés, mely TNF blokkolás terápiás szerepe mellett szól RA-ben
Brennan et al. Lancet 1989
Synoviális sejtek IL1 termelése gátolható TNF blokkolással (in vitro)
Állatmodellek TNF transzgenikus egér– súlyos destruktív arthritis J: EMBO J. 1991 Kollias George
TNF-blokkoló kezelés- jól működik kollagén indukálta arthritisben (in vivo) Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Maini N Ravinder
TNF deficiens egér- fokozott hajlam fertőzésekre, csökkent granuloma képződés, LPS rezisztencia Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Lyoyd J Old
Stenger, S Ann Rheum Dis 2005;64:iv24-iv28
granuloma képződés -a szervezet mycobactérum elleni védekezésének része -TNF mediálja -monocitát, limfocitát tartalmaz
a granulomák élő baktériumokat tartalmazhatnak
TNF monocita apoptózis indít el
TNF szerepe a TBC baktérium elleni védekezésben
Taylor, P. C. and Feldmann, M. (2009) Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.181
A TNF-hatásai
Bharat B. Aggarwal et al. Blood 2012;119:651-665
A TNF-szerepe különböző betegségekben
Infliximab (Remicade®)
Adalimumab (Humira®)
Golimumab (Simponi™)
IgG1Fc
Fab
Etanercept (Enbrel®)
IgG1 Fc
Receptor
Monoclonal antibody
Recombinant receptor/Fc fusion
protein
Certolizumab pegol
(Cimzia®)
PEGylated Fab′ fragment 40 kDa PEG
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
Fab’
PEG
I: TNF-gátlók
28
Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56(9): 2896-2904
Analysis time (days)
0 200 400 600
.0002
.00015
.0001
.00005
Haz
ard
of s
erio
us in
fect
ion
Hazard Plot
British Society for Rheumatology Biologics Registry Anti-TNF (ETA, ADA, IFX) N=8659; DMARD N=2170
Súlyos fertőzések biológiai terápia és nem biológiai DMARD kezelés mellett
I: TNF-blokkolók Indikációk (adalimumab): RA, SPA, arthritis psoriatica, psoriasis, gyermekkori psoriasis, Crohn, gyermekkori Crohn, colitis ulcerosa, uveitis, gyermekkori uveitis, JIA, hidradenitis suppurativa Alkalmazás: sc vagy iv (infliximab) Eltérő affinitás TNF-hez alkalmazás gyakorisága Eltérő immunogenitás másodlagos hatástalanság Immunszuppresszió, gátolja a granulomaképződést (IFNγ) TBC Hepatotoxicitás Demyelinizációs betegség Autoimmun folyamatok Szívelégtelenség Allergia, anaphylaxiás reakció
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
Anakinra: IL-1 receptor antagonista
mimikáló
IL-1Ra, IL-1 receptor antagonista; IL-1RAcP, IL-1 receptor accessory protein
az endogén IL-1Ra gátolja az IL-1β kötődést a receptorhoz
normál IL-1β szignál
Rilonacept: fúziós protein, köti az IL-1α, IL-1β és IL-1Ra
(human interleukin-1 receptor, IL-1 receptor AP, IgG1 FP)
Canakinumab (ILARIS):
humán monoklonális IL-1β antitest
IL-1Ra – génje IL1rn mutációjában nincs IL-Ra hatás Betegség: DIRA
Canakinumab/ilaris indikációk: Still kór, köszvény, CAPS, TRAPS, FMF, alkalmazás: sc.
II: IL-1 blokkolók
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/tocilizumab
III: A tocilizumab humanizált, IL6-R elleni antitest
III: Az IL-6-gátló tocilizumab/Roactemra
Indikációk: RA, JIA, óriássejtes arteritis, kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt indukálta citokin felszabadulási szindróma Alkalmazás: iv. és sc. Közvetlenül az akut fázis válaszra hat Fertőzések Hepatotoxicitás Neutropenia Thrombocytopenia Lipid paraméterek (CV rizikó?) Diverticulitis Allergia
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
IV: Th17-sejtek
IL-17A–IL-17A homodimer
IL-17F–IL-17F homodimer
IL-17A–IL-17F heterodimer
IL-17C–IL-17C homodimer
IL-17E–IL-17E homodimer
Gyulladásos sejtek ROR-γt expresszió IL-17, IL21, IL22 termelés
RA-ban a szérum és a synovialis folyadék IL-17 szintje magasabb mint arthrosisban IL-17 szerepe ismert Osteoclast differenciálódásban Synovialis szövet proliferációban Synovialis érújdonképződés Proinflammatorikus citokin termelődés
IL-17 proteinek, IL-17A–F Két, diszulfid híddal összekötött monomer
1. Kolls JK & Lindén A. Immunity. 2004; 21(4):467–476
2. Miossec P & Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(10):763–776
3. Kirkham BW et al. Immunology. 2014; 141(2):133–142
4. Martin DA et al. J Invest Dermatol. 2013; 133(1):17–26
5. Alunno A Med Inflamm 2015 ID751793
6. Burkett PR et al JCI 2015; 125; 2211-2219
Th17-sejt szabályozó: Bélflóra Magas zsírtartalmú ételek Magas sótartalmú ételek
IL-17 gátlók ixekizumab brodalumab secukinumab
Teljesen humán IL-17A-gátló antitest, amely erősen kötődik és neutralizálja a keringő citokint.
Gyorsan csökkenti a keringő IL-17A szintjét és az ehhez kapcsolt jelátviteli aktivitásokat
Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009;361:888–898.
IV: IL-17A-gátló secukinumab/Cosentyx
Keringő IL-17A-blokkolók • Teljesen humán antitest secukinumab – indikációk: psoriasis, arthritis psoriatica, SPA Alkalmazás: sc.
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
van Wanrooij RL et al Genetic variations in interleukin-12 related genes in immune-mediated diseases. J Autoimmun. 2012 Jul 17.
V: IL-12 citokin család
gyulladást fokozó gyulladást gátló
https://www.nature.com/articles/nbt1208-1317a
V: Az IL12/23-blokkoló ustekinumab/Stelara
Indikációk:Crohn-betegség psoriasis arthritis psoriatica alkalmazás: sc és iv Mellékhatások: fertőzések exfoliatív dermatitis
V: IL-23-blokkoló rizamkizumab/Skyrizi Indikációk: Psoriasis Alkalmazás: sc.
RZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10199/smpc
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
Dalakas MC (2008) B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders Nat Clin Pract Neurol 10.1038/ncpneuro0901
VI: a rituximab hatásmechanizmusa
CD20 + sejtek depléciója
indikációk: RA, ANCA vasculitis Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , pemphigus vulgaris off label: SLE, myositis, szisztémás sclerosis alkalmazás: iv. mellékhatások Fertőzések (progresszív multifokális leukoencephalopathia, hepatitis B reaktiválódás) Neutropenia Bőrreakciók, Stevens-Johnson szindróma Allergia, infúziós reakció
VI: rituximab indikációk, mellékhatások
Nature Botechnology 30, 69–77 (2012) doi:10.1038/nbt.2076
Indikáció: SLE Alkalmazás sc és iv human monoclonal IgG1 antibody BENLYSTA is indicated for the treatment of adult patients with active, autoantibody-positive SLE, receiving standard therapy BUT its therapeutic effect is modest and may decrease over time……..
VI: Belimumab (BAFF/BLyS)
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
APC aktiváció gátlást is eredményez!
T cell Antigen presenting cell
TCR
B7
MHC + peptide
CD28
VII: Abatacept, a humán CTLA4 immunoglobulin fúziós protein
https://www.semanticscholar.org/paper/Abatacept%3A-the-first-in-class-costimulation-blocker-Westhovens/c480b4d30fb498927cd085bf58d06f86379a3e90
Indikációk: RA, JIA, arthritis psoriatica Alkalmazás sc és iv. Sc. adalimumab és sc. abatacept hasonló hatékonyság A&R 2013 Weinblatt ME et al.
Fertőzések Lokális reakció, allergia
VII: Abatacept biztonságosság
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
VIII: Az intracelluláris jelátvitel befolyásolása
Cytoplasm JAK JAK
STAT STAT
STAT STAT
Nucleus Gene transcription
Dendritic cell
T cell
B cell
Macrophage
Cytokines IL-1,IL-6
TNF
Rheumatoid factor and other
antibodies
Co-stimulation X X
X
X
Rheumatoid Arthritis1
Biologics targeting cytokines and extracellular signaling2
Small molecules targeting intracellular signaling pathways3
X X
Cytokines
IL=interleukin; JAK=Janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; TNF=tumor necrosis factor. 1. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488. 2. Costenbader KH, et al. J Fam Pract. 2007;56:S1-S7; 3. Ghoreschi K, et al. Immun Rev. 2009;228:273-287. Figure adapted from Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488; Costenbader KH, et al. JFP. 2007;56:S1-S7; and Shuai K, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:900-911.
JAK3 gén mutációja a súlyos kombinált immunhiány (SCID) autoszomális recesszív formáját okozza igen alacsony T-lymphocyta szám és funkcionálisan csökkent értékű B-sejtek ú a SCID-re súlyos fertőzések, hasmenés, atopiás dermatitis és a növekedés elmaradása jellemző
VIII: JAK3 gén mutációja
VIII: Protein tirozin kinázok
Tofacitinib/xeljanz tbl indikációk: RA, arthritis psoriatica, colitis ulcerosa
RA indikáció tofacitinib, JAK 1 & 3, FDA 2012, EMA 2017 baricitinib, JAK 1 & 2, EMA 2017, FDA 2018 upadacitinib JAK1 FDA 2019
az első szelektív JAK gátló készítmény
312 Da molekulatömegű
intracelluláris célponthoz kötődve fejti ki hatását
reverzibilisen és kompetitv módon gátolja a JAK3, JAK1
kisebb mértékben a JAK2 a TYK2 enzimeket
hatékonyan gátolja az IL-6 hatására bekövetkező STAT1 és STAT3, továbbá az
IL-15 által kiváltott STAT5 foszforilációt
A tofacitinib
Tofacitinib hatása az immunsejtekre
54
A tofacitinib biztonságossága
Fázis 1-2-3 és LTE vizsgálatokban 2011–2016 között
Biztonságossági mutatók kumulatív incidencia rátája (events/100 PY) eltérő keresztmetszeti pontokban
Parameter incidence rate (95% CI) [patients with event]
Mar 2011 data cut
FDA/MAA submission
N=4789 Exposure= 5651 PY
Apr 2012 data cut
N=4789 Exposure= 8460 PY
Apr 2013 data cut
N=5671 Exposure= 12,664 PY
Apr 2014 data cut
N=6192
Exposure= 16,837 PY
Mar 2015 data cut
EU alkalmazási
N=6194 Exposure= 19,406
PY
Jan 2016 data cut
N=6301
Exposure= 21,199 PY
Serious infections
2.97 (2.55, 3.46)
[167]
3.09 (2.73, 3.49)
[259]
2.93 (2.65, 3.25)
[368]
2.81 (2.56, 3.08)
[469]
2.74 (2.51, 2.99)
[527]
2.64 (2.42, 2.87)
[554] Tuberculosis N/A 0.19
(0.12, 0.31) [16]
0.21 (0.14, 0.30)
[26]
0.19 (0.13, 0.27)
[32]
0.19 (0.13, 0.26)
[36]
0.17 (0.12, 0.24)
[36] Opportunistic infections*
0.35 (0.20, 0.64)
[11]
0.28 (0.18, 0.45)
[17]
0.25 (0.17, 0.38)
[23]
0.25 (0.18, 0.36)
[55]
0.32 (0.24, 0.40)
[61]
0.32 (0.25, 0.41)
[68] Herpes zoster 4.36
(3.84, 4.95) [239]
4.27 (3.85, 4.75)
[346]
4.22 (3.87, 4.61)
[504]
4.04 (3.73, 4.37)
[636]
3.91 (3.63, 4.21)
[703]
3.80 (3.53, 4.08)
[740] MACE N/A N/A 0.46
(0.34, 0.63) [38]
0.46 (0.34, 0.60)
[52]
0.39 (0.30, 0.49)Ɨ
[71]
0.41 (0.33, 0.51)
[83]
Includes all doses across RA Phase 1, Phase 2 and Phase 3 studies available at time of data cut. *Excludes TB. ƗFor MACE, N=5756 and exposure=18480.6. 4MSU=4 month safety update; CI=confidence interval; LTE=long-term extension; MAA=marketing authorization application; MACE=major adverse cardiovascular event; PY=patient-year; TB=tuberculosis.
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
immunglobulin-pótló terápia károsodott antitesttermeléssel társuló primer immunhiányos szindrómák hypoammaglobulinaemia és recurrens bakteriális fertőzések CLL-ben hypogammaglubolinaemia és recurrens bakteriális fertőzések myeloma multiplexben hypogammaglobulinaemia allogén haematopoietikus őssejt transzplantáció esetén recurrens bakteriális fertőzésekkel társuló congenitalis AIDS
Immunglobulin kezelés alkalmazása
immunmoduláns kezelés immunthrombocytopenia (ITP) Guillain Barré szindróma Kawasaki betegség krónikus gyulladásos demielinizáló polyneuropátia (CIDP) dermatomyositis, polymyosoitis multifokális motoros neuropathia sclerosis multiplex (relabáló-remittáló forma) myasthenia gravis Lambert-Eaton szindróma ANCA vasculitis SLE gyermekkori epilepszia
Immunglobulin kezelés alkalmazása
immunmoduláns kezelés Stiff-men szindróma autoimmun hemolitikus anaemia autoimmun neutropenia graft-versus host betegség pemphigus vulgaris/foliaceus bullosus pemphigoid epidermolysis bullosa acquisita
Immunglobulin kezelés alkalmazása
anphalaxiás reakció (IgA hiány) veseelégtelenség aszeptikus meningitis haemalytikus anaemia tüdőoedema thromboemboliás szövődmények
Immunglobulin kezelés mellékhatások
I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2
Célzott terápiák a reumatológiában
Burmester GR at al Nat Rev Rheumatol 2014 vol 10
CD28
TGN1412 CD28 AT
Szabályozó T-sejtek
Citokin vihar..
Tregalizumab CD4 AT
Tregitopok IL-2 alacsony
dózis
In vitro Treg expanzió
Alacsony dózisú IL-2 kezelés
RA SPA Pso PsA Crohn SLE
TNF +++ +++ +++ +++ +++ kivéve
etanercept
-----
IL-6 +++ - - - + ?
Rituximab +++ - - - - ++
Abatacept +++ - - + - +
IL-1 ++ - - - - -
IL-17 + +++ +++ +++ ---- ?
IL 12/23 - - +++ +++ +++ ?
BAFF + - - - - +++
Célzott terápiák immumediált betegségekben
Betegség aktivitást fokozhat pl TNF-blokkolás SM, SLE; IL-17 blokkolás: Crohn TNF-blokkolás: Legszélesebb terápiás spektrum
Köszönöm a figyelmet