123 CAPÍTULO IV Determinação de parâmetros cinéticos da reação de decomposição térmica do prednicarbato isolado e em mistura física 1:1 com o estearato de glicerila, por termogravimetria, empregando-se método isotérmico e não-isotérmico Neste capítulo, utilizou-se a termogravimetria para a determinação de parâmetros cinéticos da reação que corresponde à primeira etapa do processo de decomposição térmica do prednicarbato, empregando-se método isotérmico (equação de Arrhenius) e método não- isotérmico ou dinâmico (OZAWA, 1965). Os ensaios foram realizados com a amostra do fármaco isolado e em mistura física 1:1 com o excipiente estearato de glicerila, substância que se mostrou incompatível quimicamente com o prednicarbato (Capítulo III). A avaliação dos valores da E a desta reação, obtidos para ambas as amostras, mostrou-se eficaz na determinação da suscetibilidade do fármaco frente ao processo de decomposição térmica. “Agir, eis a inteligência verdadeira. Serei o que quiser. Mas tenho que querer o que for. O êxito está em ter êxito, e não em ter condições de êxito. Condições de palácio tem qualquer terra larga, mas onde estará o palácio se não o fizerem ali?” (Fernando Pessoa)
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CAPÍTULO IV
Determinação de parâmetros cinéticos da reação de decomposição
térmica do prednicarbato isolado e em mistura física 1:1 com o
estearato de glicerila, por termogravimetria, empregando-se
método isotérmico e não-isotérmico
Neste capítulo, utilizou-se a termogravimetria para a determinação de parâmetros cinéticos da
reação que corresponde à primeira etapa do processo de decomposição térmica do
prednicarbato, empregando-se método isotérmico (equação de Arrhenius) e método não-
isotérmico ou dinâmico (OZAWA, 1965). Os ensaios foram realizados com a amostra do
fármaco isolado e em mistura física 1:1 com o excipiente estearato de glicerila, substância que
se mostrou incompatível quimicamente com o prednicarbato (Capítulo III). A avaliação dos
valores da Ea desta reação, obtidos para ambas as amostras, mostrou-se eficaz na
determinação da suscetibilidade do fármaco frente ao processo de decomposição térmica.
“Agir, eis a inteligência verdadeira. Serei o que quiser. Mas tenho que querer o
que for. O êxito está em ter êxito, e não em ter condições de êxito. Condições de
palácio tem qualquer terra larga, mas onde estará o palácio se não o fizerem ali?”
(Fernando Pessoa)
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4.1 INTRODUÇÃO
A concepção de cinética química foi baseada originalmente em estudos empíricos de
reações homogêneas em fase gasosa. Este mesmo conceito foi posteriormente aplicado para
soluções e, eventualmente, para reações em fase sólida. O conceito cinético em fase sólida
não foi desenvolvido separadamente, entretanto, a aplicação deste pode ser justificada devido
à similaridade observada com as reações homogêneas. O estudo cinético de reações
homogêneas tem como objetivo determinar parâmetros cinéticos que possam ser utilizados
para predizer a estabilidade de determinadas substâncias químicas. A cinética de reação
estimulada termicamente é normalmente estudada sob condições de aquecimento isotérmico
e/ou não-isotérmico (dinâmico). A equação de Arrhenius, utilizada em estudos cinéticos
isotérmicos, por exemplo, foi desenvolvida empiricamente e depois fundamentada com teoria
proveniente dos estudos em fase gasosa (teoria da colisão) e soluções (teoria do estado de
transição). Esta última teoria foi utilizada para explicar a aplicação desta equação em reações
no estado sólido (GALWEY; BROWN, 2002). Assim, o estudo cinético no estado sólido
parte de princípios cinéticos homogêneos e, portanto, para que se possa realizar este tipo de
estudo, deve-se controlar certas variáveis pertinentes a sistemas originalmente heterogêneos,
tais como tamanho e forma das partículas.
As técnicas termoanalíticas podem ser utilizadas para a realização de estudos de
reações no estado sólido com o intuito de se determinar parâmetros cinéticos, como por
exemplo, a energia de ativação (Ea), o fator freqüência (A) e a ordem de reação (BROWN,
2001; CHENG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO,
2002; OLIVEIRA; FERRAZ; MATOS, 2005; CIDES et al., 2006; FELIX et al., 2009). A
partir destes parâmetros, é possível mensurar a variação de uma propriedade da amostra
quando esta é aquecida (estudo cinético dinâmico) ou mantida a uma temperatura constante
(estudo cinético isotérmico). Quando a reação envolve variação de massa (Δm) em função do
aquecimento, o estudo cinético pode ser realizado por termogravimetria. O estudo cinético em
reações no estado sólido também pode ser conduzido com base na determinação do calor
gerado ou consumido com a utilização da técnica termoanalítica de DSC. Qualquer
metodologia analítica que é capaz de medir o consumo de um reagente ou a formação de um
determinado composto pode ter suas medições convertidas em gráficos em função do tempo
(t) ou temperatura (T) (BROWN, 2001).
Para a realização dos estudos cinéticos isotérmicos, as amostras são submetidas a pelo
menos quatro temperaturas constantes, enquanto que para o estudo não-isotérmico, os
125
métodos envolvem o aquecimento das amostras sob uma ou mais razões de aquecimento (β)
constantes. Os métodos isotérmicos se assemelham àqueles usados em cinéticas homogêneas
para produzir resultados dependentes do tempo (t). Os métodos não-isotérmicos, por sua vez,
produzem resultados que dependem da temperatura (T). O método convencional para o estudo
isotérmico por termogravimetria utiliza a equação de Arrhenius para a determinação de
parâmetros cinéticos, como por exemplo, a energia de ativação (Ea). Para o estudo cinético
não-isotérmico ou dinâmico por termogravimetria, o método descrito por OZAWA, feito por
aproximação linear baseado em cálculos integrais a partir da equação de Arrhenius, é muito
empregado, e também permite determinar tais parâmetros (OZAWA, 1965; CHENG et al.,
2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al.,
2006; FELIX et al., 2009).
4.1.1 Determinação de parâmetros cinéticos de reações por termogravimetria com a
utilização de método isotérmico
O método isotérmico é muito utilizado para acompanhar a cinética de uma reação de
decomposição no estado sólido: são traçados vários gráficos de fração decomposta () versus
tempo (t), mantendo-se constantes as temperaturas (T) na região de interesse. O método
cinético isotérmico apresenta, como principal diferença em relação ao método não-isotérmico,
a possibilidade de realizar as medidas de (fração decomposta) em função do tempo (t).
Enquanto que no estudo cinético não-isotérmico ou dinâmico a razão de aquecimento é
utilizada como uma variável para obtenção de cada uma das curvas termogravimétricas, no
estudo isotérmico a razão de aquecimento é sempre a mesma, sendo variadas as temperaturas
das isotermas e avaliado o tempo de decomposição para uma faixa definida de perda de
massa. Uma desvantagem apresentada pelo método isotérmico em relação ao dinâmico é que
geralmente são necessários tempos relativamente longos para aquisição dos dados.
O cálculo da energia de ativação é baseado na equação de Arrhenius (1),
k(T) = A.e –Ea/RT (1)
em que A representa o fator freqüência ou termo pré-exponencial, Ea a energia de ativação, R
a constante geral dos gases (8,31 J.mol-1.K-1) e T a temperatura absoluta (K).
126
4.1.2 Determinação de parâmetros cinéticos de reações por termogravimetria com a
utilização de método não-isotérmico ou dinâmico
WENDLANDT (1986) classificou os métodos cinéticos não-isotérmicos como sendo
métodos diferenciais, integrais e aproximativos. O método proposto por OZAWA (1965) para
este tipo de estudo é baseado em cálculos integrais a partir da equação de Arrhenius (Equação
1).
Em análise térmica, a temperatura (T) é uma função do tempo (t), e geralmente, a
relação dT/dt = (constante) é verdadeira, onde é a razão de aquecimento (°C.min-1). Por
outro lado, se a equação de Arrhenius é separada por variáveis x e t, a seguinte expressão (2)
pode ser obtida:
A resolução da equação de OZAWA, com base nas informações acima apresentadas,
pode ser expressa da seguinte forma (3):
em que Ea representa a energia de ativação, R a constante geral dos gases, dT a variação de
temperatura e T a temperatura absoluta (K).
As variáveis desconhecidas são A, Ea e a forma de f() ou de g(), que devem ser
determinadas a partir de dados experimentais. Desta maneira, a cinética da reação fica
completamente especificada por três partes de informação, denominadas de triplete cinético:
o modelo da reação [f() ou de g()] e os dois parâmetros de Arrhenius (A e Ea).
O termo pré-exponencial ou fator freqüência, A, fornece uma medida da freqüência de
ocorrência de uma situação da reação, usualmente considerando como um fator intrínseco a
freqüência de vibração na coordenada de reação. A energia de ativação, Ea, é descrita como a
barreira energética requerida para converter reagentes em produtos. A ordem da reação pode
ser definida como a variação da velocidade da reação com a concentração dos reagentes. A
cinética de reações de decomposição de fármacos e medicamentos pode ser classificada da
seguinte maneira: reações de ordem zero, de primeira ordem e de segunda ordem
(LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). A reação de ordem zero ocorre quando a perda
(3)
(2)
g() = 1 0
dx
f(x) = A
T
T0 exp (- Ea
RT ) dT
x 1
x 0
dx
f( ) =
t 1
t 0 A exp ( -
E a
RT ) dT
127
ou decomposição do fármaco independe da concentração de reagente e é constante com
relação ao tempo. A cinética de primeira ordem pode ser observada quando a degradação do
fármaco for diretamente proporcional à concentração remanescente com relação ao tempo.
Por fim, a cinética de segunda ordem é verificada quando a velocidade de reação for
proporcional ao quadrado da concentração atual do produto.
Grande número de trabalhos vem sendo publicado visando a aplicação das técnicas
termoanalíticas com o objetivo de se determinar parâmetros cinéticos da reação de
decomposição térmica de compostos, possibilitando, em uma etapa posterior, estender-se para
uma avaliação do prazo de validade de medicamentos (FERNANDES et al., 1999; SOME et
al., 1999; HUANG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; BURNHAM; DOLLIMORE;
Figura 4.1. Curvas TG/DTG e DSC do prednicarbato obtidas sob atmosfera dinâmica de ar
(50 mL.min-1) e N2 (100 mL.min-1), respectivamente
As curvas TG/DTG do excipiente estearato de glicerila (Figura 4.2) demonstraram que
a substância é termicamente estável até aproximadamente 100 oC. A partir dessa temperatura,
134
perde massa em duas etapas consecutivas que correspondem a eventos térmicos de
decomposição do material (primeiro evento: Tpico DTG = 253 °C e m TG = 17,2%; segundo
evento: Tpico DTG = 403 °C e m TG = 79,1%). A curva DSC apresentou dois eventos
endotérmicos entre 25 e aproximadamente 75 oC, faixa de temperatura em que as curvas
TG/DTG não apresentaram perda de massa. Estes eventos térmicos correspondem a mudanças
do estado físico do material. Um evento exotérmico foi evidenciado na curva DSC após 400
°C (Tpico DSC = 437 °C), correspondente a uma etapa de decomposição do material, uma vez
que as curvas TG/TDG registraram perda de massa nesta faixa de temperatura.
A avaliação da curva DSC da mistura física 1:1 (massa/massa) entre o prednicarbato e
o estearato de glicerila demonstrou a ausência do evento endotérmico de fusão do fármaco
devido à solubilização desta substância no excipiente estearato de glicerila, o qual apresentou
um intervalo de temperatura de fusão inferior a do prednicarbato (Figura 4.3). As mudanças
dos perfis termoanalíticos evidenciadas na curva DSC da mistura deixaram evidente a
existência de uma forte interação entre estas substâncias em função do aquecimento.
0 200 400 600
Temperatura (°C)
-2.00
-1.00
0.00
-0.80
-0.60
-0.40
-0.20
0.00
0
50
100
TG
DTG DSC
Flux
o de
Cal
or (m
W.m
g-1)
Prim
eira
Der
ivad
a da
TG
(mg.
min
-1)
Mas
sa (%
)
DSC
Temperatura (oC)
DTG
TG
Flux
o de
Cal
or (m
W.m
g-1)
Der
ivad
a da
mas
sa (m
g.m
in-1
)
Mas
sa (%
) Endo
Figura 4.2. Curvas TG/DTG e DSC do estearato de glicerila obtidas sob atmosfera dinâmica
de ar (50 mL.min-1) e N2 (100 mL.min-1), respectivamente
135
0 100 200 300 400 500
Temperatura (oC)
Prednicarbato/Estearato Glicerila (1:1)
Prednicarbato Hawon
Estearato de Glicerila
Flux
o de
Cal
or (m
W.m
g-1) 1,5 mW.mg-1
Endo
Figura 4.3. Curvas DSC do prednicarbato, do estearato de glicerila e da mistura física 1:1
entre estas substâncias obtidas sob atmosfera dinâmica de N2 (100 mL.min-1)
A partir dos resultados obtidos nas curvas TG/DTG da mistura binária entre o
prednicarbato e o excipiente estearato de glicerila (Figura 4.4), foi possível observar uma
redução da temperatura que corresponde ao início da primeira etapa do processo de
decomposição térmica do fármaco. O início deste evento de decomposição do fármaco na
mistura apresentou um valor de temperatura que se mostrou aproximadamente 37 °C inferior
àquele encontrado para o mesmo evento térmico observado na curva DTG do fármaco
isolado, conforme os valores de MáxDTGdtdmT 0/ (VERMA; GARG, 2005; OLIVEIRA; FERRAZ;
MATOS, 2005) apresentados na Tabela 4.1.
136
0 200
Temperature (°C)
30% Glyceryl stearate
Prednicarbate
Prednicarbate + Glyceryl stearate 400 600 800
Mas
s (%
) 0 200 400 600 800
Temperature (°C)
Glyceryl stearate
Prednicarbate
Prednicarbate + Glyceryl stearate
0.20 mg.min-1 Der
ivat
e M
ass
(mg.
min
-1)
Der
ivat
ive
mas
s (m
g.m
in-1
)
Temperatura (oC)
Mas
sa (%
)
Prednicarbato
Prednicarbato + Estearato de glicerila
Estearato de glicerila
Prednicarbato + Estearato de glicerila
Prednicarbato
Estearato de glicerila
Deriv
ada
prim
eira
(mg.
min
-1)
Temperatura (oC)
dm/dt = 0 195oC
dm/dt = 0 158oC
MáxdtdmT 0/
MáxdtdmT 0/
Figura 4.4. Curvas TG/DTG do prednicarbato, do estearato de glicerila e da mistura física 1:1
entre estas substâncias obtidas sob atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1)
Tabela 4.1 - Valores de Tonset TG e MáxDTGdtdmT 0/ da primeira etapa do processo de decomposição
térmica do prednicarbato isolado e em mistura 1:1 com o estearato de glicerila
Amostra Tonset TG (°C) MáxDTGdtdmT 0/ (°C)
prednicarbato 243 195 estearato de glicerila/prednicarbato (1:1) 173 158
Os resultados obtidos por espectroscopia de absorção na região do infravermelho para
a amostra de prednicarbato e para as amostras deste fármaco isolado e em mistura 1:1 com
estearato de glicerila, ambas submetidas a 220 ºC (Figura 4.5), estiveram de acordo com os
resultados obtidos por análise térmica, pois demonstraram a existência de incompatibilidade
química entre estas substâncias. O espectro FTIR obtido para o prednicarbato apresentou
banda de estiramento עC=O em 1752 cm-1, proveniente dos grupos químicos éster (C22) e
carbonato (C25) da molécula. As bandas de absorção evidenciadas neste mesmo espectro em
1282 e 1083 cm-1 são características, respectivamente, de estiramento assimétrico עas C-O de
grupo químico carbonato e estiramento simétrico עs C-O de grupo químico éster. A presença
destas bandas no espectro FTIR do prednicarbato submetido a 220 °C demonstrou que esta
137
substância permaneceu quimicamente estável quando submetida a esta temperatura. O
desaparecimento da banda de estiramento em 1280 cm-1 e a presença de uma banda de menor
intensidade em 1750 cm-1 no espectro FTIR da mistura física 1:1 entre o prednicarbato e o
excipiente estearato de glicerila, submetida a 220 oC, demonstrou que o fármaco não
permaneceu quimicamente estável na mistura quando submetido a esta temperatura.
60%
Prednicarbato 25°C
Prednicarbato 220°C
Prednicarbato/Estearato Glicerila (1:1) 220°C
4000 3000 2000 1000
número de onda (cm-1)
Tran
smitâ
ncia
(%)
Figura 4.5. Espectro FTIR do prednicarbato, do prednicarbato submetido a 220 ºC e da
mistura física 1:1, submetida a 220 oC, entre este fármaco e o estearato de glicerila
A partir dos resultados observados nas curvas TG/DTG das substâncias isoladas e da
mistura (Figura 4.4), foi possível determinar as temperaturas a serem utilizadas no estudo
cinético isotérmico para a primeira etapa do processo de decomposição térmica do
prednicarbato. A escolha das temperaturas para a realização do estudo cinético isotérmico
tomou como base aquela temperatura em que o fármaco, sob as condições experimentais
utilizadas, tornou-se termicamente instável e passou a perder massa, ou seja, temperatura em
que o valor de dm/dt deixou de ser igual a zero ( MáxDTGdtdmT 0/ ). O ensaio de determinação do
comportamento térmico do prednicarbato isolado demonstrou que MáxDTGdtdmT 0/ foi igual a 195
138
oC. Deste modo, o estudo cinético isotérmico por termogravimetria realizado com o
prednicarbato teve início a partir desta temperatura, recebendo acréscimos de 5 ºC até 215 oC
para que se pudesse traçar uma curva com 5 pontos distintos (195, 200, 205, 210 e 215 oC).
Da mesma maneira, para a mistura 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila, o
fármaco começou a perder massa a partir de aproximadamente 150 ºC, sendo, portanto, esta
temperatura escolhida para dar início ao estudo cinético isotérmico da primeira etapa do
processo de decomposição térmica do fármaco na mistura (150, 155, 160, 165 e 170 oC).
4.3.2 Determinação de parâmetros cinéticos da reação de decomposição térmica do
prednicarbato por termogravimetria, com a utilização de método isotérmico e não-
isotérmico
As Figuras 4.6 a 4.9 apresentam as curvas termogravimétricas provenientes do estudo
cinético isotérmico da primeira etapa do processo de decomposição térmica do prednicarbato,
assim como os respectivos gráficos de Arrhenius (lnt (min) vs. K-1), os quais apresentaram
coeficientes de correlação linear (r) superiores a 0,99, tanto para as amostras de fármaco
quanto para as amostras deste composto em mistura 1:1 com o excipiente estearato de
glicerila. As Figuras 4.6 e 4.7 ilustram a sobreposição das curvas TG obtidas nas condições
isotérmicas, demonstrando a dependência da perda de massa (%) em função da temperatura
escolhida. Assim, quanto maior a temperatura utilizada, menor o tempo gasto para ocorrer a
mesma perda percentual de massa. A equação da reta obtida no gráfico de Arrhenius (Figuras
4.8 e 4.9) possibilitou determinar a Ea (energia de ativação) da reação de decomposição. O
produto resultante da multiplicação do valor do coeficiente angular (inclinação) da reta do
gráfico de Arrhenius e a constante molar dos gases R (8,314 J.mol-1.K-1) define a Ea da
respectiva reação de decomposição.
139
0 100 200 300 400
Tempo (minutos)
94
96
98
100
195°C
205°C
210°C
215°C
200°C
Mas
sa (%
)
146 230
378
(min)
25
55
0 100
200 300 400
Figura 4.6. Curvas TG do prednicarbato obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1)
sob condições isotérmicas nas temperaturas de 195, 200, 205, 210 e 215 °C
0 100 200 300 400 500
Time (min)
94
96
98
100
170°C 165°C 160°C 155°C 150°C
Mas
sa (%
)
55 80
166
257
398 (min)
100
98
96
94
0 100 200 300 400 500
Tempo (minutos) Figura 4.7. Curvas TG da mistura 1:1 (massa/massa) entre o prednicarbato e o estearato de
glicerila obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) sob condições isotérmicas nas
temperaturas de 150, 155, 160, 165 e 170 °C
140
lnt = 36391.(1/T) - 71,298
r = 0,9950
3
4
5
6
7
2,03 2,07 2,11
1/T (K-1)
ln t
(min
)
(x10-3) 2,15
Figura 4.8. Gráfico de Arrhenius construído a partir dos resultados obtidos nas isotermas para
5% de perda de massa em amostras de prednicarbato
Gráfico de Arrhenius
lnt = 19250.(1/T) - 39,444
r = 0,9942
3
4
5
6
2,24 2,28 2,32 2,36
1/T (K-1) (x10-3)
lnt (
min
)
Figura 4.9. Gráfico de Arrhenius construído a partir dos resultados obtidos nas isotermas para
5% de perda de massa em misturas físicas 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila
As Figuras 4.10 e 4.11 mostram as curvas termogravimétricas obtidas nos ensaios do
estudo cinético não-isotérmico (ou dinâmico), e os respectivos gráficos de lnβ vs. K-1, tanto
para as amostras de prednicarbato quanto para a mistura física 1:1 (massa/massa) entre este
fármaco e o excipiente estearato de glicerila, a partir do modelo proposto por OZAWA,
141
conforme programa de análise cinética desenvolvido pela Shimadzu. Cada gráfico, originado
de dados provenientes de cinco curvas TG, possibilitou a determinação da Ea da primeira
etapa do processo de decomposição térmica do fármaco devido à conversão para o fenômeno
de decomposição da referida amostra. Encontra-se, nestas mesmas figuras, o gráfico que
correlaciona a massa residual da amostra pelo tempo reduzido, que possibilitou determinar a
ordem da reação e o fator freqüência (CHENG et al., 2001; RODANTE et al., 2001;
RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al., 2006).
Temperatura (oC)
β 4 = 5,0oC.min-1
β 3 = 10,0oC.min-1
β 2 = 15,0oC.min-1
β 1 = 20,0oC.min-1
β 5 = 2,5oC.min-1
0 100 200 300 400
10 0
6 0
Mas
sa (%
)
80 β1 β2 β3 β4 β5
β 4 = 5,0oC.min-1
β 3 = 10,0oC.min-1
β 2 = 15,0oC.min-1
β 1 = 20,0oC.min-1
β 5 = 2,5oC.min-1
1,0 2,0
Tempo reduzido (min)
3,0
(10-14)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
G (X
)
Energia de Ativação 144,7 kJ.mol-1 Fator freqüência 4,537 x 1013 min-1
Ordem 0,0
1,90 1,80 2,00 1/Temperatura (K-1)
Log
β
0,5
1,0
(10-3)
Figura 4.10. Curvas TG obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) para o
prednicarbato sob β de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 °C.min-1, e respectivas curvas do logaritmo
da razão de aquecimento (logβ) em função do inverso da temperatura (K-1), e gráfico da
função G(X) do inverso da temperatura
142
0 100 200 300 400
100
60
Temperatura (0C)
Mas
sa (%
)
80
β5
β1 β2 β3 β4
3,0 5,0
0,1
Tempo reduzido (min)
G (X
)
7,0
0,3
0,5
0,7
(10-9)
Energia de ativação 80,9 kJ.mol-1
Ordem 0,0 Fator freqüência 9,516x107 min-1
β 4 = 5,0oC.min-1
β 3 = 10,0oC.min-1
β 2 = 15,0oC.min-1
β 1 = 20,0oC.min-1
β 5 = 2,5oC.min-1
2,20 2,00 2,40 1/Temperatura (K-1)
(10-3)
Log
β
0,5
1,0
Figura 4.11. Curvas TG obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) para a mistura
1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila sob β de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 °C.min-
1, e respectivas curvas do logaritmo da razão de aquecimento (logβ) em função do inverso da
temperatura (K-1), e gráfico da função G(X) do inverso da temperatura
A Tabela 4.2 lista os valores de Ea (kJ.mol-1), da ordem de reação e do fator freqüência
(A, min-1) obtidos pela metodologia de OZAWA (estudo cinético não-isotérmico), e os
valores de Ea (KJ.mol-1) e coeficiente de correlação linear (r) obtidos no gráfico de Arrhenius
provenientes do estudo cinético isotérmico, para a primeira etapa do processo de
decomposição térmica do prednicarbato em ambas as amostras.
143
Tabela 4.2 - Valores de Ea, A e da ordem de reação obtidos no estudo cinético não-
isotérmico, e Ea e r obtidos no estudo cinético isotérmico utilizando o gráfico de Arrhenius
Não-isotérmico Isotérmico
Amostra Ea (kJ.mol-1) A (min-1) ordem da reação Ea (kJ.mol-1) r
prednicarbato 145 4,537x1013 zero 302 0,9950
mistura 1:1 81 9,516x107 zero 160 0,9942
Analisando-se de modo comparativo as Figuras 4.6 a 4.11 e os valores apresentados
pela Tabela 4.2, pode-se observar que os valores de Ea encontrados para a primeira etapa do
processo de decomposição térmica do prednicarbato avaliado isoladamente, tanto pelo
método cinético isotérmico (302 kJ.mol-1) quanto pelo método dinâmico ou não isotérmico
(145 kJ.mol-1), foram superiores aos valores de Ea encontrados para este mesmo evento
térmico, desta mesma substância, quando associada ao excipiente estearato de glicerila (160
e 81 kJ.mol-1, respectivamente, métodos cinéticos isotérmico e dinâmico). Em ambos os
métodos, a redução do valor da Ea na mistura binária referente à primeira etapa de
decomposição térmica do prednicarbato, em relação ao valor encontrado para o fármaco
isolado, foi de aproximadamente de 45%. Deste modo, a barreira de energia (Ea) para a
reação de decomposição térmica do prednicarbato se tornou relativamente menor quando
este fármaco encontrou-se associado ao estearato de glicerila, demonstrando existir uma
redução na estabilidade térmica desta substância na presença do excipiente (OZAWA, 2000;
HUANG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002).
A proposta para o fenômeno relacionado a este processo de decomposição sugere uma
reação de ordem zero tanto para a condição em que o fármaco é avaliado individualmente,
quanto para aquela em que o fármaco se encontra em mistura com o estearato de glicerila,
uma vez que, nesta condição, os valores experimentais apresentaram melhor correlação com
a curva teórica (Figuras 4.10 e 4.11).
144
4.4 CONCLUSÃO
A alteração do valor de MáxDTGdtdmT 0/ de 195 °C para aproximadamente 158 °C para a
primeira etapa do processo de decomposição térmica do fármaco, observada na curva DTG da
mistura 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila, associada à ausência da banda de
estiramento em 1280 cm-1 e a redução da intensidade da banda em 1750 cm-1 no espectro
FTIR da mistura binária submetida a 220 °C, tornou evidente a antecipação do início do
evento de decomposição térmica do prednicarbato na mistura. A redução do valor da Ea
referente à primeira etapa de decomposição térmica do prednicarbato de 302 para 160 kJ.mol-1,
amostra do fármaco isolado e deste em mistura com excipiente, respectivamente, de acordo
com os resultados obtidos no estudo cinético isotérmico por termogravimetria, representou
uma redução na estabilidade térmica do fármaco na presença do estearato de glicerila. Os
resultados provenientes do estudo cinético não-isotérmico apresentaram a mesma redução
percentual (aproximadamente 45%) do valor de Ea para esta etapa de decomposição térmica,
sendo observada uma queda de 145 para 81 kJ.mol-1 deste parâmetro cinético para a amostra
do fármaco na presença do excipiente. A ordem da reação de decomposição avaliada não foi
alterada na presença do excipiente (ordem zero) e os gráficos de Arrhenius obtidos no estudo
cinético isotérmico, tanto para a amostra do fármaco isolado quanto para a mistura binária,
mostraram uma elevada correlação (r > 0,99) entre o tempo (lnt; min) necessário para a perda
de 5% do prednicarbato e a temperatura utilizada na condição isotérmica (K-1).
Deste modo, a comparação entre os resultados provenientes dos dois métodos
utilizados para a determinação de parâmetros cinéticos da reação, procedimento amplamente
empregado e discutido por inúmeros autores, demonstrou que a utilização do estearato de
glicerila como excipiente de uma formulação contendo prednicarbato não é recomendada,
pois tornou este fármaco mais suscetível à reação de decomposição térmica. Os resultados
também comprovaram que o mais sensato e recomendável para a análise da cinética de
reações químicas é a utilização destas duas metodologias, sendo este tipo de estudo uma
alternativa rápida e complementar para a determinação da estabilidade térmica de fármacos.
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4.5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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