A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG … · képződése párhuzamos folyamat. Az ír Oliver Fitzgerald (1910-1987) szerint az ureáz ... hogy az a penicillin vagy

A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG

SZAKELLÁTÁSBAN

Doktori értekezés

Buzás György Miklós dr.Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat

Gastroenterológiai szakrendelés

Semmelweis EgyetemKlinikai tudományok (Gastroenterológia) Doktori Iskola

Témavezető: Dr. Herszényi László, egyetemi docens

Hivatalos bírálók: Dr. Rácz István, egyetemi tanár, osztályvezető főorvosDr. Székely György, osztályvezető főorvos

Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Fehér János, egyetemi tanárSzigorlati bizottság tagjai: Dr. Banai János, egyetemi tanár

Dr. Herszényi László, egyetemi docens

2007

TARTALOMJEGYZÉK

Összefoglaló.............................................................................................................2Summary..................................................................................................................31. Bevezetés és történeti áttekintés ..........................................................................42. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése....................72.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig.......................................................72.2. Célkitűzés .........................................................................................................82.3. Beteganyag és módszer.....................................................................................82.3.1. Első kezelés..................................................................................................102.3.2. Második kezelés...........................................................................................142.3.3. Harmadik kezelés.........................................................................................172.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában.................................192.5. Mellékhatások.................................................................................................222.6 Megbeszélés.....................................................................................................253. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának

kiértékelésében................................................................................................273.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana..........................................273.2. Célkitűzés........................................................................................................303.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás..........303.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002).................303.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004)..........................303.3.3. Statisztikai feldolgozás.................................................................................313.4. Eredmények.....................................................................................................323.4.1. Általános kiértékelés. ..................................................................................323.4.2. Részletes kiértékelés. ..................................................................................323. 5. Megbeszélés ..................................................................................................394. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában. ...........................434.1. Az életminőség kutatás rövid története. .........................................................434.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása........................................................444.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája......................................................444.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában...........................................454.5. Célkitűzés........................................................................................................464.6. Beteganyag és módszer. .................................................................................464.7. Statisztika .......................................................................................................484.8. Kezelés ...........................................................................................................484.9. Eredmények. ...................................................................................................494.10. Megbeszélés. ................................................................................................555. Az értekezés következtetései .............................................................................606. Irodalom ............................................................................................................617. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke.................................798. Köszönetnyílvánítás ..........................................................................................83

1

ÖsszefoglalóBevezetés. Az értekezésben a Helicobacter pylori fertőzés kezelésének lehetőségeit értékeltük ki járóbeteg szakellátásban, három témakörbe csoportosítva. Célkitűzések. 1. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése prospektív, kontrollált tanulmányokban; 2. A magyarországi és európai eradikációs kezelés metaanalízise, 3. Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában.Beteganyag és módszer. 1. 686 nyombélfekélyes beteg részesült első, 7-14 napos protonpumpa-gátló vagy ranitidin bizmut citrát + clarithromycin + amoxicillin vagy nitroimidazol kezelésben. Közülük 321 beteg vett részt kontrollált, prospektív, párhuzamos csoportos tanulmányban, 365 a praxisból származott. Második kezelésben az első sémára rezisztens fertőzés miatt 134 beteg az előzőtől eltérő hármas kombinációt kapott: Az első két kezelés után is fertőzött 41 beteget négyes kombinációkkal kezeltük. 2. Az 1993-2002 között a hazai irodalomban és az 1997-2002/2004 az európai kongresszusokon közölt eradikációs kezelések hatásosságát metaanalízissel értékeltük ki. 3. Az életminőséget betegség-specifikus kérdőívvel tanulmányoztuk egészséges egyénekben, Helicobacter pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiás betegben, eradikációs/ cisaprid kezelés után. Eredmények. 1. Az első eradikációs kezelések 75-80%, a második kezelés 62%, a harmadik kezelés 58%-ban volt eredményes. Az ismételt kezelések hatásossága fokozatosan csökkent. 2. A magyarországi és az európai tanulmányokban a protonpumpa gátló/ranitidin bizmut citrát alapú hármas kombinációk összevont eradikációs aránya 80% feletti. Az eredmények igazolták a hazai és az európai konszenzus helyességét. 3. Az életminőség funkcionális dyspepsiában csökkent. Az eradikáció illetve a cisaprid kezelés az életminőség egy éves követése alatt jelentősen javult.Következtetés. Járóbeteg szakellátásban a nyombélfekélyes betegek Helicobacter pylori fertőzése az első kezeléssel 80%-ban eradikálható. A rezisztens fertőzés továbbra is terápiás probléma marad. A hazai és európai eredmények egyeznek, a metaanalízisek post hoc igazolják a konszenzusok helyességét. Az életminőség felmérés hasznos módszer a funkcionális dyspepsia természetes lefolyásának és a terápiás hatásoknak kiértékelésében.

Irodalom1. Buzás GyM, Illyés Gy., Székely E., Széles I. (2001) Six regimens for the

eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris), 95:437-441.

2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res 65:13-26.

3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J Gastroenterol, 12:5311-5319.

2

SummaryEradication of Helicobacter pylori infectionin outpatient careIntroduction. The doctoral thesis investigates the possibilities of Helicobacter pylori eradication in outpatient practice. The subject is grouped in three topics. Aims. 1. First-, second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer cases in prospective, controlled studies; 2. Meta-analysis of the Hungarian and European results of eradication regimens; 3. Assessment of the quality of life in functional dyspepsia.Patients and methods. 1. 686 duodenal ulcer patients received first line, proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate + clarithromycin +either amoxicillin or a nitroimidazole for 7-14 days; 321 cases were enrolled in prospective, controlled, parallel-group studies, 365 patients were selected from the routine outpatient practice. Further, 134 cases with persistent infection after the primary treatment received a second-line triple regimens in a crossover manner. Forty-one cases with resistant infection to the two previous regimens were treated with quaduple combinations. 2. The results of the eradication studies published in Hungary between 1993-2002 and that of European congress abstracts (1997-2002/2004) were meta-analysed. The pooled eradication rates and odds ratios of the different therapeutic regimens was assessed. 3. The quality of life was determined using a disease specific questionnaire translated and validated in Hungarian in 123 healthy persons, 101 Helicobacter positive and 98 negatív functional dyspepsia patients. Results.1. The primary eradication was successful in 75-80% of the cases, while the efficacy of the second-line regimens was 62% and that of the third-line therapy in 58%. The rate of eradication of the consecutive regimens was decreasing. 2. Meta-analysis of the Hungarian and European publications showed that proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate-based triple combinations achieve eradication in over 80% of the patients, confirming the validity of the national and European consensus. 3. The quality of life is impaired in functional dyspepsia. Eradication of the infection or cisapride treatment lead to an improvement of the quality of life during the one-year follow-up period.Conclusions. In outpatient care, the Helicobacter pylori infection could the eradicated with first-line regimens in 80% of the cases. However, persistant infections still constitute a therapeutic problem. Meta-analysis of the Hungarian and European studies showed that the efficacy of the main regimens are similar, confirming the validity of the consensus recommendations. Assessment of the quality of life is a useful method for the study of natural course of functional dyspepsia as well in observing therapeutic effects over time.

Main publications: 1. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication

of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris,) 95:437-441.

2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65:13-26.

3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2004. World J Gastroenterol, 22:5311-5319.

3

1. Bevezetés és történeti áttekintés

A Helicobacter pylori (H.pylori) felfedezése a 20. század egyik jelentős

paradigmaváltásához vezetett a gastroenterológiában: a peptikus fekély ill. az ún.

savhoz kötött betegségek patogenézisében és kezelésében1,2. Először vált lehetővé, hogy

az addig a krónikus, recidiváló, véglegesen gyógyíthatatlan, szövődményekkel,

morbiditással és mortalitással járó peptikus fekély természetes lefolyását

megváltoztassák. A felfedezők méltatása felesleges: 2005-ben megkapták az orvosi

Nobel díjat. A történelmi áttekintés világszerte2,3 és itthon4,5 megtörtént. A H. pylori

fertőzés kezelése azonban már a baktérium felfedezése előtt kezdődött.

Empirikus kezelés a H. pylori felfedezése előtt

A peptikus fekély antibiotikus kezelése abból a feltételezésből indult ki, hogy a

gyomorváladékban lévő ammónia bakteriális eredetű. Az ammóniát már az ókorban

ismerték, neve abból származik, hogy a libiai Amon templomában rituálisan elégetett

tevetrágyából kellemetlen szagú vegyület szabadult fel6. Összetételét az angol kémikus,

Joseph Priestley (1733-1804) sejtette (nitrogén és hidrogén keveréke), szerkezetét

1875-ben Charles T. Berthelot (1827-1907) határozta meg. Jelenlétét a

gyomornedvben William Prout (1758-1850) tételezte fel először, de csak 1852-ben

mutatták ki először6,7. Ezután szerepe évtizedekre feledésbe merült. Az ureát mint az

állati anyagcsere végtermékét 1773-ben fedezte fel William Cruikshank (1745-1800),

vegyi tulajdonságait szintén Prout írta le 1815-ben. Az urea szintézise káliumcianátból

és ammóniumszulfátból 1829-ben sikerült Friedrich Wöhlernek (1800-1882): ez

egyben a szerves kémia kezdetét jelentette. Az ureázt 1924-ben fedezte fel a gyomorban

James Murray Luck (1883-1938)2. Az első hisztokémiai adatok szerint az enzim a

nyálkahártya superficialis rétegében található, így azt hitték, hogy az ammónia és a HCl

képződése párhuzamos folyamat. Az ír Oliver Fitzgerald (1910-1987) szerint az ureáz

a HCl semlegesítésében protektív enzim3. Ezt bizonyítandó, önkéntes

orvostanhallgatókon kísérleteket végzett, amelyben urea oldatot használt a hisztamin-

stimulálta sósav semlegesítésére és 1949-ben javasolta az urea alkalmazását a fekély

kezelésében2. 1955-ben mutatták ki, hogy a gyomor ureáz bakteriális eredetű.

Állatkísérletekben 14C-vel jelzett urea intraperitonealis adása után követték az izotóp

megjelenését a kilélegzett levegőben, és azt észlelték, hogy az a penicillin vagy

terramicin orális adása után csökken. Az eredményekre felfigyelt a mai hepatológia

4

egyik doyenje, Charles Lieber, aki előbb urémiás, majd májkómás betegekben

oxitetracyklin adásával csökkentette a szérum ammónia színtjét3, de a fiziológusok és

klinikusok továbbra sem szenteltek különösebb figyelmet a jelenségnek. 1958-ban a

görög Ioannis Likoudis8 Egalco nevű készítményében oxiquinolint, ftalilszulfatiazolt

és streptomycint adott és 20 év alatt több mint 30.000 beteget kezelt, de eredményeit

sohasem közölte; nem engedélyezett gyógyszerforgalmazásért az athéni Orvosi

Társaság fegyelmi eljárással 4000 drahma fizetésére kötelezte. Az 1980-as években

orosz kollégák a metronidazol9, a kínaiak pedig a furazolidon fekélyellenes hatását

mutatták ki10. Erdélyben Szilágysomlyón Ioan Puşcaş 1971-től, kiindulva Horace W.

Davenport 1939-es elméletéből, a karboanhidráz-bénító acetazolamidot vezette be a

peptikus fekély kezelésébe11. Az értekezés szerzője 1976-90 között e munkacsoport

tagja volt. A készítmény igen hatásosnak bizonyult a fekélyek endoszkópos

gyógyulásában és a recidivák aránya is alacsony volt12, de részben mellékhatásai miatt,

részben a H2 receptor blokkolók, majd proton pumpa gátlók (PPI) mellett nem állta meg

a helyét a gyógyszerpiacon. Magyarországon is jó eredménnyel próbálták ki13, de

törzskönyvezésre nem került sor. A 80-as évek közepén tudtunk a Campylobacter pylori

létezéséről, de 1990-es endoszkópos tanulmányban nem észleltük a baktérium

eradikációját acetazolamid kezelés után14. 2001-ben az umeåi egyetemen Sven

Lindskog mutatta ki, hogy a baktérium külső sejthártyáján karboanhidráz található15.

2005-ben George Sachs igazolta, hogy az enzim nélkülözhetetlen a baktérium savas

környezetben való alkalmazkodásához: ezt a folyamatot savas akklimatizációnak

nevezte16,17; David Graham pedig azt észlelte, hogy az enzim gátlása a baktérium

kolonizációjának növekedéséhez vezet18, módszere azonban vitatható volt19. Az új

évezred eredményeit is tekintetbe véve vs az acetazolamid adásával antibakteriális

kezelést is végeztünk anélkül, hogy sejtettük volna a baktérium szerepét a fekély

keletkezésében. Az enzim felkeltette a farmakológusok figyelmét is, mint a H.pylori-

ellenes kezelés egyik lehetséges célpontja és jelenleg szelektív, bakteriális enzimet gátló

molekulák tervezésén dolgoznak20. Az 1. táblázatban a H. pylori felfedezése előtti

tanulmányok eredményeit tüntetjük fel.

5

1. táblázat

Korai H. pylori ellenes kezelések eredményei

Szerző Év Diagnózis Betegszám Kezelés, adag Időtartam GyógyulásShirakova T.I. 1978 UD 64 Metronidazol 3x500mg 21 nap 84%

Zhi-Thian 1984 UD 37Furazolidon 3x100 mg

Placebo

14 nap

14 nap

73%

34%

Puşcaş I. 1983

UD

UV

96

41

52

18

Acetazolamid 25 mg/kg

Antacid/AC

Acetazolamid

Antacid/AC

30 nap

30 nap

30 nap

30 nap

97%

54%

96%

61%Jegyzet: UD=ulcus duodeni, UV: ulcus ventriculi, AC=antikolinergikum

6

2. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése

2.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig

A H.pylori eradikációjára az első terápiás tanulmányt maga Barry Marshall

vezette 1988-ban, kimutatva, hogy a baktérium eradikációja után a nyombélfekély

recidivák gyakorisága csökken21. Svéd munkacsoport figyelte meg 1989-ben, hogy az

omeprazol növeli az antibiotikumok hatását22. A kedvező eredmények alapján az 1990-

es Sydney-i világkongresszuson fogalmazták meg az első ajánlást a fertőzés

eradikációjára: a metronidazol, tetracyclin és bizmut szubszalicilát alkotta "klasszikus

hármas kombináció" fél évtizedig a választandó kezelés szerepét töltötte be23, mígnem

1993-ban angol24, majd olasz25 szerzők javaslatára vezették be az omeprazol,

clarithromycin és amoxicillin vagy tinidazol (OCA, OCT) tartalmú kezeléseket, a jobb

hatékonyság és kevesebb mellékhatás reményében. 1994-től kezdődően nemzetközi és

nemzeti konszenzusokon határozták meg az eradikációs kezelés módszereit. Európában

mértékadó volt az 1. maastrichti konszenzus26, amelyet a Magyar Gasztroenterológiai

Társaság (MGT) is elfogadott. A nemzetközi és hazai állásfoglalásokat időrendi

sorrendben a 2. táblázatban tüntetjük fel26-33. Történtek próbálkozások egy globális

konszenzus kidolgozására, de a H. pylori fertőzés régiónként, országonként,

kontinensenként változó epidemiológiája, az antibiotikum rezisztencia variabilitása, a

gyógyszerek elérhetőségének változatossága és a helyi kezelési szokások specifikumai

miatt nehézségekbe ütközött31.

2. táblázat

A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése: nemzetközi és hazai

konszenzusok és irányelvek

1990: Sydney: Gasztroenterológiai világkongresszus: klasszikus hármas terápia

1992: EHPSG, Prága klasszikus hármas kezelés

1994: National Institute of Health ajánlása

1994: Az MGT 5. módszertani ajánlása

1995: MGT 37. Nagygyűlés ajánlása

1995: American Gastroenterologic Association konszenzusa

1996: Maastricht 1 ajánlás

1997: Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium ajánlása

7

1997: Virginia Report, USA

1997: Ázsiai-Csendes-Óceániai konszenzus

1998: Latin-Amerikai konszenzus

1998. American College of Gastroenterology konszenzus

2000: Az MGT Helicobacter Pylori Munkacsoportjának konszenzusa

2000: Maastricht II. konszenzus

2003: Az MGT Helicobacter pylori munkacsoport módosított ajánlása.

2005: A Maastricht III. konszenzus módosított ajánlása

2.2. Célkitűzés

A Maastricht 1-3. és a hazai ajánlások a Helicobacter pylori fertőzés eradikációs

kezelését a járóbeteg (háziorvos, szakorvosi rendelő) ellátás feladatai közé sorolták.

Követve az 1994-97 közötti hazai, majd a konszenzusok ajánlásait, értekezésünk

célkitűzése az első, második és harmadik eradikációs kezelés hatásosságának felmérése

volt, gastroenterológiai járóbeteg szakambulancián.

2.3. Beteganyag és módszer

Az első, második és harmadik eradikációs kezelésben összesen 686 nyombélfekélyes

beteg vett részt. Közülük 321 beteg az első kezelést kontrollált tanulmányok keretében

folytatta, további 365 beteg a hétköznapi praxisból származott. Az egymást követő

kezelések folyamatdiagrammja az 1. ábrán látható.

8

1. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés folyamatdiagrammja

Rövidítések: A=amoxicillin, BS=bizmut szubszalicilát, C=clarithromycin, M=metronidazol, N=nitrofurantoin, O=omeprazol,

P=pantoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, T=tetracyclin

Első kezelés

praxis: 365 eset

OCT 52 eset

OAM 48 eset

PAC 48 eset

RBC-C51 eset

LCM 50 eset

RBC-CM 61 eset

PAC181 eset

RBC-CM 184 eset

kontrollált tanulmány: 321 eset

Második kezelés

Sikertelen PAC után68 eset RBC-MC

Sikertelen RBC-MC után66 eset PAC

Harmadik kezelés

41 sikertelen második kezelés

PATN21 eset

PATBS20 eset

9

2.3.1. Első kezelés

1995-1999 között három nyílt, prospektív, kontrollált, párhuzamos csoportos

tanulmányt végeztünk, melynek során 6 csoportban az MGT által javasolt terápiás

módszereket alkalmaztuk a H. pylori fertőzés eradikácójában35-40. Első kezelés alatt azt

értettük, hogy a jelen vizsgálatot megelőzően a beteg nem részesült H. pylori-ellenes

kezelésben. A betegek demográfiai adatait a 3. táblázatban tüntetjük fel. Csak

nyombélfekélyes betegeket válogattunk be: az ajánlások szerint ebben a betegségben az

eradikációs kezelés feltétlenül indokolt, mivel a H. pylori patogenetikai szerepe

egyértelműen bizonyított. A diagnózist felső panendoscopiával (Fujinon UGI FP7 és

EGT HR) állapítottuk meg. A H. pylori fertőzést antrum és corpus biopsziákból ureáz

gyorsteszttel (Jatrox, Röhm Pharma és Controloc teszt, Byk-Gulden, Konstanz,

Németország) illetve módosított Giemsa festéssel állapítottuk meg; e módszerek

szenzitivitását és specificitását hazai klinikai41, nemzetközi tanulmányok42-43 és saját

vizsgálataink44 igazolták.

Csak olyan eseteket válogattunk be, akiknél a szövettani eredmény és az ureáz

gyorsteszt eredménye konkordánsan pozitív volt, ezzel elkerülve az álnegatív

eredmények hatását a végső kiértékelésre41. Sem a jelen tanulmányban, sem a praxisban

csupán pozitív ureáz gyorsteszt alapján az eradikációs kezelést nem kezdeményeztük.

A vizsgálati tervet a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, a helyi

Orvosi Kamara, az Etikai és a Tudományos Bizottság engedélyezte. A vizsgálatok során

csak az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által finanszírozott tevékenységek

történtek, így azok nem jelentettek többlet költséget az intézet számára. A betegek

kizárólag az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) által törzskönyvezett,

gyógyszertári forgalomban kapható vényköteles készítményeket kaptak. Humán,

kísérleti jellegű vizsgálat/kezelés (fázis I-IV) vagy postmarketing megfigyelés nem

történt. Az értkezéssel kapcsolatos tudományos munkáért gyógyszergyári támogatást

nem kaptam. Érdekellentét nem állt fenn.

10

3. táblázat

A H. pylori fertőzés első eradikációs kezelése: Demográfiai adatok

Tanulmány I. II. III.Kezelések OCT OAM PAC RBC-C LCM RBC-MCBetegszám 52 48 48 51 60 61Életkor (év)1 42±7 44±6 46±12 50±11 49±11 47±14Férfi/nő arány 1,4 1,8 1,6 1,0 2,7 1,0Anamnézis(év) 9,8±6,1 8,6±6,1 9,3±8,1 9,0±8,1 10,8±9,8 10,8±12,6Dohányzás (%) 58 47 65 52 68 63Alkohol2 (%) 28 32 31 31 38 19NSAID3 (%) 11 11 23 18 8 10

1Átlag ±SD; 2Krónikus alkoholfogyasztás kizárva; 3Csak alkalmi NSAID fogyasztásRövidítések: O=omeprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin, L= lansoprazol, M=metronidazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin-bizmut citrát,

11

A homogén betegcsoportok kialakítása érdekében azonos beválogatási és kizárási kritériumokat alkalmaztunk minden betegcsoportban,

ezeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.

4. táblázat

Beválogatási és kizárási kritériumokBeválogatási kritériumok Kizárási kritériumokÉletkor: 18-80 év közötti betegek Életkor: <18->80 évDiagnózis: endoscoposan igazolt nyombélfekély Resectio/vagotomia az előzményben

Igazolt, eddig nem kezelt H. pylori fertőzés

Haematemesis/melena 3 hónapMalignus betegségSúlyos emphysemaVeseelégtelenségI. típusú diabetes mellitusKrónikus alkoholizmusKrónikus NSAID kezelésTerhességKeringési elégtelenség

12

A betegek az alábbi kezelésben részesültek:

I. tanulmány: OCT csoport: omeprazol 20mg, clarithromycin 2x250 mg, tinidazol

2x500 mg 7 napig; OAM csoport: omeprazol 20mg, amoxicillin 2x1000 mg,

metronidazol 2x500 mg 7 napig;

II. tanulmány: PAC csoport: pantoprazol 40 mg, clarithromycin 2x500 mg, amoxicillin

2x1000 mg 7 napig; RBC-C csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin

2x500 mg, 14 napig;

III. tanulmány: LCM csoport: lansoprazol 2x30 mg, clarithromycin 2x250 mg,

metronidazol 2x500 mg clarithromycin 2x500 mg; RBC-MC csoport: ranitidin bizmut

citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig.

Látható, hogy az első két tanulmány a konszenzusok előtti időszakból származik,

melyben napi 1xPPI adag szerepel, míg a harmadik dolgozatban a maastrichti, napi 2x1

PPI vagy RBC + 2 antibiotikum egy hetes adását alkalmaztuk.

A kontroll vizsgálatokat egységesen 4-6 héttel az eradikációs kezelés befejezése

után végeztük. Az I-II. tanulmányokban az ellenőrzés endoszkópos + szövettani

vizsgálat + ureáz gyorsteszt végzéséből állt. A hisztológiai vizsgálatokat a Semmelweis

Egyetem II. Patológiai Intézetében végezték. 1997 után a 13C-urea kilégzési tesztek a

budapesti II. ker. Egészségügyi Szolgálat Központi Laboratóriumában készültek. A

kilégzési teszt a módosított (egyszerűsített) európai protokoll szerint, 75 mg urea

adásával történt, negatív eredményként a 0-4 δ‰ értéktartományt fogadtuk el, ún.

"szürke zóna" alkalmazása nélkül. A mérésekhez izotóp-szelektív infravörös

spektrométert (Wagner Analysentechnik GmbH, Bremen, Németország) használtak.

A várható mellékhatásokról a betegeket a kezelés előtt tájékoztattuk és az észlelt

tünetekről a betegeket célzottan kikérdeztük. Súlyosabb jelenségek esetén lehetőség volt

telefonos konziliumra. A mellékhatásokat a betegek bejelentése alapján regisztráltuk.

Statisztika

Az esetszámot a priori úgy határoztuk meg, hogy a csoportok eradikációs aránya

közötti 15%-os különbségnek 80%-os ereje legyen. A csoportok közötti különbséget

chi-square teszttel értékeltük ki, a szignifikancia határát p=0,05 értéknél határoztuk

meg, a 95%-os konfidencia tartományokat meghatároztuk. Az eredményeket kezelési

szándék (“intention-to-treat”, ITT) és protokoll (“per protocol”, PP) szerint dolgoztuk

fel. Az ITT szerinti kiértékelésben minden beteg részt vett, aki a H. pylori-ellenes

13

kezelést elkezdte, de azt valamilyen oknál fogva - mellékhatás, rossz compliance,

lakhelyváltozás, interkurrens betegség - félbeszakította, míg a PP szerinti

feldolgozásban azok vettek részt, akik a teljes kezelést bevették és a kontroll vizsgálaton

megjelentek. A kilégzési tesztek eredményeit többszörös ANOVA módszerrel, a δ‰

értékek és az eradikációs arány közötti összefüggést Spearman-féle rank order teszttel

értékeltük ki. A mellékhatások gyakoriságát százalékos arányban adtuk meg, a

csoportok közti különbségeket chi-square teszttel értékeltük ki.

Eredmények

5. táblázat

Az elsődleges eradikációs kezelés eredményei

Tanulmány Időszak KezelésEradikációs arány

ITT KT 95% PP KT 95% p

I. 1995-97OCT

OAM

82,3

51,2

61,5-82,2

39,0-63,3

80,2

63,5

71,0-92,0

56,0-71,0

0,01 (ITT)1

0,02 (PP)

II. 1997-99PAC

RBCC

80,8

80,3

73,0-97,5

76,0-84,6

88,3

85,4

81,0-95,6

80,0-90,80,67 (PP)

III.1999-

2000

LCM

RBC-MC

78,3

78,7

67,6-89,9

68.1-89,2

92,1

90,5

84,5-99,7

84,4-98,6

0,86 (ITT)3

0,93 (PP)Rövidítések: O=omeprazol, P=pantoprazol, L=lansoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, C=clarithromycin, A=amoxicillin, M=metronidazolJegyzetek: 1OCT vs OAM, 2PAC vs RBCC, 3LCM vs RBCMC

Az eredmények alapján megállapítható, hogy a H. pylori első a PPI+ C+A vagy M

hét napos kezelés a leghatásosabb; a két hetes RBC + C és az egy hetes RBC + 2

antibiotikum kezelés egyenértékű a PPI alapú kezelésekkel. Az OAM kezeléssel elért

gyengébb eredmény alapján ez a séma nem javasolható elsődleges kezelésként. Az

OAM sémát leszámítva, az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol-alapú első kezelések

között nem észleltünk szignifikáns különbséget (p>0,05). Eredményeink egyeznek a

metaanalízisek adataival46-52.

2.3.2. Második kezelés

Optimális első H. pylori-ellenes kezelés nincs: a nemzetközi, hazai és egyéni

tapasztalatunk szerint a primér kezelés után az esetek 10-25% -a a fertőzés

persistenciája miatt második kezelésre szorul. A második kezelés indikációi azonosak a

14

maastricht-i és hazai konszenzusban vázoltakkal, hangsúlyozva, hogy az ismétlést

elsősorban az erősen indokolt esetekben (peptikus fekély, MALT lymphoma) kell

szorgalmazni. A Maastricht 2 és a hazai 2000, illetve 2003-as konszenzus második

kezelésként a PPI alapú négyes kombinációkat javasolja (PPI + tetracyclin + bizmut

készítmény + metronidazol). Ennek itthoni alkalmazása sokáig nehézségekbe ütközött,

mivel a tetracyclin és bizmut készítmény nem volt kapható. A konszenzusok előtti

időszakban az alábbi lehetőségek álltak rendelkezésre:

a) Az elsődleges kezelés ismétlése hosszabb ideig (10-14 nap); b) PPI felváltása RBC-

tal + 2 antibiotikum 7 napig; c) egy vagy mindkét antiobiotikum cserélése + PPI 7

napig; d) nagy adagú PPI (pld. 80 mg omeprazol) + amoxicillin 3x1 gr, 7 napig53.

Mivel vizsgálataink a konszenzusok előtti időszakban kezdődtek, második

kezelésként két olyan sémát alkalmaztunk, amelyben egyrészt a savgátló típusát,

másrészt az egyik antibiotikumot cseréltük fel53.A második kezelést nyílt, prospektív,

keresztezett (cross-over), kontrollált tanulmány formájában végeztük. A csoportokba az

első kezelésre rezistens, nyombélfekélyes betegek kerültek: ezek közül 24 a kontrollált

tanulmányokból, 110 a praxisból került ki. A diagnózis és a beválogatási kritériumok

azonosak voltak az első kezeléssel. A betegek demográfiai adatait a 6. táblázatban

tüntetjük fel.

15

6. táblázat

A második és harmadik eradikációs kezelésben részesült betegek demográfiai adatai

Másodlagos hármas kezelés Harmadlagos négyes kezelésCsoport RBC-MC PAC PATN PATBSBetegszám 68 66 21 20Életkor (év) 50,3+12,6 51,9+12,3 46,3+9,8 51,4+10,2Nem (ffi/nő arány) 1/1,5 1/1 1,2/0,8 0,7/1,4Panaszok időtartama 9,1+8,1 8,1+6,1 10,8+8,3 9,2+6,6Dohányzás (%) 54,4 48,5 42,9 50,0Alkohol (%) 23,5 22,7 19,0 25,0NSAID szedése (%) 11,8 16,7 14,3 20,0

RBC-MC: ranitidin bizmut citrát+ metronidazol+clarithromycin; PAC= pantoprazol, amoxicillin, metronidazol; PATN: pantoprazol+amoxicillin +tetracyclin+nitrofurantoin; PATBS: pantoprazol+amoxicillin+tetracyclin+ bizmut szubszalicilát, NSAID: nem szteroid gyulladásgátlók.

16

A betegek az alábbi másodlagos kezelést kapták:

RBC-MC csoport: 68, elsődleges PAC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x400 mg

RBC+2x500 mg M+2x500 mg C kezelésben részesült;

PAC csoport: 66, elsődleges RBC-MC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x40 mg P,

2x1000 mg A, 2x500 mg C kezelést kapott. Az első csoportban a pantoprazolt RBC-vel

helyettesítettük, ezáltal a gyengébb savgátló hatás helyett számíthattunk az RBC és

clarithromycint közti interakcióra54. A kontroll vizsgálatokat 6 héttel a kezelés után

végeztük 13C-urea kilégzési teszttel.

Az eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel.

7. táblázat.

A Helicobacter pylori fertőzés második és harmadik kezelésének eredményei

Tanulmány Időszak KezelésEset

szám

Eradikációs arány

ITT KI 95% PP KI 95% p

Második kezelés

1999-2001

PAC

RBCMC

66

68

65,2

60,3

53,3-66,0

48,4-72,2

69,0

65,0

56,4-80,1

54,0-78,2

0,58 (ITT)1

0,55 (PP)

Harmadik kezelés

2001-2003

PATN

PATBs

21

20

61,9

55,0

52,6-71,2

46,3-63,7

65,0

70,6

56,2-77,2

47,8-62,8

0,50 (ITT

0,03 (PP)2

Rövidítések: P=pantoprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin,T=tetraciklin, N=nitrofurantoin, Bs=bizmut szubszalicilát1) PAC vs RBCMC, 2) PATN vs PATBS

A második kezelések eredményesnek mondhatók, de ugyanabban a

betegpopulációban mind az PAC, mind az RBC-MC kezelés hatásossága kb. 20%-al

alacsonyabb az elsődleges kezelés eredményeinél (l. a 4. és 7. táblázatot).

2.3.3. Harmadik kezelés

Mivel a második kezelés is az esetek 20-30%-ban eredménytelen, az erősen javasolt

indikációkban (l. fent) törekedni kell az eradikációra, hiszen csak ez tudja

megváltoztatni a betegségek természetes lefolyását. A harmadik kezelés összetételéről

és időtartamáról a konszenzusok nem nyilatkoznak. Az irodalomban e sémákat

menekülési - “rescue” - kezelésnek nevezik és több összetételt javasoltak: ezekkel

viszonylag kevés tapasztalat született: magas adagú PPI + amoxicillin, 10-14 napos

hármas/négyes kezelés rezistencia meghatározással vagy empirikusan, levofloxacin,

gatifloxacin, furazolidon vagy rifabutin-alapú kezelések illetve az ún. szekvenciális

17

kezelés (2x5 napig PPI + 2 különböző hármas kombináció) adása55.

A konszenzusok azt javasolják, hogy a harmadik kezelést a tenyésztés és

antibiotikum-rezisztencia eredménye szerint válasszuk ki. Betegeink egy részében –akik

vállalták az ismételt endoscopiát – a harmadik kezelés előtt szövettani mintavétel történt

a H. pylori kimutatására és tenyésztésre. A mintákat Stuart transzport médiumban

küldtük az Országos Epidemiológiai Központ Bakteriológiai osztályára, ahol Skirrow

táptalajon tenyésztés után az érzékenységet E teszttel (BioDisk AB, Solna, Svédország)

határozták meg. A 41 betegből 22 (53,7%) fogadta el az ismételt endoscopiát, de ezek

közül csak 14 esetben (63,6%) sikeres a tenyésztés. Másodlagos metronidazol

rezisztenciát 57,1 %-ban, clarithromycin rezisztenciát 35,5 %-ban találtak, de ennek

nem volt szerepe, mivel a priori makrolid-és nitroimidazol-mentes sémát terveztünk.

Amoxicillin, tetracyclin és nitrofurantoin rezisztenciát nem észleltünk. A rossz

részvételi arány és sikertelen tenyésztések magas aránya miatt az adott lehetőségek

között az antibiotikum rezisztencia rutinszerű meghatározását nem tartjuk célszerűnek

mindaddig, amíg a módszertani körülmények nem javulnak.

2005 óta a II. Patológiai Intézettel való együttműködés révén a clarithromycin

rezisztenciát fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzuk meg. Jelen

tanulmányokban résztvett betegeknél erre nem volt lehetőség Az azóta végzett FISH

vizsgálatokban a primér clarithromycin rezisztencia aránya 17,3%, a másodlagos

rezisztenciá 55%-os, jelentősen magasabb, mint a 10 éve ismertetett hazai adatok34,

amelyek alapján a konszenzust megfogalmaztuk. A Maastricht III konszenzus szerint

olyan régiókban, ahol a primér rezisztencia meghaladja a 15-20%-ot, az adott

antibiotikum adása elkerülendő33. Így elképzelhető, hogy ha a rezisztencia aránya

tovább növekszik, a metronidazol és clarithromycin lekerül a H. pylori ellenes kezelés

palettájáról.

Harmadik kezelésként a betegek az alábbi négyes kombinációkat kapták:

PATN csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg,

nitrofurantoin 3x100 mg 7 napig;

PATBs csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg,

bizmut szubszalicilát 4x120 mg 7 napig.

A nitrofurantoint azért építettük be az egyik kombinációba, mert in vitro Hp-ellenes

hatása erős57, adása hatásosnak bizonyult egyes eradikációs sémákban56 és a rezisztencia

18

ritka58,59. A furazolidon alapú hármas kezeléseket sikerrel alkalmazták elsősorban

Ázsiában és Dél-Amerikában elsődleges kezelésként és több szakértő vélemény szerint

hatásosak a másodlagos-harmadlagos kezelésben is, amint ezt metaanalízisünkben is

kimutattuk60,61. Akárcsak sok évig a tetracyclin, a furazolidon sincs hazánkban

forgalomban, akkoriban levofloxacin és a rifabutin sem állt rendelkezésre, így

választásunk a nitrofurantoinra esett.

A harmadik kezelés objektív kiértékelésének legfőbb akadálya az alacsony

betegszám: Ezt a nemzetközi szaktekintélyek is felismerték55,61: dolgozatunkban 686

primér kezelésből származott az a 41 beteg, akiket a fenti két csoportba osztva

kezeltünk; 40 fős csoportok esetén már több mint 1300, 60 beteg/csoport esetén pedig

több mint 2500 első kezelését kellett volna elvégezni: Ilyen, a kardiológiából,

diabetológiából és koleszterincsökkentő terápiából ismert megatanulmányokra az

eradikációs kezelésben nincs példa és ennek kivitelezése egy járóbeteg szakrendelésen

lehetetlen.

2.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában

A H. pylori fertőzés kimutatására szolgáló módszerek közül a nem radioaktív 13C

izotóppal jelzett urea teszt terjedt el a legjobban, mivel egyszerű, nem invazív és

pontos62; e jellegzetességeit számos tanulmányban igazolták, kimutatva, hogy

szenzitivitása és specificitása 90% feletti. A maastrichti és hazai indikációk szerint az

eradikációs kezelés eredményét 4-6 héttel a kezelés után 13C-urea teszttel ajánlott

kiértékelni26,32-35; ez alól kivételt képez a gyomorfekély és a MALT lymphoma, ahol

gyógyulást/szövettani regressziót ismételt endoszkópos-biopsziás vizsgálattal kell

igazolni. A kilégzési teszt megkíméli a beteget az endoszkópos vizsgálattól és nyugati

országokban gazdaságos; a hazai finanszírozás torz viszonyai között ez az előny nem

érvényesül, mivel értekezésünk idején a felső pánendoszkópia pontértéke 2850, a

kilégzési tesztté 2x4000 pont.

Számos tanulmány és metaanalízis próbálta kiértékelni, milyen tényezők

befolyásolják az eradikáció eredményességét, és úgy tűnik, hogy legfontosabb az

antibiotikum rezistencia szerepe. A rezisztencia gyakorisága azonban földrajzi

régiónként változó, meghatározása módszertanilag bonyolult és igényes, így

eredményessége is széles határok között mozog. A H. pylori esetében is gyakran

19

előfordul, hogy az in vitro és in vivo érzékenység nem azonos, így a kezelés előtti

rezisztencia meghatározása tájékoztató jellege nem érvényesül, ezért a tenyésztés

szükségességét a legtöbb konszenzus opcionálisnak ítéli meg, elvégzését a helyi

körülményektől/lehetőségektől teszi függővé. Az utóbbi években elterjedőben vannak

az ún. empirikus kezelések: összetételüket a rezisztencia ismerete nélkül állapítják meg.

Mind a II, mind a III. maastrichti konszenzus azonban javasolja az antibiotikum

érzékenység meghatározását az első, de különösen a második sikertelen kezelés után32,33.

A 13C-urea kilégzési teszt - jellegéből adódóan - csak az élő fertőzésről ad

információt és ún. globális teszt, azaz - szemben a talpalattnyi területről származó

biopsziával - a gyomornyálkahártya majdnem teljes felületének fertőzöttségéről

tájékoztat. A kilégzési teszt számszerű eredménye (delta over baseline ‰, δ) arányos a

H. pylori fertőzés szövettani intenzitásával62-66.

Az első, második és harmadik eradikációs kezeléseket, azonos vizsgálóhelyen,

azonos módszerrel ellenőriztük és arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a kilégzési

teszt kezelés utáni eredményei mennyire bírnak prediktív értékkel a következő kezelés

eredményére vonatkozóan. E célból a három egymást követő kezelés eredményeit

táblázatba gyűjtöttük (l. 8. táblázat).

8. táblázat. A kilégzési teszt eredménye első, második és harmadik eradikációs kezelés után sikeres és sikertelen esetekbenx

Eredmény 1.kezelés előtt

1.kezelés után

2.kezelés előtt

2.kezelés után

3.kezelés előtt

3.kezelés után

p

Sikeres - 1,3

0,5-2,3

12,4

9,7-15,7

1,8

0,9-2,5

16,21

13,4-19,6

1,3

0,8-1,8

0,03

Sikertelen - 13,2

7,3-19,1

13,2

7,3-19,1

19,2

13,4-25,0

19,32

16,2-22,4

25,83

19,8-31,8

0,032

0,043

Jegyzet: x/ δ‰ érték átlaga + 95%KI; 1) második kezelés vs. harmadik kezelés előtt; 2)első vs második kezelés után; 3) második után vs harmadik kezelés után

Az eredményekből kitűnik, hogy a sikertelen kezelések esetében a kilégzési teszt

értéke szignifikánsan növekszik mind a második, mind a harmadik kezelés után (l. 2.

ábra) és a δ‰ kezelés előtti értéke és a következő eradikáció eredményessége között

fordított összefüggés van (l. 3. ábra)

20

2. ábra. A kilégzési teszt eredményeinek változása sikertelen első és második kezelés (A), illetve sikertelen második és harmadik kezelés után (B)

3 ábra. A második és harmadik eradikációs kezelés és a kilégzési teszt értéke közötti összefüggés.

A kezelés előtti kilégzési teszt értéke (δ ‰) és az eradikációs arány összefüggése

05

101520

25303540

p=0.012

‰δ

Sikertelen második kezelés után

Sikertelen harmadik kezelés után

B.

05

101520

25303540

p=0.012

‰δ

Sikertelen második kezelés után

Sikertelen harmadik kezelés után

05

101520

25303540

p=0.012

‰δ

Sikertelen második kezelés után

Sikertelen harmadik kezelés után

B.

0

10

20

30

40

50

Sikertelen első kezelés után

p=0.03

‰δ

Sikertelen második kezelés után

A.

0

10

20

30

40

50

Sikertelen első kezelés után

p=0.03

‰δ

Sikertelen második kezelés után

0

10

20

30

40

50

Sikertelen első kezelés után

p=0.03

‰δ

Sikertelen második kezelés után

A.

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Eradikációsarány %

20δ‰

40

60

80

Harmadik kezelésr= -0.15

Második kezelésr= -0.23

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Eradikációsarány %

20δ‰

40

60

80

Harmadik kezelésr= -0.15

Második kezelésr= -0.23

21

A kilégzési teszt kezelés előtti értékei nem különböznek az utóbb sikeresen vagy

sikertelenül kezelt betegek között. Mind a másodlagos, mind a harmadlagos eradikáció

esetében a kezelés előtti >15-20 δ‰ érték arra utal, hogy a következő kezelés sikertelen

lesz és ez független az általunk alkalmazott sémák összetételétől. Eredményeink

egyeznek olasz64 és taiwani65 eredményekkel és ezek alapján következtethető, hogy a

kilégzési tesztnek prediktív értéke lehet a kezelési séma kiválasztásában: magas

kiindulási érték esetén a hármas vagy négyes terápia helyett empirikus sémák adása

megfontolandó, bár ezek hatásosságáról meggyőző eredmények még nem születtek66-68.

A δ értékek növekedésének okát, magyarázatát nem ismerjük: lehetséges, hogy a

hatástalan kezelés után a H. pylori fertőzés szövettani denzitása növekszik, de

feltételezhetők olyan molekuláris mechanizmusok, mint az ureáz enzim/ gén aktiválása,

illetve a bakteriális Nii2+ transzport módosulása, amelynek fontos szerepe van az ureáz

működésében, illetve a bakteriális rezisztencia indukálása69

Alapozva a kilégzési eredmények prediktív értékére, a fent leírt megfigyelés

alapján a második vagy harmadik kezelést a praxisban a δ érték figyelembevételével

választjuk meg: 15-20‰ felett alternatív kezeléseket(szekvenciális terápia, új

antibiotikumok - levofloxacin, moxifloxacin - illetve az előző sémáktól eltérő

összetételű, hármas vagy négy kombinációk 10-14 napos adását javasoljuk.

2.5. Mellékhatások

Az eradikációs kezelés eredményét döntően befolyásolja a H. pylori törzs antibiotikum

érzékenysége és a beteg együttműködése. Az érzékenység meghatározásának

nehézségeiről fentebb értekeztünk; a beteg együttműködésében pedig a legfontosabb

tényező az adott eradikációs kezelés mellékhatás profilja. A mellékhatások kérdése már

felmerült 1990-ben a klasszikus hármas kombináció (bizmut, tetracyclin, metronidazol)

adásával, de a kezdeti években azok gyakoriságát és jelentőségét csak ritkán mérték fel

pontosan. Később, a randomizált kontrollált tanulmányokban már kötelezővé vált a

mellékhatások monitorozása, az utóbbi évek konszenzusaiban pedig arra törekedtek,

hogy az eradikációs sémák hatékonysága mellett a mellékhatás-profil minél kedvezőbb

legyen. A mellékhatások felmérése történhet a betegek bejelentése alapján – ez

pontatlanabb, mert az emlékezeti torzítás befolyásolhatja; igényesebb tanulmányokban

betegnapló vezetését kérik, illetve kidolgoztak score-rendszereket is, amellyel

lehetséges a mellékhatások súlyosságának felmérése.

22

A vizsgált csoportokban az eradikációs kezelések mellékhatás profilját a 9. táblázatban tüntetjük

fel.

9. táblázat. A H. pylori eradikációs kezelésének mellékhatásai.

MellékhatásElső kezelés Második kezelés Harmadik

kezelés

OAM OCT† PAC RBC-C† LCM RBC-

MC† PAC RBC-MC† PATN PATBS†

Hányinger 6,2 3,8 4,1 3,8 3,3 6,5 9,5 5,9 9,5 5,0Hányás 0 0 2,0 3,8 3,8 3,2 4,8 2,9 4,8 0Étvágytalan-ság 2,0 1,9 2,0 2,0 1,6 6,5 4,8 4,4 0 15,5

Hasi fájdalom 2,0 0 0 0 0 0 4,8 2,9 4,8 5,0Hasmenés 3,8 1,9 4,1 0 8,3 3,2 0 5,9 0 0Székrekedés 2,0 0 0 5,8 3,3 1,6 4,8 5,9 4,8 15,0Puffadás 2,0 1,9 4,8 7,8 5,0 3,2 0 4,4 0 0Fejfájás 0 0 2,0 0 3,3 3,2 0 2,5 0 5,0Nyelv színeződés 0 0 0 9,8 0 11,4 0 23,5 0 10,0

Szürke széklet 0 0 0 11,8 0 34,4 0 32,40 0 20,0Fáradékony-ság 2,0 0 2,0 1,9 3,3 0 3,0 ٭2,9 0 5,0

Viszketés 0 0 0 0 1,6 0 1,5 0 0 0Kiütés 0 0 0 0 0 0 1,5 0 0 0Stomatitis 0 0 0 0 1,6 1,6 4,5 ٭2,9 0 0Vaginitis 0 0 0 0 0 1,6 2,0 1٭ 2.9 0 0Nyelőcsőfe-kély 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ٭5,0

Mellékhatás arány 8,6 5,2 9,5 14,5 13,5 18,3 13,6 27,9 33,3 40,0

Kezelés megszakítása 0 0 0 0 0 1 2,9 5,0

Rövidítések: OAM=omeprazol, amoxicillin, metronidazol, OCT: omeprazol, clarithromycin,

tinidazol; PAC: pantoprazol, amoxicillin, clarithromycin, RBC-C: ranitidin bizmut citrát,

clarithromycin; RBC-MC: ranitidin bizmut citrát, metronidazol, clarithromycin, PATN: pantoprazol,

amoxicillin, tetracyclin, nitrofurantoin, PATBS: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin., bizmut

szubszalicilát

A jelzett mellékhatások a kezelés megszakítását okozták٭†p=0,07: OAM vs OCT; p=0,04: PAC vs RBC-C, LCM vs RBC-MC, PATN vs PATBS

23

Az első, második és harmadik eradikációs kezelés mellékhatás profilja és azok

gyakorisága lényegében egyezik a randomizált24,25 tanulmányokban illetve

metaanalízisekben46,47 leírt adatokkal. Mindhárom kezelési ciklusban adott sémák

biztonságosak. Az első kezelések mellékhatás aránya 5,2-18,3% között volt; legjobban

tolerálható az ún. Bazzoli-séma: ez vs az alacsony PPI és antibiotikum-adagnak

köszönhető. Az OAM, PAC és LCM sémák mellékhatás aránya között lényeges

különbség nincs, így elmondható, hogy az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol között

e téren sincs lényeges eltérés. A ranitidin bizmut citrát tartalmú kezeléseknél a

mellékhatások magasabb arányát a bizmut komponens okozza. A második kezelés során

azonos sémák esetén a mellékhatások aránya nagyobb, mint az első kezelésben észlelt

érték: PAC kezelésben 9,5% vs 13,6 (p=0,05), RBC-MC kezelésben 18,3 vs 27,9

(p=0,03): ezt okozhatja valós emelkedés vagy a mellékhatások pontosabb regisztrációja,

amelyre tapasztalatunk gyarapodásával egyre nagyobb hangsúlyt fektettünk. A négyes

kombinációk az esetek 33,3-40,0%-ban okoztak mellékhatást, ami lényegesen nagyobb,

mint az első és második kezelésben észlelt arány.

A kezelés megszakítására az első eradikációban nem volt szükség. A második

kezelés során egy esetben a PAC, két esetben az RBC-MC kezelés alatt kellett

megszakítani a kezelést stomatitis és fáradékonyság, illetve vaginitis mit. A négyes,

PATBS csoportban egy esetnél a kezelés második napja után nyelőcsőfekély alakult ki:

ezt a tetracyclin okozhatta és az elváltozás az eradikáció megszakítása után pantoprazol

további 2 hónapos adásával endoscoposan gyógyult.

A egyéni kiértékelés során szembetűnő volt a mellékhatások „agglutinációja”: azon

betegek, akik az első kezelés során panaszmentesek voltak (82-95%!!) a második és

harmadik kezelésben is ritkán jeleztek mellékhatást, míg azok, akik az első kezelés alatt

egy vagy több mellékhatást észleltek, a következő kezelések során is gyakrabban

érezték azokat. A jelenségben valószínűleg – az egyéni érzékenységen túl –

közrejátszottak a farmakokinetikai, -dinamikai és –genetikai (cytochrom P450 gén

polimorfizmus) tényezők: ezeknek kiértékelésére nem volt lehetőségünk.

A mellékhatás-profil nem befolyásolta a terápiás sémákat, mivel azok összetételét a

priori meghatároztuk. A penicillin-allergiát megelőztük azáltal, hogy a betegeket a

kezelés előtt gyógyszerérzékenységükről kikérdeztük. A kisszámú allergiás jelenség

enyhe volt, és nem tudni, hogy az amoxicillin vagy a kezelés más összetevője okozta.

24

Az irodalomban szórványosan leírt, tenyésztéssel és toxin meghatározással igazolt

Clostridium difficile okozta colitist24 sem a jelen beteganyagban, sem az azóta folytatott

praxisban. (Mivel az antibiotikum-asszociált colitis járóbeteg ellátásban is gyakori a

légúti, húgyúti, fogászati vagy nőgyógyászati kezelések után, érdemes lenne

tanulmányozni a H. pylori esetleges probiotikus szerepét!)

2.6 Megbeszélés

A jelen értekezés az első magyarországi dolgozat, amelyben ugyanazon

betegpopulációban végzett három eradikációs kezelés eredményeit mutatjuk be.

1. Az első kezelésekkel a PPI+A+N kombináció kivételével ITT alapon 75-80%, PPI

alapon 85-90% körüli eradikációs arányt lehet elérni.

2. A választott másodlagos kezelési módszer (PPI/RBC és egy antibiotikum cseréje)

hatásosnak ítélhető meg, de az elért eradikációs arányok kb. 20%-al alacsonyabbak,

mint az ugyanazokkal a sémákkal végzett első kezeléseké.

3. A harmadlagos, menekülési kezelések hatásossága 55-65%-os, amely eredményesnek

tekinthető, de további 5-10%-os csökkenést jelent a másodlagos kezelések

eredményéhez képest.

4. Összességében nyombélfekélyes betegnél három egymást követő kezelés után az

összesített eradikációs arány ITT alapon 94%, PP alapon pedig 98%. Nincs egységes

álláspont a további teendőket illetően: ismételt, empirikus/célzott eradikációs kísérlet

javasolható ott, ahol az erősen indokolt (nyombélfekély). Ahol a betegség lefolyása nem

agresszív és szövődménymentes, három sikertelen kísérlet után további eradikációs

kezeléshez nem kell feltétlenül ragaszkodni (4. ábra)

5. A kilégzési tesztnek prediktív szerepe lehet az eradikációs kezelés megválasztásában.

6. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés az esetek többségében biztonságos

25

4. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelések átlagos eradikációs

aránya.

Összefoglalásképpen, a H. pylori fertőzés nyombélfekélyes betegekben hatékonyan

kezelhető járóbeteg szakellátásban. Az eradikáció az egyetlen olyan gyógyszeres

kezelés, amely a peptikus fekély természetes lefolyását megváltoztatja és a sebészeti

szövődményeket (vérzés, perforatio, stenosis) megelőzi. Hosszú távon a sikeres

eradikáció csökkenti a peptikus fekély morbiditását és mortalitását, a szövődményeket,

javítja az életminőséget és csökkenti a direkt és indirekt költségeket (kórházi kezelés,

házi- és szakorvosi rendelések, gyógyszerköltségek, betegállományban töltött napok,

korai nyugdíjazás), amely mind a beteg, mind a társadalom számára előnyös. Hazai

becslés szerint a kb. 150.000 fekélybeteg eradikációs kezelésével több tízmilliós

költségcsökkentést lehetne elérni34 de a pontos elemzést megnehezíti a folyamatosan

változó és előreláthatatlan finanszírozás és gyógyszerártámogatás. Matematikailag

igényes költség-haszon elemzést az ún. Markov-lánc vagy a Monte-Carlo szimuláció

módszerével lehetne végezni, ilyen tanulmányra azonban még senki sem vállalkozott,

bár hasznos lenne, hogy az egészségügyi döntéshozókban tudatosítsa az eradikációs

kezelés valós előnyeit.

Áttekintve a három egymást követő eradikációs kezelés eredményeit, úgy tűnik, a

legfontosabb momentum az optimális első kezelés helyes kiválasztása. Ennek ellenére,

ideális kezelés még mindig nincs. A második és harmadik kezelés eredményessége

fokozatosan csökken, és ez azt jelentheti, hogy polirezisztens H. pylori törzsek

szelektálódhatnak, további terápiás problémát gerjesztve. Csak remélni lehet, -

ellentétben a tuberkulózissal - hogy a H. pylori esetében nem fognak minden

antibiotikumra rezisztens, kezelhetetlen és egyben patogén törzsek kifejlődni.

0102030405060708090

ITT PP

elsőmásodikharmadik

%

0102030405060708090

ITT PP

elsőmásodikharmadik

%

26

3. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának

kiértékelésében

3.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana

A hagyományos irodalmi áttekintésekben elbeszélő (narratív) módon foglalják

össze egy adott szakterületen a vizsgálati és kezelési eljárások eredményeit. Az

adatgyűjtés ez esetben preferenciális, a szerző(k)egyéni választásán alapul, a kiértékelés

nem alkalmaz statisztikai módszereket, túl nagy figyelmet fordít a nagy, statisztikailag

szignifikáns eredményt hozó tanulmányokra, nem alkalmaz minőségi kritériumokat és

elhanyagolja a hatásméretet. A tényeken alapuló gyógyítás korában a bizonyítékok

szerzésének fő módszere a metaanalízis.

Az első metaanalízisnek nevezhető tanulmányt 1904-ben végezte Karl Pearson, a

londoni egyetem alkalmazott matematika professzora, aki a hastífusz elleni oltás és a

mortalitás közötti összefüggést 5 tanulmány alapján elemezte69.

A metaanalízist 1976-ben vezette be Gene V. Glass a John Hopkins egyetemen,

mint a tudományos kutatások szintézisének új módszerét. Első tanulmányát a

pszihoterápiában végezte70, majd a metaanalízis elterjedt az epidemiológiai

kutatásokban és az elmúlt évtizedben a kezelési módszerek legfontosabb összefoglaló

kiértékelésévé vált.

A metaanalízisek célkitűzése, hogy a rendszeres, kiterjedt adatgyűjtésből származó

eredményeket szisztematikusan összegezve, statisztikailag elemezze és az adatokat

objektív, reprodukálható módon leírja: ezáltal feloldja az egyes tanulmányok és

összefoglalások ellentmondásait71,72.

A metaanalízis módszertana annak elterjedésével párhuzamosan fejlődött és

készítését az alábbiakban lehet összefoglalni73-76:

a) Az adatgyűjtés a metaanalízis kezdeti, meghatározó összetevője. Alapelve, hogy a

vizsgált területről származó összes tanulmány kiértékelésre kerüljön. Ezek beválogatási

kritériumai azonban változók: egyes szakértők - az evidenciák harcosai - csak a

randomizált, kettős vak, teljes formában publikált tanulmányokat tartják érdemesnek

kiértékelni, ez azonban olyan szigorú kritérium, hogy sok esetben csak kisszámú

tanulmány/beteganyag alapján lehet nem általánosítható eredményeket nyerni. Mivel a

tanulmányok színvonala egyenetlen, kidolgoztak kiértékelési rendszereket, amely a

válogatást tovább szűkiti77. Ezek gyűjteménye az Archie Cochrane által 1977-ben

27

kidolgozott adatbázis. Újabban a kongresszusi összefoglalók beválogatása is

elfogadható és azok minőségellenőrzésére kidolgoztak egy score-rendszert78; vegyes, -

RKT+absztraktokból álló - adatbázis használható. Szakértők szerint a nemzetközi, az

adott területen kiemelkedő jelentőségű kongresszusokon publikált absztraktok

beválogathatók a metaanalízisekbe; de az adatfeldolgozás intervalluma ne haladja meg

az 5-7 évet; a kettős publikációk elkerülésére az absztraktok és RKT adatait össze kell

hasonlítani. Vegyes adatbázis (RKT+absztrakt) esetén tanácsos alcsoport feldolgozást

végezni és amennyiben az RKT-k és absztraktok eredményei különböznek, az

ellentmondást fel kell oldani a metaanalízis finomabb módszereivel (l. a statisztika

alfejezetben). Beválogathatók a nem randomizált, nyílt, prospektív tanulmányok is:

ezek bizonyító ereje kisebb. Végezetül egyes szerzők a "szürke irodalom" forrásait is

felkutatják: folyóiratok által el nem fogadott, negatív eredménnyel zárult közlemények,

nem publikált dolgozatok, gyógyszercégek belső adatai tovább bővíthetik az adatbázist.

Doktori értekezések, disszertációk szintén elfogadhatók71. Negyed századdal ezelőtt az

adatgyűjtés embert próbáló feladat volt: a mai adatbázisok (MEDLINE, EMBASE,

OVID, ISIS, CINAHL, stb.) ezt a munkát lényegesen megkönnyítették. Az adatbázis

felépítésében fontos előre megtervezni a mintavétel számát: a túl magas

esetszám/közlemény szám felhígítja az eredményeket, illetve az ellentétes eredmények a

statisztikai feldolgozáskor kioltják egymást. Ha az esetszám/közleményszám túl kevés,

akkor a metaanalízis bizonyító ereje nem fogja meghaladni a RKT eredményét.

Figyelembe kell venni az adatgyűjtés intervallumát: a tapasztalat időben változik, így a

különböző időszakokból származó adatok azonos módszer esetén is ellentmondásosak

lehetnek.

b) A statisztikai feldolgozás az az eleme a metaanalízisnek, amely felsőbbrendűvé teszi

a hagyományos irodalmi áttekintésnél. A statisztika az alkalmazott matematika egyik

ága, maga is fejlődő tudomány, így 1976 óta különböző módszerek terjedtek el az

adatfeldolgozásban. Ezek matematikai leírása megtalálható a kézikönyvekben vagy on-

line forrásokban73-76, és meghaladja mind a szerző tudását, mind az olvasó érdeklődését.

Legelterjedtebb a becsült (átlagolt) eradikációs arány (pooled eradication rate), az

esélyhányados (odds ratio, OR), a relatív kockázatcsökkenés (relativ risk reduction,

RRR), a hatásméret (effect size, ES) számítása. Előnyös, ha két vagy több statisztikai

módszert is alkalmaznak (pld. OR±RRR±ES) különösen ott, ahol egyik önállóan nem

28

alkalmas az eredmények közti ellentmondások feloldására. Ennek tipikus esete a

funkcionális dyspepsia terápiás eredményeinek metaanalízise, amelyben az

esélyhányadosok és relatív kockázatcsökkenés kiértékelése egymásnak ellentmondó

eredményt adott (l. a 4. fejezetben).

A statisztikai feldolgozás módszerét az adatbázis heterogenitásának vizsgálatával

kell kezdeni: Ennek kiértékelésére a chi-square tesztet használják, és azt mutatja ki,

hogy a beválogatott dolgozatok adatainak eloszlása normális. Homogén adatbázis esetén

a rögzített (fix hatásmodell (Mantel-Haenzel, Peto), heterogén adatbázis esetén a

véletlenszerű (random) hatásmodell (Der Simonian-Laird) módszereit kell használni; a

kettő az alcsoportok analízisében keveredhet.76.

Összehasonlító tanulmányok metaanalízisében fontos kiszámítani az ún. number

needed to treat értékét (NNT): a terminusnak hivatalos magyar megfelelője még nincs,

de azt fejezi ki, hogy hány beteget kell kezelni ahhoz, hogy az egyik kezeléssel eggyel

több beteg gyógyuljon meg, mint a másikkal (amely lehet placebo vagy aktív kezelés).

Pld. a gyomorfekély kezelésében a cimetidin és placebo esetén az NNT=4, azaz négy

beteget kell cimetidinnel kezelni ahhoz, hogy eggyel több gyógyuljon meg, mint

placeboval. Az NNT fontos nemcsak a gyógyszerek klinikai hatásának, hanem farmako-

ökonómiai kiértékelésében is.

A metaanalízis eredményeit táblázatos formában összegzik és grafikailag (standard,

Galbraith vagy l’Abbé módszer) ábrázolják. Ellentmondó eredmények esetén ún.

funnel-plot analízist (=tölcsérgrafikon) végeznek: ebben az esélyhányados (OR) értékeit

az esetszám függvényében ábrázolva egy fordított tölcsér alakú képet nyerünk, melyből

vizuálisan vagy asszimetria-teszttel megállapítható, hogy az ellentmondás valós, vagy

csupán a beválogatott dolgozatok torzították az eredményeket. A standard módszerben a

beválogatott dolgozatokat időrendi sorrendbe állítva feltüntetik a hozzájuk tartozó

esélyhányadost és 95%-os konfidenciatartományt, majd kiszámítják a kumulatív

(kombinált) esélyhányadost. Az egyéni és kumulatív értékek feltüntetése egy függőleges

tengely mentén láthatóvá teszi, hogy a metaanalízis melyik csoport eredményeit tartja

jobbnak75,76. (Magunk is ezt az ábrázolási módszert használtuk).

29

3.2. Célkitűzés

Magyarországon 10 év alatt, 1993-2002 között végzett eradikációs tanulmányok

kiértékelése, illetve az európai országokban végzett és 1997-2004 kongresszusi

absztrakt formájában közölt tanulmányok összehasonlító kiértékelése és eredményeinek

összevetése.

3.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás

3.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002)

A magyarországi dolgozatok adatbázisához áttekintettük az 1993-2002 között a

magyar és nemzetközi irodalomban lektorált lapokban közölt dolgozatokat és a MGT

Nagygyűléseinek és az Endoszkópos Szekció vándorgyűléseinek anyagát. A nemzetközi

multicentrikus dolgozatokban résztvett magyar szerzők közleményeit a MEDLINE

adatbázisból szereztük be. A külföldön közölt absztraktokat a European Helicobacter

Pylori Study Group (EHPSG), a United European Gastroenterology Week (UEGW) és

az American Gastroenterologic Association (AGA) által rendezett Digestive Disease

Week (DDW) évi közleményeiből kerestük meg. A kettős/többszörös közleményeket

azonosítottuk, egy dolgozat csak egyszer került feldolgozásra. A hiányos adatokat a

szerzőktől pótoltuk. Az azonos kezelési sémákból csoportokat képeztünk és ezek adatait

összesítettük ("pooled estimation"). A statisztikai feldolgozás után az eredményeket a

nemzetközi metaanalízisekkel összehasonlítottuk. A terápiás sémákat a 10. táblázatban

tüntetjük fel. Az absztraktokat egyeztettük a PUBMED adatbázissal és azonosítottuk

azokat a közleményeket, amelyek a kongresszusok utáni időszakban impakt faktorral

rendelkező szakfolyóiratokban jelentek meg.

3.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004)

Az európai dolgozatok metaanalízisében az I. maastrichti konferencia (1996) utáni

időszakban (1997-2004) az EHPSG, UEGW és WCOG kongresszusokon közölt

absztraktokat a Gut, Endoscopy és Helicobacter folyóiratok supplementumaiból/CD-

ROM-okról azonosítottuk. A kongresszusokra beküldött dolgozatokat 5-10 tagú

bizottság egységes pontrendszer szerint, peer review rendszerben bírálta el, biztosítva a

minőségellenőrzést. Az adatbázisba a randomizált vagy prospektív, kontrollált

tanulmányok kerültek. A formai követelményeket az irodalomban leírt és validált

módszerrel bíráltuk el78. Más kontinensről származó dolgozatok, metaanalízisek,

30

auditok eredményei nem kerültek feldolgozásra. Csak a peptikus fekély, krónikus

gastritis és funkcionális dyspepsia terápiájával foglalkozó dolgozatokat válogattuk be.,

MALT lymphoma, gyermekkori Hp fertőzés és extragastricus manifesztációk

kezelésének adatai nem képezték adatgyűjtésünk tárgyát. Az azonos kezelési sémákból

képzett csoportokat a 10. táblázatban tüntetjük fel. A továbbiakban az elsődleges

kezelésekből az 1997-2004 időszakban a fenti két, illetve az 1998-as és 2002-es

gasztroenterológiai világkongresszus összehasonlító tanulmányait dolgoztuk fel,

meghatározva a PPI, az RBC alapú hármas és négyes kezelések hatásosságát.

10. táblázat. A H. pylori magyarországi és európai eradikációjának terápiás

csoportjaiI. Elsődleges kezelések

a) Protonpumpa gátló (PPI) hármas kombinációk (omeprazol, pantoprazol,

lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol + 2 antibiotikum)

b) Ranitidin bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kombinációk

c) Kettős kombinációk (PPI/RBC+ 1 antibiotikum)

d) Négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum vagy bizmut készítmény)

e) Antibiotikumok szerinti kiértékelés (clarithromycin, amoxicillin,

nitroimidazolok)

II. Másodlagos kezelések

III. Országok közötti értékelés

3.3.3. Statisztikai feldolgozás

Az absztraktok adatait Excel adatbázisban rögzítettük, az adatokat helyességét

ellenőriztük. Az eredményeket kezelési szándék ("intention-to-treat", ITT) szerint

dolgoztuk fel73. A 10. táblázatban olvasható csoportok összevont eradikációs arányát

("pooled estimation") kiszámítottuk, feltételezve, hogy az azonos csoportok kimenetele

különböző populációkban hasonló. A 95%-os konfidenciatartományokat kiszámítottuk.

Az eradikációs arányok csoportok közötti különbségeit többszörös varianciaanalízissel

(MANOVA) és kétmintás t-teszttel számítottuk ki, a szignifikanciát p=0,05 értéknél

állapítottuk meg. Határértékben Tukey-féle post-hoc tesztet végeztünk. A kezelés

időtartama és az eradikációs arány közti összefüggést lineáris regresszióval állapítottuk

31

meg. Az európai dolgozatok esetében önálló kiértékelésre kerültek az első vonalbeli

kezelések, amelyeknél két/több csoportot összehasonlító tanulmányoknál kiértékeltük

az összevont eradikációs arányt és a Peto-féle esélyhányadost. A csoportok

heterogenitását chi-square teszttel vizsgáltuk. A számításokat Statistica 6.0 (Tulsa,

Oklahoma, USA) programcsomaggal végeztük.

3.4. Eredmények

3.4.1. Általános kiértékelés.

A hazai adatgyűjtésben 42 munkacsoport dolgozatát értékeltük ki, amelyben 72 kezelési

ágon 30 féle terápiát alkalmaztak 3939 betegen. Öt munkacsoport vett részt nemzetközi

multicentrikus randomizált kontrollált tanulmányokban, 2 hazai randomizált tanulmányt

végeztek, 6 dolgozat lektorált szakfolyóiratban, 28 absztrakt formában jelent meg. A

tanulmányok egyetemi központból, megyei/városi gasztroenterológiai osztályokból

származnak, háziorvosi praxisból származó munkát nem találtunk. A publikációk adatai

megtalálhatók a vonatkozó közlemény irodalomjegyzékében79.

Az európai eradikációs tevékenység áttekintésében 1997-2002 között az EHPSG,

UEGW és WCOG kongresszusokon 678 terápiás dolgozatot elemeztünk. A kizárási

kritériumok miatt 442 absztrakt nem került kiértékelésre, 236 felelt meg a feltételeknek.

A minőségellenőrzés során 131 dolgozat kiesett tartalmai vagy formai hiányosságok

miatt, végül 102 dolgozat került feldolgozásra: ezekben 398 kezelési ágon 25.644 eset

adatait dolgoztuk fel. Az adatok 19 országból származtak.

A két/több csoportos kontrollált első kezelések 1997-2004 közötti feldolgozásánál

72 dolgozatot választottunk ki a 880 absztraktból, az esetszám 14.311 volt.

3.4.2. Részletes kiértékelés.

A magyarországi és európai eredményeket összefoglaló táblázatokban mutatjuk be;

további részletek megtalálhatók az eredeti közleményekben79-81.

Elsődleges kezelések

a) Protonpumpa alapú hármas kombinációk. Az áttekintett időszakban

Magyarországon 2665, az európai országokban 20.998 beteg részesült PPI-alapú hármas

kezelésben. A PPI alapú kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon

82,9% (KT: 72,1-93,9), Európában 80,4% (KT: 78,9-81,8) (l. a 11. táblázatot).

32

11. táblázat. A H. pylori fertőzés elsődleges kezelésének eredményei Magyarországon és Európában

KezelésMagyar-ország

Esetszám

Összevont eradikációs

arány95% KI Európa

Esetszám

Összevont eradikációs

arány95% KI

Omeprazol + 2AB 1283 74,2 60,5-86,5 12982 78,4 76,9-81,1

Pantoprazol +2AB 579 86,0 81,0-89,0 2721 80,1 76,5-83,6

Lansoprazol+2AB 581 85,7 73,6-96,2 2718 82,9 79,2-81,1

Esomperazol+2AB 222 86,0 81,0-89,0 428 88,6 82,6-97,0

Rabeprazol+2AB - - - 2149 82,5 78,4-85,2

Összes PPI+2AB 2665 82,9 72,1-93,7 20,998 80,4 78,9-81,8

RBC+2AB 289 83,6 74,1-92,4 2643 79,9 75,7-84,0H2B+2AB 344 86,3 72,7-99,8 928 68,0 59,0-78,1

Az öt forgalomban lévő PPI között sem a hazai, sem a nemzetközi feldolgozásban nem

észleltünk különbséget az elsődleges kezelés során.

Direkt összehasonlításokban a során az esélyhányadosok sem igazoltak különbségeket

(l. a 12. táblázatot)81.

12. táblázat

A 7 napos PPI alapú hármas kezelések összehasonlító kiértékelése

Esetszám Kezelési ág Eradikáció % OR pOmeprazol vsLansoprazol 601/567 9/9 87,3 (81,7-92,1)

83,9 (75,0-92,3) 0,83 (0,6-1,1) 0,22

Omeprazol vsPantoprazol 83/85 1/1 89,0 (80,9-97,6) 0,61 (0,27-1.40) 0,24

Omeprazol vsEsomeprazol 253/256 2/2 90,5 (84,6-96,4) 0,90 (0,53-1,55) 0,71

Omeprazol vsRabeprazol 163/163 2/2 82,5 (74,2-90,8)

88,6 (81,3-95,7) 1,24 (1,00-1,48) 0,61

33

A fentiek illusztrálására a 5. ábrán az omeprazol és lansoprazol-alapú hármas

kombinációk alcsoportjának metaanalízisét tüntetjük fel.

5. ábra: Az omeprazol és lansoprazol alapú hármas kezelések összehasonlítása

(egyéni és kombinált Peto-féle esélyhányadosok (OR)

A kezelés időtartama és az eradikáció arány között az európai adatban nincs szignifikáns

összefüggés (l. a 13. Táblázat)

13. táblázat A PPI alapú hármas kezelések időtartama és az eradikációs arány

összefüggése1

PPI+ 2AB kezelés időtartama

Összevont eradikációs arány (%)

95% KT tartomány

p

3 nap 83,6 67,0-100,0 0,65

7 nap 82,5 75,9-89,4 0,70

10 nap 82,9 72,5-90,8 0,82

14 nap 84,1 71,4-94,7 0,751/ Standard 7 napos kezelés vs. 3, 10 és 14 napos kezelések

0 0.2 1 52

az omeprazol a lansoprazoljobb jobb

0.95 (0.54-1.35)470/97503/80Total

0.86 (0.3-2.3)

41/1039/11Pilotto A

0.69 (0.4-1.3)

88/1894/28Colin R

1.0 (0.3-3.4)33/633/6Rinaldi V

0.78 (0.1-4.3)25/224/3

25/2Gisbert JP

0.65 (0.2-2.1)96/495/593/7Jaup BH

1.69 (0.9-3.0)87/35 (15 mg)100/22(30 mg)100/18Buda A

KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult

ORORLansoprazolOmeprazolTanulmány

γ=5, χ2 =1.43, P=0.92

0 0.2 1 52

az omeprazol a lansoprazoljobb jobb

0.95 (0.54-1.35)470/97503/80Total

0.86 (0.3-2.3)

41/1039/11Pilotto A

0.69 (0.4-1.3)

88/1894/28Colin R

1.0 (0.3-3.4)33/633/6Rinaldi V

0.78 (0.1-4.3)25/224/3

25/2Gisbert JP

0.65 (0.2-2.1)96/495/593/7Jaup BH

1.69 (0.9-3.0)87/35 (15 mg)100/22(30 mg)100/18Buda A

KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult

ORORLansoprazolOmeprazolTanulmány

γ=5, χ2 =1.43, P=0.92

34

b) RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya a hazai beteganyagon

82,6% (KT: 73,9-91,2), az európai országokban 82,5% (78,4-85,2); a két csoport között

nincs érdemi különbség (p= 0,78); hasonlóképpen, sem hazánkban, sem a kontinensen

nincs különbség a PPI és RBC alapú hármas kezelések hatásossága között (11.

táblázat). Direkt összehasonlító tanulmányokban az RBC alapú hármas kezelések

eradikációs aránya 78,5% (KT: 70,5-84,3) (2051 beteg/14 tanulmány/27 kezelési ág), az

esélyhányados az RBC és PPI alapú kezelések között 1,10 (KT:- 0,92-1,30), ami a

kezelések egyenértékűségét mutatja.

c) A H2B alapú hármas kombinációk eredményei ellentmondásosak. A hazai adatok a

Maastricht 1 konszenzus előtt végzett tanulmányokra épülnek, összevont eradikációs

arányuk 86,3% (KT: 72,7-99,8) és a 10-14 napos kezelések jobban bizonyultak a

PPI/RBC alapú hármas kombinációknál. H2 blokkolókkal 344, PPI-al 2665 beteget

kezeltek, ami befolyásolhatja a statisztikai adatokat és a dolgozatok az evidencia

különböző fokozatait képviselik (nyílt tanulmány vs RKT). Az európai országokban a

H2B alapú hármas kezelések eredményessége 68,0% (KT:59,0-78,1), szignifikánsan

alacsonyabb, mint a PPI (p=0,007) vagy RBC alapú hármas kezeléseké (p=0,005) (1. a

11. táblázatot). Az PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlító eredményei a 6.

ábrán láthatók.

6. ábra. PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlítása: egyéni és kombinált

Peto-féle esélyhányadosok (OR)

0 1

H2B jobb PPI jobb

10

1.56 (0.72-3.78)367/151231/143Total

1.16 (0.4-3.0)41/1039/11Pilotto A

1.46 (0.8-2.8)88/1894/28Colin R

1.45 (0.8-2.8)30/1227/1558/24

31/20Kashin S

1.65 (0.9-2.9)

18/1530/1531/13

13/1020/2016/14

Joanitis L2.14 (0.5-0.9)

47/344/6Popovic N1.42 (0.9-2.2)

126/54112/68Ruszniewski P

KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult

ORORPPIH2BTanulmány

γ =5, χ2 =16.73, P =0.005<0.05

0 1

H2B jobb PPI jobb

10

1.56 (0.72-3.78)367/151231/143Total

1.16 (0.4-3.0)41/1039/11Pilotto A

1.46 (0.8-2.8)88/1894/28Colin R

1.45 (0.8-2.8)30/1227/1558/24

31/20Kashin S

1.65 (0.9-2.9)

18/1530/1531/13

13/1020/2016/14

Joanitis L2.14 (0.5-0.9)

47/344/6Popovic N1.42 (0.9-2.2)

126/54112/68Ruszniewski P

KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult

ORORPPIH2BTanulmány

γ =5, χ2 =16.73, P =0.005<0.05

35

d) Kettős kombinációk. Adásukat már nem javasolják, de 1992-2000 között

kiértékelték eredményességüket (l. 14. táblázat)

14. táblázatA kettős kombinációk hatássossága a H. pylori fertőzés eradikációjában

Kezelési séma

Magyarország Európa

EsetszámÖsszevont

eradikációs arány (%)

KT EsetszámÖsszevont

eradikációs arány (%)

KT p

PPI+1AB7 nap 126 78,1 62,3-93,9 1004 47,1 31,9-62,4 0,001

RBC+1AB 61 80,3 76,0-84,6 441 82,3 76,1-87,9 0,76

Hazai adatainkban a PPI+1 AB kezelés hatásossága azonos a hármas PPI

kezeléssel, míg Európában a kettős kombinációk lényegesen gyengébbek; ezzel

ellentétben, az RBC alapú kettős és hármas kezelések egyenértékűek.

e) Négyes kombinációk.

A négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum/bizmut készítmény) primér kezelésben

az európai országokban 81,1%-os (KT: 76,6-85,6) eradikációt értek el (1456 eset/19

kezelési ág); hazai tapasztalat e téren nincs. A hármas és négyes primér kezelés

hatásossága azonos (p=0,99). Direkt összehasonlító tanulmányokban (466 beteg/7

tanulmány/10 kezelési ág) az eradikációs arány 82,6% (KT: 76,0-89,2), hatásossága

azonos a hármas kombinációkkal (p=0,55). A hármas és négyes kezelések kombinált

esélyhányadosa 0,80 (KT: 0,72-0,93).

f) Antibiotikum szerinti összehasonlítások. Az első, 1990-es terápiás javaslatot

követően számtalan antibiotikumot próbáltak ki a H. pylori fertőzés eradikációjában.

Értekezésünkben a clarithromycin, nitroimidazolok, amoxicillin és

tetracyclin/doxycyclin egyéni, illetve kombinált hatását értékeljük. A hazai és európai

eredmények szemelvényes formában a 15. táblázatban láthatók; a részletes adatok

fellelhetők az eredeti közleményekben79-81.

36

15. táblázat

A H. pylori eradikáció eredményei: antibiotikumok szerint feldolgozás

Antibiotikum

Magyarország Európai országok

Eset szám

Összevont eradikációs arány (%)

KT EsetszámÖsszevont

eradikációs arány (%)

KT

Egyedi adagolásClarithromycinAmoxicillin MetronidazolTinidazolTetracyclinDoxycyclin

18911811656534

-186

79,479,369,282,2

-73,0

67,3-91,667.6-90,958,4-79,672,8-85,1

63,5-82,62

156951655274293756728

81,878,580,382,375,9

79,3-84,676,6-80,373,2-87,480,1-85,465,8-86,01

KombinációkPPI+2AB

Clarithromycin+ amoxicillinClarithromycin+ nitroimidazolAmoxicillin+Nitroimidazol

3010

1190

1659

81,7

82,8

69,4

72,5-92,7

72,6-92,7

60,1-78,7

10710

6823

2547

79,6

84,2

72,5

77,8-81,4

81,7-86,4

66,6-78, 53

1) p=0,006; 2) A tetracyclin Magyarországon sokáig nem volt kapható, a doxycyclint Európában nem alkalmazták eradikációra¸3) p=0,01 C+A vagy C+N vs N+A kombinációk

Direkt összehasonlításban a C+A vagy N kombinációk hatékonyabbnak

bizonyultak (p=0,01 ill. p=0,001) mint az A+N kombináció; az esélyhányadosok értéke

is erre utal (16. táblázat)

16. táblázat Az antibiotikum kombinációk hatásossága az európai, direkt összehasonlító

tanulmányokban

AB kombináció Esetszám Kezelési

ágEradikációs

arány 95% KI OR KI p

PPI+C+A vs PPI+C+C

21552389

1818

80,880,1

76,8-84,875,0-85,1 1,0 0,90-1,20 0,61

PPI+C+A vsPPI+A+N

11721184

1213

81,5971,9

77,7-85,365,8-77,9 1,78 1,46-2,16 0,0001

PPI+C+N vs PPI+A+N

476592

55

70,970,6

56,3-85,461,3-80,0 0,99 0,77-1,29 0,96

RBC+C+A vs RBC+C+N

122166

22

82,480,9

73,6-91,172,4-89,4 1,03 0,61-1,75 0,90

37

Második kezelések. Az első kezelés sikertelensége után ismételt, de az előzőtől

különböző hármas vagy négyes kombináció adhatók32-34. A hazai és európai adatokat a

17. táblázatban hasonlítjuk össze.

17. táblázat. A második kezelés eredménye a H.pylori fertőzés eradikációjában

Eradikációs séma

Magyarország Európai országok P

Eset szám

Összevont eradikációs arány (%)

KT EsetszámÖsszevont

eradikációs arány (%)

KT

PPI+2AB 132 65,8 50,7-81,1 645 75,5 69,9-82,0 0,04RBC+2AB 125 59,8 51,6-67.5 1086 71,0 62,3-79,3 0,03

Négyes kombináció 416 73,8 62,3-81,4 417 75,5 69,9-82,0 0,68

g) Országok szerinti összehasonlítás. Az európai országokban elért összevont

eradikációs arányokat a 18. táblázatban tüntetjük fel.

18. táblázat. A H. pylori fertőzés eradikációs kezelésének aránya országok szerint

OrszágEsetszám

Összevont eradikációs arány

(%)KT 95%

Anglia 2105 86,2 80,1-92,3Ausztria 180 77,4 47,5-107,2Belgium 135 58,1Bulgária 72 81,7Finnország 115 68,2Franciaország 1677 76,9 71,6-82,1Görögország 1568 77,2 72,5-82,1Hollandia 349 91,1 85,3-96,8Horvátország 1294 70,5 60,7-80,2Írország 530 75,8 64,8-86,8Jugoszlávia 138 92,3 83,1-101.4Litvánia 491 58,7 53,4-64,4Magyarország 405 80,3 75,5-85,0Németország 3647 82,6 78,6-86,7Norvégia 397 84,7 68,9-100,6Olaszország 10699 76,3 73,6-79,0Oroszország 1089 77,1 71,6-82,7Spanyolország 2888 79,0 74,5-83,4Svédország 345 91,0 79,2-102,8Nemzetközi tanulmányok 2626 83,1 78,6-87,5

38

A kongresszusok utáni időszakban a PUBMED adatbázis szerint a 102 beválogatott

absztraktból 34 (33,3%) került lektorált, impakt faktorral rendelkező folyóiratban

közlésre, amely magas aránynak mondható. A kongresszusi előadás és a közlemények

megjelenése között átlagosan 2-3 év telik el76. Az amerikai Digestive Disease Week –

DDW – 1991-es előadásaiból 50%, az American Society of Gastrointestinal Endoscopy

1994-es előadásaiból 25% került öt éven belül közlésre80. A H. pylori eradikációs

tanulmányairól ebben a vonatkozásban az új évezred kezdetén adat nincs.

3. 5. Megbeszélés

Értekezésünkben a hazai, 10 éves és az európai, 6-8 éves időszakot felölelő

eradikációs eredményeket dolgoztuk fel a metaanalízis módszerével. Az adatgyűjtésben

10, illetve 6 év adatait dolgoztuk fel; a két időszak nem teljesen fedi egymást. A divatos

H. pylori téma azt eredményezte, hogy a kezelési sémák gyorsan váltakoztak és a bőség

zavarát okozták. Másik zavaró tényező lehetett, hogy a vizsgált időszakokban változtak

a H. pylori diagnosztikai módszerei: a kezdetben használt ellenőrző szövettani

vizsgálatot és ureáz gyorstesztet egy szélesebb körben - így 1997-től kezdve hazánkban

is - felváltották a pontosabb kilégzési tesztek; a feldolgozásban azonban nem

csoportosítottuk az adatokat a kontroll vizsgálat szerint: azok változatossága és a helyi

validálás eltérései befolyásolhatták az eredményeket. Ilyen felmérés a szakirodalomban

sem található.

A H. pylori fertőzés kezelésével kapcsolatos információrobbanásban a

metaanalízisek termékeny talajra találtak. Az értekezés szerkesztésének időpontjában a

PUBMED/MEDLINE adatbázisban 162 metaanalízis olvasható a témáról, amelyek az

eradikációs kezelés különböző aspektusait értékelik ki.

A több mint 3900 hazai és 25.000 európai betegszám reprezentatívnak tekinthető

ahhoz, hogy következtetéseket vonjunk le az itthoni és kontinentális eradikációs

tevékenységről.

Az európai és hazai konszenzus első választandó kezelésként a PPI alapú, 7 napos

hármas kombinációt javasolják, így szerzőink többsége is ezeket a sémákat alkalmazta.

Az 1992 előtti tanulmányok első metaanalízise82 és 1. maastrichti konszenzus előtt,

1992-1996 között végzett PPI alapú hármas kezelések feldolgozása szerint sémák

hatásossága 78,3% (KT: 64,6-88,4)83. Ugyanebből az időszakból származó és

mindeddig legnagyobb metaanalízisben 666 dolgozat 53. 228 betegének

39

adatfeldolgozása után a PPI alapú hármas kezelések hatásossága 80-85% között volt46.

Munkánkban a magyarországi és európai PPI alapú hármas kezelések hatásossága ezzel

egyezik: 82,9% (KT: 72,1-93,7), illetve 80,4% (KT: 78,9-81,8%). Az eredmények

egyeznek az irodalomban közölt metaanalízisekkel49,84-88. Ugyancsak egybehangzó adat,

hogy az öt forgalomban lévő protonpumpa gátló hatásossága az eradikációs kezelésben

azonos50. A magyar és európai adatok itt sem különböznek az RKT-k alapján végzett

metaanalízisek eredményeitől. A PPI-k közötti farmakológiai különbségek az

eradikációs kezelésben nem kamatoztathatók egyikük javára sem. A napi 2x1 PPI adása

hatásosabb, mint az egyszeri adagolás, egyezve a nemzetközi adatokkal87. Az

eredmények hitelességét erősíti, hogy a PPI-alapú kezelések összevont eradikációs

aránya és az esélyhányadosok számításával nyert adatok konkordánsak (l. a 11, 12.

táblázatot).

Az európai feldolgozásban nem találtunk összefüggést a kezelés időtartama és az

eradikáció aránya között. Ez ellentétes azon adatokkal, miszerint a 14 napos kezelés

hatásosabb a 7-10 naposnál88,89. Francia tanulmányban 2751 betegnél a 7 napnál

rövidebb kezelés a terápiás kudarc prediktív tényezője volt90. Az ellentmondás oka vs.

módszertani: dolgozatunkban az összefüggést lineáris regresszióval, az idézett szerzők a

robusztusabb meta-regresszióval végezték el.

A RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon

83,6% (KT: 74,1-92,4), Európában 82,3% (KT: 76,1-87,9); a két eredmény között nincs

különbség és mindkettő egyezik egy metaanalízissel, miszerint a PPI és RBC alapú

hármas kombinációk eredményességen hasonló48,88.

A H2 blokkoló alapú kezelés eredményei ellentmondásosak. Hazai adatok szerint

344 betegeken standard adagú ranitidinnel, famotidinnel vagy nizatidinnel elért 86,3%-

os (KT: 72,7-99,8) eradikáció nem szignifikánsan (p=0,07) magasabb mint a PPI és

szignifikánsan jobb (p=0,008) az RBC alapú hármas kezeléseknél, de az adatok nyílt

tanulmányokból, a konszenzusok előtti évekből származnak, ami az evidencia

alacsonyabb fokát képviseli. A téma első, 1996-os metaanalízise szerint a H2 receptor

blokkolók mind kettős, mind hármas kombinációban azonos eredményt érnek el a PPI-

kal, de a feldolgozás módszertanilag kevésbé volt igényes91. A mi európai adataink

szerint a H2 blokkolókkal elért 68,0% (KT: 69,0-78,1) szignifikánsan alacsonyabb a PPI

alapú (p=0,0007) vagy RBC alapú (p=0,005) hármas kombinációk hatásánál. Ez

40

ellentétben áll egy európai92 és egy amerikai93 metaanalízissel, melyek szerint a H2

blokkoló és PPI alapú kezelések egyenértékűek. A kérdést 2005-ben kontrollált

tanulmányban értékelték újra és a ranitidin illetve omeprazol alapú hármas kezelés

eredményessége azonos volt94. További RKT-k szükségesek ennek tisztázására, hiszen

egyenértékűség esetén a H2 blokkolók adásának az eradikációban farmakoökonómiai

előnye lenne.

A sydney-i klasszikus hármas kombinációval (bizmut szubszalicilát vagy

kolloidális bizmut szubcitrát+2 antibiotikum) elért hazai 69,6%-os (KT: 49,3-89,8)

eradikáció szignifikánsan (p=0,006) alacsonyabb mint a PPI alapú hármas kombinációk

eredménye. Az első, 1992-es metaanalízis szerint a klasszikus hármas kombináció

94,1%-ban volt eredményes82! A Maastricht I. konszenzus után az európai gyakorlatból

ez a kombináció kiszorult, így újabb összehasonlító tanulmányok nem születtek.

Kettős kombinációk. A hazai tapasztalat szerint a PPI+1 antibiotikum adása

kisszámú beteganyagon 78,1%-os (KT: 62,3-93,9) eradikációs arányt ért el, ami nem

alacsonyabb, mint a PPI alapú hármas kombinációk eredményei (p=0,08), de ezen

adatok is a korai, nyílt tanulmányokból származnak. Az európai feldolgozásban a PPI+1

antibiotikum eredménye szignifikánsan gyengébb, mint a hármas kombinációké

(p=0,0001) és ez egyezik egy metaanalízis végeredményével is46. RBC+1 antibiotikum

2 hetes adása azonos a PPI vagy RBC alapú hármas kombinációk eredményével.

Az antibiotikumok szerinti hazai feldolgozásban a C, A, N és doxycyclin egyéni

hatása hasonló, ez azonban nem tükrözi a rezisztencia viszonyokat: a N rezisztencia

hazai gyakorisága 38,9%, a C 3,9%34,35, ezen arányok időben növekvő tendenciát

mutatnak: FISH technikával 2004-ben a C rezistencia aránya már 8,9% volt95, saját

beteganyagunkban pedig 17,3%96. Egy nagy metaanalízisban97 770 kezelési ág adataiból

kiderült, hogy az N rezisztencia az eredmények 25-50%-os, a makrolid rezisztencia 10-

20%-os csökkenéséhez vezet; francia tanulmány szerint ez az arány 5,6%-os volt a

nyombélfekélyes és 16,7% a funkcionális dyspepsiában és az esetek 80-100%-ban előre

jelezte a kezelés sikertelenségét90. Napi 2x C hatásosabb, mint az egyszeri adagolás,

amit alátámaszt egy metaanalízis98. A hazai tapasztalat szerint a tinidazol hatásosabb a

metronidazolnál: ezt igazoló nemzetközi adatra nem leltünk. Az A és a doxyxcyclin

hatása nem dózisfüggő.

Kombinációk szerint a C+A vagy N hatásosabb, mint az A+N. Az európai adatok

41

egyeznek a hazaiakkal. A PPI+ C+A vagy N kombináció a leghatásosabbak és ez

egyezik egy metaanalízissel49. Ez adataink szerint érvényes az RBC alapú hármas

kombinációkra is, de ellentmond annak a 2005-ös metaanalízisnek, miszerint RBC

mellett a C+N kezelés hatásosabb, mint a C+A89. Ennek vs magyarázata, hogy az RBC

gyengébb savgátló hatása mellett a nitroimidazolok hasznosulása jobb, mint PPI

esetében99. Az összevont eradikációs arány és az esélyhányadosok szerinti

feldolgozásban az eredmények hasonlóak (l. 15. 16. táblázatot).

Más antibiotikumok (furazolidon azithromycin, levofloxacin) nem hatékonyabbak,

mint a C, A vagy N alapú kezelések, tehát nem jelentenek áttörést, csak alternatívát az

eradikációs kezelésben100,101.

A második kezelések a hazai és európai gyakorlatban szignifikánsan gyengébbek az

első vonalbeli eredményeknél: a különbség elérheti a 15-20%-ot. A négyes és hármas

kombinációk hatása azonos, ez ellentmond a maastrichti javaslatnak, miszerint a

választandó második kezelés a négyes kombináció33.

Az országonkénti eradikációs arány változó, de a legtöbb országban - így

hazánkban is - ITT alapon 75-80% között van. Az eradikáció földrajzi variabilitása

ismert102,103, ennek oka a különböző H. pylori törzsek, népcsoportok,

gyógyszerkombinációk, kezelési időtartamok, az antibiotikum rezisztencia és

farmakogenetika hatásaiban keresendő. Néhány országban - Belgium, Finnország,

Litvánia - a kirívóan alacsony értékek a részletes helyi adatok hiányában nehezen

értelmezhetők. A nemzetközi tanulmányok 83,1%-os (KT: 78,6-87,5) és az egész

kontinens 85,2%-os (KT: 76,7-93,6) összevont átlagos eradikációs aránya megfelel a

metaanalízisek eredményeinek46,47,49,82-89,97.

42

4. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában.

4.1. Az életminőség kutatás rövid története.

A diagnosztikai és terápiás eljárások kiértékelésének módszerei a RKT-k és a

metaanalízisek: ezek a gyógyulás, terápiás válasz és a túlélés objektív mércéi. Felmerült

azonban olyan szubjektív indikátorok figyelembevétele is, amelyek jelentősen

befolyásolják egy terápia kimenetelét: ezek összességét nevezzük ÉM-nek104,105. Az élet

mennyiségi dimenziója, az életkor, könnyen mérhető; a minőség azonban filozófiai

kategória. Arisztotelész (Kr.e. 384-322) Nikomakhoszi Etikájában a “jólétet” a

boldogsággal azonosítja106: az filozófiai értelemben a vágyak, kívánságok teljeskörű

beteljesülését jelenti és eudamonia-nak nevezték, utalva arra hogy azt egy jó (=eu)

démon (=daimon) okozza, tehát boldogságunk, jólétünk isteni eredetű107. A boldogság

állapotértelmezése végigvonult a filozófia történetén, megtalálható az utópistáknál,

Immanuel Kant (1724-1804), Georg Wilhelm Friedrich Hegel (1770-1831)

műveiben; Karl Marx (1818-1883) a boldogságot az emberi tevékenység

eredményének tartotta108, mások - így Sören Kirkegaard (1813-1855) -

transzcendentális jellegűnek vélték. A számtalan meghatározás ellenére a minőség

fogalma nehézségekbe ütközött, mivel nem lehetett matematikai módszerekkel mérni.

William Thompson (Lord Kelvin) (1824-1907) szerint csak arról tudunk valamit, ami

mérhető; amit nem tudunk számokban kifejezni, arról tudásunk gyér. Ez a felismerés

vezetett ahhoz, hogy az egyén által megélt szubjektív élményeket számokkal próbáljuk

kifejezni. A XX. században a filozófiák kudarca és a háborúk után számos művész és

politikus utalt az élet minőségének és a boldogságnak fontosságára: mindkettő

szócikként szerepel számos aforizmagyűjteményben109-111. John Fitzgerald Kennedy

(1917-1963) elnök 1962-es kongresszusi előterjesztésében a minőségi életet az Egyesült

Államokban 2000 körül remélte elérni112. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)

meghatározása szerint az egészség és az élet minősége “a teljes fizikai, szellemi és

szociális jólét állapota és nem a betegség, fogyatékosság hiánya”113: ez az eltelt 60

évben nem változott.

Az ÉM-et először 1947-ben tanulmányozta a new york-i Columbia egyetemen

David I. Karnofsky (1904-1970), aki a kemoterápia hatását daganatos betegeknél

mérte fel egy általános kérdőívben, 10 fokozatú skála segítségével114. Módszerét 20 évig

alkalmazták, többször átdolgozták és a vizsgálatok kiterjedtek a kardiovaszkuláris,

43

gasztroenterológiai betegségekre, onkológiára, sebészetre, a diabetes mellitusra,

pszihiátriára, a test és szellemi fogyatékosságok kiértékelésére105,115,116.

4.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása

A FD a felső emésztőszervi traktus leggyakoribb betegsége. A dyspepsiát mint

tünetegyüttest már az ókorban leírták, de pontos jellemzése még nem született meg. Az

19. században klasszikus angol, francia és német szerzők a dyspepsiás betegek

astheniás, hisztérikus, hypochondriás és idioszinkráziás csoportját különböztették meg117

és már akkor hangsúlyozták hogy e kórképekben az anatómiai elváltozások hiányoznak.

Az utóbbi években született 20 különféle FD meghatározás egyike sem foglalja

magában az esetek összességét és léteznek "overlap" szindrómák (irritabilis béllel,

reflux betegséggel, de extraintestinalis kórképekkel is!), de ezek pontos jellemzése még

nem történt meg118. Legelterjedtebben az ún. Roma II. kritériumokat használják119, a

legújabb hazai irodalomban is ezt a beosztást javasolják120,121 (fekélyszerű, dysmotilitás-

szerű, reflux-szerű és kevert forma), de 2006-ban már megjelent a Roma III

kritériumrendszer122,123, amely teljesen új alapokra helyezi az osztályozást. Használatos

az ún. tünet-orientált diagnosztikai módszer is, amely a domináns tünet alapján

azonosítja a dyspepsiás betegeket124, különös tekintettel az ún. “alarm” tünetek

elkülönítésére, amelyek organikus betegségre utalnak. Másrészt, 2006-os metaanalízis

szerint az alarm tünetek szenzitivitása 40-98%, specificitása 0-83% között változik, így

a felső emésztőtraktus malignus betegségeiben prediktív értékük korlátozott125. A

kérdést tovább bonyolítja az emésztőtraktus és központi idegrendszer közti bonyolult

összefüggés, melynek során a "Janus arcúnak" nevezett viscerális percepcio126,127

átalakul szubjektíven megélt tünetté.

4.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája

A FD a felső tápcsatorna leggyakoribb betegsége. Nyugati felmérések szerint

prevalenciája 6-25%-50%, de az esetek csupán 15% igényel orvosi ellátást, nagyobb

részük önkezelést folytat128; Az Egyesült Államokban és Skóciában 25%-os, Dániában

34%-os, Angliában 41%, Svédországban 64%-os prevalenciáról számoltak be129-131.

Hazai felmérés szerint gasztroenterológiai szakrendelésen betegek 52%-a dyspepsiás és

ezek 32%-a funkcionális120,132. Ezen arányokon belül az egyes alcsoportok aránya

44

populációnként változik. A H. pylori prevalenciája 30-80% endoszkóposan igazolt

esetekben és 34-84% nem kivizsgált FD-ban131; hazánkban gyakorisága 52-67%-os132.

2006-os globális epidemiológiai adatok szerint a nem kivizsgált dyspepsia prevalenciája

7-45%, az igazolt FD-é 11-29%: a betegség világszerte elterjedt, érintve a legtöbb

populációt133. Az FD előfordulását vs befolyásolja az adott populáció fertőzöttsége134.

4.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában

Az ÉM felmérése általános (generikus), betegség-specifikus és tünet-orientált

kérdőívek állnak rendelkezésünkre. A generikus kérdőívek az általános egészséggel

kapcsolatosak és hasznosak a specifikus kérdőívek validálásában, de rejtve hagyják

azon dimenziókat, amelyek az adott betegségre jellemzőek135,137. A szakirodalomban

jelenleg 24 betegség-specifikus kérdőív ismeretes a FD kiértékelésére: többségük angol

– ezeket a főbb világnyelveken hitelesítették -, de létezik brazil és dél-koreai kérdőív is.

A népek-nemzetek közti életmódbeli és kulturális és nyelvi különbségek miatt a

kérdőívek egymás közt jelentős különbségeket mutatnak: ebből következik, hogy a

különböző népekben/népcsoportokban végzett felmérések eredményei eltérőek és ez

megnehezíti a metaanalízist104,137--142.

Az ÉM kutatása Magyarországon az utóbbi években kezdődött: 2001-ben a Magyar

Gasztroenterológiai Társasági 42. Közgyűlésének főtémája volt és azóta több kérdőív

validált magyar változata jelent meg138, Szakértők szerint mindegyiknek vannak előnyei

és hátrányai. Ideális esetben egy generikus, egy tünet-orientált és egy betegség-

specifikus kérdőívet kellene használni, ez azonban idő-, költség- és statisztika-igényes

és rontja a betegek együttműködését139,140. Dolgozatunkban a francia MAPI Research

Institute (Lyon) által kidolgozott "Életminőség kérdőív funkcionális emésztőszervi

betegek részére" ("Functional Digestive Disorders Quality of Life Questionnaire",

FDDQoL) módszerét használtuk141.

A kérdőív struktúrája, nyelvi és tartalmi validálása. Az eredeti francia kérdőív 43

kérdést tartalmaz 8 dimenzióban (napi tevékenységek, szorongás, étrend, alvás, stressz,

diszkomfort érzése, egészségi állapot érzékelése és tünetekkel való együttélés). A

kérdésekre 1-5-ig terjedő Likert skálán lehet válaszolni, egyes kérdésekre egy 6., "rám

nem vonatkozik" válasz is lehetséges. A nyelvi validálást a kérdőív angol változatából

végeztük, a nemzetközi fordítási szabályok szerint, a MAPI kutatóintézet

45

együttműködésével: a bonyolult folyamat leírását az irodalomban közöltük142. A kérdőív

hitelesítése során az irodalomban javasolt statisztikai módszerekkel116 meghatároztuk a

tartalmi és formai validitás kritériumait.

4.5. Célkitűzés

Az ÉM felmérése egészséges egyénekben és H. pylori pozitív és negatív FD esetekben,

illetve a H. pylori eradikációs és a prokinetikus kezelés rövid és hosszú távú hatásának

tanulmányozása az ÉM-re FD-ban.

4.6. Beteganyag és módszer.

A kérdőív validálásában 14 egészséges és 22 FD-ás egyén vett részt, akiket a későbbi

ÉM felmérésben nem vettek részt. Az ÉM felmérést 123 egészséges, 101 H. pylori

pozitív és 98 H. pylori negatív FD-ás betegnél végeztük el. A demográfiai adatok a 19.

táblázatban láthatók. Az ÉM felmérés folyamatát a 7. ábrán mutatjuk be.

7. ábra. Az életminőség felmérés folyamatdiagrammja

H. pylori pozitív FD101 eset

1. ÉM felmérés

H. pylori negativ FD98 eset

1. ÉM felmérés

Eradikáció(7 napos hármas

kombináció)

Prokinetikus kezelés(3x10mg cisaprid)

6 hétig

Sikeres eradikáció77 eset

2. ÉM felmérés

Persistensfertőzés17 eset

Kiesett7 eset

1 éves követés74 eset3. ÉM

felmérés

Kiesett3 eset

Kiesett11 eset

Kiesett12 eset

1 éves követés77 eset

3. ÉM felmérés

6 hetes követés89 eset

2. ÉM felmérés

Cisaprid fenntartó kezelés szükség

szerint

Ranitidinfenntartó kezelés

Második eradikációs

kezelés

H. pylori pozitív FD101 eset

1. ÉM felmérés

H. pylori negativ FD98 eset

1. ÉM felmérés

Eradikáció(7 napos hármas

kombináció)

Prokinetikus kezelés(3x10mg cisaprid)

6 hétig

Sikeres eradikáció77 eset

2. ÉM felmérés

Persistensfertőzés17 eset

Kiesett7 eset

1 éves követés74 eset3. ÉM

felmérés

Kiesett3 eset

Kiesett11 eset

Kiesett12 eset

1 éves követés77 eset

3. ÉM felmérés

6 hetes követés89 eset

2. ÉM felmérés

Cisaprid fenntartó kezelés szükség

szerint

Ranitidinfenntartó kezelés

Második eradikációs

kezelés

46

19. táblázat. Az életminőség felmérésben résztvevő páciensek demográfiai adatai

Csoport Kontroll H.pylori pozitív FD

H.pylori negatív FD

Esetszám 123 101 98

Életkor (év) 39,2 38,6 31,9

Férfi/nő (%) 54/46 35/65 34/66

Anamnézis (év) * 3,1 3,4

Dohányzás (%) 28,01 49,5 50,5

Alkohol (%) 15,8 19,8 13,5

Társbetegségek (%) 5,62 20,6 15,5

Gyógyszerek (%) 2,43 18,6 18,5*Emésztőszervileg panaszmentes; 1p=0,03 kontroll vs FD; 2p=0,03 kontroll vs FD; 3p=0,02 kontroll vs FD.

A dyspepsiás betegeket szakrendelésünkre háziorvosi beutalóval irányított esetek

közül választottuk ki, az egészséges kontrollcsoport a Dimenzió Med Egészségügyi

Szolgáltató Kft által gasztroenterológiai szűrővizsgálatra irányított egyének közül

került ki. A FD-t a Roma II kritériumrendszer alapján azonosítottuk, a fekélyszerű,

dysmotilitásszerű és kevert típusú alcsoportokat különítettük el. Organikus betegségeket

endoscopos és hasi ultrahang vizsgálattal zártunk ki. A H. pylori fertőzést módosított

Geimsa festéssel és ureáz gyorsteszttel (Controloc, Byk Gulden/Altana Pharma,

Konstanz, Németország) mutattuk ki. Az ÉM kérdőív kitöltése önállóan, külön

helységben történt, majd azt a vizsgáló orvos áttekintette. Interjú módszerrel kitöltött

vagy postai úton érkezett adatot nem használtunk. A kérdőív névtelen, kitöltés után

kódszámot kapott, az adatokat Excel adatbázisban rögzítettük.

Az ÉM felmérés tervezetét a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, az

intézet Etikai és Tudományos Bizottsága, valamint a Dimenzió vezetősége

engedélyezte. A kontrollcsoport tagjai és FD betegek a felmérés előtt írásos

tájékoztatásban részesült. A kérdőív hitelesítéséhez a Johnson and Johnson/Janssen-

Cilag cégtől, az ÉM felmérésben a Magyar Helicobacter pylori és Dyspepsia

Alapítványtól részesültünk támogatásban.

47

4.7. Statisztika

A validálásban a tesztelés-újratesztelésben a kérdések közti korrelációs együtthatót, a

belső konzisztencia értékelésében a Cronbach alfa-indexet, a tartalmi validitásban az

SF-36 magyar változatát, a konvergens és divergens validitás esetében a Spearman és

Pearson-féle korrelációs tesztet használtuk116. A betegszámot a priori úgy határoztuk

meg, hogy annak ereje 80%-os legyen a csoportok közti 15%-os különbség

kimutatására. A nyers pontszámokat standardizálva és lineáris transzformációval

átalakítva egy 0-100 közötti skálát nyertünk, ahol az alacsonyabb érték a rosszabb, a

magasabb a jobb ÉM-nek felelt meg: ennek célja a normális adateloszlás elérése volt. A

csoportok/alcsoportok közötti különbségeket ANOVA és post hoc Tukey teszttel

számítottuk ki, a szignifikancia határa p=0,05, a 95%-os KT-t kiértékeltük. A FD tüneti

alcsoportjainak értékeit Kruskal-Wallis teszttel értékeltük ki. A demográfiai tényezők

hatását többszörös regressziós analízissel végeztük el. Az adatokat standardizált,

transzformált ÉM pontszámban adtuk meg (STÉM).

4.8. Kezelés

A H. pylori pozitív FD betegek 7 napig 2x40 mg pantoprazol, 2x1000 mg amoxicillin és

2x500 mg clarithromycin kezelést kaptak, az eradikációt 6 héttel azután 13C-urea

kilégzési teszttel értékeltük k. A H. pylori negatív esetek 3x10 mg cisaprid kezelésben

részesültek. Az ÉM-et kezelés előtt, majd 6 hét, 1 év és 3 év után mértük. Az első év

során az első csoportban 1-2x150 mg ranitidin, a másodikban 10-20 mg cisaprid szedése

szükség szerint (on demand) lehetséges volt.

48

4.9. Eredmények.

Az életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményeit a 20. táblázatban tüntetjük fel.

20. táblázatAz életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményei

A kérdőív tartományai Kérdések száma

Belső konzisztencia

(Cronbach alfa-teszt)

Tesztelés-újratesztelés (osztályon

belüli korreláció, r-

érték2

Konvergencia validitás

Spearman rang teszt3

Divergencia validitás

(kontroll/FD beteg, t-

teszt p érték

Tartalmi érvényesség (SF-

34) Pearson-korreláció, r-

érték4

Tevékenységek 8 0,87 0,76 0,56 0,023 0,76Szorongás 5 0,91 0,82 0,67 0,034 0,78Étrend 6 0,84 0,81 0,76 0,027 0,77Alvás 3 0,84 0,76 0,41 0,452 0,82Kényelmetlenség érzése 9 0,92 0,80 0,78 0,034 0,84Egészségi állapot érzékelése 6 0,90 0,69 0,44 0,042 0,88Tünetekkel való együttélés 3 0,86 0,74 0,49 0,036 0,78Stressz befolyása 3 0,84 0,76 0,58 0,046 0,80Teljes kérdőív 43 0,88 0,77 0,58 0,032 0,80

1 A validálás fogalmainak meghatározását lásd az irodalomban (112,116,136)2p=0,023 a teljes kérdőív esetében 3p=0,042, idem, 4 p=0,017, idem

49

Az alapfelmérés során a H. pylori pozitív és negatív betegek pontszáma

szignifikánsan alacsonyabb (=rosszabb ÉM) (p=0,0001) volt, mint az egészséges

egyéneké. (l. 8. ábra)

8. ábra.Az életminőség egészséges kontroll csoportban, H.pylori pozitív és negatív

funkcionális dyspepsiábanStandardizált és lineárisan transzformált adatok box- and whisker ábrázolása.

KT: konfidenciatartomány

9. ábra.A funkcionális diszpepsziás betegek tüneti alcsoportjainak életminősége

Min-Max25%-75%Median

25

35

45

55

65

75

H.pylori negatív H.pylori pozitívkontroll

95% KT: 75-78 54-5858-62

* **

85

*p=0.0001**p=0.22

Élet

min

őség

, pon

tszá

m

Min-Max25%-75%Median

Min-Max25%-75%Median

25

35

45

55

65

75

H.pylori negatív H.pylori pozitívkontroll

95% KT: 75-78 54-5858-6295% KT: 75-78 54-5858-62

* **

85

*p=0.0001**p=0.22

Élet

min

őség

, pon

tszá

m

Min-Max25%-75%Median

1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia

* p=0.001

H.pylori negatív diszpepszia H.pylori pozitív diszpepszia

95% KT: 60-67 56-6352-60 54-60 50-6053-60

35

45

55

65

75

85

1 2 3 1 2 3

*

Élet

min

őség

, pon

tszá

m

Min-Max25%-75%Median

Min-Max25%-75%Median

1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia

* p=0.001

H.pylori negatív diszpepszia H.pylori pozitív diszpepszia

95% KT: 60-67 56-6352-60 54-60 50-6053-60

35

45

55

65

75

85

1 2 3 1 2 3

*

Élet

min

őség

, pon

tszá

m

50

A H. pylori pozitív betegek pontszáma valamivel alacsonyabb, mint H. pylori

negatív társaiké, a különbség nem szignifikáns (p=0,22) de a KT értékek nem fedik

egymást és ez mérhető különbséget jelent. A tüneti alcsoportok ÉM pontszáma a H.

pylori pozitív esetekben nem különbözik szignifikánsan (9. ábra) (p=0,99), H. pylori

negatív esetekben a dysmotilitás alcsoport pontszáma szignifikánsan alacsonyabb

(p=0,001) mint a fekélyszerű és kevert forma értéke. A kérdőív 8 dimenziójának

kiértékelése azt mutatta, hogy az ÉM romlása a napi tevékenységek, étkezés, alvás a

tünetekkel való együttélés STÉM értékének csökkenésével magyarázható (21-22.

táblázat), mindezek azonban az eradikációs vagy prokinetikus kezelés után azonban

reverzibilisek. Sem a főcsoportok, sem a tüneti alcsoport, sem a dimenziók

kiértékelésében nem észleltük az ún. „plafon” (95-100 közötti érték) vagy

„padló”(ceiling vagy floor effect): ez a hitelesített magyar kérdőív érzékenységét és

specificitását igazolja116.

21. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek megoszlása egészséges egyénekben és H.pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiában

ÉM dimenzió Egészséges kontrollNr=123

H. pylori pozitívNr=101

H. pylori negatívN=98 p

Tevékenységek 79,9(77,1-82,1 54,6 (50,6-58,5) 54,9 (51,4-58,4) 0,0001

Szorongás 67,7 (65,0-70,4) 51,8 (48,1-55,5) 49,9 (46,7-53,3) 0,011

0,022

Étrend 70,8 (68,6-73,2) 53,7 (50,9-56,7) 56,6 (53,5-59,7) 0,00001

Alvás 64,9 (64,1-65,8) 55,3 (49,6-63,0) 56,6 (54,0-59,1) 0,0001Kényelmetlenség 63,7 (61,5-65,9) 51,2 (48,6-53,7) 55,3 (52,5-58,2) 0,0001Egészségi állapot érzékelése 46,5 (44,0-49,0) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,551

0,922

Tünetekkel való együttélés 59,7 (57,4-61,9) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,0021

0,00033

Stressz befolyása 56,4 (53,8-58,9) 56,3 (54,4-58,2) 50,2 (47,1-53,3) 0,561

0,0022

Teljes kérdőív 76,2 (74,6-77,8) 53,3 (44,4-58,2) 50,0 (48,0-62,0) 0,00011

0,000012

Jegyzet: 1) egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD; 2) egészséges kontroll vs H. pylori negatív FD.3 egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD

51

22. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek változása H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában eradikációs és prokinetikus kezelés után

H. pylori pozitív FD H. pylori negatív FD

ÉM dimenzió kezelés előtt 6 hét 1 év p kezelés

előtt 6 hét 1 év p

Tevékenységek 54,6 66,8 67,3 0,0051

0,992 54,7 74,5 76,2 0,00011

0,992

Szorongás 51,8 59,2 58,7 0,021

0,992 49,9 59,9 63,5 0,061

0,822

Étrend 53,7 62,0 64,8 0,0081

0,962 56,6 62,7 66,6 0,0041

0,732

Alvás 55,3 61,6 62,7 0,00031

0,992 56,6 62,1 64,7 0,0051

0,652

Kényelmetlenség érzése 51,2 59,4 61,7 0,0041

0,962 55,3 64,5 64,6 0,00011

0,992

Egészségi állapot érzékelése 45,4 48,6 48,6 0,121

0,142 46,6 48,6 60,7 0,321

0,0012

Tünetekkel való együttélés 53,9 58,6 53,3 0,021

0,012 51,5 56,4 55,1 0,021

0,562

Stressz befolyása 50,2 53,3 54,0 0,131

0,732 50,2 52,.2 54,9 0,271

0,042

Jegyzet: 1) Kezelés előtt vs 6 hetes kezelés után; 2) 6 hetes kezelés vs egy év után

52

Az életkor és a női nem kedvezőtlenül befolyásolta a H. pylori negatív beteget ÉM-

ét (10. ábra), ez az összefüggést H. pylori pozitív betegnél nem észleltük. A dohányzás,

alkohol, az anamnézis időtartama, társbetegségek és gyógyszerszedés és az iskolai

végzettség nem befolyásolta az ÉM-et.

10. ábra.A demográfiai tényezők hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában –

H.pylori negatív betegek

Az eradikációs kezelés 76,4%-ban volt sikeres kezelési szándék és 82,6%-ban

protokoll szerint. Sikeres eradikáció esetében az ÉM szignifikánsan növekedett 6 hét

(p=0,0001) és egy év (p=0,05) után (11. ábra).

11. ábra.Az életminőség H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában kezelés előtt, 6 héttel és 1 évvel az eradikációs kezelés után, illetve H. pylori negatív esetekben kezelés előtt,

6 hetes cisaprid kezelés és 1 éves követés után

0

20

40

60

80r= -0,23

Férfi Nő

p=0,004

Életkor (év)

0

20

40

60

80

0 10 20 30 40 50 60

r= -0,30

p=0,007

Életminőség, pontszám

0

20

40

60

80r= -0,23

Férfi Nő

p=0,004

Életkor (év)

0

20

40

60

80

0 10 20 30 40 50 60

r= -0,30

p=0,007

Életminőség, pontszám

*

Kezelés előtt 6 hét 1 év

**p=0.0001**p=0.05

10090

8070

60

50

40

30

2010

**

Min-Max25%-75%Median

Kezelés előtt 6 hét 1 év

*

* **

H.pyloripozitív dyspepsia H.pylorinegatív dyspepsia

*

Kezelés előtt 6 hét 1 év

**p=0.0001**p=0.05

10090

8070

60

50

40

30

2010

**

Min-Max25%-75%Median

Min-Max25%-75%Median

Kezelés előtt 6 hét 1 év

*

* **

*

* **

H.pyloripozitív dyspepsia H.pylorinegatív dyspepsia

53

Az eradikáció 19 betegben sikertelen volt és az ÉM nem változott (p=0,76): ezen

betegek második vonalbeli kezelést kaptak és az egy éves követésbe nem kerültek be.

Mellékhatások 22%-ban jelentkeztek, egy beteg stomatitis/glossitis miatt abbahagyta a

kezelést.

Hathetes prokinetikus kezelés után az ÉM pontszám szignifikánsan (p=0,0001)

növekedett, a követés egy éve alatt további, mérsékeltebb, de nem szignifikáns (p=0,06)

ÉM javulás lépett fel. Két beteg allergia, egy beteg hasmenés miatt hagyta abba a

kezelést. A demográfiai változók közül csak a női nem befolyásolta az ÉM-et a követés

egy éve alatt H. pylori negatív esetekben.

A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM változó mértékben javult: az eradikációs kezelés

után a javulás mértékében sem 6 hét, sem 1 év után nem észleltünk különbséget, míg a

H. pylori negatív FD-ben a fekélyszerű és dysmotilitás forma ÉM-e jobban (p=0,01

illetve 0=0,02) javult 6 hét után, mint a kevert forma (12. ábra).

12. ábra. Az életminőség változása funkcionális dyspepsiás betegek tüneti alcsoportjaiban eradikációs, illetve prokinetikus kezelés során (6 hetes és 1 éves

követés után)

1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia

Min-Max

25%-75%Median

H.p

ylor

ineg

atív

10

40

70

100

kezelés előtt

H.p

ylor

ipoz

itív

10

40

70

100

1 2 36 hét

1 2 31 év

1 2 3

**

1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia

Min-Max

25%-75%Median

H.p

ylor

ineg

atív

10

40

70

100

kezelés előtt

H.p

ylor

ipoz

itív

10

40

70

100

1 2 36 hét

1 2 31 év

1 2 3

**

Min-Max

25%-75%Median

H.p

ylor

ineg

atív

10

40

70

100

kezelés előtt

H.p

ylor

ipoz

itív

10

40

70

100

1 2 36 hét

1 2 31 év

1 2 3

Min-Max

25%-75%Median

H.p

ylor

ineg

atív

10

40

70

100

kezelés előtt

H.p

ylor

ipoz

itív

10

40

70

100

1 2 36 hét

1 2 31 év

1 2 3

**

54

Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete az első 6 hét alatt jelentős, az

egy éves követés alatt mérsékelt volt; a hatásméret a két csoport között nem különbözött

(23. táblázat).

Statisztikailag az hatásméret 0,5-0,8 között mérsékeltnek, 0,8 felett jelentősnek

számit116.

23. táblázat. Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete funkcionális dyspepsiában

Csoport Esetszám Hatásméret1

H. pylori pozitív FD

Eradikációs kezelés

Fenntartó ranitidin kezelés

101

82

74

1,48

0,68H. pylori negatív FD

Rövid távú cisaprid kezelés

Fenntartó cisaprid kezelés

98

93

77

1,35

0,341/ p=0,11 a H. pylori pozitív és negatív csoport között 6 hetes, p=43 egy év után

4.10. Megbeszélés.

Az általunk használt kérdőív francia, angol és német változatának érzékenységét és

pszihometriai tulajdonságait kielégítőnek tartják139,140 és az alkalmas irritabilis bél

szindrómában a terápiás hatás kimutatására141. Eredményeink igazolják, hogy FD-s

betegek ÉM-e rosszabb, mint az azonos populációhoz tartozó, hasonló demográfiai

jellemzőkkel bíró egészséges egyéneké és ebben egyezik más felmérésekkel145-154: bár az

ÉM kiértékelései más kérdőívekkel történtek, az eredmények alátámasztják az ÉM

romlását FD-ban.

A terápiás eljárások hatásáról a FD-ás betegek ÉM-re kevés adat van az

irodalomban: sok a betegség-specifikus kérdőív, ehhez viszonyítva kevés a terápiás

tanulmány: ez vs az ÉM felmérés idő-, munka- és statisztika-igényességével

magyarázható. Az utóbbi évtizedekben minden új hatástani csoporttal (H2 blokkolók,

PPI-k, prokinetikumok) változó és ellenmondásos eredményekkel értékeltek ki. Ennek

oka a FD klinikai heterogenitása és a placebo válasz 20-60%-os aránya155,156 mellett a

különböző vizsgálati tervek, beválogatási kritériumok, kezelések és a követés változó

időtartama. Az elvi nehézségek mellett azt is tekintetbe kell venni, hogy a FD-ás

55

betegeknek csupán egy része igényel orvosi ellátást, így valószínű, hogy az enyhébb

tünetekkel rendelkező betegek nem/ritkábban kerülnek szakorvoshoz. Az ÉM kutatás

általában szakintézetekben vagy egyetemi központokban történik, ami további

betegszelekciót jelent: így az eredmények nem általánosíthatók a családorvosi

gondozásban lévő dyspepsiás populáció egészére.

A H. pylori eradikációja a 2-3. maastrichti konszenzus szerint ajánlott és ezt a

tudományos evidencia 2. fokozata igazolja: az eradikáció a FD egyik lehetséges

kezelése32,33, siker esetén a betegek egy részében a tünetek hosszú távú javulásához

vezet; a hazai ajánlás34,35 a FD fekélyszerű és dysmotilitásszerű formájában javasolja a

kezelést. Az elmúlt években végzett RKT-ből157-183 több metaanalízis készült: ezek

összesen 52 tanulmányt elemeztek ki és elkészült a metaanalízisek analízise is177. Az

eredményekben külön kell választani az eradikációs arányt és a tünetek/ÉM alakulását.

A PPG-alapú hármas kezelések hatásossága egyes tanulmányok szerint 10-15%-al

alacsonyabb a fekélyeseknél észlelt 80%-os ITT és 90%-os PP aránynál: ezt elsősorban

kongresszusi absztraktokból lehet kimutatni, a randomizált tanulmányok nem igazolták

(183). Az RKT-k eredményei 65-86% között változnak és ezek egyeznek saját, 76,2%-

os ITT és 82,2% PP eredményünkkel. Nyombélfekélyes betegeknél azonos kezeléssel

ITT szerint 80,3, PP szerint 88,3%-os eradikációt sikerült elérni, amely jelzetten, de

nem szignifikánsan magasabb, mint a FGD-ban elért eredmények.

A sikeres eradikáció ellenére a tüneti/ÉM javulás nem egyértelmű: egyes

tanulmányok szerint az eradikáció rövid és hosszú távú tüneti javuláshoz vezet145,163-

165,167,173, más dolgozatok167-172,174 és metaanalízisek158-160 szerint a panaszok nem javulnak.

Az eredmények függnek a panaszok kiértékelésének módszerétől, a statisztikai

feldolgozástól: pld. az esélyhányadosok szerint az eradikáció nem hatásos, a relatív

kockázat csökkenése alapján azonban a panaszok javulása következtethető; a Cochrane

adatbázis ismételt kiértékelése azonban azt mutatta, hogy a statisztikai módszer nem

befolyásolja a végső következtetést, miszerint az eradikáció csupán a betegek kis - kb.

9%-ban hoz tüneti javulást, az NNT értéke 15, azaz ennyi beteget kell eradikációs

kezelésben részesíteni, hogy eggyel több gyógyuljon, mint a placeboval kezelt betegek.

Az eradikációs adatokat funnel plot asszimetria teszttel kiértékelve azonban arra a

következtetésre jutottak, hogy az ellentmondásokat az ún. publikációs bias okozza176.A

metaanalízisekben ezt a zavaró tényezőt az okozza, hogy általában csak azokat a

56

dolgozatokat publikálják, amelyekben szignifikáns különbségeket észleltek, így a

negatív eredmények nem kerülnek közlésre: ezeknek nem örülnek sem a szerzők, sem a

folyóiratok szerkesztői/lektorai, sem a gyógyszercégek76, bár ha közölnék azokat, sok

metaanalízisnek megváltozna az eredménye. (Itt segíthet az absztraktok beválogatása,

hisz a negatív eredményeket bátrabban közlik kongresszusokon és ritkábban fogadják el

folyóiratokban) A metaanalízisek metaanalízisében nem sikerült az eradikáció hasznát

sem bizonyítani, sem tagadni177.

A placebo válasz magas értéke a pozitív terápiás választ elfedheti, alacsony értéke

viszont kidomboríthatja. A FD kontrollált tanulmányaiban észlelt placebo-válasz 20-

60% között mozog156 és ez azt jelenti, hogy magas arányú placebo válasz esetén az aktív

terápiás hatás szignifikáns bizonyítására igen nagyszámú (több ezer) beteget kellene

bevonni: ilyen megatrial a FD-ban nincs.

Az alapellátásban végzett tanulmányokban kanadai, finn, skót és japán és

szingapúri beteganyagon az eradikáció pozitív tüneti hatását igazolták167,173, 178,180, de

spanyol, svájci és dán dolgozat ennek ellenkezőjét mutatta ki169,174,181. Dolgozatunk

eredményei az eradikációs stratégiát támasztják alá, mivel a sikeres kezelés az ÉM rövid

távú és egy éves javulását eredményezte. A tanulmányban csak kivizsgált betegek vettek

részt, így az eredmények esetünkben sem általánosíthatók: elképzelhető, hogy orvosi

ellátást nem igénylő, enyhe FD-ás csoportban az eradikáció nem járna kimutatható

eredménnyel. Az ÉM javulásán túl további érv az eradikáció mellett, hogy megelőzi a

későbbi peptikus fekélyt és gyomorcarcinomát, csökkenti a lakosság fertőzéses

rezervoárját, hiszen a zömmel fiatal/középkorú betegek gyermekeiknek továbbíthatják a

fertőzést: tekintettel a H. pylori fertőzés és a gyomorrák hazai prevalenciájára az

eradikáció mind epidemiológiai, mind etikai szempontból indokolt. Ellentmondásosak

az adatok az eradikáció hosszú távú tüneti hatásáról is: egyes, 5-7 éves követési

tanulmányok a tünetek javulását, mások annak hiányát mutatták ki163,164,180 és vitatott,

hogy a javulás a FD természetes lefolyását vagy a gyógyszerhatást jelzi182. Saját

beteganyagunkban az ÉM 3-5 éves ellenőrzése jelenleg van folyamatban, az

eredmények 2008-ra várhatók.

Az adatok azt mutatják, hogy az eradikáció hosszú távon a betegek régiónként

változó arányában részleges tüneti és ÉM javuláshoz vezet, az alapellátásban csökkenti

az orvosi vizitek számát és a gyógyszerköltséget179. Az eradikáció indikációja FD-ban

57

akkor fog felerősödni, ha nemzetközi tanulmányokban igazolják, hogy megelőzi a

peptikus fekély és a gyomorrák kialakulását: ismerve a carcinogenézis folyamatát, ez

több évtizedes követést feltételez.

FD-ban 20 éve alkalmaznak prokinetikus kezelést. A metoclopramid és domperidon

adásával végzett tanulmányok metaanalízise184 és szisztematikus áttekintése185 kedvező

tüneti hatást mutatott ki, de e régebben készült dolgozatok sok módszertani hibával

rendelkeznek és akkor még nem léteztek a mai beteg-specifikus kérdőívek186. Magyar

nyílt, multicentrikus tanulmányban a cisaprid rövid távon 82%, hosszú távon 48%-ban

tünetmentességet ért el, de a betegek 52%-ában a követés alatt relapszus lépett fel187-188.

A Cochrane adatbázis szerint FD-ban a prokinetikus kezelés eredményesebb, mint a H2

blokkoló vagy rövid idejű PPG189. Súlyos FD-ban a cisaprid tüneti és ÉM javulást

eredményezett, de a dolgozatban általános kérdőívet használtak190. Kanadai

alapellátásban a H. pylori negatív FD-s betegeknél 6 hónapos kezelés alatt az omeprazol

51%-ban. a cisaprid 31%-ban, a ranitidin 36%-ban, a placebo 23%-ban volt191.

Dolgozatunk a 6 hetes és egy éves cisaprid kezelés az ÉM javulásához vezetett. A

kedvező eredményeket azonban beárnyékolja, hogy a kardiális mellékhatások miatt

2004-ben a cisapridot bevonták.

A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM javulása azonos volt a H.pylori pozitív

esetekben, míg nem fertőzött FD-s betegekben a fekélyszerű és dysmotilitásszerű

alcsoport jobban reagált a kezelésre, a kevert típus. A szerény, de szignifikáns

különbségekre nem találtunk magyarázatot.

Az általunk használt betegségspecifikus kérdőív érzékenynek bizonyult, mivel

kimutatta a két kezelési módszer hatását és értékelte az ÉM időben bekövetkező

változásait: ezzel megfelelt a szakértői elvárásoknak139,140.

Kevésbé ismert, hogy az ellentmondásos irodalmi adatok hátterében minden

kóroki/kórélettani tényezők állnak. Német egyetemi központban H.pylori pozitív FD-

ban a cag A-pozitív esetek több és súlyosabb tünete van, mint cag A-negatív

társaiknak192, olasz, finn és ausztrál betegeknél ezt a különbséget nem észlelték, de ÉM

felmérés és RKT nem történt. Egyes adatok szerint a FD betegek rosszabbul reagálnak a

H.pylori-ellenes kezelésre, mint a fekélybetegek: ezt a kongresszusi absztraktok

igazolták, a teljes közlemények metaanalízise nem183, bár egyes sémák (PPI+C+A)

esetében jelzett tendenciát észleltek. Kombinált scintigráfiás vizsgálattal és ÉM

58

felméréssel nem észleltek különbséget a H. pylori status, a gyomorürülés lassulása és az

ÉM romlása között193; Belga kutatók 720 FD betegnél nem találtak összefüggést a FD

vezető tünetei és egyes kórélettani tényezők (a csökkent gyomor akkomodáció

barosztátos vizsgálata, gyomorürülés, H. pylori status) között194. Hazai munkacsoport

észlelte, hogy a dyspepsiás tünetek és az elektrogasztrográfiás eltérések között

összefüggés van, és mindkettő prokinetikus kezeléssel (3x10 mg cisaprid)

befolyásolható195. Bár a cisapridot világszerte visszavonták, ezen vizsgálatok hasznosak

lehetnek az újabb prokinetikumok kiértékelésében: 2006-os tanulmányban igazolták a

dopamin D2-antagonista és acetilkolineszteráz-hatású itoprid kedvező tüneti hatását196.

Mint a legtöbb betegség esetében, az újabb kutatások a FD genetikai hátterében receptor

gén polimorfizmusokat feltételeznek (alfa-2-adrenoceptor, szerotonin újrafelvétel, 5-

hidroxitriptamin A1 receptor). A jövő dönti el, hogy ezek szerephez jutnak a FD

diagnózisában és kezelésében197-199. A FD kezelésében jó eredményeket értek el egyes

pszichoterápiás módszerekkel is200. Ha már minden lehetőség kimerült, marad a

visszatérés a hagyományos növényi terápiákhoz: az utóbbi években (végre!) kontrollált

tanulmányok jelentek az articsóka levél, menta és növényi olajok kedvező

hatásáról201,202: ezáltal a modern, randomizált tanulmányok eredményei visszatalálnak az

évszázados népi gyógyászat megfigyeléseihez.

Az eredmények mellett a fentiekből kitűnnek a FD meghatározásának, osztályozásának

és kezelésének ellentmondásai. A 2006-ban megjelent Roma III osztályozást122 éppen

azért dolgozta ki a legnevesebb nemzetközi szakértői csoport, hogy ezen

ellentmondásokat a legújabb és a jövő kutatásainak eredményeivel megoldják.

59

5. Az értekezés következtetései

Eredményeinkből az alábbi következtetések vonhatók le:

1. A maastrichti és hazai ajánlásoknak megfelelő, PPI+C+A 7 napos, illetve a

RBC+C+M 7 napos vagy RBC+C 14 napos adásával nyílt, összehasonlító

vizsgálatokban az ITT alapon 75-80%-os, PP alapon 85-90% körüli gyógyulási arány

érhető el járóbeteg szakellátásban. A második és harmadik kezelés eredményessége

fokozatosan csökken.

2. Az 1993-2002 között végzett magyarországi eradikációs tanulmányok

metaanalízisének eredményei alátámasztják a maastrichti és hazai ajánlások

helyességét. Néhány ellentmondás - pl. a H2 blokkolókkal elért magas eradikációs

arány - módszertani okokkal magyarázható.

3. A nemzetközi kongresszusokon közölt eradikációs tanulmányok metaanalízise

kimutatta, hogy az egy hetes PPI/RBC+2 antibiotikum kombinációk első választandó

kezelésként alkalmazhatók. A 80% körüli ITT alapú eradikációs arány azonban arra

utal, hogy az ideális elsődleges kezelés megtalálása továbbra is a jövő feladata. A

hazai adatok jórészt hasonlóak az európai eredményekhez. A kettős kombinációk

adása idejétmúlt, a négyes kombinációk elsődleges adása nem eredményesebb, mint

a hármas kezelés. PPI/RBC mellett a C+A vagy C+N adása hatásosabb, mint az A+N

kombináció. A második és harmadik kezelések hatása 10-25%-al alacsonyabb, mint

az első kezelések eredménye.

4. Mind H. pylori pozitív, mind negatív FD-ban és azok alcsoportjaiban az ÉM

csökkent. Az eradikációs kezelés az ÉM jelentős javulásához vezet a követés ideje

alatt. H. pylori negatív esetekben a prokinetikus kezelés hasonló eredményt hozott.

Az eredmények és az epidemiológiai és deontológiai érvek alapján a fertőzés

eradikációját indokoltnak tartjuk mivel az ÉM javításán túl, megelőzheti a

későbbiekben kialakuló peptikus fekélyt vagy gyomorrákot; e hosszú távú hatás

azonban bizonyításra vár. Nem ismert, hogy a sikeresen eradikált fertőzés kedvező

tüneti hatása meddig tart: ehhez több éves követés szükséges. A cisapridot 2004

decemberében visszavonták, így annak hosszú távú hatása már nem vizsgálható, de

az ÉM felmérés továbbra is indokolt marad az újabb, vélhetőleg biztonságosabb

prokinetikumok klinikai kiértékelése során.

60

6. Irodalom

1. Schwartz K. (1910) Über penetrienrende Magen- und Duodenalgeschwüre.

Beitr Klin Chir, 67, 96-128.

2. Kidd M, Modlin IM. (1998) A century of Helicobacter pylori. Digestion, 59,

1-15.

3. Lieber CS. (1997) Gastritis and Helicobacter pylori: forty years of antibiotic

therapy. Digestion, 58, 203- 210.

4. Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.

5. Buzás, GyM. (2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története.

Orvostörténeti Közlemények, 55, 45-56.

6. Sebastian A. (1999) A Dictionary of the History of Medicine, The Parthenon

Publishing Group, New York-London.

7. Davenport HW. (1992) A History of Gastric Secretion and Digestion, Oxford

University Press, New York.

8. Rigas B, Papavassiliou EF. (2002) John Lykoudis the general practitioner in

Greece who in 1958 discovered the etiology of, and treatment for, peptic ulcer

disease, in Helicobacter Pioneers, szerk. B. Marshall, Blackwell Science Asia

Ltd, 75-89.

9. Shirakova KI, Filimonov RM, Palkova LV. (1981) Metronidazole used in the

treatment of ulcerative disease. Klin Med, 59, 48-50.

10. Zhi-Thian W, ZhenYing W, Ya-Kian C és mtsai. (1985) Double-blind short-

term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet, 1, 1048-49.

11. Puscas I. (1983) Treatment of gastric and duodenal ulcer with carbonic

anhydrase inhibitors. Ann NY Acad Sci, 423, 587-591.

12. Puscas I, Buzás GyM. (1986) Treatment of duodenal ulcers with

ethoxzolamide, an inhibitor of gastric mucosa carbonic anhydrase Int J

Pharmacol Therap Toxicol, 24, 97-99.

13. Magyar I. (1981) A fekélybetegség kezeléséről. Magyar Belorv Arch, 56, 163-

69.

14. Buzás, GyM, Puşcaş IC, Puşcaş, I, Nagy O. és mtsai (1990) Infecţia cu

Campylobacter pylori la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi

la persoane sănătoase. Clujul Medical, 62, 117-22.

61

15. Chirica, LC, Elleby B, Lindskog S. (2001) Cloning, expression and some

properties of alfa-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori. Biochim

Biophys Acta, 1544, 55-63.

16. Marcus, EA, Mosfegh P, Sachs G, Scott DR. (2005) The periplasmic alpha-

carbonic anhydrase activity of Helicobacter pylori is essential for acid

acclimation J Bacteriol. 187, 729-738.

17. Sachs G, Weeks DL, Wen Y, Marcus E és mtsai. (2005) Acid acclimation by

Helicobacter pylori. Physiology (Bethesda), 20, 429-438.

18. Shahidzadeh R, Opekun A, Shioptani A, Graham DY. (2005) Effect of the

carbonic anhydrase inhibitor, acetazolamide, on Helicobacter pylori infection

in vivo. Helicobacter, 10, 136-138.

19. Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide and Helicobacter

pylori infection. Helicobacter, 10, 444 (szerkesztőségi levél)

20. Nishimori I, Vullo D, Minakuchi T, Morimoto K és mtsai. (2006) Carbonic

anhydrase inhibitors cloning and sulfonamide inhibition studies of

carboxyterminal truncated alpha-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori.

Bioorg Med Chem Lett, 16, 2182-2188.

21. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR és mtsai. (1988) Prospective

randomized trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter

pylori. Lancet, 1, 1437-1442.

22. Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J. (1989) Does omeprazole improve

antimicrobial therapy directed towards Campylobacter pylori in patients with

antral gastritis? Scand J Gastroenterol, 24, S167, 49-54.

23. Tytgat GNJ, Axon ATR, Dixon MF és mtsai. (1990) Helicobacter pylori

causal agent in peptic ulcer disease. Working party reports. World Congress of

Gastroenterology, Sydney, 36-45.

24. Borody TJ, Andrews, P, Shortis, N.P. és mtsai (1994) Use of high efficacy,

lower dose triple therapy to reduce side effects of eradicating Helicobacter

pylori. Am J Gastroenterol, 89, 33-38.

25. Bazzoli F, Zagari R, Fossi S és mtsai. (1993) Efficacy and tolerability of short-

term, low-dose triple therapy for eradication of Helicobacter pylori.

Gastroenterol, 104, A140.

62

26. XXX (1997) Current European concepts in the management of the

Helicobacter pylori infection. Gut, 41, 8-13.

27. Peura DA. (1997) The Report of the Digestive Health Initiative International

Conference on Helicobacter pylori. Gastroenterol, 113, Suppl. 4-8.

28. Howden CW, Hunt RH. (1998) Guidelines for the management of

Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters of

the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 93, 2230-2238.

29. Lam SK, Talley NJ. (1998) Report of the 1997 Asia Pacific Consensus

Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J

Gastroenterol Hepatol, 13, 1-12.

30. Coelho LGV, León-Barúa R, Quigley EMM. (2000) Latin-American

consensus conference on Herlicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol,

95, 2688-2691.

31. Peura DA. (2003) Global consensus update for managing Helicobacter pylori

infection critical issues from the United States, in Helicobacter pylori. Basic

Mechanisms to Clinical Cure 2002, szerk. RH. Hunt, GNJ. Tytgat, Kluwer

Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, 489.-496.

32. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain CO. és mtsai. (2002) Current concepts

in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2

consensus report. Aliment Pharmacol Ther, 16, 167-180.

33. Malfertheiner P. Management of H. pylori infection Maastricht III 2005. VI.

Gasztroenterológiai Továbbképző Konferencia, Budapest, 2006, 178-180 és

Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C. Guidelines for the management of

Helicobacter pylori infection Business Briefing. European Gastroenteerology

Review, 2005, 996-999.

34. Rácz I, Bajtai A, Lonovics J, Simon L. (2000) A Magyar Gasztroenterológiai

Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának konszenzus értekezlete.

MGT-Medicom, 4-95.

35. Rácz I, Simon L, Tulassay Zs. (2003) A Helicobacter pylori fertőzés

kezelésének időszerű kérdései. Eur J Gastroenterol Hepatol (magyar kiadás), 7,

145-155.

36. Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése.

Praxis, 11, 3-9.

63

37. Rácz I, és a MGT Helicobacter pylori Munkacsoport. (2005) A Helicobacter

pylori fertőzés kezelésének időszerű kérdései. Gasztroenterológiai útmutató.

Klinikai Irányelvek Kézikönyve, szerk. Tulassay Zs, Budapest, 47-51.

38. Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori eradikációja peptikus

fekélybetegekben. Orv Hetil, 140, 121-125,

39. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin bizmut

citrát tartalmú hármas kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában

nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil, 141, 1711-1715.

40. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the

eradication of Helicobacter pylori (Hp) in duodenal ulcer patients three

consecutive trials (1995-1999) J Physiol, (Paris), 95, 437-441.

41. Juhász M, Prónai L, Zágoni T, Németh A, Herszényi L, Schand É, Tulassay Zs.

(2000) A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló módszerek összehasonlító

vizsgálata. Orv Hetil 141:911-914.

42. Cutler A, Havstad S, Ma CK. és mtsai. (1995) Accuracy of invasive and

noninvasive test to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterol, 109,

136-141.

43. Graham DY, Qureshi WA. (2001) Markers of infection, in Helicobacter

pylori. Physiology and Genetics, szerk. HLT. Mobley, GL. Mendz, SL. Hazell,

ASM Press, Washington, 499-512.

44. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A

Controloc gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter

pylori fertőzés eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch, 53, 156-

160.

45. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and

third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers a

prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65, 13-26.

46. Laheij RJF, Van Rossum LGM, Jansen JBM, Straatman H, Verbeek ALM.

(1999) Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infection -

a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 13, 857-864.

64

47. Janssen MJR, Van Ojien AHAM, Verbeek ALM, Jansen JBM J. (2001) A

systematic comparison of triple therapies for treatment of Helicobacter pylori

infection with proton pump inhibitor/ranitidin bismuth citrate plus

clarithromycin and either amoxicillin or a nitroimidazole. Aliment Pharmacol

Ther, 15, 613-624.

48. Gisbert JP, González L, Calvet X, Roqué M, Gabriel R, Pajares JM. (2000)

Helicobacter pylori eradication proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth

citrate plus two antibiotics for 1 week - a meta-analysis of efficacy. Aliment

Pharmacol Ther, 14, 1141-1150.

49. Gisbert J, González L, Calvet X, García N, López T, Roqué M, Gabriel R,

Pajares RM. (2000) Proton pump inhibitor, clarithromycin and either

amoxycillin or nitroimidazole a meta-analysis of eradication of Helicobacter

pylori. Aliment. Pharmacol Ther, 14, 1319-1328.

50. Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. (2003) Meta-analysis comparative

efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter

pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 15, 647-654.

51. Leodolter A, Kulig M, Brasch H, Meyer-Sabellek W, Willich SDN,

Malfertheiner P. (2001) A meta-analysis comparing eradication, healing and

relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric and

duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1949-1958.

52. Gené E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. (2003) Triple vs quadruple therapy

for treating Helicobacter pylori infection a meta-analysis. Aliment Pharmacol

Ther, 17, 1137-1143.

53. Hojo M, Miwa H, Nagahara A, Sato N. (2001) Pooled analysis on the efficacy

of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand

J Gastroenterol, 36, 690-700.

54. Mégraud F, Roberts P, Williamson R. (2005) Ranitidine bismuth citrate can

help to overcome Helicobacter pylori resistance to clarithromycin in vivo.

Helicobacter, 5, 222-2267.

55. Gisbert J, Pajares R.M. (2005) Review Helicobacter pylori “rescue” therapy

after failure of two eradication regimens. Helicobacter, 10, 363-375.

65

56. Graham DY, Seed MA, Hoffman J. és mtisai. (2001) Nitrofurantoin quadruple

therapy for Helicobacter pylori infection. Effect of metronidazole resistance.

Aliment Pharmacol Ther, 15, 513-518.

57. Coudron PE, Stratton CW. (1988) In vitro evaluation of nitrofurantoin as an

alternative agent of metronidazole in combination antimicrobial therapy against

Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother, 42, 657-660.

58. Sisson G, Goodwin A, Raudonikiene A. és mtsai. (2002) Enzymes associated

with reductive activation and action of nitrozanide, nitrofurans and

metronidazole in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother, 6, 2116-

2123.

59. Kwon DH, Lee M, Kim JJ. és mtsai. (2001) Furazolidone and nitrofurantoin-

resistant Helicobacter pylori Prevalence and role of genes involved in

metronidazole resistance. Antimicrob Agents Chemother, 45, 306-308.

60. Buzás GyM, Józan J. Nitrofurans for the eradication of Helicobacter pylori

systematic review and meta- analysis. J Gastroenterol Hepatol (közlésre

beküldve)

61. Cianci R, Montalto M, Pandolfi F és mtsai. (2006) Third-line rescue therapy

for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol, 21, 2313-2319.

62. Gisbert JP, Pajares M. (2004) C-urea breath test in the diagnosis of

Helicobacter pylori infection - a critical review. Aliment Pharmacol Ther, 15,

1001-1017.

63. Buzás GyM. (2005) Predictive value of the 13-C- urea breath test in the choice

of second-line and third line eradication of Helicobacter pylori infection.

World Congress of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol, 19,

Suppl B, 48/PP5

64. Perri F, Clemente R, Pastore M és mtsai. (1999) The 13C-urea breath test as a

predictor of intragastric bacterial load and severity of Helicobacter pylori

gastritis. Scand J Clin Lab Invest, 58, 19-27.

65. Chang MC, Chang YT, Sun CT és mtsai. (2002) Quantitative correlation of

Helicobacter Pylori stool antigen (HpSA) test with 13C urea breath test (13C-

UBT) by the updated Sydney grading system of gastritis.

Hepatogastroenterology, 49, 576-579.

66

66. Cremonini F, Zocco MA, Armuzzi A, Colosanti E. és mtsai. (2000) 13C-urea

breath test and resistance to therapy in Helicobacter pylori infection. GUT, 47,

Suppl III, A120.

67. Kao AW, Cheng HC, Sheu BS, Lin CY. és mtsai. (2005) Posttreatment 13C-

urea breath test is predictive of antimicrobial resistance to H. pylori after failed

therapy. J Gen Int Med, 20, 139-142.

68. Gisbert JP, Olivares D, Jimenez I, Pajares JM. (2006) Is there any correlation

between 13C-urea breath test values and response to first-line and rescue

Helicobacter pylori eradication therapies? Dig Liver Dis, 38, 254-259.

69. Stingl K, De Reuse H. (2005) Staying alive overdosed How does

Helicobacter pylori control urease activity. Int J Med Microbiol, 295, 307-315.

70. Smith ML, Glass GV. (1977) Meta-analysis of psychotherapy outcome studies.

Am Psychol, 32, 752-760.

71. Slavin RE. (1995) Best evidence synthesis an intelligent alternative of meta-

analysis. J Clin Epidemiol, 48, 9-18.

72. Baillar III JC. (1995) The practice of meta-analysis. J Clin Epidemiol, 48, 149-

157.

73. Dinya E. (2000) Biometria az orvosi gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt,

Budapest, 421-427.

74. Rosner B. (2001) Fundamentals of Biostatistics. Duxbury, Pacific Grove.

75. Borenstein, M. Statistic courses Meta-analysis.

www.statistics.com/content/courses/meta/index.html.

76. Leandro G. (2005) Meta-analysis in Medical Research. Blackwell Publ,

Oxford.

77. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I. és mtsai (2000) Improving the

quality of reports of meta-.analysis of randomised controlled trials the

QUORUM statement. Brit J Surg, 87, 2558-2564.

78. Timmer A, Sutherland LR, Hildsen RJ. (2003) Development and evaluation of

a quality score for abstracts. BMC Med Res Methodol, 2, 2-13.

79. Buzás GyM. (2003) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja

Magyarországon (1993-2002) metaanalízis. Orv Hetil, 144, 1077-1083.

80. Buzás GyM, Józan J. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja

Európában metaanalízis 1997-2002. Orv. Hetil, 145, 2035-2043.

67

81. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori

infection in Europe a meta-analysis based on congress abstracts 1997-2004.

World J Gastroenterol, 12, 5311-5319.

82. Chiba N, Rao, BV, Rademaker JW. és mtsai. (1992) Meta-analysis of the

efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J

Gastroenterol, 87, 1716-1727.

83. Unge, P. (1998) Antimicrobial treatment of H. pylori infection a pooled

efficacy analysis of eradication therapies. Eur J Surg, Suppl 582, 16-26.

84. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. (2004) Pantoprazole based

therapies in Helicobacter pylori eradication a systematic review and meta-

analysis. Eur J Gastroent Hepatol, 16, 89-99.

85. Gisbert JP, Khoerrami S, Calvet X, Pajares JM. (2003) Systematic review

rabeprazole-based therapies in Helicobacter pylori eradication. Aliment

Pharmacol Ther, 17, 751-764.

86. Gisbert JP, Pajares JM. (2004) Esomeprazole-based therapy in Helicobacter

pylori eradication a meta- analysis Dig Liver Dis, 36, 253-9.

87. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP. és mtsai. (2002) Single vs double dose of a

proton pump inhibitor triple therapy for Helicobacter pylori eradication a

meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 16, 1149-1456.

88. Calvet X, Garcia N, López T, Gisbert JP. és mtsai. (2000) A meta-analysis of

short versus long therapy with proton pump inhibitors, clarithromycin and

either metronidazole or amoxicillin for treatment of Helicobacter pylori

infection. 14, 603-609.

89. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X. (2005) Systematic review and meta-analysis

proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in

Helicobacter pylori eradication. Helicobacter, 10, 157-71.

90. Broutet N, Tschamgoué S, Pereira E. és mtsai. (2003) Risk factors for failure

of Helicobacter pylori therapy - results of an individual data analysis of 2751

patients. Aliment Pharmacol Ther, 17, 99-109.

91. Holtman G, Layer P, Goebell H. (1996) Sind Protonpumpeninhibitoren den

H2-Rezeptorantagonisdten im Rahmen der H. pylori-Eradikationstherapie

überlegen? Metaanalyse vorliegender Parallelgruppenvergleiche. Z

Gastroenterol 34, 262-267.

68

92. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X. és mtsai. (2002) Proton pump inhibitors

versus H2 antagonists. Meta-analysis of its efficacy with antibiotics on

Helicobacter pylori eradication. Gut, 51, Suppl 2, A15.11.

93. Graham DY, Hammoud F, ElZimaity HMT. (2003) Meta-analysis of proton

pump inhibitor or H2 receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication.

Aliment Pharmacol Ther, 17, 1229-36.

94. Pellegrini M, Urso R, Giorgi G, Bayeli PF, és mtsai. (2004) Is long-term

ranitidine-based triple therapy against Helicobacter pylori only a heritage of

the past? A prospective, randomized clinocopharmacological study. Aliment

Pharmacol Ther, 22, 343-8.

95. Kovács I, Tiszai A, Kiss Z, Sükösd F. és mtsai. (2004) Genotypic

clarithromycin resistance of Helicobacter pylori in relation to eradication

therapy. 36. MGT Nagygyűlés, Balatonaliga, A107/110.

96. Buzás Gy, Lotz A, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia magyarországi

demográfiája. Orv Hetil (közlésre elküldve).

97. Houben MHM, Van de Boek D, Hensen EF és mtsai. (1990) A systematic

review of Helicobacter pylori therapy the impact of antimicrobial resistance

on eradication rates. Alimernt Pharmacol Ther, 13, 1455-59.

98. Hung J, Hunt RH. (1999) The importance of chlarithromycin dose in the

management of Helicobacter pylori infection a meta-analysis of triple

therapies with a proton pump inhibitor, chlarithromycin and amoxicillin or

metronidazole. Aliment Pharmacol Ther, 13, 719-29.

99. Van der Wouden EJ, Thijs JC, Zweet AA, Kooy A, Kleibeuker JH. (1999) The

influence of metronidazole resistance on the efficacy of ranitidine bismuth

citrate triple therapy regimens for Helicobacter pylori infection. Aliment

Pharmacol Ther, 13, 297-302.

100. Graham, DY, Osato MS, Hoffman J. és mtsai. (2000) Furazolidon combination

therapies for Helicobacter pylori infection in the United States. Aliment

Pharmacol Ther. 14, 211-15.

101. Gisbert JP, De la Morena K. (2006) Systematic review and meta-analysis

levofloxacin- based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment

failure. Aliment Pharmacol Ther, 23, 35-44.

69

102. Nash C, Fischbach L, Veldhuyzen van Zanten S. (2003) What are the global

response rates to Helicobacter pylori eradication therapy? Canad J

Gastroenterol, 17, Suppl B, 25B-29B.

103. Vakil N. (2003) Are there geographical and regional differences in

Helicobacter pylori eradication? Canad J Gastroenterol, 17, Suppl B, 30B-32.

104. Buzás Gy. (2001) Az életminőség kutatásának lehetőségei funkcionális

diszpepsziában, in: Életminőség és vizsgálata a gasztroenterológiában, szerk.

Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P, MGT-MTA Miskolci Akadémia

Bizottsága-Mediszter, Budapest, 177-189.

105. Brown I, Brown RI. (2003) Quality of Life and Disability. Jessica Kingsley

Publishers, London-New York.

106. Arisztotelész. (2000) Nikhomakhoszi Etika. Kossuth Könyvkiadó.

107. XXX (1996) L’Enciclopedia della Filosofia e delle Scienze Umane. Istituto

Geografico de Agostini SpA, Novara.

108. Nyíri T. A filozófiai gondolkodás fejlődése. Szent István Társulat, Budapest, 4.

Kiadás, év nélkül.

109. Kristó Nagy J. (szerk.) (1986) Bölcsesség könyve. Aformizmagyűjtemény.

Gondolat, I-II. kötet.

110. A Concise Dictionary of Quotations. (1993) Tiger Book International Sydney.

111. Besznyák I. (2005) Idézetek, gondolatok az orvostudományról. Medicina

Könyvkiadó Rt, Budapest.

112. Kaló Z. (1999) Az életminőség mérésétől a költség-hasznosság elemzéséig,

in: Klinikai kiválóság, szerk. Gulácsi L, Springer Orvosi Kft, Budapest, 220-

241.

113. Organisation Mondiale de la Santé Constitution Chronique de l’OMS, 1, 30,

1947.

114. Kanofsky D, Burchenal J. (1949) The clinical evaluation of chemotherapeutic

agents in cancer, in Evaluation of Chemotherapeutic Agents, szerk.

C.MacLeod, Columbia University Press, New York, 191-205.

115. Eisen GM, Locke III, Provenzale D. (1999) Health-related quality of life a

primer for gastroenterologists. Am J Gastroenterol, 94, 2017-2021.

116. Fayers PM, Machin D. (2000) Quality of life. Assessment, analysis and

interpretation. John Wiley and Sons Ltd, Chichester-New York.

70

117. Fox W. (1867) The Diagnosis and Treatment of the Varieties of Dyspepsia.

Macmillan and Co, London.

118. Talley NJ. (1986) Dyspepsia and non-ulcer dyspepsia: An historical

perspective. Med J Austr, 145, 614-618.

119. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC. és mtsai. (1999) Functional

gastroduodenal disorders. Gut 45, SII, 37-42.

120. Simon L. (2003) A felső emésztőszervi traktus funkcionális betegségei, in:

Klinikai gasztroenterológia, szerk. Lonovics J, Tulassay Zs, Varró V. Medicina

Könyvkiadó RT, Budapest, 173-182.

121. Herszényi, Juhász M. Tulassay Zs. (2004) A funkcionális dyspepsia

kezelésének újabb szempontjai. Orv Hetil, 145, 747-54.

122. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G. és mtsai. (2006) Functional

gastroduodenal disorders. Gastroenterol 130, 1466-1479.

123. Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. (2006) Therapeutic strategies for functional

dyspepsia and the introduction of the Rome III classification. J Gastroenterol,

41, 513-523.

124. Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A, De Giorgio R. és mtsai. (1999)

Predominant symptoms identify different subgroups in functional dyspepsia.

Am J Gastroenterol, 94, 2080-2085.

125. Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. (2006) Limited value of alarm

features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy systematic

review and meta-analysis. Gastroenterol, 130, 390-401.

126. Ádám Gy. (1998) Visceral Perception Understanding Internal Cognition.

Plenum Press, New York.

127. Bárdos G, Gyetvai B, Móricz K, Haraszti H. (2002) Discomfort not brainburn

still unpleasant feeling from the gut. Acta Biol Hung, 53, 423-433.

128. Talley NJ. (2004) Dyspepsia. Gastroenterol, 125, 1219-1226.

129. Gschossmann JM, Haag S, Holtmann G. (2001) Epidemilogical trends of

functional gastrointestinal disorders. Dig Dis 19, 189-194.

130. Knill-Jopnes RP. (1991) Geographical differences in the prevalence of

dyspepsia. Scand J Gastroenterol, 52, Suppl 182, 17-24.

131. Penston JG, Pounder RE. (1996) A survey of dyspepsia in Great Britain,

Aliment Pharmacol Ther, 10, 83-89.

71

132. Joós Á, Németh A, Zsolnay G. és mtsai. (1995) Helicobacter pylori

előfordulása benignus gastro-duodenalis betegségekben. Orv Hetil, 136, 709-

71.

133. Mahadeva S, Goh KL. (2006) Epidemiology of functional dyspepsia a global

perspective. World J Gastroenterol, 12, 2661-2667.

134. Talley NJ, Quan C. (2002) Helicobacter pylori and non-ulcer dyspepsia.

Aliment Pharmacol Ther, 16, 58-65.

135. Novák M, Stauder A, Mucsi L. (2003) Az életminőség vizsgálatának

jelentősége és gyakorlati szempontjai. Orv Hetil, 144, 1031-1038.

136. Vincze G, Raskatti KL, Vincze Z. (2001) Egészséggel kapcsolatos

életminőség-vizsgálatok, in: Bevezetés a farmakoökonomiába, szerk. Vincze Z,

Kaló Z, Bodrogi J. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 187-210.

137. Czimbalmos A, Nagyí Zs, Varga Zs, és mtsai. (1999) Páciens megelégedettségi

vizsgálat az SF-36 kérdőívvel, a magyarországi normálértékek meghatározása.

Népegészségügy, 1, 4-19.

138. Kulich, RK, Újszászy L, Tóth TG. és mtsai. (2004) A gastrointestinal tünetek

értékelése (gastrointestinal symptom rating scale – GSRS), valamint a refluxos

és dyspepsiás betegek életminőségének vizsgálatára (quality of life in reflux

and dyspepsia, QOLRAD) készített kérdőívek magyar nyelvű változatának

pszihometriai hitelesítése. Orv Hetil, 145, Suppl. 2, 723-731.

139. Rentz AM, Battista C, Trudeau E. és mtsai. (2001) Symptom- and health

related quality-of-life measures for use in selected gastrointestinal disease

studies. A review and synthesis of the literature. Pharmacoeconomics, 19, 349-

363.

140. Yavacone RF, Locke GRIII, Provenzale DT, Eisen GM. (2001) Quality of life

measurement in gastroenterology what is available? Am J Gastroenterol, 96,

285-297.

141. Chassany O, Marquis P, Scherer B. és mtsai. (1999) Validation of a specific

quality of life questionnaire for functional digestive disorders. Gut, 44, 517-

523.

142. Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiásban.

Egy kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv. Hetil, 145, 687-93.

72

143. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés

hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145, 2341-45.

144. Buzás GyM. (2006) Quality of life in functional dyspepsia effect of

Helicobacter pylori eradication with pantoprazole, amoxillin and

clarithromycin or cisapride. A prospective, controlled study. Curr Ther Res, 67,

305-317.

145. Bruley de Varannes, S, Fléjou JF, Colin R. és mtsai. (2001) There are some

benefits for eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer

dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1177-85.

146. Dimenas E, Glise H, Hallerbeck B. és mtsai. (1995) Well-being and

gastrointestinal symptoms among patients referred to endoscopy owing to

suspected duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol, 30, 1046-52.

147. Monés J, Adan A, Segú JL. és mtsai. (2002) Quality of life in functional

dyspepsia. Dig Dis Sci, 47, 20-26.

148. Wiklund I, Junghard O, Grace E. és mtsai. (1998) Quality of life in reflux and

dyspepsia. Psychometric documentation of a new disease-specific

questionnaire. Eur J Surg, 164, Suppl 583, 41-49.

149. Talley NJ, Haque M, Wyeth JW. és mtsai. (1998) Development of a new

dyspepsia impact scale. The Nepean Dyspepsia Index (NDI). Aliment

PharmacolTher, 12, 1067-1078.

150. Koloski, NA, Talley NJ, Boyce PM. (2000) The impact of functional

gastrointestinal disorders on quality of life. Am J Gastroenterol, 95, 65-71.

151. Leidy NK, Farup C, Rentz AM. és mtsai. (2000) Patient-based assessment in

dyspepsia. Development and validation of Dyspepsia Symptoms Severity

Index (DSSI). Dig Dis Sci, 45, 1172-79.

152. El Omar EM, Banerjee S, Wirz A, McColl KE. (1996) The Glasgow

Dyspepsia Severity Score? A tool for the global measurement of dyspepsia. Eur

J Gastroenterol Hepatol, 8, 967-971.

153. Sander GGB, Mazzoleni LE, Francesconi CF és mtsai. (2004) Development

and validation of a cross-culcutral questionnaire to evaluate nonulcer dyspepsia

rhwe Porto Alegre Dyspeptic Symptom Questionnaire (PADYQ). Dig Dis Sci

49, 1822-1829.

73

154. Lee EH, Hamh KB, Lee JH, Park JJ és mtsai. (2006) Development and

validation of a functional dyspepsia-related quality of life (FD-QoL) scale in

South Korea. J Gastroenterol Hepatol 21, 168-274.

155. Cziboly Á, Balázs Gy. (2003) A placebo fogalma, története, alkalmazása,

valamint számos magyarázó elméletének áttekintése. Magyar Pszihológiai

Szemle, 58, 381-416.

156. Enck P, Klosterholfen S. (2006) Die Plazeboantwort bei funktionellen Magen-

Darm Störungen Zschr Gastroenterol, 44, 257-266.

157. Laheij RJF, Janssen JBMJ, Vansdelisdonk EH, Verbeek ALM. (1996)

Symptom improvement through eradication of H. pylori in patients with non-

ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 10, 843-50.

158. Jakkimainen RL, Boyle E, Tzudiver F. (1999) Is Helicobacter pylori

associated with non-ulcer dyspepsia and will eradication improve symtoms? A

meta-analysis. BMJ, 319, 10-404.

159. Laine L, Schoenfield P, Fennerty B. (2001) Therapy of Helicobacter pylori in

patients with nonulcer dyspepsia a meta-analysis of randomized, controlled

clinical trials. Ann Int Med, 134, 361-69.

160. Gisbert JP, Calvet X, Gabriel R, Pajares JM. (2002) Helicobacter pylori

infection and functional dyspepsia. Meta-analysis of efficacy of eradication

therapy. Med Clin Barcelona, 118, 405-409.

161. Moayyedi P, Feltboew RF, Brown J. és mtsai. (2000) Effect of population

screening and treatment for Helicobacter pylori on dyspepsia és quality of life

in the community a randomized controlled trial. The LEEDS HELP study.

Lancet, 335, 1665-69.

162. Moayyedi P, Solo S, Deeks J. és mtsai. (2004) Pharmacological interventions

for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Review. www.chochrane.org, 3, 26.

163. Kamada T, Haruma K, Hata J. és mtsai. (2003) The long-term effect of

Helicobacter pylori eradication therapy on symptoms on dyspeptic patients

with fundic atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther, 18, 245-52.

164. Fujiwara Y, Higuchi K, Aaraf AU. és mtsai. (2002) Long term effect of

Helicobacter pylori on quality of life, body mass index and newly developed

diseases in Japanese patients with peptic ulcer disease. Hepatogastroenterol,

47, 1298-1302.

74

165. Suzuki H, Masaoka T, Sakai G. és mtsai. (2005) Improvement of

gastrointestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive

functional dyspepsia after succesful eradication therapy. J Gastroenterol

Hepatol, 11, 1652-60.

166. McNamara D, Buckley M, Gilvarry J, és mtsai. (2002) Does Helicobacter

pylori eradication affect symptoms in nonulcer dyspepsia a 5-year follow-up

study. Helicobacter, 7, 317-21.

167. Ang TL, Fock KM, Teo EK, Chan YH. és mtsai. (2006) Helicobacter pylori

eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia a

randomized, double-blind therapy. J Gastroenterol, 41, 647-653.

168. Veldhuyzen-van Zanten SJO, Malatjalian. (1995) The effect of eradication of

Helicobacter pylori on symptoms of non-ulcer dyspepsia (NUD) A

randomized, double-blind placebo controlled trial. Gastroenterol, 108, A250.

169. Blum AL, Talley NJ, O’Morain C. és mtsai. (1998) Lack of effect of treating

H. pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J. Med, 339,

1875-81.

170. McColl KEL, Murray L, El-Omar E. és mtsai. (1998) Symptomatic benefit

from eradicating H. pylori infection in patients with non-ulcer dyspepsia. N

Engl J Med, 339, 1869-74.

171. Talley NJ, Vakil N, Ballard B, Fennerty MB. (1999) Absence of benefit of

eradicating H. pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. N Engl J Med, 341,

1106-11.

172. Talley NJ, Janssens J, Lauritsen K, Rácz I, és mtsai. (1999) Eradication of H.

pylori in functional dyspepsia a randomised double-blind placebo controlled

trial with 12 months’ follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter

Induced Dyspepsia (ORCHID) Study Group, BMJ, 318, 833-7.

173. Malfertheiner P, Mössner J, Fischbach W. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori

eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Aliment

Pharmacol Ther, 18, 615-625.

174. Gisbert JP, Cruzado A, Garcia-Gravalos R. és mtsai. (2004) Lack of benefit of

treating Helicobacter pylori infection in patients with functional dyspepsia.

Randomized one-year follow-up study. Hepatogastroenterology, 51, 3003-08.

75

175. Guevara L, Pena-Algaro NG, Padilla L, és mtsai. (2004) Evaluation of

symptomatology and quality of life in functional dyspepsia before and after

Helicobacter pylori eradication treatment. Rev Gastroenterol Mex, 69, 203-

208.

176. Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. (2003) An update of

the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in

nonulcer dyspepsia resolving the discrepancy between systematic reviews. Am

J Gastroenterol, 98, 2621-2626.

177. Laheij RJ, Van Rossum LG, Veerbeck AL. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori

infection treatment of nonulcer dyspepsia an analysis of meta-analyses. J Clin

Gastroenterol, 36, 315-320.

178. Chiba N, Veldhuyzen van Zanten SJO, Escobedos S. és mtsai. (2004)

Economic evaluation of Helicobacter pylori eradication in the CADET-Hp

randomized controlled trial of H. pylori positive primary care patients with

uninvestigated dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 19, 349-358.

179. Lane JA, Murray LJ, Noble S. (2006) Impact of Helicobacter pylori

eradication on dyspepsia, health resource use, and quality of life in the Bristol

Helicobacter project randomised controlled trial. BMJ 338, 186-190.

180. Heikenen, M, Farkilla, M. (2002) Long-term outcome of functional dyspepsia

effect of Helicobacter pylori infection. A 7 year follow-up study. Sand J

Gastroenterol, 37, 905-10.

181. Wildner-Christensen M, Moller Hansen M, Schafflitzky de Muckadell OB.

(2003) Rates of dyspepsia one year after Helicobacter pylori screening and

eradication in a Danish population. Gastroenterol, 125, 372-79.

182. DiMario F, Stefani N, Bo NO. és mtsai. (2005) Natural course of functional

dyspepsia after Helicobacter pylori eradication a seven-year survey. Dig Dis

Sci, 50, 2286-95.

183. Huang JQ, Zheng GF, Hunt RH, és mtsai. (2005) Do patients with non-ulcer

dyspepsia respond differently to Helicobacter pylori eradication treatments

from those with peptic ulcer disease? A systematic review. World J

Gastroenterol, 14, 2726-32.

76

184. Veldhuyzen van Zanten SJO, Jones O, Verlinmden M. és mtsai. (2001)

Efficacy of cisapride and domperidone in nonulcer (functional) dyspepsia a

meta-analysis. Am J. Gastroenterol, 96, 689-696.

185. Bazzoli F, DeLuca L, Pozzato P. (2002) Helicobacter pylori and functional

dyspepsia a review and commentary on new data. Gut, 50, Suppl 4, 33-35.

186. Dobrilla G, Camberlato M, Steele A. és mtsai. (1989) Drug treatment of

functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin

Gastroenterol, 91, 159-166.

187. Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1998)

A funkcionális dyspepsia Magyarországon egy hosszútávú tanulmány első

eredményei. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 3, 394-402.

188. Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1999)

A funkcionális dyspepsia cisparid (Coordinax®R)kezelése tapasztalatok a

hosszútávú követés során. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 4, 55-59.

189. Saad RJ, Chey WD. (2006) Review article current and emerging therapies for

functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 24, 475-492.

190. Cutts TF, Abell TL, Karas JG. és mtsai. (1997) Symptom improvement from

prokinetic therapy corresponds to improved life quality in patients with severe

dyspepsia. Dig Dis Sci, 41, 1369-1378.

191. Veldhuyzen van Zanten SJO, Chiba N, Armstrong D. és mtsai. (2005) A

randomized trials comparing omeprazole, ranitidine, cisapride, or placebo is

Helicobacter pylori-negatíve, primary care patients with dyspepsia the

CADET-HN Study. Am J Gastroenterol, 100, 1477-1488.

192. Loffeld RJLF, Werdmuller BFM, Kusters JG, Kuipers EJ. (2001) Functional

dyspepsia is associated with cagA-positive Helicobacter pylori strains. Scand J

Gastroenterol, 36, 351-355.

193. Talley NJ, Locke III, Lahr B. és mtsai. (2005) Functional dyspepsia, delayed

gastric emptying and impaired quality of life. Gut, 55.

194. Karamaolis G, Caenepeel P, Arts H, Tack J. (2006) Association of the

predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological

mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterol, 130, 296-303.

77

195. Fodor Gy, Schwab R, Gyökeres T, Pap Á. (2005) A prokinetikus kezelés és a

kognitív terápia hatásosságának monitorozása elektrogasztrográfiával

funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 146, 1393-97.

196. Holtmann G, Talley NJ, Liebgrets T. és mtsai. (2006) A placebo-controlled trial

of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med, 354, 832-840.

197. O'Mahony S, Dinan TG, Keeling PW, Chua ASB. (2006) Central

serotoninergic and noradrenergic receptors in functional dyspepsia. World J

Gastroenterol, 12, 2681-1688.

198. Chuang ASB, Keeling PWN. (2006) Cholecystokinin hyperresponsiveness in

functional dyspepsia. World J Gastroenterol, 12, 2688-94.

199. Holtmann G, Talley NJ. (2006) Hypothesis driven research and molecular

mechanisms in functional dyspepsia the beginning of a beautiful friendship in

research and practice? Am J Gastroenterol, 101, 581-592.

200. Soo S, Forman D, Delaney B, Moayyedi P. (2004) A systematic review of

psychological therapies for nonulcer dyspepsia. Amer J Gastroenterol, 99,

1817-1822.

201. Holtmann G, Adam B, Haag S. és mtsai. (2003) Efficacy of artichoke leaf

extract in the treatment of patients with functional dyspepsia a six-week

placebo-controlled, double-blind multicenter trial. Aliment Pharmacol Ther, 18,

1099-1105.

202. Madisch A, Miehlke S, Labenz J. (2005) Management of functional dyspepsia

unsolved problems and new perspectives. World J Gastroenterol, 22, 151-157.

78

7. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke

7.1. Könyvek, könyvfejezetek

1. Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.

2. Buzás GyM. (2007) A gastroenterológia története. Medicina Könyvkiadó Rt,

Budapest, (szerkesztés alatt)

3. Buzás GyM. (2001)Az életminőség kutatása funkcionális diszpepsziában, in:

Életminőség a gasztroenterológiában, szerk. Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P.

MGT-Medicom, Budapest, 177-289.

7.2. Teljes közlemények

1. Buzás GyM, Puşcaş IC, Nagy O, Puşcaş I. (1990) Infecţia cu Campylobacter pylori

la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi la persoane sănătoase,

Clujul Medical 62: 17-22.

2. Buzás GyM. (1995) Helicobacter pylori: tudnivalók, tennivalók. Praxis 4: 48-57.

3. Buzás GyM. (1995) A protonpumpa gátló kezelés. Orvosképzés 6: 338-349.

4. Buzás GyM. (1997) Újabb irányzatok a Helicobacter pylori fertőzés kezelésében.

Praxis 6: 43-47.

5. Buzás GyM. (1997) A felső gastrointestinum károsodása és a Helicobacter pylori

fertőzés krónikus alkoholistáknál. Orv Hetil 138: 2877-2882.

6. Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja peptikus

fekélybetegekben. Orv Hetil 140: 121-125.

7. Buzás GyM. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés és az ischémiás szívbetegség.

Cardiologia Hungarica 22: 32-35.

8. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin

bizmut citrát tartalmú hármas kezelés a Helicobacter pylori fertőzés

eradikációjában nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil 141: 1711-1715.

9. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A Controloc

gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter pylori fertőzés

eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch 53: 156-60.

10. Buzás GyM. (2001) A kilégzési tesztek és a Helicobacter pylori fertőzés. Praxis

10:19-36.

11. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication

79

of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers patients. J Physiol (Paris) 95:

437-441. IF: 0.862

12. Buzás GyM, Győrffy H, Csörget T. (2000) Barrett nyelőcső és a colon adenoma

kapcsolata. Orv Hetil 143: 1423-1426.

13. Buzás GyM, Székely E. (2002) A diabetes mellitus, Helicobacter pylori és a

peptikus fekély kapcsolata. Diabetologia Hungarica 12: 12-17.

14. Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése.

Praxis 11: 77-85.

15. Buzás GyM. (2003) Életminőség funkcionális diszpepsziában. Mentálhygiene és

Pszichoszomatika 13: 155-167.

16. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése

Magyarországon. 1993-2002: metaanalízis. Orv Hetil 144: 1235-1243.

17. Buzás GyM, Józan J. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése

Európában. Orv Hetil 145: 2035-2043.

18. Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában. Egy

kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv Hetil 145: 335-347.

19. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés

hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145: 2141-2147.

20. Buzás GyM, Győrffy J, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line

trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover,.

controlled study. Curr Ther Res 65: 13-26, IF: 0.38.

21. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története. Orvostörténeti

Közlemények, 55: 45-56.

22. Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide, and Helicobacter pylori.

(Letter to the Editor). Helicobacter, 10: 444.

23. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection

in Europe: a meta-.analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J

Gastroenterol, 12: 5311-19. IF: 0,99

24. Buzás GyM. (2006) Quality of life in patients with functional dyspepsia: effect a

Helicobacter pylori eradication with pantoprazole, amoxicillin and clarithromycin

or cisapride. A prospective, parallel group, controlled study. Curr Ther Res, 67:

305-307. IF: 0,34.

80

25. Buzás GyM, Józan J. Systematic review and meta-analysis: Nitrofurans for the

eradication of Helicobacter pylori. J.Gastroenterol. Hepatol. (közlésre beküldve)

26. Buzás GyM, Lotz G, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia epidemiológiája

Magyarországon. Orv Hetil (közlésre beküldve)

7.3. Idézhető absztraktok

1. Buzás GyM, Konyár É, Napholz J, Weisinger A. (1995) A Helicobacter pylori (Hp)

status in a suburban population: endoscopic and bacteriologic correlations. MGT

37. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 88/34.

2. Buzás GyM, Konyár É, Hídvégi J. (1997) Helicobacter pylori infection and blood

groups. MGT. 39. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 96/25.

3. Buzás GyM, Illyés Gy, Józan J, Hamar J. (1997) Gastric mucosal apoptosis in

Helicobacter pylori infection. Gut 41: Suppl.1, A18.

4. Buzás GyM, Székely E (1998). Helicobacter pylori infection in patients with

previous myocardial infarction. 2ND International Symposium on Extraintestinal

Manifestations of Helicobacter pylori Infection, Roma, Gastroenterol Int 11: 113-

114.

5. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (1999) One week triple regimens using

lansoprazole or ranitidine bismuth citrate for Helicobacter pylori eradication. MGT

41.Nagygyűlés, Balatonaliga 100/23; Zschr.Gastroenterol 37: A018; UEGW Roma,

Gut, 43: Suppl 1, A38.

6. Buzás GyM, Székely E. (1998) Clarithromycin-amoxicillin-pantoprazol/ranitidin

bizmut citrát kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában. Magyar

BelorvArch 50: Suppl 2, 28.

7. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles I. (1999) Three regimens for the

eradication of Helicobacter pylori. Román Gastroenterológiai Társaság 8.

Nemzetközi Kongresszusa, Temesvár, Rom J Gastroenterol, 8: Suppl 1, A37.

8. Buzás GyM, Győrffy H, Illyés Gy, Széles I. (2000) Performance of Controloc rapid

urease test in the pre-treatment diagnosis of Helicobacter pylori infection. Gut 44:

Suppl 1, A126.

81

9. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Secondary treatment of

Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer. MGT 44. Nagygyűlése,

Balatonaliga, A12.

10. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Primary and secondary treatment

of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. World Congress of

Gastroenterology, Bangkok, J Gastroenterol Hepatol. 17: Suppl. A27.

11. Buzás GyM. (2003) Life quality (LQ) in functional dyspepsia (FD): effect of

prokinetic treatment or Helicobacter pylori (Hp) eradication: short-term results.

MGT 45. Nagygyűlés, Balatonaliga, A82/19.

12. Buzás GyM. (2003) Quality of life in functional dyspepsia: effect of Helicobacter

pylori. UEGW Madrid, Gut 52: Suppl.VI., A137.

13. Buzás GyM. (2003) Eradication of Helicobacter pylori infection in Hungary, 1993-

2002: a meta-analysis. UEGW Madrid Gut 52: Suppl.VI, A 203.

14. Buzás GyM, Józan J. (2004) Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe:

meta-analysis of the results presented at the EHPSG/UEGW meetings, 1997-2002,

MGT 46. Nagygyűlés, Balatonaliga, 89/24 és Zschr Gastroenterol 42: A15/405 és

EHPSG Wien, Helicobacter 9: A575/11.23.

15. Buzás GyM. (2005) Predictive value of the 13C-urea breath test in the choice of

second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection. World Congress

of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol 19: Suppl B, 48/PP5.

16. Buzás GyM. (2006) A thirty-year war against Helicobacter pylori: a personal

reflection. MGT 48. Nagygyűlés, Szeged, Zschr Gastroenterol 43: 415, A12.

82

8. Köszönetnyílvánítás

Munkámhoz nyújtott támogatásért hálás köszönetemet szeretném kifejezni az

alábbiaknak:

- Dr. Tulassay Zsolt akadémikus professzor úr a magyar Helicobacter pylori kutatás

keretében végig figyelemmel kísérte tevékenységemet, a doktori képzés során mint

a doktori iskola vezetője, mindig készséggel nyújtott segítséget és adott tanácsot;

- Dr. Herszényi László egyetemi tanár úr mint témavezető irányította munkámat a rá

jellemző nyitottsággal, dinamizmussal és segítőkészséggel.

- Dr. Hamar János professzor úr (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti

Osztály) végigkövette kalandozásaimat a kísérleti és klinikai kutatások területén, a

doktori iskola elvégzéséhez minden tanácsot és támogatást megadott;

- Dr. Rácz István professzor úr (Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr) a Magyar

Gasztroenterológiai Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának vezetője, az

évek során mindvégig segítette és méltatta kutatómunkámat;

- Dr. Kovács József főigazgató főorvos úrnak és Mocsáry Pál gazdasági igazgató

úrnak (Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat) köszönöm, hogy a

Gasztroenterológiai szakrendelésen olyan feltételeket biztosítottak, amelyek

mellett mind a szakellátás, mind a tudományos munka elvégezhető anélkül, hogy

egymás rovására mennének;

- Józan Jolán kutató asszisztensnő (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti

Osztály) statisztikai és szövegszerkesztői munkája pótolhatatlan volt: nélküle sem az

értekezés, sem az annak alapját képző kutatások és közlemények nem jöhettek volna

létre;

- Dr. Tuzáné Ritter Erzsébet és Palikné Gallai Henriett endoszkópos

asszisztensnőknek köszönettel tartozom nemcsak a vizsgálatokban nyújtott

segítségükért, hanem azért is, hogy a tudományos munkával kapcsolatos rigolyáimat

elviselték;

- Dr. Győrffy Hajnalka, Dr. Székely Eszter és Dr. Illyés György (Semmelweis

Egyetem, II. Patológiai Intézet) kollégákat a szövettani anyag feldolgozásáért illeti

köszönet;

83

- Dr. Széles Ilona főorvosnőnek (II. ker.Egészségügyi Szolgálat, Központi

Laboratórium) köszönettel tartozom a kilégzési tesztek elvégzéséért;

- Köszöttel tartozom Dr. Kovács Ágota osztályvezető főorvosnőnek, Dr. Bánhidi

Levente igazgató főorvos úrnak (Fővárosi Önkormányzat Balassa János Kórház és

Ren delőintézet), és Dr. Bakonya Mária igazgató főorvosnőnek (Egyesített

Rendelőintézet, Szigetszentmiklós) – volt és jelen munkahelyeim vezetőinek – hogy

munkámat mindvégig támogatták.

- Douglas Arnott úrnak köszönettel tartozom az angol közlemények nyelvi

javításáért;

- S. Kirilli Zsuzsa (ELTE Összehasonlító Anatómia tanszék) folyamatos ösztönzése,

bíztatása fontos volt a munka haladásában: a köszönet kevés érte;

- Hálás köszönettel tartozom feleségemnek, Adriennek, aki az évek során a nyugodt,

kiegyensúlyozott környezetet biztosította;

- Végül, köszönetemet fejezem ki mindazoknak a betegeknek, akik a

tanulmányokban részt vettek.

84