9a. Metabolisme Asam Amino

METABOLISME PROTEIN DAN ASAM AMINO

(DEGRADASI ASAM AMINO)

THE PATHWAYS OF AMINO ACID CATABOLISM ARE QUITE SIMILAR IN MOST ORGANISMS.

In animals, amino acids undergo oxidative degradation in three different metabolic circumstances:

1. During the normal synthesis and degradation of cellular proteins (protein turnover) some amino acids that are released from protein breakdown and are not needed for new protein synthesis undergo oxidative degradation.

2. When a diet is rich in protein and the ingested amino acids exceed the body’s needs for protein synthesis, the surplus is catabolized; amino acids cannot be stored.

3. During starvation or in uncontrolled diabetes mellitus, when carbohydrates are either unavailable or not properly utilized, cellular proteins are used as fuel.

Metabolic Fates of Amino Groups

Dietary Protein Is Enzymatically Degraded to Amino Acids

STEPS IN THE CATABOLISM OF MOST L-AMINO ACIDS(BIOSYNTHESIS OF UREA)

Urea biosynthesis occurs in four stages: (1) transamination,(2) oxidative deamination of glutamate,

(3) ammonia transport, and (4) reactions of the urea cycle

1. TRANSAMINATIONonce L-amino acids have reached the liver, is removal of the - amino groups, promoted by enzymes called aminotransferases or transaminases

• L-AA di hati, gugus alfa amino di singkirkan oleh enzim aminotransferase atau transaminase

• Alfa ketoglutara mrpk akseptor gugus amino. Semua aminotranferase memerlukan piridoksal posfat (PLP) sbg kofaktor. Arah transfer gugus amino ke alfa ketoglutarat adalah reversibel.

PLP (red) bound to one of the two active sites of the dimeric enzyme aspartate aminotransferase, a typical aminotransferase

Aminotransferases are classic examples of enzymes catalyzing bimolecular Ping-Pong reactions

(a) close-up view of the active site, with PLP (red,with yellow phosphorus) in aldimine linkage with the side chain of Lys258 (purple); (b) another close-up view of the active site, with PLP linked to the substrate analog 2-methylaspartate (green) via a Schiff base (PDB ID 1AJS).

a b

Measurement Of The Alanine Aminotransferase And Aspartate Aminotransferase Levels In Blood Serum Is Important In Some Medical

Diagnoses.

UJI KERUSAKAN JARINGAN• alanin aminotransferase (ALT) = glutamat-piruvat tranaaminase (GPT) dan aspartat aminotransferase (AST)=glutamat-oxaloasetat transaminase =GOT adalah penting dalam mendiagnosa kerusakan jantung dan liver yg disebabkan o/ serangan jantung, keracunan obat atau infeksi. Setelah serangan jantung, bbg enzim termasuk aminotransferase, bocor dari sel jantung yang luka masuk ke pembuluh darah. Pengukuran kadar kedua aminotransferase serum darah melalui uji SGPTdan SGOT (S = serum) dan enzim lainnya, kreatin kinase melaui SCK (Serum Creatin Kinase) test, dapat menunjukkan info ttg tingkat parahnya kerusakan.•CK adalah enzim jentung yg pertama kali nampak dalam darah setelah serangan jantung, ttp juga cepat tidak nampak dari darah. •GOT yg nampak berikutnya, kemudian GPT.•Laktat dehidrogenase juga bocor dari luka atau otot jantung anaerob.•Uji SGOT dan SGPT juga penting dalam pengobatan, untuk menentukan apakah seseorang terpapar CCL4, Cloroform atau solven lain yg dapat merusak hepar.•Degenerasi hepar yg disebabkan oleh solven2 tsb berkaitan dg bocornya bbg enzim dari sel2 hepar yg rusak masuk ke darah.•Aminotrasferase sangat bermanfaat untuk monitor seseorang terpapar bahan kimia, krn aktivitas enzim2 ini tinggi di hati dan dapat dideteksi dalam jumlah sangat rendah.

2. DEAMINASI OKSIDATIF AA GLUTAMAT

•Glutamat melepas gugus aminonya sbg amonia di hati•Daal sel hepar, glutamat diangkut dari sitosol masuk mitokondria, dimana deaminasi oksidatif dikatalis oleh L glutamat dehidrogenase (BM 330.000).•Pada mamalia, enzim ini ada di matriks mitokondria•Hanya enzim ini yg dapat menggunakan NAD atau NADP sbg akseptor ekuivalen tereduksi.•Alfa ketoglutarat dibentuk dari deaminasi glutamat dapat digunakan dalam siklus TCA dan sintesis glukosa.

(3) AMMONIA TRANSPORT

Amonia sangat toksik thd mamalia, krn itu kadarnya dalam darah dikendalikan

Dalam bbrp jar, termasuk otak, bbrp proses misalnya degradasi nukleotida akan menghasilkan amonia bebas.Dalam hewan amonia bebas diubah mjd senywa non toksik sbl dikeluarkan dari jar ekstrahepatik masuk ke darah dan diangkut ke hati & ginjal.

Selama transportasi, Glutamat, mrpk metabolisme gugus amino intrasel yg penting, digantikan oleh L-glutamin.

Tiga amonia yg diproduksi dalam jaringan berkombinasi dg glutamat membentuk glutamin, oleh enzim glutamin sintetase.

(A) Glutamine Transports Ammonia in the Bloodstream

REAKSI PEMBENTUKAN

GLUTAMIN

(B) Alanine Transports Ammonia from Skeletal Muscles to the Liver

Alanine berperan penting dalam transpor amino ke hati dalam bentuk non toksik, melalui jalur glucose-alanine cycle

Di otot & jaringan tertentu, degradasi AA untuk fuel, dmn gugus amino dikumpulkan dlm bentuk glutamate melalui proses transaminasi

FIGURE 18–9 Glucose-alanine cycle. Alanine serves as a carrier of ammonia and of the carbon skeleton of pyruvate from skeletal muscle to liver. The ammonia is excreted and the pyruvate is used to produce glucose, which is returned to the muscle.

(4) REACTIONS OF THE UREA CYCLE

Pada organisme ureotelic (termasuk manusia), ammonia disimpan dalam mitochondria sel hepar, lalu diubah menjadi urea dalam siklus urea

This pathway was discovered in 1932 by Hans Krebs (who later also discovered the citric acid cycle) and a medical student associate, Kurt Henseleit.

Produksi urea sebagian besar (sec ekslusif) di hati, dan is the fate of most of the ammonia channeled there.

Urea masuk ke aliran darah, kmd ginjal dan diekskresikan lewat urin.

Urea cycle

UREA IS PRODUCED FROM AMMONIA IN FIVE ENZYMATIC STEPS

The urea cycle begins inside liver mitochondria, but three of the subsequent steps take place in the cytosol; the cycle thus spans two cellular compartments

The first amino group to enter the urea cycle is derived from ammonia in the mitochondrial matrix—NH4+ arising by the pathways of oxidative deamination of glutamat

NH4 generated in liver mitochondria is immediately used, together with CO2 (as HCO3 ) produced by mitochondrial respiration, to form carbamoyl phosphate (an activated carbamoyl group donor, now enters the urea cycle). in the matrix catalyzed by carbamoyl phosphate synthetase I

First, carbamoyl phosphate donates its carbamoyl group to ornithine toform citrulline, with the release of Pi catalyzed by Ornithine Transcarbamoylase and the citrulline passes from the mitochondrion to the cytosol.

The second amino group now enters from aspartate (generated in mitochondria by transamination and transported into the cytosol) by a condensation reaction between the amino group of aspartate and the ureido (carbonyl) group of citrulline, forming argininosuccinate catalyzed by argininosuccinate synthetase, requires ATP and proceeds through a citrullyl-AMP intermediate

The cycle has four enzymatic steps

The argininosuccinate is then cleaved bynargininosuccinase to form free arginine and fumarate, the latter entering mitochondria to join the pool of citric acid cycle intermediates. This is the only reversible step in the urea cycle.

In the last reaction of the urea cycle (step 4 ), the cytosolic enzyme arginase cleaves arginine to yield urea and ornithine. Ornithine is transported into the mitochondrion to initiate another round of the urea cycle.

PATHWAYS OF AMINO ACID DEGRADATION

The pathways of amino acid catabolism, taken together,normally account for only 10% to 15% of the human body’s energy production; these pathways are not nearly as active as glycolysis and fatty acid oxidation

The 20 catabolic pathways converge to form only six major products, all of which enter the citric acid cycle

From here the carbon skeletons are diverted to gluconeogenesis or ketogenesis or are completely oxidized to CO2 and H2O.

1. Jelaskan tahapan degradasi AA

Summary of amino acid catabolism

A. Six Amino Acids Are Degraded to Pyruvate

B. Seven Amino Acids Are Degraded to Acetyl-CoA (tryptophan, lysine, phenylalanine, tyrosine, leucine, isoleucine, and threonine )

The degradative pathways of two of these seven amino acids deserve special mention

1. Tryptophan breakdown is the most complex of all the pathways of amino acid catabolism in animal tissues; portions of tryptophan (four of its carbons) yield acetyl-CoA via acetoacetyl- CoA

Some of the intermediates in tryptophan catabolism are precursors for the synthesis of other biomolecules including nicotinate, a precursor of NADand NADP in animals; serotonin, a neurotransmitter in vertebrates; and indoleacetate, a growth factor in plants.

2. The breakdown of phenylalanine is noteworthy because genetic defects in the enzymes of this pathway lead to several inheritable human diseases

Phenylalanine Catabolism Is Genetically Defective in Some People

Genetic defect in phenylalanine hydroxylase (phenylalanine- 4-monooxygenase), the first enzyme in the catabolic pathway for phenylalanine is responsible for the disease phenylketonuria (PKU), the most common cause of elevated levels of phenylalanine (hyperphenylalaninemia).

C. Five Amino Acids Are Converted to -Ketoglutarate

D. Four Amino Acids Are Converted to Succinyl-CoA

E. Asparagine and Aspartate Are Degraded to Oxaloacetate

SUMMARY Pathways of Amino Acid Degradation

■ After removal of their amino groups, the carbon skeletons of amino acids undergo oxidation to compounds that can enter the citric acid cycle for oxidation to CO2 and H2O.

■ Depending on their degradative end product, some amino acids can be converted to ketone bodies, some to glucose, and some to both. Thus amino acid degradation is integrated into intermediary metabolism and can be critical to survival under conditions in which amino acids are a significant source of metabolic energy.

■ The carbon skeletons of amino acids enter the citric acid cycle through five intermediates: acetyl-CoA, -ketoglutarate, succinyl-CoA, fumarate, and oxaloacetate. Some are also degraded to pyruvate, which can be converted to either acetyl-CoA or oxaloacetate. ■ The amino acids producing pyruvate are alanine, cysteine, glycine, serine, threonine, and tryptophan. Leucine, lysine, phenylalanine, and tryptophan yield acetyl-CoA via acetoacetyl-CoA. Isoleucine, leucine, threonine, and tryptophan also form acetyl-CoA directly. ■ Arginine, glutamate, glutamine, histidine, and proline produce -ketoglutarate; isoleucine, methionine, threonine, and valine produce succinyl-CoA; four carbon atoms of phenylalanine and tyrosine give rise to fumarate; and asparagine and aspartate produce oxaloacetate. ■ A number of serious human diseases can be traced to genetic defects in the enzymes of amino acid catabolism.

1. Jelaskan tahapan degradasi AA

• 11 diantara 20 AA dapat dibentuk dalam tubuh, sedangkan 9 lainnya harus tersedia dalam makanan.

• 10 dari 11 AA non-ess dapat dibentuk dari GLUKOSA, (+ N2).; AA non-ess yang ke 11 (yi tirosin) pembentukannya perlu Phenilalalnin.

• Rantai-C pada 10 AA non-ess berasal dari ANTARA glikolisis & TCA.• 4 AA (Ser, Gly, Sys, Ala) dari Glukosa melalui jalur glikolisis.• Zat antara siklus TCA menyediakan C untuk sintesis 6 AA non-ess lainnya

(Gb. 39.1).

• Selama degradasi AA, α-AA disingkirkan lebih dulu melalui proses transaminasi atau deaminasi.

• Bbrp mekanisme dapat digunakan. Rantai C digeser setelah deaminasi,yg selanjutnya mengalami degradsi dalam bbg cara.

• Selama degradasi, 20 AA proteinogenik hanya memproduksi 7 produk yg berbeda.

• Lima metabolit tsb (2-oxoglutarat, suksinil-KoA, fumarat, oksaloasetat & piruvat), adalah prekursor utk glukoneogenesis yg dapt diubah menjadi glukosa melalui hati & ginjal. AA yg didegradasi menyediakan 1 dari 5 metabolit , yg di sbt AA glukogenik.

• 4 produk degradasi pertama diurut merpk intermediate dalam TCA, sdgkan piruvat diubah mesuk oksaloasetat melalui piruvat karboksilase, shg dapat digunakan untuk glukoneogenesis (garis hijau).

• Kecuali 2 AA (lysin, leusin), semua AA proteinogenik juga bersifat glukogenik.• Secara kuantitatif, AA tsb merpk prekursor penting utk glukoneogenesis. Pada

saat yg sama, AA tsb bersifat anaplerotik, contohnya, AA mengisi siklus TCA sbg umpan reaksi anabolik.

A. DEGRADASI AA

• Dua produk degradasi tambahan (asetoasetat & asetil KoA) tdk berhubungan ke glukonegenesis dalam metabolisme hewan, tp buka berarti mengubah prekursor glukonegenesis.

• Namun, produk tsb dapat digunakan utk sintesis ketone body, asam lemak, dan isoprenoid.

• AA yg mensuplai asetil KoA atau asetoasetat diketahui sbg AA ketogenik.• Hanya leusin dan lisin yg khusus ketogenik.• Terdapat bbrp AA hasil degradasi keduanya glukogenik & ketogenik. • Kelompok tsb termasuk phenilalalnin, tirosin, triptofan, dan isoleusin.• Degradasi asetoasetat menjadi asetil KoA melalui 2 tahapan (tdk nampak). Pertama-

tama, asetoasetat dan suksinil KoA diubah menjadi asetoasetil KoA dan suksinat , dg enzim 3-oxoacid-CoA transferase 2.8.3.5).

• Acetoacetyl CoA kmd dipecah oleh β-oxidation membentuk 2 molekul acetyl CoA, sedangkan suksinat dapat dimetabolisme melalui siklus TCA.

B. DEAMINASI

Terdapat bbrp cara melepas ammonia (NH3) dari AA, yg digambarkan mengguankan AA glutamin, glutamat, alanin, dan serin. 1.Pada AA berrantai cabang (val, Leu, Ile) dan juga Tyr dan ornitin, degradasi dimulai dengan transaminasi. Untul alanin dan aspartat, tahap ini betul2 mrpk tahap degradasi. {detilnya di hal 178).2.Deaminasi oksidatif, dengan pembentukan NADH++H+, apikasinya pada metabolisme animal. Reaksi ini terjadi di hati dan melepas NH3 untuk pembentukan urea (p178).3.Dua AA (asparagin & glutamin yg memiliki gugus amida di rantai samping, dari NH3 dapat dilepaskan melalui hidrolisis (deaminasi hidrolitik). Dalam darah, glutamin merpk molekul transpot penting untuk amino nitrogen. Deaminasi hidrolitik glutamin dalam hati juga menyediakan siklus urea dengan NH3. transpor AA4.Deaminasi eliminasi terjadi ketika degradasi histidin dan serin. H2O pertamakali dieliminasi, menghasilkan produk ANTARA tidak jenuh. Dalam hal ini Serin, produk ANTARA ini pertama2 di bentuk/diubah menjadi imin (tdk nampak), yg dihidrolisis dalam tahap kedua menjadi NH3 dan piruvat, dengan H2O ditingkatkan. H2O tdk hanya terjadi dalam persamaan rx ini.

siklus Urea

1. Jelaskan tahapan degradasi AA 4 tahap: transaminasi; deaminasi oksidatif; transpor amonia; sintesis urea.

2. Bgm pemanfaatan enzim ALT & AST dlm diagnosis kerusakan hati & jantung? ALT = GPT; AST = GOT merupakan enzim2 dengan aktivitas tinggi di hepar. Namun bila hepar terpapar bahan2 kimia toksik CCL4, CHCL3 dll sel hepar rusak, enzim bocor masuk ke darah kadar enzim dalam darah tinggi bukti tingkat keparahan hepar.Juga untuk jantung, bila terjadi serangan jantung, ada sel jantung rusak

enzim CK bocor masuk kedarah bukti ada kerusaakan jantung.

3. Sebutkan AA yg degradasi kerangka C menuju ke asetil-KoA! AA KETOGENIK!

Jwb. Terdapat 7 AA yg membentuk acetyl CoA or acetoacetate , yg dikelompokkan sbg ketogenic. Oyaitu isoleucine, threonine, and the aromatic amino acids (phenylalanine, tyrosine, and tryptophan) diubah menjadi senyawa yg memproduksi glukosa dan asetil-KoA atau asetoasetat. Leucine and lysine tidak menghasilkan glukosa, tetapi memproduksi acetyl CoA and acetoacetate.

4. Kelainan degradasi AA phenilalanin yg menyebabkan phenilketonuria (PKU). Mengapa?

5. Jelaskan biosintesis AA.6. Jelaskan tahap reaksi siklus urea

FIGURE: Overview of amino acid biosynthesis. The carbon skeleton precursors derive from three sources: glycolysis (pink), the citric acid cycle (blue), and the pentose phosphate pathway (purple).

5. Biosintesa AA

Summary of amino acid catabolism

3. Gb. AA ketogenik.

SIKLUS UREA

•Urea (H2N–CO–NH2) adalah asam karbonat diamida. Tdk seperti halnya amonia, krn urea bersifat netral, dan relatif tak toksik. Sebagai alasan bhw molekul mesomer tsb memiliki karakterisitik tidak basis. •Pasangan elektron bebasnya sbg 2 atom nitrogen yg terletak diatas struktur utuh (whole), dan tdk dapat mengikat proton dlm waktu lama. •Sebagai molekul kecil yg tdk bermuatan, urea dapat menembus membran biologis dg mudah. •Terlebih lagi, bhw urea dengan mudah diangkut ke darah dan diekskresi dalam urin. •Urea hanya diproduksi di hati, dalam dalam suatu bagian siklus urea yg dimulai di mitokondria dan berlanjut di sitoplasma. Dua atom N2 diturunkan dari NH4 + (yg awalnya berikatan dg aspartat).•Gugus keto berasal dari hidrogen karbonat (HCO3-), atau CO2 yg dalam keseimbangan dg HCO3-).

[1] Tahap pertama, carbamoyl phosphate dibentuk di mitokondria dari hydrogen carbonate (HCO3–) dan NH4+, dengan 2molekul ATP. Komponen ini, yi gugus carbamoyl (–O–CO–NH2) memiliki potensi kimia tinggi. Di mitokondria hepatik, enzim tsb memperbaiki 20% matrix protein.

[2] Gugus karbamoil ditransfer ke AA non proteinogenik, ornitin, diubah menjadi sitrulin, yg juga non-proteinogenik. Memasuki sitoplasma melalui transporter.

[3] Gugus NH2 kedua molekul urea kemudian, dipaparkan oleh aspartat, yg berkondensasi dg sitrulin menjadi arginino suksinat. ATP diubah menjadi AMP + diposfat (Ppi) utk reaksi endergonik. Untuk meningkatkan keseimbangan rx thd produk samping, diposfat di lepaskan dari keseimbangan melalui hidrolisis.

[4] Terbentuknya fumarate dari argininosuccinate menyebabkan terbentuknya AA proteinogenik Arginin, yg disintesis dalam cara ini dalam metabmolisme mamalia.

[5] Tahap akhir, isourea dilepaskan dari gugus guanidinium arginine melalui hidrolisis (not shown), dan secara tiba2 dibentuk urea kembali. Ornitin diregenerasi dan di return meallui transporter ornitin kedalam mitokondria, yg dapat digunakan untuk siklus sekali lagi.

• Orang dewasa normal, dlm keseimbangan nitrogen (N yg dimakan == N yg diekskresi)

• Produk ekskresi nitrogen adalah UREA melalui urin

• Urea dibentuk di hati ,sbg buangan dari amonia (NH4+) yg toksik bagi otak & sistem saraf pusat.

• Normalnya darah mengandung amonia sedikit (30-40 uM)

• Amonia cepat dikeluarkan dari darah, & diubah menjadi urea di hati.

• Sebagian besar mengalir dalam darah dlm bentuk AA, yaitu ALANIN & GLUTAMIN. (Gb 38.1)

SIKLUS UREA

• Jadi: Nitrogen masuk kedalam siklus ure sbg NH4+ & aspartat.• NH4+ membentuk carbamoil fosfat, lalu bereaksi dg ornitin (senyawa yg

dibeentuk dlm siklus urea).• Aspartat berx dg sitrulin arginin urea (keluar bebas) + ornitin

(kembali ke siklus urea lagi)

GB. REAKSI SIKLUS UREA

TAHAPAN:[1] Pembentukan Carbamoyl

phosphate • dibentuk di mitokondria dari

hydrogen carbonate (HCO3–) dan NH4+, dengan 2molekul ATP.

• Komponen ini, yi gugus carbamoyl (–O–CO–NH2) memiliki potensi kimia tinggi. Di mitokondria hepatik, enzim tsb memperbaiki 20% matrix protein.

• Enzimnya dsbt Karbamoil fosfat sintetase I (CPSI) E yg mengkatalisis rx I dalam siklus Urea, ditemukan di mitokondria HATI.

[2] Pembentukan ARGININ•Gugus karbamoil ditransfer ke AA non proteinogenik, ornitin, diubah menjadi sitrulin, yg juga non-proteinogenik. Memasuki sitoplasma melalui transporter. •Karbamoil fosfat brerx dg ORNITIN SITRULIN.•Ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbamoil fosfat menyediakan energi utk reaksi di mitokondria dikatalis ornitin transkarbamoilase.•Sitrulin dibawa melintasi membran mitokondria, masuk ke sitosol.•Catt: ORNITIN ANALOG SITRAT (pada TCA), ttp AA ornitin ini tdk ikut membentuk protein dlm proses sintesis protein krn tdk terdpt kodon genetiknya (dsbt non proteinogenik).•Di SITOSOL, sitrulin brex dg ASPARTAT (sbr nitrogen kedua) argininosuksinat, dikatalis argininosuksinat sintetase, dibantu ATP yg akan dihidrolis AMP + Ppi.•Catt: (aspartat berasal dari transaminasi oksaloasetat).•argininosuksinase mengubah Argininosuksinat fumarat (berasal dari karbon argininosuksinat) + arginin (berasal dr gugus Nnya). •Fumarat malat (utk membentuk glukosa jalur glukoneogenesis) or regenerasi oksaloasetat)

[3] Pemutusan arginin mengahsilkan UREA•Oleh arginase, arginin urea (dibentuk dari ggs guanino rantai samping arginin) dan ornitin.•Ornitin dibawa ke mitokondria utk memulai siklus urea kembali.

TAMBAHAN SAJAA[3] Gugus NH2 kedua molekul urea kemudian, dipaparkan oleh aspartat, yg berkondensasi dg sitrulin menjadi arginino suksinat. ATP diubah menjadi AMP + diposfat (Ppi) utk reaksi endergonik. Untuk meningkatkan keseimbangan rx thd produk samping, diposfat di lepaskan dari keseimbangan melalui hidrolisis.

[4] Terbentuknya fumarate dari argininosuccinate menyebabkan terbentuknya AA proteinogenik Arginin, yg disintesis dalam cara ini dalam metabmolisme mamalia.

[5] Tahap akhir, isourea dilepaskan dari gugus guanidinium arginine melalui hidrolisis (not shown), dan secara tiba2 dibentuk urea kembali. Ornitin diregenerasi dan di return meallui transporter ornitin kedalam mitokondria, yg dapat digunakan untuk siklus sekali lagi.

FUNGSI SIKLUS UREA SELAMA PUASA•Selama puasa, hati berusaha memeprtahankan kadar gula darah.•AA dari protein otot mrpk sumber C utama utk glukoneogenesis C AA tsb glukosa; sedangkan N AA tsb urea.•Jadi saat PUASa, ekskresi urea >> melalui urin.

•Makin lama puasa otak menggunakan keton bodi jmlh protein otot yg diurai utk glukoneogenesis << pembentukan glukosa dari AA<< pembentukan urea jg <<.

PUASA:•Puasa jangka panjang tjd peruabhan penggunaan bahan bakar.•Akibatnya, jar lebih sedikit menggunakan glukosa, tapi lebih banyak menggunakan BB dari TG (trigliserid) adiposa (mis asam lemak & derivatnya, keton bodi) kadar glukosa tdk menurun drastis bahkan hingga puasa 5-6 minggu, kadar gula tetap 65 mg/dl.•Jika kelaparan kadar badan keton dalam darah (3-5 hr puasa) >> pada kondisi dmk, otak & jar saraf lainnya mulai menggunakan keton bodi akibatnya oksidasi glukosa di jar berkurang (1/3nya) dp saat normal.•Krn penggunaan glukosa menurun, mk kecepatan glukoneogenesis di hati menurun pembentukan urea jg << protein otot & jaringan dpt selamat.•Catt: protein tubuh =protein otot, bukan simpanan BB spt glikogen or TG, ttp protein sbg enzim or bahan kontraksi otot.•Jika prot tubuh terurai besar2an tubuh mengalami gangguan malfungsi organ utama (jantung).•Jadi: Segera stlh makan KH sbg sumber utama glukosa darah.•2 jam setelah makan glikogenolisis dirangsang pasok glukosa ke darah; glukosa jg berasal dari glukoneogenesis.•Selama 12 jam puasa sumber utama glukosa adalah glikogenolisis jalur utama penghasil glukosa keadaan basal.•Setelah 16 jam puasaglikogenolisis & glukoneogenesis perannya sama dlm memelihara glukosa darah.•30 jam setelh makan glikogen hati habis glukoneogenesis satu2nya sumber akibatnya LEMAK sbg BB utama, sdk prote in tbh dipertahankan!

Sumber: Marks et al.,

• Substrat AA untuk glukoneogenensis adalah ALANIN (disintesis jar perifer utk membawa nitrogen).

• Gb. Konversi alanin glukosa pada manusia.

• 1. Alanin, AA glukoneogenik utama, mengalami transaminasi piruvat == glukosa.

• 2. Nitrogen dalam glutamat, dibebaskan sbg NH4+ or • 3. dipindah ke oksaloasetat aspartat • NH4+ dan aspartat masuk ke siklus urea menghasilkan urea. • Singkatnya, C pada alanin glukosa; N urea.• 2 molekul alanin 1 glukosa + 1 urea.

Catt: •NH4+ adalah toksin yg terbentuk dari penguraian urea atau protein oleh bakteri usus, yg tdk dimetabolisme oleh hati yg terganggu (sakit).•Akibatnya kadar NH4+ >> membasahi otak deplesi senyawa ANTARA dalam TCA dan ATP sistem saraf pusat.•Alfa-KG (sat antara TCA), berikatan dg NH4+ glutamat, dikatalis glutamat DH.•Glutamat berx dg NH4+ glutamin. Dst…

Gb. Pengaktifan karbamoil fosfat sintase I (CPSI). Arginin merangsang pebentukan N-asetil glutamat, yg mengaktifasi CPSI.

5. PKU?

• Awalnya aktivitas PAH (phenylalanine hydroxylase ) normal, ttp defisiensi dihydropteridine reductase (DHPR) (enzim yg dibutuhkan untuk regenerasi tetrahydrobiopterin (BH4))(kofaktor PAH).

• Jika kofaktor << aktivitas PAH << Phe tdk diubah menjadi tirosin Phe menumpuk di darah

• BH4 juga kofaktor untuk 2 reaksi hidroksilasi lain dalam sintesis neurotransmiter dalam otak.

• Jika defist BH4 gangguan aktivitas neurotransmiter sistem saraf pusat bermanifestasi pada gangguan neurologis dan bahkan kematian.

• Pasien hiperfenilalaninemia tjd penurunan kadar Phe di plasma pasien yg dietnya mengandung AA terbatas, ttp tetap terdapat progresifitas gejala neurologis yg mengganggu, dan biasanya mati pada 2 tahun pertama (utk hiperfenilalanemia malignan).

• Bayi2 tsb aktivitas PAH (phenylalanine hydroxylase ) normal, ttp defisiensi dihydropteridine reductase (DHPR) (enzim yg dibutuhkan untuk regenerasi tetrahydrobiopterin (BH4))(kofaktor PAH). Gb 39.18).

• Seringnya, aktivitas DHPR normal, tapi terdapat defect dalam biosintesis BH4.

• BH4 juga kofaktor untuk 2 reaksi hidroksilasi lain dalam sintesis neurotransmiter dalam otak, yi:

• a. hidroksilasi tryptofan 5-hydroxytryptophan • B. hidroksilasi tyrosine L-dopa (bab 48)• Hasilnya, jika defisit dalam aktivitas neurotransmiter

sistem saraf pusat atau bagiannya bermanifestasi pada gangguan neurologis dan bahkan kematian.

• Phenylketonuria (PKU) adalah kelainan yang disebabkan pembentukan asam amino phenylalanine ((AA esensial yang tidak bisa disintesa oleh tubuh tetapi ada pada makanan).

• Kelebihan phenylalanine biasanya berubah ke tyrosine, asam amino lain, dan disisihkan dari tubuh.

• Tanpa adanya enzim yang mengubahnya ke tyrosine, phenylalanine menjadi lebih berkembang di darah dan menjadi racun di otak, menyebabkan retardasi mental.

• Banayk terjadi pada bayi baru lahir. • Bayi baru lahir dengan PKU jarang mempunyai gejala

segera, walaupun kadang-kadang ditandai dg mengantuk atau makan yg kurang baik. Jika tidak diobati, keterbelakangan mental pada tahun pertama makin parah.

• Gejala lain: pusing, mual dan muntah, bercak seperti eksim, kulit & rambut tipis, agresif atau berprilaku membahayan dirinya, hiperaktif, dan kadang-kadang gejala psikiatrik.

• Anak yang tak diobati bau tubuh dan air kencing & keringatnya "mousy" akibat hasil sampingan phenylalanine (phenylacetic asam).

• Untuk mencegah RM (retardasi mental) asupan phenylalanine harus dibatasi (tetapi tidak dihilangkan total) di mulai pada beberapa minggu pertama kehidupan.

• Semua sumber protein alami mengandung terlalu banyak phenylalanine, mk anak PKU tidak boleh makan daging, susu, atau makanan lain yang berisi protein. mereka harus makan jenis phenylalanine non food, tetapi bisa dari bahan sintettik.

• Makanan alami rendah protein (buah-buahan, sayur, dan tanaman biji-bijian tertentu ) dengan jumlah terbatas dapat dimakan.

• Diet yang ketat, dimulai sedini mungkin perkembangan normal. • Tetapi, jika diet tidak terpelihara anak tsb mengalami kesukaran di sekolah. • Diet yang ketat dimulai sesudah usia 2 sampai 3 tahun dapat mengontrol hiperaktif ,

ketidak pedulian ekstrim dan meningkatkan IQ, tetapi tidak memperbaiki RM orang dewasa PKU.