9)Anemia Aplásica - Hpn Jma

ANEMIA ANEMIA APLÁSICAAPLÁSICA

CÉLULA MADRE PLURIPOTENTE

Célula madre linfoideCélula madre mieloide

Hematíes Plaquetas Monocitos Granulocitos Linfocitos

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Enfermedad caracterizada por Enfermedad caracterizada por disminución o ausencia de células disminución o ausencia de células precursoras de la médula ósea y precursoras de la médula ósea y citopenias en la sangre periférica.citopenias en la sangre periférica.

ANTECEDENTESANTECEDENTES

1888.- Primer caso reportado por P. 1888.- Primer caso reportado por P. EhrlichEhrlich

1904.- Se utilizó por primera vez el 1904.- Se utilizó por primera vez el término de anemia aplásica.término de anemia aplásica.

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

OrigenOrigen Congénita: Anemia de FanconiCongénita: Anemia de Fanconi AdquiridaAdquirida

SeveridadSeveridad LeveLeve ModeradaModerada SeveraSevera

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Incidencia anual: 2 casos nuevos Incidencia anual: 2 casos nuevos por millón de habitantes por año.por millón de habitantes por año.

Edad de mayor incidencia:Edad de mayor incidencia: 15 a 25 años15 a 25 años > 60 años> 60 años

Distribución por sexo: M=F Distribución por sexo: M=F

ETIOLOGÍAETIOLOGÍA

Radiación Radiación ionizanteionizante

Agentes viralesAgentes virales InsecticidasInsecticidas Derivados del Derivados del

bencenobenceno Sales de oroSales de oro Agentes Agentes

quimioterapéuticosquimioterapéuticos

AINE’sAINE’s Fenilbutazona Fenilbutazona IndometacinaIndometacina IbuprofénIbuprofén

AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes DifenihidantoinaDifenihidantoina CarbamacepinaCarbamacepina

AntibióticosAntibióticos CloramfenicolCloramfenicol

CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO

Síndrome anémicoSíndrome anémico Manifestaciones hemorrágicasManifestaciones hemorrágicas

Petequias y equimosisPetequias y equimosis Epistaxis y/o gingivorragiaEpistaxis y/o gingivorragia MetrorragiaMetrorragia

FiebreFiebre

EXAMEN FÍSICOEXAMEN FÍSICO

PalidezPalidez Petequias y/o equimosisPetequias y/o equimosis Ausencia de adenopatíasAusencia de adenopatías No visceromegaliasNo visceromegalias

EXAMEN FÍSICOEXAMEN FÍSICO

LABORATORIOLABORATORIO

Sangre periférica: citopenias en las Sangre periférica: citopenias en las tres líneas celulares (pancitopenia)tres líneas celulares (pancitopenia)

Médula ósea: celularidad inferior al Médula ósea: celularidad inferior al 25%25%

LABORATORIOLABORATORIO

Aplasia severa:Aplasia severa: < de 500 neutrófilos/mm< de 500 neutrófilos/mm33

< de 20,000 plaquetas/mm< de 20,000 plaquetas/mm33

< de 40x10< de 40x1099/L reticulocitos/L reticulocitos Aplasia muy severa: Aplasia muy severa:

< de 200 neutrófilos/mm< de 200 neutrófilos/mm33

Aplasia de médula ósea

MÉDULA OSEA MÉDULA OSEA NORMALNORMAL

Hospital Universitario

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

M.O. hipocelularM.O. hipocelular Anemia aplásica adquiridaAnemia aplásica adquirida Anemia aplásica congénitaAnemia aplásica congénita Sd. Mielodisplásico Sd. Mielodisplásico

hipoplásicohipoplásico Aplasia asociada a virusAplasia asociada a virus

M.O. normalM.O. normal LeucemiaLeucemia MielodisplasiaMielodisplasia MielofibrosisMielofibrosis HPNHPN OsteopetrosisOsteopetrosis Enf. AutoinmuneEnf. Autoinmune Anemia carencialAnemia carencial InfeccionesInfecciones Enfermedad de depósitoEnfermedad de depósito Tumor sólido Tumor sólido

metastásicometastásico HiperesplenismoHiperesplenismo

Fibrosis

Metaplasia Mieloide

Anemia Aplasica

PANCITOPENIA

Medula Ósea CelularMedula Ósea Acelular

HPN

Sustitución Grasa

Primaria Secundaria

IdiopaticaMedicamentosQuímicosInmunesInfecciosos

Megaloblastosis Infiltración por Neoplasias

Hematologicas

Infiltración por Celulas

Metastasicas de

Carcinomas

MielodisplasiasLeucemias AgudasMieloma MultipleLinfomas

PulmonGastricoMamaColonVias Biliares

Causa Inmune

Hiperesplenismo

Celulas Normales

Primarias ( AR)Secundarias:QuimioterapiaRadioterapiaOtros Medicamentos

Medula Osea Hiperelular

PANCITOPENIA

Medula Ósea Acelular

Anemia Megaloblastica

Acido Folico

Vit B12

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Agentes inmunosupresoresAgentes inmunosupresores Ciclosporina Ciclosporina Globulina antitimocitoGlobulina antitimocito CiclofosfamidaCiclofosfamida

AndrógenosAndrógenos DanazolDanazol

Factores estimulantes de colonias Factores estimulantes de colonias (G-CSF)(G-CSF)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Trasplante alogénico de médula óseaTrasplante alogénico de médula ósea Terapia transfusionalTerapia transfusional AntibióticosAntibióticos AntiviralesAntivirales

HPN: HPN: Hemoglobinuria Hemoglobinuria

paroxística paroxística nocturna.nocturna.

çç

HPN: DefiniciónHPN: Definición La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad

de Marchiafava-Michelli de Marchiafava-Michelli consecuencia de la consecuencia de la expansión expansión clonal no malignaclonal no maligna de una o varias células de una o varias células progenitoras hematológicas que han progenitoras hematológicas que han adquiridoadquirido una una mutación somática en el gen PIG-A.mutación somática en el gen PIG-A.

La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y está implicada en la síntesis de está implicada en la síntesis de Glicosilfosfatidilinositol (GPI) indispensable para el Glicosilfosfatidilinositol (GPI) indispensable para el anclaje de ciertas proteínas en la membrana celular, anclaje de ciertas proteínas en la membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59), están relacionadas con de las que dos (CD55 y CD59), están relacionadas con la acción del complemento plasmático.la acción del complemento plasmático.

La mutación está a nivel de la célula madre La mutación está a nivel de la célula madre pluripotente.pluripotente.

HPN: Definición y HPN: Definición y epidemiología.epidemiología.

Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida.Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida. La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9 La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9

casos/millón al año.casos/millón al año. La mediana de edad de presentación fue de 33 La mediana de edad de presentación fue de 33

años (rango 6-82) y 42 años (rango 16-75) y no años (rango 6-82) y 42 años (rango 16-75) y no hay diferencias entre sexos pero se aprecia un hay diferencias entre sexos pero se aprecia un discreto predominio en las mujeres.discreto predominio en las mujeres.

HPN: FisiopatologíaHPN: Fisiopatología

Existen dos proteínas clave en la Existen dos proteínas clave en la fisiopatología de la HPN: fisiopatología de la HPN:

CD55 CD55 (DAF): Inhibe la actividad de las (DAF): Inhibe la actividad de las enzimas C3 y C5 convertasas. La enzimas C3 y C5 convertasas. La disminución del CD55 implica un disminución del CD55 implica un incremento de C3b cuando se activa el incremento de C3b cuando se activa el complemento.complemento.

CD59 CD59 (MIRL): Evita la incorporación del C9 (MIRL): Evita la incorporación del C9 al complejo C5b-8, con lo que se evita la al complejo C5b-8, con lo que se evita la formación del complejo de ataque a la formación del complejo de ataque a la membrana, inhibiendo la fase tardía de la membrana, inhibiendo la fase tardía de la cascada del complemento.cascada del complemento.

HPN: PatogénesisHPN: Patogénesis

La mutación del gen PIG-A es La mutación del gen PIG-A es condición necesaria para desarrollar condición necesaria para desarrollar la HPN.la HPN.

Se necesita una expansión de la Se necesita una expansión de la clona o clonas mutada lo cual suele clona o clonas mutada lo cual suele coincidir con un fallo de la coincidir con un fallo de la hemopoyesis normal.hemopoyesis normal.

HPN: ClínicaHPN: Clínica

Muy variable en cuanto a su Muy variable en cuanto a su expresión clínica y en la severidad expresión clínica y en la severidad entre unos pacientes y otros. entre unos pacientes y otros.

Las principales manifestaciones Las principales manifestaciones clínicas son: clínicas son:

Anemia hemolítica.Anemia hemolítica. Insuficiencia medular.Insuficiencia medular. Trombosis.Trombosis.

HPN: Anemia hemolíticaHPN: Anemia hemolítica Todos los pacientes presentan hemólisis Todos los pacientes presentan hemólisis

intravascular por la acción del intravascular por la acción del complemento sobre los hematíes complemento sobre los hematíes desprovistos de CD55 y CD59. desprovistos de CD55 y CD59.

Es crónica. Es crónica. Presenta crisis de agudización Presenta crisis de agudización

paroxística, que se manifiestan con orinasparoxística, que se manifiestan con orinas oscuras y suele ser durante el sueño oscuras y suele ser durante el sueño (nocturnas). (nocturnas).

Síndrome anémico con clínica de fatiga Síndrome anémico con clínica de fatiga crónica más o menos invalidante.crónica más o menos invalidante.

HPN: HPN: Anemia hemolíticaAnemia hemolítica

La intensidad de la hemólisis depende La intensidad de la hemólisis depende de:de:

El tamaño de la clona.El tamaño de la clona. El grado de alteración de las células. El grado de alteración de las células.

Existen células parcialmente deficientes Existen células parcialmente deficientes de GPI (células tipo II) y células de GPI (células tipo II) y células totalmente desprovistas de GPI (células totalmente desprovistas de GPI (células tipo III).tipo III).

El grado de activación del complemento.El grado de activación del complemento.

HPN: HPN: Insuficiencia Insuficiencia medularmedular

Asociación frecuente a la disminución de la Asociación frecuente a la disminución de la hemopoyesis normal: citopenias, hemopoyesis normal: citopenias, pancitopenia o anemia aplásica.pancitopenia o anemia aplásica.

La HPN y la Aplasia medular están La HPN y la Aplasia medular están frecuentemente relacionadas. Un 20% de frecuentemente relacionadas. Un 20% de pacientes con aplasia medular presentan pacientes con aplasia medular presentan un clon HPN. Pacientes con HPN pueden un clon HPN. Pacientes con HPN pueden desarrollar aplasia medular.desarrollar aplasia medular.

En todas las aplasias medulares debe En todas las aplasias medulares debe descartarse HPN.descartarse HPN.

Aumenta el riesgo de infecciones si Aumenta el riesgo de infecciones si neutropenia y hemorragias si neutropenia y hemorragias si trombocitopenia.trombocitopenia.

HPN: HPN: TrombosisTrombosis Es una causa importante de mortalidad y Es una causa importante de mortalidad y

morbilidad.morbilidad. Suelen corresponder al territorio venoso. Suelen corresponder al territorio venoso.

Son recurrentes y se localizan en Son recurrentes y se localizan en territorios poco habituales: Venas territorios poco habituales: Venas suprahepáticas (síndrome de Budd-suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), esplénicas, cerebrales, Chiari), esplénicas, cerebrales, mesentéricas. portales, renales y vena mesentéricas. portales, renales y vena cava inferior.cava inferior.

Aumento también de trombosis Aumento también de trombosis arteriales.arteriales.

HPN: TrombosisHPN: Trombosis La HPN es un estado trombofílico.La HPN es un estado trombofílico. Se desconoce el mecanismo patogénico del Se desconoce el mecanismo patogénico del

estado de hipercoagulabilidad: activación estado de hipercoagulabilidad: activación plaquetar, microparticulas circulantes en plaquetar, microparticulas circulantes en sangre periférica (leucocitos, plaquetas, sangre periférica (leucocitos, plaquetas, hematíes), activación de la fibrinolísis y hematíes), activación de la fibrinolísis y activación del factor tisular.activación del factor tisular.

La decisión de anticoagular a los pacientes La decisión de anticoagular a los pacientes con HPN ha de ser individualizada con HPN ha de ser individualizada estratificando el riesgo. No hay estudios estratificando el riesgo. No hay estudios prospectivos.prospectivos.

Síndrome de Budd-ChiariSíndrome de Budd-Chiari

HPN: ClínicaHPN: Clínica

HemoglobinuriaHemoglobinuria Anemia crónicaAnemia crónica EsplenomegaliaEsplenomegalia Fatiga Fatiga

incapacitanteincapacitante Dolor abdominalDolor abdominal DisfagiaDisfagia Espasmo esofágicoEspasmo esofágico Dolor esternalDolor esternal

Disfunción eréctilDisfunción eréctil HemorragiasHemorragias HTPHTP Abortos y TVP en Abortos y TVP en

el embarazoel embarazo CefaleaCefalea Fallo renalFallo renal Menor calidad de Menor calidad de

vidavida

HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico Sospechar HPN!!! ( Sospechar HPN!!! ( siempre sospechar si hay siempre sospechar si hay

Hemolisis no inmune, pancitopenia o fenomeno trombotico)Hemolisis no inmune, pancitopenia o fenomeno trombotico)

Ante clínica compatible:Ante clínica compatible: Hemograma Hemograma Citopenias.Citopenias. Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja, Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja,

reticulocitos altos, bilirrubina indirecta reticulocitos altos, bilirrubina indirecta elevada.elevada.

Coombs directo negativo.Coombs directo negativo. FAG disminuida (Fosfatasa alcalina FAG disminuida (Fosfatasa alcalina

granulocítica).granulocítica).

HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico

Test de Ham y test de la Sacarosa. Test de Ham y test de la Sacarosa. Medición de la sensibilidad de los Medición de la sensibilidad de los eritrocitos frente a la actividad del eritrocitos frente a la actividad del complemento en medio ácido.complemento en medio ácido.Falta de sensibilidad.Falta de sensibilidad.Sólo se refiere a eritrocitos.Sólo se refiere a eritrocitos.

HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico

Citometría de flujo:De elección

Sensible Específico

EritrocitosPlaquetasNeutrófilosMonocitos

Discrimina:Células normalesCélulas tipo IICélulas tipo III

HPN: Citometría de flujoHPN: Citometría de flujo La Citometría utiliza anticuerpos La Citometría utiliza anticuerpos

específicos contra antígenos normalmente específicos contra antígenos normalmente anclados por la GPI en la membrana de las anclados por la GPI en la membrana de las células hematopoyéticas.células hematopoyéticas.

Demostrar la deficiencia de al menos dos Demostrar la deficiencia de al menos dos moléculas dependientes del GPI en dos moléculas dependientes del GPI en dos líneas celulares diferentes. Diagnóstico si líneas celulares diferentes. Diagnóstico si >5% de células afectadas.>5% de células afectadas.

Se estudian neutrófilos, monocitos y Se estudian neutrófilos, monocitos y eritrocitos.eritrocitos.

Permite cuantificar el tamaño de la/s Permite cuantificar el tamaño de la/s clona/s.clona/s.

Permite controlar la evolución de la HPN.Permite controlar la evolución de la HPN.

HPN: EvoluciónHPN: Evolución

La media de supervivencia es de 10 – 15 La media de supervivencia es de 10 – 15 años.años.

Evolución muy heterogénea, hay pacientes Evolución muy heterogénea, hay pacientes que fallecen a los pocos meses del que fallecen a los pocos meses del diagnóstico y otros de larga evolución que diagnóstico y otros de larga evolución que acaban negativizando el test de HAM.acaban negativizando el test de HAM.

Las crisis hemolíticas marcan la evolución de Las crisis hemolíticas marcan la evolución de la enfermedad. Se desencadenan ante la enfermedad. Se desencadenan ante situaciones de estrés (infecciones, cirugías, situaciones de estrés (infecciones, cirugías, esfuerzo físico, vacunaciones). Suelen esfuerzo físico, vacunaciones). Suelen precisar trasfusiones.precisar trasfusiones.

HPN: EvoluciónHPN: Evolución

Las trombosis representan la mayor causa Las trombosis representan la mayor causa de mortalidad (35%), seguido de de mortalidad (35%), seguido de hemorragias secundaria a trombocitopenia hemorragias secundaria a trombocitopenia y también los procesos infecciosos.y también los procesos infecciosos.

En la HPN puede observarse una En la HPN puede observarse una transformación maligna del proceso en transformación maligna del proceso en SMD. SMD.

LMA (trnaformacion a leucemia aguda) LMA (trnaformacion a leucemia aguda) aparece hasta en un 5% de pacientes con aparece hasta en un 5% de pacientes con aplasia medular.aplasia medular.

HPN: TratamientoHPN: Tratamiento El tratamiento clásico hasta la aparición El tratamiento clásico hasta la aparición

del trasplante alogénico de médula ósea del trasplante alogénico de médula ósea era era sintomático y tenía poca repercusión sintomático y tenía poca repercusión sobre la evolución de la enfermedad.sobre la evolución de la enfermedad.

Este tratamiento depende de la gravedad Este tratamiento depende de la gravedad y del cuadro clínico predominante.y del cuadro clínico predominante.

Transfusiones, corticoides, andrógenos, Transfusiones, corticoides, andrógenos, suplementos de hierro y folato, EPO, suplementos de hierro y folato, EPO, inmunosupresores, esplenectomía, inmunosupresores, esplenectomía, anticoagulantes, trasplante alogénico.anticoagulantes, trasplante alogénico.

HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Transfusiones:Transfusiones: Mejora la hemólisis al inhibir la Mejora la hemólisis al inhibir la

eritropoyesis normal. eritropoyesis normal. Corticoides:Corticoides: Atenúan las crisis agudas Atenúan las crisis agudas

hemolíticas, reduciendo la severidad y la hemolíticas, reduciendo la severidad y la duración de las mismas. Pulsos de corticoides se duración de las mismas. Pulsos de corticoides se han mostrado eficaces en las primeras 24 horas. han mostrado eficaces en las primeras 24 horas.

Su uso es empírico aunque parece que inhibe Su uso es empírico aunque parece que inhibe la actividad del complemento de la vía la actividad del complemento de la vía alternativa y disminuye la inflamación, que alternativa y disminuye la inflamación, que estimula a su vez la activación del complemento.estimula a su vez la activación del complemento.

HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Andrógenos:Andrógenos: Solos o con los corticoides. Solos o con los corticoides.

Rapidez de acción. Efectos secundarios Rapidez de acción. Efectos secundarios importantes: toxicidad hepática importantes: toxicidad hepática (colestasis y peliosis), virilización, (colestasis y peliosis), virilización, hipertrofia prostática.hipertrofia prostática.

Suplementos de hierro y folato:Suplementos de hierro y folato: La La hemoglobinuria y la hemosidenuria hemoglobinuria y la hemosidenuria provocan ferropenia. Se recomienda provocan ferropenia. Se recomienda suplemento diario con 5mg de folatos suplemento diario con 5mg de folatos para compensar su gasto por aumento de para compensar su gasto por aumento de la eritropoyesis.la eritropoyesis.

EPO:EPO: Suplementar si déficit. Estrecho Suplementar si déficit. Estrecho control.control.

HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Inmunosupresores:Inmunosupresores: Indicado en la aplasia Indicado en la aplasia

medular grave.medular grave. Esplenectomía:Esplenectomía: No se recomienda. No se recomienda. Anticoagulantes:Anticoagulantes: Decisión individualizada. Decisión individualizada.

Considerar: edad, comorbilidad, raza, Considerar: edad, comorbilidad, raza, tamaño del clon HPN, trombopenia, tamaño del clon HPN, trombopenia, actividad física del paciente y adhesión al actividad física del paciente y adhesión al tratamiento. tratamiento.

Los antiagregantes no han demostrado su Los antiagregantes no han demostrado su eficacia.eficacia.

HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Trasplante de médula ósea:Trasplante de médula ósea: Tratamiento Tratamiento

curativo. La terapia mieloablativa puede curativo. La terapia mieloablativa puede erradicar el clon patológico. Tratamiento erradicar el clon patológico. Tratamiento de muy alto riesgo.de muy alto riesgo.

Indicado en: insuficiencia/aplasia medular Indicado en: insuficiencia/aplasia medular y en pacientes con complicaciones y en pacientes con complicaciones mayores (enfermedad tromboembólica mayores (enfermedad tromboembólica recurrente que compromete el pronóstico recurrente que compromete el pronóstico vital, anemia transfusión dependiente)vital, anemia transfusión dependiente)

HPN: EculizumabHPN: Eculizumab Es un anticuerpo monoclonal que actúa Es un anticuerpo monoclonal que actúa

específicamente contra la proteína C5 del específicamente contra la proteína C5 del complemento. En este punto, impide su complemento. En este punto, impide su escisión en C5a y C5b e impide la formación escisión en C5a y C5b e impide la formación de C5b-9. Preserva los componentes de la fase de C5b-9. Preserva los componentes de la fase inicial del complemento que son inicial del complemento que son fundamentales para la opsonización de fundamentales para la opsonización de microorganismos y el aclaramiento microorganismos y el aclaramiento inmunocomplejos.inmunocomplejos.

La seguridad y eficacia del eculizumab está La seguridad y eficacia del eculizumab está respaldada por ensayos clínicos: respaldada por ensayos clínicos: estudio C04-001 (TRIUMPH) y estudio C04-002 (SHEPHERD).