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67. SeV による画期的抗腫瘍ワクチンの開発
米満 吉和
Key words:センダイウイルスベクター,樹状細胞,抗腫瘍免疫,体外増幅,サイトカインカクテル
千葉大学 大学院医学研究院 遺伝子治療学
緒 言
難治性腫瘍に対する免疫療法の期待は高く,特に樹状細胞 (DC) を用いた細胞療法は多くの腫瘍に対し有用であると考えられている.しかしながら,腫瘍免疫療法の奏功率は,期待に達していないのが現状である1).これまで本研究に関連して我々は,RNA ウイルスベクターであるセンダイウイルス(SeV)ベクター2)が血球系に親和性の高いベクターであり3),これを DC に感染させることにより,DC を成熟化させ,そのDC をマウス腫瘍内に接種すると抗腫瘍免疫が亢進し腫瘍を退縮させることを示してきた4,5).本研究では,DC療法の臨床効果向上のために新技術開発を行った.具体的には,転移抑制効果を示すDC療法を開発し,動物実験において優れた肺転移抑制に成功した.さらに臨床効果の隘路6)となっている樹状細胞の数的問題,即ち臨床において DC の投与量が動物実験で効果が得られる量に比して相対的に低い点を克服すべく,DC の体外増幅方法を開発した.
1.ラット前立腺癌の肺転移に対する,欠失型 SeV感染樹状細胞によるワクチン効果腫瘍接種 3 週後の肺転移結節数は,無治療群では数百に及ぶのに対し,SeV 感染 DC 治療群は数十個と強力に肺転移を抑制した(図1).肺転移抑制は,未熟 DC や他刺激 DC を投与しても SeV 感染 DC 治療群にみられた強力な効果は見られなかった.興味深いことにこの転移抑制効果は,腫瘍融解物との接触による DC の教育も不要であり,DC の一回投与でもほとん
上原記念生命科学財団研究報告集, 22(2008)
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ど同様の効果が得られた.また,SeV 感染 DC の数を減少させるとそれに伴って,効果も薄くなった.さらに,抗体投与によりNK細胞を枯渇させると,SeVDC の転移抑制効果が消失することから,SeV 感染 DC がもたらす転移抑制にNK細胞が大きく関わっていることが明らかになった.
SeV ベクターは,高率に DC に感染し特有の経路により DC を賦活化する 9).SeV 感染 DC 投与特異的に実験肺転移を抑制した点は,非常に新しい発見である.NKの寄与の点から,SeVDC は獲得免疫のみならず自然免疫の賦活化にも重要であることが推察され,この効果から今後の臨床的応用を期待させる.またサイトカイン投与により機能的 DC を大幅に増幅することに成功した.本技術はヒトへの応用の可能性も高く,十分量のDC を供給することによる治療効果の向上と,患者への低侵襲化が期待される. 本研究の共同研究者は,千葉大学大学院医学研究院遺伝子治療学の上田泰次、喜納宏昭である.
文 献
1) Rosenberg, S.A., Yang J.C., & Restifo. N.P. : Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines.Nat. Med., 10 : 909- 915, 2004.
2) Li, H.O., Zhu Y.F., Asakawa M., Kuma H., Hirata T., Ueda Y., Lee YS., Fukumura M., Iida A., KatoA., Nagai Y. & Hasegawa M. : A cytoplasmic RNA vector derived from nontransmissible Sendai viruswith efficient gene transfer and expression. J. Virol., 74 : 6564- 6569, 2000.
3) Yoshida K., Yonemitsu Y., Tanaka S., Yoshida S., Shibata S., Kondo H., Okano S., Ishikawa F., AkashiK., Inoue M., Hasegawa M. & Sueishi K. : In vivo repopulation of cytoplasmically gene-transferredhematopoietic cells by temperature sensitive mutant of recombinant Sendai viral vector. Biochem.Biophys. Res. Commun., 361 : 811-816 2007.
4) Shibata S., Okano S., Yonemitsu Y., Onimaru M., Sata S., Nagata-Takeshita H., Inoue M., Zhu T.,Hasegawa M., Moroi Y., Furue M. & Sueishi K. : Induction of efficient antitumor immunity usingdendritic cells activated by recombinant Sendai virus and its modulation of exogenous interferon-ßgene. J. Immunol., 177 : 3564-3576, 2006.
5) Yoneyama Y., Ueda Y., Akutsu Y., Matsunaga A., Shimada H., Kato T., Kubota-Akizawa M., OkanoS., Shibata S., Sueishi K., Hasegawa M., Ochiai T. & Yonemitsu Y. : Development ofimmunostimulatory virotherapy using non-transmissible Sendai virus-activated dendritic cells.Biochem Biophys Res Commun., 355 : 129-135, 2007.
7) Nihei N., Kouprina N., Larionov V., Oshima J., Martin GM., Ichikawa T. & Barrett JC. : Functionalevidence for a metastasis suppressor gene for rat prostate cancer within a 60-kilobase region onhuman chromosome 8p21-p12. Cancer Res., 62 : 367-370, 2002.
8) Asai T., Ueda T., Itoh K., Yoshioka K., Aoki Y., Mori S. & Yoshikawa H. : Establishment andcharacterization of a murine osteosarcoma cell line (LM8) with high metastatic potential to the lung.Int. J. Cancer., 76 : 418-422, 1998.
9) Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T., Shinobu N., Imaizumi T., Miyagishi M., Taira K., Akira S,& Fujita T. : The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-inducedinnate antiviral responses. Nat. Immunol., 5 : 730-737, 2004.