República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional 2018 - Año del Centenario de la Reforma Universitaria Disposición Número: DI-2018-638-APN-ANMAT#MSYDS CIUDAD DE BUENOS AIRES Martes 2 de Octubre de 2018 Referencia: 1-0047-0000-011296-17-7 VISTO el Expediente N° 1-0047-0000-011296-17-7 del Registro de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y CONSIDERANDO: Que por las presentes actuaciones la firma GENZYME DE ARGENTINA S.A., solicita la aprobación de nuevos proyectos de prospectos para la Especialidad Medicinal denominada CERDELGA / ELIGLUSTAT, Forma farmacéutica y concentración: CAPSULAS DURAS 100 mg; aprobada por Certificado N° 58.379. Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los alcances de las normativas vigentes, Ley de Medicamentos 16.463, Decreto 150/92 y la Disposición N°: 5904/96 y Circular N°4/13. Que la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos ha tomado la intervención de su , competencia. Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N° 1490/92 y Decreto N° 101 de fecha 16 de Diciembre de 2015. Por ello: EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA DISPONE: ARTICULO 1°. — Autorizase a la firma GENZYME DE ARGENTINA S.A. propietaria de la Especialidad Medicinal denominada CERDELGA / ELIGLUSTAT, Forma farmacéutica y concentración: CAPSULAS DURAS 100 mg, el nuevo proyecto de prospecto obrante en el documento IF-2018-34271749-APN-DERM#ANMAT.
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República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional 2018 - Año del Centenario de la Reforma Universitaria
Disposición
Número: DI-2018-638-APN-ANMAT#MSYDS
CIUDAD DE BUENOS AIRES Martes 2 de Octubre de 2018
Referencia: 1-0047-0000-011296-17-7
VISTO el Expediente N° 1-0047-0000-011296-17-7 del Registro de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y
CONSIDERANDO:
Que por las presentes actuaciones la firma GENZYME DE ARGENTINA S.A., solicita la aprobación de nuevos proyectos de prospectos para la Especialidad Medicinal denominada CERDELGA / ELIGLUSTAT, Forma farmacéutica y concentración: CAPSULAS DURAS 100 mg; aprobada por Certificado N° 58.379.
Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los alcances de las normativas vigentes, Ley de Medicamentos 16.463, Decreto 150/92 y la Disposición N°: 5904/96 y Circular N°4/13.
Que la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos ha tomado la intervención de su , competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N° 1490/92 y Decreto N° 101 de fecha 16 de Diciembre de 2015.
Por ello:
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA
DISPONE:
ARTICULO 1°. — Autorizase a la firma GENZYME DE ARGENTINA S.A. propietaria de la Especialidad Medicinal denominada CERDELGA / ELIGLUSTAT, Forma farmacéutica y concentración: CAPSULAS DURAS 100 mg, el nuevo proyecto de prospecto obrante en el documento IF-2018-34271749-APN-DERM#ANMAT.
ARTICULO 2°. — Practíquese la atestación correspondiente en el Certificado N° 58.379, cuando el mismo se presente acompañado de la presente Disposición.
ARTICULO 3°. - Regístrese; por el Departamento de Mesa de Entradas notifiquese á interesado, haciéndole entrega de la presente Disposición y prospecto. Gírese a la Dirección de Gestión de Información Técnica a sus efectos. Cumplido, archívese.
EXPEDIENTE N° 1-0047-0000-011296-17-7
Digitalty signed by CHIALE Carlos Alberto Dele: 2010.10.02 17;47:41 ART
-Locaton: Ciudad Autónoma de Buenos Aires
CRY105 Alberto Chialc Administrador Administración Nacional de Medicamentos. Alimentos y Tecnologia Médica Ministerio de Salud y Desarrollo Social
130518 Sonad broEsnom DOCUMENTAL ELECTRONICS • DE
as 5540E9810N DOCUMENTAL ELECTRONIC,. - GOE.E4AR 3451INSTER/0 DE MODERNIZACION 83,5ECRETARN DE MODERNIZA° ON 40M19133.71141/4 4•441NumbarCIJIT 30715117584
314 2011 10.02 17147141 40300
•
PROYECTO DE PROSPECTO
CERDELGA-
ELIGLUSTAT TARIATO :100 MG
Captilalkkuras.'
- ,Autórizado bajo condiciones especiales
- 'Industria irlandesa
Ventá bajo-receta archivada
COMPOSICIÓN_ CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada Cápsula dé Cerdelga contiene 100 mg de ejiglustat tartrato (equivalente a 84,4 mg de
, dolor abdominal*, reflujo gastroesofágico', distensión abd
gastritis
Trastornos musculoesquelétitos y del tejido conjuntivo
Comunes Artralgia
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Comunes Fatiga
La incidéncia de la reacción adversa fue igual o superior con placebo que con Cerdelga en el
estudio pivotal controlado con placebo ENGAGE.
Notificación de sospechas deleacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas.al medicamento tras su autorización.
Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se
invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas al
laboratorio a través del número de teléfono (11) 47086900 o a la ANMAT a través de la página
web: http://www.a n m at.gov.ar/fa rrn acovigi la ncia/Notificar.asp.
SOBREDOSIS
La concentración plasmática de eliglustat más alta observada hasta la fecha ocurrió en un
estudio de fase I de escalación de dosis, a dosis única, en voluntarios sanos, en un sujeto que
recibió una dosis equivalente a aproximadamente 21 veces la dosis recomendada para
pacientes con EG1. En el momento de la concentración plasmática máxima (59 veces superior a
las condiciones- terapéuticas normales), el sujeto experimentó mareo marcado por falta de
equilibrio, hipotensión, bradicardia, náuseas y vómitos.
En el caso de una sobredosis aguda, el paciente debe ser observado cuidadosamente y recibir
tratamiento sintomático y de apoyo.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o
comunicarse con loscentros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (11) 4962-
6666/2247 — Hospital General de Niños Pedro de Elizalde: (11) 4300-2115 — Hospital A.
Posadas: (11) 4654-6648/4658-7777.
ENSAYOS CLÍNICOS.
Farmacodinamia
En ensayos clínicos en pacientes con EG1 que no habían recibido tratamiento previo, los,
niveles plasmáticos de GL-1 eran elevados en la mayoría de estos pacientes y descendieron con
el tratamiento con Cerdelga. Además, en un ensayo clínico en pacientes con EG1 estabilizados
con terapia de reemplazo enzimático (TRE) (es decir, que ya habían alcanzado los objetivos
1
Cynthia stolin:
Apoderada-Legal
DNI 20.742.031
Genzyme de Argentina S.A.
LQQ.C9, Liliana Otero -
Directora Técnica
M.N. 8.941
Genzyme de Argentina S.A.
Liliana Otero Directora Técnica M.N. 8.941
.Genzyme de Argentina S.A.
CyntlQ. estolin Apoderada Legal DNI 20.742.031
, GenzYme de A;:gentin S.A.
1
IN4 IV1 . 4 .
bell" Prf °LIADO .....
terapéuticos con la TRE antes de iniciar el tratamiento con Cerdelga), los niveles plasm 1.1cos de
GL-1 eran normales en la mayoría -de los pacientes y descendieron con el tratamiento con
Cerdelga.
Evaluación eléctrotardiográfica
No se oblé'rvaron efectos prolonga-dores dél QTc clínicarrierite siánificátivos de Cerdelga en
do-sil-únicas de hasta 675 mg.
El intervalo Qt corregido para la frecuencia cardíaca según el método de Fridericia (QTcF) se
evaluó en un estudio aléatorizado, controlado con placebo y control activo (400 mg de
moxifloxacina), con grupos cruzados y dosis únicas en 47 sujetos sanos. En este ensayo, que
demostró tener capacidad para detectar efectos pequeños, el límite superior del intervalo de
confianza unilateral al 95% para el mayor QTcF ajustado por placebo y corregido según el valor
basal-del estudio se situó por debajo de 10 ms, el umbral de preocupación para las autoridades
regulatorias.
*Si bién no hubo 'efectos evidentes en la frecuencia• cardíaca, se observaron incrementos
'relacionados con la dosis en el cambio desde el inicio del estudio corregido por platebo en los
intervalos PR, QRS y QTc. Según los modelbs FC/FD, se prevé que las concentraciones
plasmáticas de eliglustat 11 veces superiores a la Cmáx prevista en humanos causen
incrementos medios (límite-superior del intervalo de confianza al 95 %) en los intervalos PR,
QRS,y QTcF de 18,8(20,4), 6,2 (7,1) y 12,3 (14,2) ms respectivamente.
Farmacocinética
Absorción
ala.mediana de-tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en plasma se sitúa entre 1,5
- y13 -horas después de la -adMinistración, con una biodisponibilidad oral baja (<5%) debido a un -
-SiánificátiVo rnetábolisino de primer paso. Eliglustat es un sustrato del transportador de eflujo
Glicoproteína P (gp-P). El alimento no produce efectos clínicamente relevantes en la
farmacocinética de eliglustat. Tras la administración repetida de 100 mg de Cerdelga dos veces
al dia, la concentración plasmátka en estado de equilibrio se alcanzó en 4 días, con una tasa de
acumulación de 3 veces o menos.
. Distribución-
Eliglustat se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (del 76 % a 83 %) sin
partición significativa de las células sanguíneas. Tras la administración intravenosa de una dosis
.única de- 42 mg el volumen de distribución fue de 816 II, lo que perrnite suponér una
distribución generalizada en los tejidos. Los estudios preclínicos demostraron una distribución
generalizada de eliglustat en los tejidos, incluida la médula ósea.
Metabolismo
l"'‘ .....
30%
flrf °LIADO ..... ....
Eliglustat se metaboliza extensamente con una eliminación elevada, sobre todo a través del
CYP2D6 y, en Menor medida, del CYP3A4. Las principales vías metabólicas de eliglustat incluyen
la oxidación secuencial del grupo octanoil, seguida de la oxidación del grupo 2,3-dihidro-1,4-
benzodioxano, o una combinación de las dos vías, lo que da lugar a múltiples métabolitos
oxidativos. No se prevé que ningún metabolito contribuya a la actividad farmacológica de
CERDELGA.
Eliminación
Tras la administración oral, la mayor parte de la dosis administrada se excreta en la orina (41,8
%) yen las heces (51,4 %), principalmente como metabolitos, con menos del 1 % del fármaco
inalterado. Tras la administración intravenosa de una dosis única de 42 mg, la eliminación
corporal total de eliglustat fue de 86 l/h. Tras dosis repetidas de 100 mg de Cerdelga dos veces •
al día, la semivida de eliminación de eliglustat es de 4 a 7 horas aproximadamente en no ML y
:de 9 horas en MI.
Características en pacientes
El análisis farmacocinético poblacional revela que el fenotipo previsto del CYP2D6 según el
genotipo constituye el factor mas importante que afecta a la variabilidad farmaco-cinética. Los
individuos con un fenotipo previsto de metabolizador lento del CYP2D6 (aproximadamente
entre el 5 % y el 10% de la población) exhiben concentraciones más altas de eliglustat que los
metabolizadores intermedios o los metabolizadores rápidos del CYP2D6.
Según el análisis farmacocinético poblacional, el género, el peso °corporal, la edad y la raza
tuvieron un impacto limitado o nulo en la farmacocinética de eliglustat.
La•eficacia de Cerdelga se evaluó en tres ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de
Gaucher tipo 1.
Estudio de fose 3 de Cerdelga en pacientes con EG1 sin tratamiento previo: Ensayo 1
(ENGAGE)
El Ensayo 1 fue un 'estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con
placebo que evaluó la eficacia y seguridad de Cerdelga en 40 pacientes con EG I sin tratamiento
previo, de 16 años de edad o más (mediana: 30,4 años) con esplenomegalia y alteraciones
hematológicas preexistentes. Los pacientes no debían haber recibido tratamiento con una TRS
en los últimos 6 meses ni TRE en los últimos 9 meses previos a la aleatorización; ninguno de los
pacientes del estudio, excepto 5, había recibido terapia previa. Los pacientes fueron
estratificados según el volumen esplénico inicial [5 20 o > 20 múltiplos del valor normal (.MN)) y
aleatorizados en una proporción. 1:1 para recibir Cerdelga o . placebo durante el período de
análisis primario en ciego de 9 meses. Los pacientes aleatorizados al tratamiento con Cerdelga
recibieron una dosis inicial de 42 mg dos veces por día, con .un aumento de la dosis a 100 mg
dos veces por día posible a partir de la semana 4 según la concentración plasmática mínima en
Cvnthia 1 in Liliana Otero 52-)
éPOderadá-Legal Directora Técnica
ONI 20.742031 M.N. 8.941
Genzyme de Argentina S.A. Genzyme de Argentina S.A.
Placebo **
(n=20)
Cerdelga (n=20)
Diferencia (Cerdelga -
Placebo) [IC 95%]
Valor p*
Cambio porcentual en el volumen esplénico MN
(%) 2,26 -27,77
-30,0 [-36,8; -23,2]
<0,0001
Cambio absoluto en el nivel de hemoglobina (g/dl) -0,54 0,69
1,22 [0,57; 1,88]
0,0006
Cambio porcentual en el olumen hepático MN (%) 1,44-5,20
-6,64 [-11,37; -1,91]
0,0072
Cambio porcentual en el recuento de plaquetas (%) 41,06 -9,06 32,00
[23,95; 58,17] <0,0001 ,
Tabla 2: Cambio desde el inicio del estudio hasta el mes 9 en pacientes con EG1 sin
tratamiento previo que recibieron tratamiento con Cerdel a en el Ensayo 1
la semana 2.
El punto final primario fue el cambio porcentual en el volumen esplénico (en MN) desde el
inicio hasta los 9 meses, en comparación con el placebo. Los puntos finales secundarios fueron
el cambio absoluto en el nivel de hemoglobina, el cambio porcentual en el volumen hepático
(en MN) y el cambio porcentual en el recuento de plaquetas desde el inicio hasta los 9 meses,
en comparación con el placebo.
En el inicio, los volúmenes esplénicos medios eran de 12,5 y 13,9 MN en los grupos de placebo
y Cerdelga, respectivamente, y los volúmenes hepáticos medios eran de 1,4 MN en ambos
grupos. Los niveles medios de hemoglobina eran de 12,8 y 12,1 g/dl, y los recuentos de
plaquetas eran de 78,5 y 75,1 x 109/1, respectivamente.
Durante el periodo de análisis primario de 9 meses, Cerdelga demostró mejoras
estadísticamente significativas en todos los criterios de valoración principales y secundarios en
comparación con el placebo, como se muestra en la Tabla 2.
MN = múltiplos del valor normal, IC e intervalo de confianza
'Las estimaciones y el valor de p se basan en un modelo ANCOVA que incluye el grupo de tratamiento, el grupo de gravedad inicial del estado del bazo (5 20 MN, > 20 MN) y el valor del
paránietro inicial. **E Todos los pacientes pasaron a tratamiento con Cerdelga a los 9 meses.
Durante un período de tratamiento a largo plazo a rótulo abierto con Cerdelga (fase de
extensión), todos los pacientes con datos completos que continuaron recibiendo Cerdelga
mostraron mejoras adicionales a lo largo de la fase de extensión. Los resultados (cambio
respecto al:valor basal) después de 18 meses, 30 meses y4,5 años de exposición a Cerdelga en
los siguientes puntos finales fueron: aumento medio del nivel de hemoglobina (1,1 g / dl) =
39], 1,4 g / dl [n = [58], y 1,4 "g / dl [n = 12]), aumento medio del recuento de plaquetas [58],
C1 'TOSO- Ádá1adaTejaI DNI 20:742031 deniyme de Argentina S.A,
Liliana Otero DiréctdráTélniCá M.N. 8.941
Genzyme de Argentina S.A.
República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional 2018 - Año del Centenario de la Reforma Universitaria
Hoja Adicional de Firmas Anexo
Número: IF-2018-34271749-APN-DERM#ANMAT
CIUDAD DE BUENOS AIRES Miércoles 18 de Julio de 2018
Referencia: 11296-17-7 prospecto cerdelga
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DIgtIaIf isIgned by GESTION DOCUMENTAL ELECTRONICA GDE OS: cr,GESTION DOCUMENTAL ELECTRONICA • GDE, c•AR, o-MINISTERIO DE MODERNIZACION, ou=SECRETARIA DE MODERNIZACION ADMINISTRATIVA, nrialNumberCLIIT 30715117064 Date: 2018.07.18 1416:00
Claudia Saidman Técnico Profesional Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
01811114 1101•1 55 GESTIÓN DOCUMENTAL 11E1111011a - 005 01 4041E9110N DOCUMENTAL ELECTRONC2. • GOE.44.411. 841811411711213 DE 1/001121412ACION. ctiaSECP FIARLA DE