การติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากยาตามระบบต่างๆ

คําปรารภ

ตามที่ศูนยติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชผลิตภัณฑสุขภาพ กระทรวงสาธารณสุข โดยสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา ไดจัดพิมพหนังสือคูมือการติดตามอาการอันไมพึงประสงค : ความผิดปกติทางระบบผิวหนัง (Skin Disorder) ข้ึนในป พ.ศ. 2542 และแจกจายแกหนวยงานที่เกี่ยวของ เชน โรงพยาบาล มหาวิทยาลัย สถานพยาบาลตาง ๆ ตลอดจนบุคลากรทางการแพทยที่สนใจและปฏิบัติงานเกี่ยวของกับการติดตามอาการไมพึงประสงค ไดใชเปนคูมือในการวินิจฉัย แยกแยะ เพื่อระบุอาการไมพึงประสงคจากการใชยานั้น ปรากฏวาหนังสือดังกลาวไดรับความสนใจเปนอยางสูง โดยมีผูติดตอขอรับหนังสือเขามาเปนจํานวนมากอยางตอเนื่องจนตองจัดพิมพเพิ่มอีกสองครั้ง และถูกแจกจายจนหมดลงอยางรวดเร็ว

สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา ไดพิจารณาแลวเห็นวาหนังสือคูมือลักษณะดังกลาวจะกอใหเกิดประโยชนอยางมากมายตอผูที่เกี่ยวของและปฏิบัติงานติดตามอาการไมพึง ประสงคในสวนตาง ๆ ของประเทศ ดังนั้นสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา จึงไดประสานกับโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิก คณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย เพื่อจัดทําหนังสือคูมือการติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยาขึ้นใหม โดยมีเนื้อหาเพิ่มเติมข้ึนในสวนของอาการไมพึงประสงคที่พบบอยในระบบอื่น ๆ ของรางกาย รวม 7 ระบบ พรอมทั้งเพิ่มกรณีศึกษาเปนตัวอยางประกอบในแตละระบบดวย

สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา หวังเปนอยางยิ่งวาผูที่ไดใชคูมือเลมนี้ จะไดรับความรูและสามารถประยุกตใชในการติดตามอาการไมพึงประสงคใหเกิดประสิทธิผลสูงสุด ทั้งนี้ขอขอบคุณคณะผูนิพนธและบรรณาธิการหนังสือเลมนี้ที่ไดสละเวลาในการคนควาและเรียบเรียงจนคูมือเลมนี้สําเร็จเรียบรอยดวยดี หวังวาคูมือนี้จะชวยใหระบบการเฝาระวังความปลอดภัยในการใชยาเปนสวนหนึ่งที่จะนําไปสูการปฏิรูประบบสุขภาพของประเทศไทยตอไป

นายวิชัย โชควิวัฒนเลขาธิการคณะกรรมการอาหารและยา

คํานํา

ยาเปนหนึ่งในปจจัยสี่ และเปนปจจัยเดียวที่มีทั้งคุณอนันตและโทษมหันต หากไมมีความระมัดระวัง ในการใชอยางเพียงพอ อาการไมพึงประสงคจากการใชยาเปนโทษเปนความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นกับผูใชยาโดยไมเลือกบุคคล เปนปญหาที่ควรไดรับการดูแลจากบุคลากรการแพทยทุกฝายที่เกี่ยวของ ในอันที่จะรวมมือกันปองกันและบรรเทาปญหาซึ่งอาจสงผลตอชีวิตและสุขภาพของผูปวยและประชาชนทั่วไป

ส่ิงที่จะเอื้อประโยชนแกบุคลากรการแพทยในการเฝาระวังและติดตามเพื่อปองกันหรือแกไขอาการไมพึงประสงคจากการใชยาไดทันทวงที คือการสามารถสังเกตอาการหรืออาการแสดงที่จะบงชี้ รวมทั้งการมีหลักฐานขอมูลอางอิงวาอาการที่สงสัยนั้นนาจะมีความสัมพันธกับยาหรือไม อยางไร ซึ่งหนังสือ”คูมือการติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยา” เลมนี้ สมควรจะเปนคําตอบ และชวยในการปฏิบัติงานดังกลาวไดเปนอยางดี

ความพยายามของผูนิพนธ และ บรรณธิการหนังสือเลมนี้ เปนสิ่งที่เกิดจากแรงบันดาลใจดวยเห็นประโยชนดังกลาว เปนสิ่งที่นาชื่นชมและเปนกําลังใจแกคณะผูจัดทําใหสรางหนังสือที่มีคุณคาเชนนี้อยางสม่ําเสมอ

ผูชวยศาสตราจารย อภิฤดี เหมะจุฑาหัวหนาโครงการจัดต้ังภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

สารบัญ

คํานําบทที่ 1 การติดตามอาการไมพึงประสงคจากยา………………………..……………………….. 1บทที่ 2 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบหัวใจและหลอดเลือด………………………..…… 23บทที่ 3 อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอไต………………………..………………………… 41บทที่ 4 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบทางเดินอาหาร………………………..…………… 60บทที่ 5 อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับ………………………..………………………… 76บทที่ 6 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบตอมไรทอ………………………..………………… 135บทที่ 7 อาการไมพึงประสงคจากยาตอเมแทบอลิซึม………………………..…………………… 160บทที่ 8 อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอระบบเลือด………………………..………………. 191บทที่ 9 อาการไมพึงประสงคจากยาตอดุลกรด-ดาง………………………..…………………… 225บทที่ 10 ผลของยาตอการติดเชื้อ………………………..………………………………………… 254ภาคผนวก………………………..…………………………………………………………………. 280

บรรณาธิการแถลง

หนังสือ “คูมือการติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยา” นี้ เกิดจากความรวมมือระหวางศูนยติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยา กระทรวงสาธารณสุข และ โครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิก คณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย โดยมีวัตถุประสงครวมกันในความมุงหวังที่จะใหบุคคลากรทางการแพทยใชเปนคูมือในการติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยาในประเทศไทย หนังสือเลมนี้สําเร็จลุลวงออกมาเปนรูปเลมไดดวยการอุทิศทั้งแรงกายและแรงใจจาก ผูนิพนธทุกทาน ซึ่งลวนตระหนักในความสําคัญของการติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยา โดยถือเปนหนาที่ความรับผิดชอบของเภสัชกรทุกคนทุกฝาย ไมวาจะปฏิบัติงานอยูในหนวยงานใดที่จะตองใหการสนับสนุนแกบุคลากรทางการแพทยในการเฝาระวังและติดตามการใชยาในผูปวย

ผูนิพนธตางหวังเปนอยางยิ่งวาผูอานจะไดรับประโยชนจากความรูในหนังสือนี้ไปใชในการปฏิบัติงานดูแลผูปวย โดยเฉพาะการเฝาระวังและติดตามอาการไมพึงประสงคจากการใชยาของผูปวย สามารถสืบคนและติดตามอาการไมพึงประสงคที่เกิดตอระบบตางๆ ของรางกาย ตลอดจนทราบถึงวิธีการแกไขอาการที่เกิดขึ้นและปองกันไมใหผูปวยเกิดอาการไมพึงประสงคนั้นซ้ําอีกตอไป เพื่อใหการใชยาของผูปวยมีประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่สุด

เนื้อหาภายในหนังสือแบงออกเปน 9 บท ประกอบดวยความรูทั่วไปเกี่ยวกับอาการไมพึงประสงคจากการใชยาเปนบทแรก จากนั้นจะเปนเนื้อหาเกี่ยวกับอาการไมพึงประสงคที่เกิดตอระบบตางๆ ของรางกายที่พบบอย รวม 7 ระบบ ซึ่งจะกลาวถึงลักษณะตางๆ ของอาการไมพึงประสงคที่เกิดตอระบบนั้น ยาที่ทําใหเกิดอาการ กลไกการเกิด และวิธีการแกไขอาการไมพึงประสงค นอกจากนี้จะมีกรณีศึกษาเปนตัวอยางประกอบในแตละระบบดวย บทสุดทายเปนผลของยาที่มีตอการติดเชื้อในรางกาย

ขอขอบคุณผูนิพนธทุกทานที่กรุณาสละเวลามาชวยเขียนบทความ และขอขอบคุณ ผูชวยศาสตราจารย อภิฤดี เหมะจุฑา หัวหนาโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย ที่ใหการสนับสนุนคณาจารยในภาคฯในการจัดทําหนังสือ ทายที่สุด ขอขอบคุณ ศูนยติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยา ที่ใหความสนับสนุนในการจัดพิมพหนังสือเลมนี้ออกเผยแพร

ผูชวยศาสตราจารย นารัต เกษตรทัตบรรณาธิการ

ผูนิพนธ

ธิติมา วัฒนวิจิตรกุลภ.บ.(เกียรตินิยมอันดับหนึ่ง), ภ.ม.(เภสัชกรรมโรงพยาบาลและคลินิก)อาจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

นารัต เกษตรทัตภ.บ., ภ.ม.(เภสัชกรรมโรงพยาบาลและคลินิก)ผูชวยศาสตราจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

สมฤทัย ระติสุนทรภ.บ., ภ.ม.(เภสัชกรรมโรงพยาบาลและคลินิก)Pharm.D., Certificate in Nephrology Pharmacotherapy Residencyอาจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

สาริณีย กฤติยานันตภ.บ., M.Sc (Clinical Pharmacy)ผูชวยศาสตราจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

สิริพรรณ พัฒนาฤดีภ.บ.(เกียรตินิยม), วท.ม.(เภสัชศาสตร)อาจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

สุธาทิพย พิชญไพบูลยB.S. (Pharmacy), M.S. (Clinical Pharmacy)ผูชวยศาสตราจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

อรวรรณ ศิริประกายศิลปภ.บ.(เกียรตินิยมอันดับหนึ่ง), ภ.ม.(เภสัชกรรมโรงพยาบาลและคลินิก)กลุมงานเภสัชกรรมโรงพยาบาลเจาพระยายมราชจ. สุพรรณบุรี

อัจฉรา อุทิศวรรณกุลภ.บ., ภ.ม.(เภสัชกรรม)รองศาสตราจารยโครงการจัดตั้งภาควิชาเภสัชกรรมคลินิกคณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

1

การติดตามอาการไมพึงประสงคจากยา

ผูชวยศาสตราจารย นารัต เกษตรทัต1. คําจํากัดความ

1.1 Adverse event / Adverse experienceคือปรากฏการณทางคลินิกที่เปนอันตรายตอรางกาย ซึ่งเกิดขึ้นระหวางที่ผูปวยไดรับยา และมี

ความสัมพันธกับเวลาที่ไดรับยา แตไมสามารถระบุถึงความสัมพันธกับยาที่ผูปวยไดรับ

1.2 Adverse Drug Reactionคือปฏิกิริยาตอบสนองตอยาที่เปนอันตรายแกรางกาย ปฏิกิริยานี้เกิดขึ้นเองเมื่อใชยาในขนาด

ปกติเพื่อการปองกัน วินิจฉัย บรรเทา หรือบําบัดรักษาโรคหรือเพื่อเปลี่ยนแปลงแกไขการทํางานของอวัยวะในรางกาย แตไมรวมถึงการใชยาในขนาดสูงทั้งโดยตั้งใจหรือมิไดต้ังใจ หรือจากการใชยาไปในทางที่ผิด

1.3 Side effect คือปฏิกิริยาทั้งเชิงบวกและเชิงลบที่เกิดขึ้นเนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยานอกเหนือจากคุณสมบัติหลักหรือขอบงใชของยานั้น เกิดขึ้นในขนาดที่ใชรักษาสามารถ คาดการณไดวาจะเกิด และระดับความรุนแรงจะขึ้นกับขนาดของยา

1.4 Unexpected adverse reactionคืออาการไมพึงประสงคจากยาที่ไมไดถูกระบุไวในเอกสารกํากับยาหรือทะเบียนตํารับยาหรือ

ในตํารายาตางๆ

1.5 Toxic Reaction เปนปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นเมื่อไดรับยาที่มีขนาดสูงจนเกิดพิษ หรือยามีการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา

ในรางกายผูปวยมากเกิน เนื่องจากผูปวยนั้นมีความผิดปกติทางเภสัชจลนศาสตร จนทําใหมีระดับยาในรางกายสูงจนเกิดความเปนพิษ 1.6 Hypersensitivity

คือปฏิกิริยาที่ไมสามารถอธิบายไดดวยฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา เกิดจากปฏิกิริยาภูมิแพของรางกายผูปวยตอยานั้นโดยไมข้ึนกับขนาดของยา สวนใหญอาการมักเกิดขึ้นภายหลังจากที่เคยไดรับยา

บทท่ี 1 การติดตามอาการไมพึงประสงคจากยา

2

ชนิดนี้มากอน แลวไปกระตุนใหรางกายสราง antibodies จึงเกิดอาการแพหลังจากไดรับยาเดิมในครั้งตอมา

1.7 Idiosyncrasyคือการตอบสนองที่ผิดปกติของรางกายตอยา ไมสามารถอธิบายสาเหตุได ไมข้ึนกับขนาด

ยา มักมีสวนเกี่ยวของกับพันธุกรรม ผูใชจะมีความไวตอยามากเกินแมใชยาขนาดนอย หรือบางครั้งจะไมมีความไวตอยาเลย แมจะใหในขนาดสูงมากก็ตาม idiosyncrasy จะไมสัมพันธกับกลไกการเกิดภูมิแพ แตมักจะเกี่ยวของกับ enzymatic defect ซึ่งมักไมปรากฏอาการในเวลาปกติ แตจะแสดงอาการเมื่อไดรับยาบางชนิดเขาไป

1.8 Drug Interactionคือการตอบสนองที่ผิดปกติของรางกายตอฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ซึ่งเปนผลมาจากการ

ไดรับยาตั้งแต 2 ชนิดขึ้นไปรวมกัน

1.9 Serious adverse reaction / adverse eventคือปรากฏการณทางคลินิกที่เกิดขึ้นแลว เปนผลให- ผูปวยตาย- ผูปวยตองเขารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือตองนอนพักรักษาตัวในโรงพยาบาลนานขึ้น- ผูปวยพิการหรือไรความสามารถอยางถาวร- เปนอันตรายรายแรงตอชีวิตผูปวย

1.10 Significant adverse drug reactionThe American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) ไดใหคําจํากัดความของ

significant adverse drug reaction ไวดังนี้ คือปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นโดยไมคาดคิดไมไดต้ังใจ ไมตองการ หรือการตอบสนองตอยาที่มาก

เกินความตองการ ซึ่งเปนผลให 1. ตองหยุดยา 2. ตองเปลี่ยนชนิดยา 3. ตองเปลี่ยนขนาดยา 4. ตองเขารับการรักษาในโรงพยาบาล 5. ตองอยูโรงพยาบาลนานขึ้น 6. ตองการรักษาแบบประคับประคอง


3

7. รบกวนการวินิจฉัยโรค ทําใหวินิจฉัยไดยากขึ้น 8. การทํานายโรคไดผลที่เลวลง

9. ผูปวยพิการชั่วคราวหรือถาวร หรือทําใหผูปวยเสียชีวิต

2. ปจจัยสงเสริม

อาการไมพึงประสงคจะเกิดขึ้นไดงายหรือรุนแรงหากผูปวยมีปจจัยสงเสริม (predisposing factors)ตางๆ ซึ่งไดแก

2.1 ชนชาติ (race)ความแตกตางของชนชาติอาจเปนปจจัยสงเสริมใหผูปวยเกิดอาการไมพึงประสงคไดงายหรือ

รุนแรงกวาชนชาติอ่ืน เชน- หญิงชาวสแกนดิเนเวียนและชิลี จะเกิด cholestetic jaundice จากการใชยาเม็ดคุมกําเนิด

ไดมากกวาชนชาติอ่ืน- ชาวอัฟริกัน จะเกิด hemolytic anemia จากภาวะพรองของเอนไซน G6PD มากกวาชน

ชาติอ่ืนๆ เชน ชาวเมดิเตอเรเนียน อยางไรก็ตาม ภาวะ hemolytic anemia ที่เกิดกับชาวเมดิเตอเรเนียนนี้ ถึงแมวาจะพบอุบัติการณเกิดนอย แตถาเกิดขึ้นแลวจะมีความรุนแรงมากกวาชนชาติอ่ืน

ความแตกตางของกระบวนการทําลายยาในชนชาติตาง ๆ เชน ในกระบวนการ acetylation ชนชาติคอเคเชียน จะเปน slow acetylators ชนชาติเอสกิโมจะเปน fast acetylators จึงทําใหชาวยุโรป พบภาวะ peripheral neuropathy จากการใช isoniazidไดบอยกวาชาวเอสกิโม

2.2 เพศผูหญิงเกิดอาการไมพึงประสงค ไดบอยกวาผูชาย สาเหตุหนึ่งอาจเนื่องมาจาก พบวาผิวหนัง

และทางเดินอาหารของผูหญิงมีความไวตอส่ิงกระตุนมากกวาผูชายตัวอยางอาการไมพึงประสงคที่พบในผูหญิงมากกวาผูชาย เชน- การเกิดพิษจาก digoxin- การเกิดภาวะเลือดออกผิดปกติ จาก heparin- การเกิด agranulocytosis จาก phenylbutazone, chloramphenicol ซึ่งพบมากกวาถึง 3

เทา- การเกิด aplastic anemia จาก chloramphenicol ซึ่งพบมากกวาถึง 2 เทา


4

2.3 อายุเด็กทารกและผูสูงอายุ จะมีความเสี่ยงตอการเกิดอาการไมพึงประสงคมากกวาผูใหญ ทารก

แรกเกิดจะมีกระบวนการทําลายยาที่ยังไมสมบูรณ เชน ถึงแมวา จะมีการพัฒนากระบวนการ sulphate conjugation แต microsomal oxidation และ glucuronidation จะทํางานชากวาผูใหญ ยาที่มีความเสี่ยงสูง เมื่อใชในเด็ก เชน chloramphenicol,barbiturates, morphine, vitamin K เปนตน

ผูสูงอายุ จะมีการทํางานของตับและไตลดลง ทําใหกระบวนการทําลายยาและขจัดยาออกจากรางกายลดลง อาจทําใหระดับยาในรางกายสูงกวาปกติ จึงเกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยาตอไปนี้ได เชนยา benzodiazepines ยา tricyclic antidepressants ยาตานการอักเสบที่ไมใชสเตียรอยด เปนตน

2.4 ความผิดปกติของภูมิคุมกันผูที่มีความผิดปกติของภูมิคุมกัน เชน เปนโรคภูมิแพ ไขละอองฟาง ผิวหนังแพงาย จะมี

โอกาสเกิดอาการไมพึงประสงคไดมากกวาคนปกติ ผูปวยที่เปนโรคภูมิคุมกันบกพรอง จะมีโอกาสเกิด Stevens Johnson Syndrome ไดมากกวาคนปกติ ประมาณ 50-80%

2.5 โรคตับ โรคไตผูปวยโรคตับ โรคไต จะมีความเสี่ยงตอการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยามากกวาคนปกติ- ผูปวยที่ตับถูกทําลาย จะทําใหการทําลายยาลดลง เชน การทําลายยา paracetamol,

phenytoin , barbiturates , ฯลฯ แตในโรคตับเร้ือรัง ไมเพียงแตการทํางานของเอนไซมที่ใชทําลายยาจะลดลงเทานั้น แตปริมาณการไหลเวียนของเลือดที่ไปเลี้ยงตับจะลดลงดวย เปนผลใหตับ ทําลายยาลดลงดวย

- ผูปวยตับแข็งระยะสุดทายหรือตับอักเสบ จะมีการทําลายยาที่ใช phase I metabolism ลดลงมาก ทําใหมีระดับยาเพิ่มข้ึน เชน phenytoin, warfarin, theophylline ฯลฯ

- ผูปวยตับอักเสบเฉียบพลัน ตับแข็ง จะมีการสราง clotting factors ตางๆ ลดลง เพราะฉะนั้น หากใชยาที่มีผลยับยั้งการแข็งตัวของเลือด เชน anticoagulants, ticlopidine, NSAIDS จะมีโอกาสเกิดเลือดออกผิดปกติไดงาย

- ระบบประสาทสวนกลางของผูปวย hepatic encephalopathy จะมีความไวตอยาที่มีฤทธิ์สงบระงับ เชน barbiturates, narcotic drugs, chlorpromazine มากกวาปกติ

- ผูปวยโรคตับแข็ง จะมีการสรางอัลบูมินลดลง จึงมีผลตอยาที่ชอบจับกับโปรตีน เชน NSAIDS, phenytion เนื่องจากยาเหลานี้จะจับกับอัลบูมินนอยลง มียาในรูปอิสระมากขึ้น ระดับยาในเลือดจึงสูงขึ้น จนอาจเกิดพิษได


5

ผูปวยโรคไต จะมี glomerular filtration ลดลง จึงอาจเกิดพิษจากยาที่ถูกขับออกทางไต เชน digoxin, ACE-inhibitors, aminoglycosides, cytotoxic agents เปนตน

2.6 ภาวะหรือโรคที่ผูปวยเปนอยู- ผูปวยที่เปน hypothyroidism จะมีกระบวนการทําลายยาโดยตับลดลง ทําใหระดับของยา

บางชนิดเชน propranolol, digoxin สูงขึ้นจนอาจเกิดพิษได- ผูปวยที่มีภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํา หรือแคลเซียมในเลือดสูง จะเกิดพิษจาก digoxin

ไดงาย- ผูปวยที่มีภาวะโซเดียมในเลือดต่ํา จะเกิดพิษจาก lithium ไดงาย- ผูปวยโรคหัวใจลมเหลว จะมีการบวมของเยื่อบุผนังลําไส และการไหลเวียนของเลือดใน

อวัยวะภายใน (splanchnic circulation) ลดลง ทําใหการทําลายยาบางชนิด เชน propranolol, lignocain ลดลง อาจเกิดพิษจากยาดังกลาวได

3. การจําแนกประเภทของอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

นิยมไดแบงประเภทของการเกิดอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยาตามกลไกของการเกิดอาการออกเปน 2 ประเภท คือ 1. Type A (augmented) adverse drug reactions เปนอาการที่เกิดจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา อาการที่เกิดจะรุนแรงหรือไม ข้ึนอยูกับขนาดของยา และการตอบสนองของแตละบุคคล

Type A reactions นี้ สามารถทํานายไดลวงหนาจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยาถึงแมวาอุบัติการณของการเกิด type A reactions นี้คอนขางสูง (มากกวา 80%) แตอัตราการตายจะต่ํา อาการของผูปวย type A reactions สามารถแกไขไดโดยการลดขนาดลงหรือเปลี่ยนไปใชยาอื่น หรือใหยาชนิดอื่นที่สามารถลบลางอาการอันไมพึงประสงคจากยาชนิดแรก ตัวอยางของกลไกการเกิด type A reactions ไดแก

- ผลจากยามีการออกฤทธิ์ทางการรักษาที่บริเวณเปาหมายมากกวาปกติตัวอยางเชน ภาวะหัวใจเตนชากวาปกติ (bradycardia) จากการใช β-blockers

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา (hypoglycemia) จากการใช antidiabeticsงวงนอน (drawsiness) จากการใช benzodiazepinesจ้ําเลือด (bruising) จากการใช warfarinภาวะความดันเลือดต่ําจากการใช antihypertensives


6

- ผลจากยามีการออกฤทธิ์ทางการรักษานอกบริเวณเปาหมายตัวอยางเชน อาการผมรวงผิดปกติ (alopecia) ไขกระดูกถูกกดการทํางาน (myclosuppression)

จากการใชยา antineoplastic agents- ผลจากยามีการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาอื่นๆ นอกเหนือจากฤทธิ์ทางการรักษา

ตัวอยางเชน อาการหลอดลมหดตัว (bronchospasm) จากการใช nonselective β-blockersอาการปากแหง ปสสาวะไมออกจากการใช tricyclicantidepressantsอาการทองรวง จากการใช broadspectrum antibioticsอาการงวงนอน จากการใช antihistaminesอาการ anti-androgenic properties จากการใช cimetidine

2. Type B (bizarre) adverse drug reactions เปนอาการที่เกิดขึ้นโดยไมสามารถคาดคะเนไดลวงหนาจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเมื่อใหยาในขนาดปกติ และมักไมพบในระหวางทําการศึกษาพิษวิทยาของยาหรือการศึกษาทดลองในคน อุบัติการณของการเกิด type B reactions นี้คอนขางต่ํา (นอยกวา 20 %) แตอัตราการตายจะสูง type B reactions นี้อาจเกี่ยวของกับปฎิกิริยาภูมิคุมกันหรือไมก็ได เมื่อเกิด type B reactions มีวิธีแกเพียงประการเดียวคือ ตองใหผูปวยหยุดยานั้น และใหการรักษาตามอาการ

ตัวอยางเชน anaphylactic shock จากการใช penicillin GSteven Johnson Syndrome จากการใช carbamazepineภาวะเกล็ดเลือดต่ําจากการใช ACE-inhibitorsagranulocytosis จากการใช ticlopidinehepatotoxicity จากการใช halothanehemolytic anemia จากการใช NSAIDs

เกณฑที่แสดงวาอาจเกิด type B reactions1. ไมมีความสัมพันธระหวางฤทธิ์ทางเภสัชวิทยากับอาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้น2. อาการจะไมเกิดขึ้นเมื่อมีการใชยาเปนครั้งแรก แตจะเกิดขึ้นเมื่อมีการใชยาครั้งตอๆ มา โดยจะมี

ชวงระยะเวลาระหวางการใชยาครั้งแรกกับอาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้น ชวงระยะเวลานี้จะนานเทาใดขึ้นอยูกับลักษณะของอาการไมพึงประสงค็ที่เกิดขึ้น

3. ไมเกี่ยวของกับขนาดยาที่ใช อาการอาจเกิดขึ้นแมไดรับยาเพียงเล็กนอย และอาการจะกลับสูปกติเมื่อหยุดยา


7

4. สวนใหญแลวมักจะเกี่ยวของกับปฏิกิริยาภูมิคุมกันของรางกาย

เนื่องจากมี ADR บางชนิดที่ไมสามารถจัดใหเขาใน Type A หรือ B ได จึงมีผูจัดแบง ADR เพิ่มข้ึนอีก 2 กลุม (Grahame-Smith D.G and Aronson J.K., 1992) คือ 3. Type C (Chronic, continuous, long-term effects)

เกิดจากการใชยาเปนเวลานานๆ แลวเกิดอาการไมพึงประสงคข้ึนซึ่งสามารถแบงยอยออกไดเปน 3 แบบ คือ

- Adaptive changes เกิดจากเมื่อใชยาไปนานๆ แลวผูปวยเกิดความทนตอยาหรือติดยานั้นข้ึน ตัวอยางเชน การใช narcotic analgesics ไปนานๆแลวตองเพิ่มขนาดยาขึ้นเรื่อยๆจึงจะบรรเทาอาการปวดได และมีอาการติดยาดวย

- Rebound phenomena เมื่อใชยาบางชนิดไปนานๆ และหยุดใชทันทีอาจเกิดอาการไมพึงประสงคที่รุนแรง เชน การใชยา β- adrenoreceptor antagonists เปนเวลานานๆแลวหยุดยาทันที อาจทําใหเกิด rebound tachycardia ซึ่งเปนสาเหตุใหเกิด myocardial ischemia, การใช clonidine เมื่อหยุดทันที จะเกิด rebound hypertension ได การใช barbiturates เมื่อหยุดยาอาจเกิดภาวะสับสน, กระวนกระวาย หรือเกิดอาการชักได การใช benzodiazepines เมื่อหยุดยาอาจทําใหนอนไมหลับ

- Other effects เชน การเกิด chloroquine - induced retinopathy and blindness 4. Type D (Delayed effects)

อาการไมพึงประสงคชนิดนี้เกิดขึ้นภายหลังจากหยุดยามาเปนเวลานานแลว มักจะทําใหเกิดเนื้องอกหรือมะเร็ง ซึ่งกลไกการเกิดเนื้องอกหรือมะเร็งนั้น อาจเกิดจากตัวยาเอง เชน ยากลุมฮอรโมน diethystiboestrol หากมารดาใหขณะตั้งครรภ พบวาทําใหเกิด vaginal adenocarcinoma ในลูกสาวได การใช HRT ในหญิงหมดประจําเดือนอาจทําใหเกิด endometrial carcinoma, การใชยาเม็ดคุมกําเนิดอาจทําใหเกิดมะเร็งของตับ ; หรือเกิดจากยานั้นไปมีผลตอยีนส ทําใหมีการสรางเนื้อเยื่อผิดปกติ เชน การใช cyclophosphamide นานๆ จะมีความเสี่ยงตอการเกิดมะเร็งของกระเพาะปสสาวะ การใช cyclophosphamide หรือ chlorambucil อาจเกิด nonlymphocytic leukemias ; หรือไปกดการตอบสนองของภูมิตานทาน เชน การใชยากดภูมิตานทาน เชน azathioprine รวมกับ corticosteroids จะมีความเสี่ยงตอการเกิด lymphomas ไดสูง และอาจพบวาเกิดมะเร็งของตับ, ทอน้ําดี, กระเพาะปสสาวะได

ตอมา Wills S. และ Brown D. (1999) ไดเสนอการจัดแบงประเภทของอาการไมพึงประสงคจากยาขึ้นใหม โดยแบงยอยใหละเอียดกวาของ Rawlins & Thompson ซึ่งประกอบดวย 9 กลุม ดังนี้ 1) Type A (augmented) reactions คือปฏิกิริยาที่ข้ึนกับขนาดยา สามารถทํานายหรือคาด


8

การณลวงหนาไดจากความรูทางเภสัชวิทยา ผูปวยจะมีอาการดีข้ึนหรือหายจากอาการเมื่อมีการลดขนาดยาหรือหยุดยา ปฏิกิริยากลุมนี้เปนปฏิกิริยาที่พบมากที่สุดในบรรดาอาการไมพึงประสงคที่พบทั้งหมด 2) Type B (bugs) reactions คือปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นอันเปนผลเนื่องมาจากการเจริญเติบโตของจุลชีพบางชนิด ตางจาก Type A ตรงที่ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยานี้จะเกิดขึ้นโดยตรงบนตัวจุลชีพแทนที่จะเกิดขึ้นโดยตรงกับรางกายมนุษย และผูปวยจะมีอาการดีข้ึนเมื่อหยุดยา

ตัวอยางเชน ยาที่มีสวนผสมของน้ําตาล จะมีผลชวยในการเจริญเติบโตของจุลชีพ เปนผลใหจุลชีพเหลานี้สรางสารที่ไปทําลายฟน จึงเกิดฟนผุข้ึน ; การใชยาตานจุลชีพบางชนิดจะทําใหจุลชีพดื้อตอยาแลวไปเจริญเติบโตในลําไสจนทําใหผูใชยาเกิดลําไสอักเสบ (pseudomembranous colitis) ยาตานจุลชีพบางชนิดที่ออกฤทธิ์กวาง จะไปทําลาย normal flora ทําใหเชื้อราเจริญเติบโตขึ้น เกิด oral thrush เปนตน

มีขอพึงสังเกตวาการติดเชื้อนี้จะตางกับการติดเชื้อที่เกิดเนื่องจากรางกายไดรับยาที่กดภูมิคุมกัน เชน steroids, cyclosporin, ฯลฯ ซึ่งจัดเปนอาการไมพึงประสงค Type A เพราะอาการไมพึงประสงคปฐมภูมิ เปนภาวะที่รางกายขาดภูมิคุมกัน จึงเกิดการติดเชื้อซึ่งเปนอาการไมพึงประสงคทุติยภูมิ 3) Type C (chemical) reactions อาการอันไมพึงประสงคหลายชนิดเกิดเนื่องจากฤทธิ์ทางเคมี หรือลักษณะกายภาพในธรรมชาติของยามากกวาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ตัวอยางเชน การเกิดเนื้อเยื่อระคายเคือง, อักเสบ หรือตาย เนื่องจากยารั่วไหลออกมาจากบริเวณที่ฉีด หรืออาการปวดบริเวณที่ฉีดยา อาการระคายเคืองเฉพาะที่หรือการระคายเคืองของเยื่อบุกระเพาะอาหาร ผลเหลานี้เกิดเนื่องจากฤทธิ์ระคายเคืองของตัวยาเองทั้งสิ้น และความรุนแรงของปฏิกิริยาจะขึ้นกับขนาดยาที่ไดรับ 4) Type D (delivery) reactions อาการไมพึงประสงคบางชนิดเกิดเนื่องจากวิธีการเตรียมยา,วิธีการปลดปลอยตัวยา หรือวิธีการบริหารยา ปฏิกิริยาเหลานี้ไมไดข้ึนกับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยาหรือฤทธิ์ทางเคมีของยา ตัวอยางเชน อาการอักเสบ หรือมีการสรางเนื้อเยื่อผิดปกติจากการใชยาในรูปแบบฝงใตผิวหนัง (implants) ; ขนาดของผงยาในผลิตภัณฑยาฉีดทําใหเกิดลิ่มเลือดหรือหลอดเลือดอุดตัน, อาการไอจากการใชยาพนชนิดผง, การติดเชื้อบริเวณที่ฉีดยา เปนตน อาการเหลานี้จะดีข้ึนหากหยุดใชยาหรือเปลี่ยนวิธีการบริหารยา

5) Type E (exit) reactions ผูปวยจะเกิดอาการไมพึงประสงคข้ึนหากมีการหยุดยาหรือเปนที่รูจักกันวาเกิด “ปฏิกิริยาถอนยา (withdrawal reactions)” เปนผลเนื่องมาจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ซึ่งสามารถทํานายหรือคาดการณได อาการจะดีข้ึนเมื่อไดรับยากลับไปใหม ระดับความรุนแรงของอาการจะขึ้นกับระยะเวลาที่ไดรับยามากกวาขนาดยา ตัวอยางเชน อาการถอนยาเนื่องจากการใชยากลุม opioids, benzodiazepines, tricyclic antidepressans, beta blockers, clonidine, nicotine เปนตน

6) Type F (familial) reactions อาการไมพึงประสงคในกลุมนี้จะเกิดขึ้นกับกลุมคนบางกลุมเทานั้น


9

ซึ่งไดัรับการถายทอดทางพันธุกรรมใหมีความผิดปกติเกี่ยวกับกระบวนการทําลายยา เชน phenylketonuria, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency, C1 esterase inhibitor deficiency, porphyria และ sickle cell anemia อาการจะดีข้ึนเมื่อหยุดยา

ตัวอยางเชน ผูปวยที่เปน G6PD deficiency จะเกิด hemolysis เมื่อไดรับยา quinine เปนตนอาการไมพึงประสงค Type F นี้ จะไมเกิดในผูที่ไมมีความผิดปกติ ไมวาผูนั้นจะไดรับยาในขนาดสูง

เพียงใดอาการไมพึงประสงคในกลุมนี้จะตองเปนการถายทอดทางพันธุกรรมเทานั้น ซึ่งตางจากอาการไมพึง

ประสงคที่เกิดจากความผิดปกติของการทําลายยาในผูปวยบางราย เชน มีความผิดปกติของการทํางานของเอนไซม cytochrome p450 2D6 เราจะจัดอาการไมพึงประสงคแบบหลังนี้เปน Type A เพราะไมไดถายทอดทางพันธุกรรม

7) Type G (genetotoxicity) มียาหลายชนิดที่ไปทําลายยีนสอยางถาวร โดยเฉพาะยาที่มีฤทธิ์เปน carcinogenic หรือ genotoxic ยาที่มีฤทธิ์เปน teratogenic บางชนิด (แตไมทั้งหมด) สามารถทําลายยีนสของตัวออนได ซึ่งจะถายทอดความผิดปกตินี้ไปชั่วลูกชั่วหลานได

8) Type H (hypersensitivity) reactions อาการไมพึงประสงคในกลุมนี้จะเกี่ยวของกับปฏิกิริยาภูมิแพของรางกาย ไมสามารถทํานายดวยฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือไมข้ึนกับขนาดยาที่ไดรับ และอาการจะดีข้ึนหรือหายไปเมื่อหยุดยา ตัวอยางเชน การเกิดผื่นแพยา, ปฏิกิริยาแพแสง, Stevens-Johnson syndrome, angioedema, blood dyscrasias

9) Type U (unclassified) reactions อาการไมพึงประสงคบางชนิดไมสามารถจัดเขาในกลุมใดไดเนื่องจากยังไมทราบกลไกในการเกิด ตัวอยางเชน การรับรสเปลี่ยนไป, กลามเนื้ออักเสบจากการใชยา simvastatin หรืออาการคลื่นไสอาเจียนหลังจากใชยาดมสลบชนิดกาซ เปนตน

อาการไมพึงประสงคบางชนิดสามารถมีกลไกการเกิดไดมากกวาหนึ่งแบบเชน NSAIDs ที่ทําใหเกิดการระคายเคืองตอทางเดินอาหาร จะเกิดจากกลไก 2 แบบคือ Type A reaction โดยยาจะไปยับยั้งการสราง prostaglandins และ Type C reaction โดยยาจะมีฤทธิ์ระคายเคืองตอเยื่อบุทางเดินอาหาร ซึ่งจากการศึกษาวิจัยพบวา Type A reaction จะมีความสําคัญมากกวา ดังนั้น เราจะสามารถปองกันการเกิดอาการไมพึงประสงคนี้ไดโดยใชยาที่มีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงตอการยับยั้ง prostaglandin E2 หรือใหยาที่มีฤทธิ์เชนเดียวกับ prostaglandin รวมกับการใช NSAIDs อยางไรก็ตามเราสามารถลดการระคายเคืองของตัวยาโดยการใชผลิตภัณฑที่เปน enteric coated ใชยาที่เปน non-irritant pro-drug หรือ รับประทานยาหลังอาหารทันที

เปนที่นาสังเกตวาการจัดแบงประเภทอาการไมพึงประสงคของ Wills & Brown จะตัดปฏิกิริยาที่เกิด


10

จากอันตรกิริยาระหวางยา ความลมเหลวในการรักษาและการใชยาเกินขนาดออกจากการจัดแบงประเภทนี้ดวย

นอกจากจะมีการจัดแบงประเภทอาการไมพึงประสงคตามกลไกของการเกิดอาการแลว ยังมีการจัดแบงประเภทตามความรุนแรง ความถี่ ความสัมพันธของการเกิด ฯลฯ แตไมมีผูนิยมใชกันมากนัก จึงไมขอกลาวถึงในที่นี้

4. ความผิดปกติของระบบอวัยวะตางๆ ของรางกายอันเนื่องมาจาก

อาจจําแนกความผิดปกติของระบบอวัยวะตางๆ ของรางกายที่เกิดจากยา ไดดังนี้

4.1 Chromosome damage ความผิดปกติที่เกิดขึ้นนี้เกิดไดหลายกลไก เชน ยา mitomicin C ไปยับยั้งการสราง DNA ยา

cisplatin ทําใหเกิดการเชื่อมกันภายในสาย DAN นอกจากนี้ยาบางชนิดทําใหเกิดผลทางออมตอ DNA เชน methotrexate ยับยั้ง folic acid เปนผลใหยับยั้งการสราง inosine จึงไมเกิดการสังเคราะห purine ทําใหมีผลตอ DNA เปนตน ซึ่งจะไปทําลาย chromosome ตอไปได

4.2 Disorders of fetus and infant ยาจะลดปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงรกจนเปนอันตรายตอตัวออนในครรภ ยาจะทําใหการเจริญเติบ

โตของตัวออนชาลงโดยไปมีผลตอสารอาหารในเซลล กระบวนการสรางและสลายเซลล หรือการแบงตัวของเซลล ยาจะไปเพิ่มหรือลดการบีบตัวของมดลูก ซึ่งอาจทําใหมีการคลอดกอนกําหนดหรือชากวากําหนด

4.3 Disorders of the heart อาการไมพึงประสงคจากยาตอหัวใจอาจเกิดจากยาอื่นที่มิไดยารักษาโรคหัวใจแตเกิดพิษตอหัวใจ เชน ยาขยายหลอดลม ผลจาก sympathomimetic effect อาจทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาตอหัวใจ ยากลุม neuroleptic อาจมีฤทธิ์เปน class l antiarrhythmic effect ทําใหเกิด proarrhythmic effect ได

4.4 Disorders of the peripheral vascular system อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดในระบบนี้สวนใหญมักจะทราบกลไกลการเกิด จึงจัดเปน type

A เชน การเกิดภาวะความดันเลือดสูงจาก sympathomimetic drugs, cyclosporin การเกิดหลอดเลือดสวนปลายตีบ จากยารักษาไมเกรน การเกิดภาวะอุดตันของลิ่มเลือดจากยาเม็ดคุมกําเนิด เปนตน แตมีบางปฏิกิริยาที่เกิดจาก radiographic contrast media และการเกิด anaphylactic reaction จะเปน type B


11

4.5 Respiratory disorders อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอระบบนี้เร่ิมพบมากขึ้นเรื่อย ๆในทางคลินิก อาการตอบสนอง

ที่พบในกลุมเดียวกันมักจะทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคคลายคลึงกัน ยังไมทราบกลไกการตอบสนองของปอดตอการเกิดพิษของยา รวมทั้งอาการและอาการแสดงที่แนชัด ภาพถายรังสี ผลตรวจทางหองปฏิบัติการก็ยังไมจําเพาะเจาะจงที่จะแยกการเกิดอาการไมพึงประสงคของยาและการกําเริบของภาวะโรค จึงควรที่จะไดมีการวินิจฉัยสาเหตุของอาการผิดปกติใหถูกตอง และหากพบวายาใดทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคแลว ก็ไมควรมีการใหยานั้นแกผูปวยอีกตอไป ตัวอยาง อาการไมพึงประสงคในระบบนี้ เชน การเกิด pulmonary thromboembolism ในผูปวยที่ใชยาเม็ดคุมกําเนิดชนิดรับประทาน เปนตน

4.6 Dental disorders ไดแก อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอเนื้อเยื่อบริเวณฝปาก ล้ิน เนื้อเยื่อบริเวณเหงือก ฟน

และตอมน้ําลาย ตัวอยาง เชน การเกิดแผลบริเวณชองปากจากยารักษามะเร็ง การเกิดฟนเปลี่ยนสี เนื่องจากยา tetracycline การเกิดเหงือกหนาตัวเนื่องจากยา phenytoin เปนตน

4.7 Gastrointestinal disorders อาการไมพึงประสงคในระบบนี้มักพบบอยเนื่องจากยาที่ใหเขาไปในรางกายมักจะผานระบบนี้

กลไกการเกิดสวนใหญเปน type A ตัวอยางอาการไมพึงประสงคจากยาที่พบในระบบนี้ไดแก อาการคลื่นไส อาเจียน จาก digitalis, opiates, oestrogen, levodopa การเกิดแผลในทางเดินอาหาร เนื่องจากยากลุม NSAIDs อาการทางระบบทางเดินอาหารอาจเกิดไดจากหลายสาเหตุ เชน ความวิตกกังวล ความเครียด สภาพของอาหาร ดังนั้นการจะตัดสินวาสาเหตุนั้นเกิดจากยาหรือไมจะตองพิจารณาถึงปจจัยอื่นที่อาจเกี่ยวของดวย

4.8 Hepatic disordersอาการไมพึงประสงคจากยาตอตับจะพบประมาณ 5% ของอาการไมพึงประสงคที่พบทั้งหมด

ความรุนแรงของอาการจะมีต้ังแตเกิดความผิดปกติของการทํางานของตับเพียงเล็กนอยและไมแสดงอาการ จนถึงเกิดการทําลายตับอยางรุนแรงและแสดงอาการ อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดกับระบบนี้มีทั้งขึ้นกับขนาดยาและไมข้ึนกับขนาดยา ตัวอยางเชน paracetamol ที่ผูปวยไดรับมากเกินไปจนมีผลทําลายตับ จัดเปน type A หรือ stavudine ที่ผูปวยไดรับและเกิดการทําลายของตับ จัดเปน type B เปนตน


12

4.9 Renal disorders ไตเปนอวัยวะที่มีหนาที่กรองของเสียเมตาบอไลต กําจัด ทําใหยาเขมขนขึ้นของยาหลายชนิด จึงมี

โอกาสเกิดพิษจากยาไดดวยหลายกลไก นอกจากนี้ความผิดปกติที่เกิดที่ไตยังมีหลายลักษณะดวยกัน ตัวอยางเชน ยากลุม aminoglycosides ทําใหเกิดผลตอ acute tubular necrosis โดยการเปลี่ยนแปลง tubular function ยากลุม NSIADs อาจมีผลทําใหเกิด glomerulonephritis และ acute interstitisal nephritis เปนตน

4.10 Endocrine disordersอาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบนี้ มักเปน type A มากกวา type B เนื่องจากทราบกลไก

ของยาเปนอยางดี ตัวอยางเชน หากไดรับยา carbimazole หรือ thyroxine มากเกินไปจะเกิด hypothyroidism และ hypertyroidism ตามลําดับ การไดรับยา glucocorticoids ติดตอกันนาน ๆจะเกิด Cushing’s syndrome เปนตน

4.11 Disorders of metabolismยาบางชนิดมีผลตอกระบวนการสรางและสลายคารโบไฮเดรต โดยทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูง

ข้ึนเชน corticosteroids ยาบางชนิดทําใหสมดุลของอิเล็กโทรไลตผิดปกติ เชน ยากลุม diuretics ทําใหเกิด ภาวะโซเดียมหรือโพแทสเซียมในเลือดต่ํา เปนตน

4.12 Disorders of muscle ,bone and connective tissueอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดขึ้นในระบบนี้มักเปน type A ตัวอยาง เชน การเกิดอาการปวด

กลามเนื้อจากยา suxamethonium การเกิดตะคริวกลามเนื้อจากยา salbutamol ชนิดรับประทาน เปนตน

4.13 Skin disordersอาการไมพึงประสงคจากยาที่พบสวนใหญจะเกิดตอระบบนี้มากกวาระบบอวัยวะอื่นๆ โดยพบ

ประมาณ 30% ของอาการไมพึงประสงคที่ไดรับรายงานทั้งหมด ซึ่งบางครั้งเปนการยากที่จะระบุไดวายาชนิดใดทําใหเกิดผื่น เนื่องจากผื่นที่เกิดขึ้นมีหลายลักษณะแตกตางกันไป อาการไมพึงประสงคในระบบนี้ มีทั้งที่เปน type A และ type B ตัวอยางอาการไมพึงประสงคที่จัดเปน type A เชน การเกิด captopril eruption ที่เนื่องมาจาก kinin potentiation สวนอาการไมพึงประสงค type B เชน penicillin eruption อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นกับผูปวยบางกลุมไมสามารถระบุไดวาเปน type A หรือ B เชน การเกิดอาการไมพึงประสงคจาก cotrimoxazole สูงขึ้นเปน 10 เทาในผูปวยที่ติดเชื้อ เอชไอวี ในขณะที่ผูปวยกลุมอ่ืนสามารถจัดเขาเปน type B


13

4.14 Neurological disordersอาการไมพึงประสงคจากยาทางระบบนี้ข้ึนกับปจจัยทางเภสัชศาสตร และเภสัชพลศาสตร รวม

ทั้ง ปจจัยของเพศ อายุ และภาวะโรคของแตละบุคคล ตัวอยางอาการไมพึงประสงคเชน การเกิดอาการชักใน ผูปวยที่ไดรับ lignocaine ที่ใชในการรักษาภาวะหัวใจเตนผิดปกติ เปนตน

4.15 Eye disordersมีรายงานวายาหลายชนิดทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอตา แตสวนใหญสามารถกลับคืนเปน

ปกติไดและมีความสําคัญทางคลินิกเพียงเล็กนอย ยกเวนยา cortcosteroids และ chloroquine จะทําใหเกิด ocular damage แบบถาวร ซึ่งจะทําใหผูปวยสูญเสียการมองเห็น จึงตองติดตามการใชยาเหลานี้อยางใกลชิด

4.16 Ear, nose, and throat disordersยาที่ทําใหเกิดพิษตอหูอาจมีผลตอการไดยิน หรือผลตอการทรงตัว ตัวอยางเชน ยากลุม

aminoglycosides ที่ทําลายสวนควบคุมการไดยินและ vestibular ของหูชั้นใน อาการผิดปกติตอจมูกที่พบบอยไดแก การอุดกั้นในจมูก และการรับกลิ่นเสียไป ตัวอยางเชน การใชยาพนจมูกไปนานๆ อาจทําใหเกิดการอุดกั้นในโพรงจมูก สวนอาการไมพึงประสงคจากยาที่พบบริเวณภายในลําคอ พบไดนอยเนื่องจากยาจะผานจากปากไปสูกระเพาะอยางรวดเร็ว จึงไมคอยพบอาการไมพึงประสงคที่บริเวณนี้

4.17 Psychiatric disordersอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดทางจิตนี้ยากที่จะตัดสินวาเกิดจากยาหรือภาวะโรค แตพบวา

อาการที่เกิดจากยาจะเกิดขึ้นชา และคงอยูนานเปนสัปดาห หรือเปนเดือนหลังจากหยุดยา ตัวอยาง อาการไมพึงประสงคจากยา เชน การเกิดอาการเพอจากยากลุม anticholinergics เชน atropine, benztropine,amitryptyline การเกิดภาวะสมองเสื่อมจากยากลุม antidepressants เปนตน

4.18 Disorders of blood cells and haemostasisความผิดปกติที่เกิดขึ้นในระบบนี้ จะมีลักษณะคลายกับโรคของระบบเลือดอื่นๆ และผูปวยอาจ

มีประวัติใชยาหลายชนิดรวมดวยในขณะที่พบวาเกิดความผิดปกติของระบบเลือด ทําใหวินิจฉัยไดยากวาเกิดจากยาชนิดใด ตัวอยางความผิดปกติที่เกิดขึ้นในระบบนี้ เชน ภาวะเลือดจาง ภาวะเม็ดเลือดขาวลดต่ํา หรือภาวะเกล็ดเลือดต่ํา ภายหลังที่ผูปวยไดรับยาตานมะเร็ง เปนตน


14

4.19 Neoplastic disordersHormones, immunosuppressants และ chemotherapeutic agents สามารถทําใหเกิด

มะเร็งได ส้ิงเหลานี้เปนสิ่งสําคัญที่แพทยควรพิจารณาเพื่อตัดสินใจในการเลือกแผนการรักษาตัวอยางเชน ยาเม็ดคุมกําเนิดทําใหมีความเสี่ยงตอการเกิดมะเร็งเตานมเพิ่มข้ึน การใช cyclosporin มีความเสี่ยงตอการเกิดมะเร็งปุมน้ําเหลือง (lymphoma) เปนตน

4.20 Disorders of temperature regultionอาการไมพึงประสงคที่เกี่ยวของกับการควบคุมอุณหภูมิของรางกายที่ทราบกันดีไดแก การเกิด

ไขจากยา กลไกการเกิดมีหลายกลไก เชน การอักเสบของเนื้อเยื่อที่ถูกทําลายทําใหเปนสารกอไข ยาทําใหเกิดการปลอยสารกอไข การเปลี่ยนแปลงศูนยควบคุมอุณหภูมิ การชักนําใหเกิดปฏิกิริยาไวเกิน เปนตน ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดไข เชน procainamide ยาตานวัณโรค เปนตน

4.21 Obstetrical and gynaecological disordersความผิดปกติที่เกิดขึ้นในระบบนี้ เชน การเกิดภาวะเลือดออกในผูปวยที่ไดรับยาคุมกําเนิน

estrogen ทําใหเกิดการเจริญผิดปกติของเยื่อบุมดลูก พบเกิดถุงน้ําในรังไขของผูปวยที่ไดรับ clomiphene citrate เปนตน

4.22 Drug – induced sexual dysfunction and fertilityความผิดปกติในระบบนี้โดยทั่วไปมักกลาวถึงความผิดปกติในผูชาย มักเปน type A ซึ่งทํานาย

ไดจากกลไกทางเภสัชวิทยาของยา ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดความเสื่อมสมรรถภาพทางเพศ เชน clonidine,methyldopa เปนตน

5. ความถี่ของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) ไดจัดแบงความถี่ของการเกิดอาการไมพึงประสงคออกเปนระดับตางๆ ดังตารางที่ 1.1 ดังนี้ตารางที่ 1.1 การแบงระดับความถี่ของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

Very common >1/10 (>10 %) Common (frequent) >1/100 and <1/10 (>1 % and <10 %) Uncommon (infrequent) >1/1,000 and <1,000 (>0.1 % and <1 %) Rare >1/10,000 and <1,000 (>0.01 % and <0.1 %) Very rare <1/10,000 (<0.01 %)


15

6. ระดับความรุนแรงของอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

นิยมแบงระดับความรุนแรงของอาการไมพึงประสงค ออกเปน 3 ระดับ คือ นอย ปานกลาง รุนแรง หรือรายแรง ดังนี้ - นอย (mild, negligible, insignificant) คืออาการที่ไมจําเปนตองใหการรักษาหรือใหการรักษาเพียงเล็กนอย ไมมีการหยุดยาหรือลดขนาดยาที่สงสัย และไมทําใหผูปวยตองเขารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือตองอยูโรงพยาบาลนานขึ้น - ปานกลาง (moderate) คืออาการที่จําเปนตองลดขนาดยาหรือหยุดยาที่สงสัย ตองทําใหผูปวยเขารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือตองอยูโรงพยาบาลนานขึ้น - รุนแรงหรือรายแรง (serious) คืออาการที่จําเปนตองหยุดยาที่สงสัยและใหการรักษาแบบประคับประคองทันที เพราะอาจเปนอันตรายจนทําใหผูปวยเสียชีวิตหรือพิการได

Hartwig, Siegel และ Schneider, 1992 ไดจัดแบงระดับความรุนแรงออกเปน 7 ระดับ โดยใชตัวเลขเปนตัวแสดงระดับความรุนแรง ดังนี้ระดับ 1 อาการที่เกิดขึ้นไมทําใหตองเปลี่ยนแปลงการใชยานั้นๆระดับ 2 อาการที่เกิดขึ้นทําใหตองมีการหยุดยา เปลี่ยนแปลงการใชยานั้นๆ แตไมตองการยาตานฤทธิ์

หรือการรักษาอาการไมพึงประสงค และไมตองทําใหตองนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลนานข้ึน

ระดับ 3 อาการที่เกิดขึ้นทําใหตองมีการหยุดยา เปลี่ยนแปลงการใชยานั้นๆ และ/หรือตองการยาตานฤทธิ์ หรือการรักษาอาการไมพึงประสงค แตไมทําใหตองนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลนานข้ึน

ระดับ 4 - อาการไมพึงประสงคในระดับ 3 ซึ่งผูปวยตองนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลนานขึ้นอยางนอย 1 วัน

- อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นเปนสาเหตุของการเขาพักรักษาตัวในโรงพยาบาลระดับ 5 อาการไมพึงประสงคในระดับ 4 ซึ่งผูปวยตองอยูในความดูแลใกลชิดระดับ 6 อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นเปนอันตรายตอผูปวยอยางถาวรระดับ 7 อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นเปนสาเหตุการเสียชีวิตของผูปวยทั้งทางตรงและทางออม

จะเห็นไดวาการจัดแบงระดับความรุนแรงดังกลาวนั้นอาจแตกตางกันเล็กนอยขึ้นอยูกับวัตถุประสงคของการดําเนินงาน เชน แบบแรกมักใชในหนวยงานควบคุมยา ซึ่งไมตองการขอมูลที่ละเอียดนัก สวนแบบที่


16

สองสวนใหญใชในงานวิจัย ซึ่งตองการความละเอียดในการวิเคราะหขอมูลมากขึ้น

7. วิธีการประเมินความเปนไปไดของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยา

การประเมินความเปนไปไดของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยานั้น นิยมจัดระดับความเปนไปไดออกเปน 4 ระดับ คือ

- Certain (definite, confirmed, highly probable) = ใชแนนอน - Probable (likely) = นาจะใช - Possible = เปนไปได - Unlikely (doubtful, remote) = ไมนาจะใช

สําหรับประเทศไทย ศูนยติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยา กระทรวงสาธารณสุข ใชการจัดแบงระดับความเปนไปได ตามคําจํากัดความขององคการอนามัยโลก คือ

Certain คืออาการคลินิกรวมทั้งผลที่ผิดปกติทางหองปฏิบัติการ ซึ่ง 1. เกิดขึ้นในชวงระยะเวลาที่สอดคลองกับการบริหารยา 2. ไมเกี่ยวของกับโรคที่เปนอยู หรือไมเกี่ยวของกับยาหรือสารเคมีอ่ืนๆ 3. เมื่อหยุดยาจะมีอาการดีข้ึน หรือหายจากอาการนั้นอยางเห็นไดชัด 4. หากมีการใชยาซ้ําใหม จะเกิดอาการซ้ําแบบเดิมซึ่งสามารถอธิบายไดดวยฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา หรืออาการนั้น เปนปรากฏการณทางคลินิกที่เกิดขึ้นในเวลาที่ที่เหมาะสมกับการไดรับยา

Probable/Likely คืออาการทางคลินิกรวมทั้งผลที่ผิดปกติทางหองปฏิบัติการ ซึ่ง 1. เกิดในชวงระยะเวลาที่สอดคลองกับการบริหารยา 2. อาจไมเกี่ยวของกับโรคที่เปนอยู หรืออาจเกิดเนื่องจากยาหรือสารเคมีอ่ืนๆ 3. เมื่อหยุดยาจะมีอาการดีข้ึน หรือหายจากอาการนั้น 4. ไมมีขอมูลของการใหยาซ้ํา

Possible คืออาการทางคลินิกรวมทั้งผลที่ผิดปกติทางหองปฏิบัติการ ซึ่ง 1. เกิดขึ้นในชวยระยะเวลาที่อาจสอดคลองกับการบริหารยา 2. มีความเกี่ยวของกับโรคที่เปนอยู หรือเกิดขึ้นเนื่องจากยาหรือสารเคมีอ่ืนๆ 3. ไมมีขอมูลเกี่ยวกับการหยุดยา

Unlikely คืออาการทางคลินิกรวมทั้งผลที่ผิดปกติทางหองปฏิบัติการ ซึ่ง 1. ระยะเวลาที่เกิดอาการไมสอดคลองกับระยะเวลาการบริหารยา


17

2. มีความเกี่ยวของกับโรคที่เปนอยู หรือเกิดขึ้นเนื่องจากยา หรือสารเคมีอ่ืนๆ อยางเห็นไดชัด

มีผูเสนอวิธีการประเมินความเปนไปไดนี้ในรูปแบบตางๆ เชน การใชคําจํากัดความ, การใชแผนผังข้ันตอน (algorithm) หรือการนําคาสถิติตางๆมาประมวล (Bayesian method) แตวิธีที่นิยมใชใน โรงพยาบาล เพราะงาย สะดวกรวดเร็ว คือ การใชคําจํากัดความขององคการอนามัยโลก หรือ Naranjo’s algorithm ซึ่งแตละวิธีจะตองใชขอมูลที่คลายคลึงกันคือ ประวัติการเจ็บปวย ประวัติการใชยา ลักษณะของอาการไมพึงประสงค ผลจากการหยุดยาหรือไดรับยาซ้ําใหม สาเหตุอ่ืนๆที่ทําใหผูปวยเกิดอาการนั้น และ ขอมูลจากการทบทวนวรรณกรรม

ขอมูลจําเปนที่ตองทราบเพื่อใชในการประเมินความเปนไปไดของรายงานอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

1) ประสบการณเกี่ยวกับการใชยาส่ิงที่ผูประเมินควรทราบเกี่ยวกับขอมูลของการใชยาคือ- มีการจําหนายหรือใชยานั้นมานานเพียงใด- มีผูปวยใชยาไปแลว เปนจํานวนเทาใด- มีผูปวยเกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยานี้มากนอยเพียงใด- พบอุบัติการณของการเกิดอาการไมพึงประสงคนั้น ในผูปวยที่ไมไดใชยาเทาใด- สามารถนําขอมูลจากยาอื่นที่มีสูตรโครงสรางหรือมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่คลายคลึงกันมา

ประยุกตใชกับยานี้ไดหรือไม- ถาหากมีขอมูลเกี่ยวกับการใชนี้ในมนุษยนอย จะสามารถเอาผลการศึกษาพิษวิทยาของยานี้

ในสัตวมาประยุกตหรืออธิบายได หรือไม2) สาเหตุอ่ืนที่อาจทําใหเกิดอาการหรือลักษณะทางคลินิกเชนเดียวกับอาการไมพึงประสงค

ผูประเมินจะตองคนหาสาเหตุอ่ืนๆ ที่อาจทําใหเกิดอาการหรือลักษณะทางคลินิก เชนเดียวกับอาการไมพึงประสงค ไดแก

- อาการนั้นเกี่ยวของกับอาการของโรคที่ผูปวยกําลังเปนอยูหรือไม- อาการที่เกิดขึ้นนั้นเปนการเจ็บปวยอื่นๆ ที่เกิดขึ้นระหวางที่ผูปวยใชยานั้นอยูหรือไม เชน

อาการทองผูก ปวดทอง ปวดศีรษะ เบื่ออาหาร ฯลฯ- อาการที่เกิดขึ้นนั้นเปนอาการของโรคที่เพิ่งมาเกิดในขณะใชยานั้นอยูหรือไม เชน อาการใจสั่น

จากโรคไทรอยด อาการปสสาวะบอย การะหายน้ําจากโรคเบาหวาน


18

- อาการนั้นเกิดขึ้นเนื่องจากการทํางานหรืออาชีพของผูปวยหรือไม เชน ผ่ืนลมพิษจากการแพสารเคมีในโรงงานอุตสาหกรรม เกษตรกรรม เปนตน หรือเปนอาการที่คนทั่วๆ ไปมักเปนกันโดยปกติอยูแลว เชน งวงนอน เมื่อยลา ชา ฯลฯ ดังแสดงในตารางที่ 1.1

- อาการนั้นเกี่ยวของกับการใชผลิตภัณฑอ่ืนๆที่ไมใชยาหรือไม เชน ผ่ืนแพจากการใชเครื่องสําอาง การใชผลิตภัณฑเสริมอาหาร สมุนไพร ฯลฯ

- อาการนั้นเกิดจากการใชเครื่องมือหรือสารที่ใชในการวินิจฉัยโรคหรือไม เชน อาการแพจากถุงมือยาง สายยาง ฯลฯ

ตารางที่ 1.2 อาการที่มักเกิดขึ้นในคนปกติขณะไมไดมีการใชยา

Numbness 36 out of 72 = 50 % Headache 23 out of 92 = 25 % Fatigue 10 out of 57 = 18 % Sensation of heaviness 14 out of 77 = 18 % Inability to concentrate 14 out of 92 = 15 % Drowsiness 7 out of 72 = 10 % Nausea 9 out of 92 = 10 % Dryness of the mouth 7 out of 77 = 9 % General weakness 5 out of 57 = 8 % Flushes 6 out of 77 = 8 %

3) ประวัติของผูปวยผูประเมินควรจะตองทราบขอมูลเกี่ยวกับประวัติของผูปวย ไดแก- ผูปวยเคยไดรับยานี้มากอนหรือไม- หากผูปวยเคยไดรับมากอนแลวเคยเกิดอาการในลักษณะเดียวกันหรือไม- ผูปวยเคยมีอาการในลักษณะเดียวกันนี้จากการใชยาอื่นที่มีสูตรโครงสรางคลายกันหรืออยูใน

กลุมเดียวกันหรือไม- ผูปวยมีความผิดปกติทางพันธุกรรม หรือประวัติความเจ็บปวยอื่นซึ่งเกี่ยวของกับการเกิด

อาการไมพึงประสงคหรือไม เชนมีภาวะพรองของเอนไซม G6PD เปน slow acetylator โรคตับ โรคไต ฯลฯ

4) ระยะเวลาของการเกิดอาการไมพึงประสงคระยะเวลาของการเกิดอาการไมพึงประสงคเปนสิ่งสําคัญมากในการประเมินความเปนไปได

อาการไมพึงประสงคนั้น จะตองเกิดหลังจากที่มีการใชยาที่สงสัย


19

- ระยะเวลาของการเกิดอาการ จะตองสอดคลองกับระยะเวลาที่ใชยา- กลไกการเกิดอาการและระยะการดําเนินโรค จะตองสอดคลองกับเวลา

โดยสวนใหญแลวถาเปน type A reactions จะขึ้นกับเภสัชจลนศาสตรของยา ถาเปนยากิน มีระยะเวลาการเกิดอาการ ต้ังแต 15 – 30 นาที จนถึงระยะเวลาที่ยาถูกขับออกจากรางกาย ซึ่งประมาณ 5 เทาของระยะครึ่งชีวิตของยา ถาเปนยาฉีดเขาหลอดเลือดดํา มีระยะเวลาการเกิดอาการ ต้ังแต เร่ิมฉีดจนถึง 5 เทาของระยะครึ่งชีวิตของยา

ถาเปน type B reactions โดยปกติหากยังไมเคยไดรับยานี้มากอน จะตองใชเวลาอยางนอย 5 วัน กอนที่รางกายจะสรางภูมิคุมกัน แตไมมีระยะเวลานานสุดถึงแมวาสวนใหญจะเกิดภายใน 12 สัปดาห แตบางคร้ังอาจเกิดหลังจากใชยาเปนป หรือเกิดหลังจากหยุดยาไปแลว เชน การเกิด aplastic anemia

5. ลักษณะของอาการไมพึงประสงคขอมูลที่ผูประเมินจะตองนํามาพิจารณาไดแก- ระดับของยาในเลือดสูงกวาระดับการรักษาหรือไม- อาการและอาการแสดงที่แสดงวาผูปวยไดรับยาเกินขนาด เชน อาการแสดงของ phenytoin

toxicity ผูปวยอาจมีอาการชักมากขึ้นหรือมีอาการโคมา digitoxin toxicity จะมีอาการคลื่นไส อาเจียน เห็นภาพสีเหลืองเขียว เปนตน

- ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ เชน ผลการตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจการทํางานของตับไต การตรวจปสสาวะ

- ผลการตรวจชิ้นเนื้อ หรือการผาศพ- อาการที่ปรากฏขึ้นที่ตําแหนงที่ไดรับยา เชน ตําแหนงที่ฉีดยา ตําแหนงที่ทายา- ระยะเวลาของการเกิดอาการ

6) การหยุดยา- เมื่อไดหยุดยาหรือลดขนาดยาที่สงสัยวาทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคแลวผูปวยมีอาการ

อยางไร เชน - อาการไมพึงประสงคนั้นดีข้ึนตามที่คาดหวังหรือไม - อาการนั้นยังคงอยูตลอดหรือยังเปน ๆ หาย ๆ อยู - ถาอาการดีข้ึนแลว ผูปวยกลับมามีอาการเดิมอีกหรือไม - การใหการรักษาอาการไมพึงประสงคนั้น จะไปบดบังอาการที่ใชสังเกตผลจาก การหยุดยาหรือไม


20

7) การใหยาซํ้ากลับถามีการใหยาซ้ําแลวผูปวยจะเกิดอาการไมพึงประสงคในลักษณะเดิมอีกหรือไม

เมื่อไดขอมูลจากขอ 1-7 แลว นําขอมูลทั้งหมดมาประเมินตามเกณฑหรือ algorithm ที่กําหนดจะใช เพื่อใหไดระดับของความเปนไปไดในการเกิดอาการไมพึงประสงค จากการใชยานั้น

8. การคนหาติดตามอาการไมพึงประสงคในผูปวย

8.1 วิธีการคนหาอาการไมพึงประสงคลักษณะการคนหามี 3 วิธีคือ1) วิธีการคนหาจากกลุมยา เหมาะกับยาใหมที่เพิ่งเริ่มออกสูทองตลาด เพื่อติดตามผลหลัง

จากการวางขาย หรือยากลุมที่มีปริมาณการใชมากในโรงพยาบาล โดยทําการติดตามอยางเฉพาะเจาะจง การรวบรวมขอมูลจํานวนผูปวยที่พบอาการไมพึงประสงคจากการใชและจํานวนผูปวยทั้งหมดที่ไดรับยานั้น สามารถนํามาคํานวณอัตราการเกิดอาการไมพึงประสงคได

2) วิธีการคนหาจากกลุมผูปวย มีจุดประสงคเพื่อศึกษาถึงผลของปจจัยทางพันธุกรรม ภาวะของโรค หรือตัวแปรตางๆ วิธีนี้สามารถบอกความชุกของอาการไมพึงประสงคจากยาในกลุมผูปวยที่ศึกษา เชน การศึกษาอาการไมพึงประสงคจากการใชยาในผูปวยสูงอายุ การศึกษาในผูปวยเด็ก

3) วิธีการคนหาจากอาการไมพึงประสงค มีจุดประสงคเพื่อใหทราบถึงอาการไมพึงประสงคที่รุนแรง และเปนอันตรายตอผูปวยวาเกิดจากกลุมยาใดไดบาง ในผูปวยกลุมใด วิธีนี้สามารถนําขอมูลไปศึกษาในแนวลึกตอไปได

8.2 ขั้นตอนการติดตามอาการไมพึงประสงค1) การรวบรวมขอมูลตางๆ ของผูปวยเพื่อเปนขอมูลพื้นฐานในการติดตามการใชยาของผูปวย

ขอมูลที่จําเปนไดแก ภูมิลําเนา อายุ อาชีพ เพศ ประวัติการปวยในอดีต ประวัติการใชยาในปจจุบัน การตรวจรางกาย ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ

2) การหาคาพารามิเตอร (parameter) ที่จะติดตามวัดผลการใชยา อาจเปนคาพารามิเตอรแบบปรนัย (objective paramater) หรือแบบอัตนัย (subjective parameter)

- คาพารามิเตอรแบบอัตนัย ไดแก อาการและอาการแสดงที่ผูปวยบอกเลาหลังจากไดรับยา เชน คลื่นไส อาเจียน ทองเสีย เวียนศีรษะ เปนตน


21

3) การคนหาปญหาและหาทางแกไข ส่ิงที่สําคัญที่สุดในการติดตามอาการไมพึงประสงคจากยา คือการแกไขปญหาที่เกิดขึ้นกับผูปวยไดอยางถูกตองเหมาะสมและทันเวลา ซึ่งเปนการเพิ่มคุณภาพในการรักษาใหแกผูปวย และทําใหทีมงานรักษามีประสิทธิภาพในการทํางานมากขึ้น

8.3 เอกสารในการปฏิบัติงานระบบการติดตามนี้จะตองใชเอกสารเพื่อบันทึกขอมูลตางๆ ในการคนหาและตรวจสอบอาการไม

พึงประสงคจากยาที่สงสัยไดอยางถูกตอง แมนยํา และรวดเร็ว เอกสารประกอบที่สําคัญสําหรับระบบการติดตามนี้ไดแก

1) บันทึกการใชยาของผูปวยในระหวางการรักษา (patient medication profile) เปนแบบฟอรมที่ใชบันทึกขอมูลพื้นฐานดานคลินิกของผูปวยแตละราย รวมถึงการใชยาทั้งหมดของผูปวยตั้งแตเร่ิมเขารักษาจนถึงปจจุบัน บันทึกการใชยาของผูปวยประกอบดวย

- ขอมูลเกี่ยวกับผูปวย ไดแก ชื่อ หมายเลขประจําตัวโรงพยาบาล หมายเลขหอง อายุ เพศ น้ําหนัก ประวัติการใชยา ประวัติการเจ็บปวย การวินิจฉัย

- บันทึกรายการยาที่ผูปวยไดรับ ไดแก รายการยาที่ส่ังใช ขนาดยา วิถีการใหยา วันที่ไดรับยาและหยุดการใชยา

2) แบบฟอรมการคนหาและการรายงานอาการไมพึงประสงคจากยา ประกอบดวย - อาการและอาการแสดงของอาการไมพึงประสงค - ชวงเวลาที่เกิดอาการไมพึงประสงคภายหลังการใชยา - ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการที่ผิดปกติหลังจากการใชยา - การระบุความรุนแรงของอาการไมพึงประสงค - ความถี่และอุบัติการณที่มีการรายงานไว - กลไกการเกิดอาการ

- วิธีการรักษาและผลการรักษา-

เอกสารอางอิง

1. คณะทํางานพัฒนาการเฝาระวังความปลอดภัยจากการบริโภคผลิตภัณฑสุขภาพ.คูมือปฏิบัติงานการติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชผลิตภัณฑสุขภาพ.กรุงเทพฯ: สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา; 2542.


22

2. ศูนยติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยา กระทรวงสาธารณสุข. คูมือการติดตามอาการอันไมพึงประสงคจากการใชยา. กรุงเทพฯ: สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา; มปป.

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on adverse drugreaction monitoring and reporting. Am J Health-Syst Pharm. 1995; 52 : 417-9.

4. Benichou C. Adverse Drug Reactions: A Practical Guide to Diagnosis and Management.Chichester: John wiley & Sons; 1994.

5. Coe CP. The elements of quality in pharmaceutical care. Bethesda, MD: American Societyof Health-System Pharmacists; 1992. p. 39-45.

6. Grahme-Smith DG, Aronson JK. Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and DrugTherapy. 2nd ed. London: Oxford University Press; 1992. p.106-116.

7. Hartwig S, Seigel J, Schneider P. Preventability and severity assessment in reportingadverse drug reactions. Am J Health-Syst Pharm. 1992; 49 : 2229-2232.

8. Koch KE. Adverse drug reactions. In: Brown TR. Handbook of Institutional PharmacyPractice. 3rd ed. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists; 1992. p. 279-291.

9. Rawlins MD, Thomas SHL. Mechanisms of adverse drug reactions. In: Davies DM, FernerRE, de Glanville H (eds). Textbook of Adverse Drug Reactions. 5thed. London: Chapman &Hall Medical ; 1998. p.40-64.

10. Rawlins MD, Thompson JW. Mechanisms of adverse drug reactions. In: Davies DM (ed).Textbook of Adverse Drug Reactions. 4th ed. London: Oxford University Press; 1991. p.12-13.

11. Royer RJ. Mechanism of action of adverse drug reactions: An overview.Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 1997; 6 Suppl. 3:s43-s50.

12. Uppasala Monitoring Center. WHO Programme for International Drug Monitoring. Availableat : http://www.who-umc.org/defs.html. Accessed June 6, 2001.

13. Wills S, Brown D. A proposed new means of classifying adverse drug reactions tomedicines. Pharm J. 1999; 262:163 -165.

http://www.who-umc.org/defs.html

23

อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบหัวใจและหลอดเลือด

ผูชวยศาสตราจารย สาริณีย กฤติยานันต

าการไมพึงประสงคตอระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกิดจากยานั้นเปนปญหาที่พบไดบอย สวนใหญมักเปนอาการไมพึงประสงคชนิด A ซึ่งทํานายไดจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของตัว

ยาเอง อาการไมพึงประสงคตอระบบหัวใจและหลอดเลือดไมไดเกิดจากยาที่ใชรักษาโรคทางระบบหัวใจและหลอดเลือดเทานั้น แตอาจเกิดจากยาที่ใชรักษาโรคหรือภาวะอื่นๆ ไดเชนกัน ตัวอยางเชนdoxorubicin ซึ่งเปนยาที่เปนพิษตอเซลล (cytotoxic agent) ใชรักษาโรคมะเร็งทําใหเกิดภาวะหัวใจลมเหลวได ยา fenfluramine และ dexfenfluramine ซึ่งใชเปนยาลดความอวนก็ทําใหเกิดความผิดปกติของล้ินหัวใจ หรือแมแตยาขยายหลอดลมหรือยาที่มีฤทธิ์ sympathomimetic ก็มีผลตอหัวใจ นอกจากนี้ยาที่ใชรักษาโรคหนึ่งอาจทําใหเกิดผลเสียตออีกโรคหนึ่งได ดังจะเห็นไดจากยาที่มีฤทธิ์ลดการบีบตัวของหัวใจซึ่งใชรักษาโรคหัวใจขาดเลือด แตอาจมีผลเสียตอผูปวยที่มีภาวะหัวใจทํางานลดลง หรือแมแตยาตานหัวใจเสียจังหวะ (antiarrhythmic) ใชรักษาภาวะหัวใจเสียจังหวะ แตในขณะเดียวกันก็อาจทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะในบางคนได

แพทยและบุคลากรทางการแพทยควรระมัดระวังการใชยาที่มีโอกาสเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบหัวใจและหลอดเลือดไดสูง โดยเฉพาะในผูปวยกลุมมีความเสี่ยงสูงตอปญหาเหลานี้ มีหลายปจจัยที่อาจทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบหัวใจและหลอดเลือดไดงายขึ้น ไดแก โรคหัวใจ ภาวะผิดปกติของอิเล็กโทรไลตที่ไมไดรับการรักษา และภาวะไตทํางานพรอง เปนตน ยาที่ใชกันบอย เชน ยาตานอักเสบที่ไมใชสเตียรอยด (NSAIDs) และยาเม็ดฟองฟูที่มีสวนประกอบของโซเดียมในปริมาณสูงก็ควรระวังเชนกัน การซักประวัติการใชยาของผูปวยจะตองซักถามยาที่ผูปวยซื้อมาใชเองดวย

1. ภาวะหัวใจเสียจังหวะ (arrhythmias)

ภาวะหัวใจเสียจังหวะหมายถึงภาวะที่หัวใจเตนผิดปกติ ไมวาผิดปกติในอัตราเตน ความสม่ําเสมอของจังหวะ หรือจุดกําเนิดของไฟฟาที่ทําใหหัวใจบีบตัวแตละครั้ง

ภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เกิดจากยาอาจเกิดจากยาที่ไมไดใชรักษาโรคเกี่ยวกับหัวใจ ตัวอยางที่รูจักกันดีไดแก ยา terfenadine และ astemizole ซึ่งเปนยาตานฮีสตามีน (คณะกรรมการอาหารและยาของประเทศไทยไดประกาศเพิกถอนทะเบียนตํารับยาทั้งสองเมื่อวันที่ 27 ตุลาคม 2543) ยา cisapride ซึ่ง

อ

บทท่ี 2 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบหัวใจและหลอดเลือด

24

เปนยากระตุนการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร (ปจจุบันประเทศไทยจัดเปนยาควบคุมพิเศษ ซึ่งจําหนายไดเฉพาะในโรงพยาบาล แตในสหราชอาณาจักรไดเพิกถอนทะเบียนตํารับยาไปแลว)

ภาวะหัวใจเสียจังหวะยังอาจเกิดจากยาตานหัวใจเสียจังหวะเอง (proarrhythmia) หรือเกิดจากการใหยาขนาดมากเกิน ปจจัยเสี่ยง (predisposing factors) ที่ทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะไดแก มีความผิดปกติของจังหวะเตนหัวใจอยูแลว (โดยเฉพาะ ventricular tachycardia หรือ fibrillation) หัวใจหองลางซายทํางานผิดปกติ เปนโรคหัวใจอยู มีระดับยาตานหัวใจเสียจังหวะในพลาสมาสูงและมีความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต โดยเฉพาะอยางยิ่ง โพแทสเซียม แคลเซียม และแมกนีเซียมในเลือดต่ํากวาปกติ

ยาตานหัวใจเสียจังหวะทุกชนิดอาจทําใหภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เปนอยูแลวกําเริบหรือเกิดขึ้นใหม ผูปวยประมาณ 5-10% ที่ใชยาเหลานี้จะเกิดภาวะดังกลาว ความเสี่ยงขึ้นกับจํานวนปจจัยเสี่ยงที่ผูปวยมีอยู

Digoxin มีพิษทั้งตอหัวใจและไมใชหัวใจ พิษตอหัวใจที่พบไดบอยคือ ทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะไดทุกรูปแบบเพราะ digoxin มีฤทธิ์ 2 อยางที่ตรงขามกันคือ ทั้งเสริมเซลลในหัวใจหองบนและหองลางใหทํางานไดเอง (automaticity) และทําใหการสงสัญญาณไฟฟาจากหัวใจหองบนมายังหัวใจหองลางชาลง digoxin อาจทําใหเกิด bradyarrhythmia, ventricular bigeminy และที่แทบไมพบเลยคือventricular arrhythmia อาการไมพึงประสงคจาก digoxin มักเกิดจากการไดยาเกินขนาด โดยทั่วไปแลวถาระดับยาในเลือดของ digoxin ตํ่ากวา 2 ไมโครกรัม/ลิตร มักจะไมเกิดพิษจากยา และถาระดับยามากกวา 4 ไมโครกรัม/ลิตร โอกาสเกิดพิษจากยาจะสูงมาก การเจาะเลือดเพื่อวัดระดับยา digoxin ควรเจาะที่เวลาอยางนอย 6 ชั่วโมงหลังจากใหยา หากเจาะเลือดเร็วเกินไปจะไดระดับยาในเลือดที่สูงมาก และอาจทําใหการตัดสินใจทางคลินิกผิดพลาดได ปจจัยสําคัญที่มีผลทําใหเกิดพิษจาก digoxin ไดงายขึ้น คือ ไตทํางานผิดปกติและภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํา ภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เกิดจาก digoxin หรือ digitalisแสดงในตารางที่ 2.1

ตารางที่ 2.1 ภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เกิดจากพิษของ digitalis

BradycardiaSinus bradycardiaSinoatrial blockA-V nodal blockMarked slowing of ventricular response rate in atrial fibrillation

Supraventricular tachycardiasParoxysmal atrial tachycardia with A-V nodal blockNon-paroxysmal A-V nodal tachycardia

Ventricular rhythmsFrequent or multifocal ventricular extrasystolesVentricular tachycardia/ventricular fibrillation


25

1.1 Prolonged QT interval และ Torsade de pointes QT interval คือระยะเวลาเริ่มตนจากจุดเริ่มของ QRS complex จนถึงจุดปลายสุดของ T

wave ในคลื่นไฟฟาหัวใจ (ECG) ซึ่งคือระยะเวลาของการบีบตัวของหัวใจหองลางนั่นเอง ถาหัวใจเตนเร็วQT interval จะยิ่งสั้น QT interval ยาวขึ้นทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะ ที่พบบอยคือ torsade depointes ซึ่งมักมีสาเหตุจากยาหรือสารพิษ

ยาทําให QT interval ยาวขึ้น โดยไปปดกั้น potassium channels ทําใหโพแทสเซียมออกจากเซลลชาลงหรือทําใหโซเดียมหรือแคลเซียมเขาเซลลมากขึ้น

ภาวะหัวใจเสียจังหวะมีความสําคัญเนื่องจากอาจรุนแรงถึงแกชีวิตได และมักจะเกิดจากยาหรือสารพิษ หากตรวจพบการรักษาหรือแกไขคอนขางงาย มียาหลายชนิดที่ทําใหเกิด prolonged QT intervalดังแสดงในตารางที่ 2.2 และปจจัยเสี่ยงตอ torsade de pointes แสดงในตารางที่ 2.3 อยางไรก็ตามพบวายาตานหัวใจเสียจังหวะเปนสาเหตุที่ทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะไดบอยที่สุด โดยเฉพาะอยางยิ่งยาตานหัวใจเสียจังหวะ Class Ia และ Class III

ตารางที่ 2.2 ยาที่ทําใหเกิด prolonged QT interval

Antiarrhythmic drugs AntimalarialGroup Ia Chloroquine

Disopyramide HalofantrineProcainamide AntipsychoticsQuinidine Amitriptyline

Group Ib Chlorpromazine*Lignocaine* Doxepin*Mexiletine* Maprotiline*

Group Ic ThioridazineEncainide Antidepressant

Group III Tricyclic antidepressantAmiodarone OthersSotalol Cisapride

Antihistamines PentamidineAstemizole ProbucolTerfenadine Terodiline

AntibacterialClarithromycinCo-trimoxazoleErythromycin

AntifungalsKetoconazole

* มีรายงานคอนขางนอย


26

ตารางที่ 2.3 ปจจัยเสี่ยงตอ torsade de pointes

เพศหญิงภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ําภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ําใชยาขับปสสาวะ (ไมขึ้นกับระดับอิเล็กโทรไลตในซีรัม)ภาวะหัวใจเตนชา (bradycardia) โดยเฉพาะอยางยิ่งเพิ่งเปนมาไมนานภาวะหัวใจลมเหลว หรือ cardiac hypertrophyCongenital long QT syndromes

การแกไข QT interval ยาวกวาปกติผูปวยบางคนที่มี torsade de pointes อาจไมแสดงอาการอะไร ในขณะที่บางคนอาจมีอาการ

เวียนศีรษะ หนามืด หมดสติชั่วคราว ฟุบ หัวใจเตนจังหวะไมสม่ําเสมอ และใจสั่น เมื่อเกิด torsade depointes ซึ่งมักเกิดจากยาหรือสารพิษ และความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต ก็มีสวนทําใหเกิดไดงายขึ้นดังนั้นการแกไขหรือรักษาก็คือหยุดยาที่เปนสาเหตุทันที และแกไขภาวะผิดปกติของอิเล็กโทรไลต ควบคุมภาวะหัวใจเสียจังหวะโดยการทําใหอัตราเตนของหัวใจเพิ่มข้ึน โดยวิธี atrial pacing หรือให isoprenalineinfusion แตการให isoprenaline ตองระมัดระวังเพราะอาจเกิดอันตรายจากระดับของ catecholaminesทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะมากขึ้น การให magnesium sulphate infusion อาจชวยหยุดภาวะหัวใจเสียจังหวะถึงแมวาระดับแมกนีเซียมจะปกติก็ตาม torsade de pointes ที่นําไปสู ventricular fibrillationจําเปนตองทํา DC shock

เมื่อแกไขไดแลว การจะใชยาที่เปนสาเหตุอีกควรประเมินอยางรอบคอบ หากภาวะหัวใจเสียจังหวะเกิดจากยาในระดับที่ใหผลการรักษาหรือในระดับตํ่ากวา จะตองไมใชยาชนิดนั้นตอไปอีก แตถายานั้นทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคดังกลาวในระดับยาที่สูงจนทําใหเกิดพิษ ก็อาจพิจารณาใหยาในขนาดตํ่ากวานั้น และมีการติดตามวัดระดับยาในซีรัมอยางใกลชิดเพื่อปองกันการเกิดพิษจากยาอีก

ยาตานหัวใจเสียจังหวะ (antiarrhythmic agents)ยาตานหัวใจเสียจังหวะมีคุณสมบัติทําใหเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะได (proarrhythmic หรือ

arrhythmogenic) torsade de pointes จะพบไดบอยที่สุดจากยาตานหัวใจเสียจังหวะที่ทําให actionpotential duration ยาวขึ้น ไดแก class Ia และ class III ดังแสดงในตารางที่ 2.2 ความถี่ของการเกิดtorsade de pointes จากยา quinidine ประมาณ 2-8% และอัตราเสี่ยงใกลเคียงกับยาใน class Ia อ่ืน ๆสําหรับ sotalol มีความถี่ของการเกิดประมาณ 2-4% ความเสี่ยงขึ้นกับขนาดยาที่ให และความเสี่ยงจะ


27

สูงขึ้นในผูสูงอายุและผูที่ไตทํางานผิดปกติ ยา amiodarone ก็ทําให QT interval ยาวขึ้นแตไมคอยเกิดtorsade de pointes

ผูปวยที่ไดรับการรักษาดวยยาตานหัวใจเสียจังหวะ หากมีอาการกําเริบของภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เปนอยูหรือหัวใจมีความผิดปกติของจังหวะการเตนขึ้นใหม หมายความวายาที่ใชอยูนั้นมีฤทธิ์ proarrhy-thmic อุบัติการณของฤทธิ์ proarrhythmic จากยาตานหัวใจเสียจังหวะบอกไดยาก เพราะมีหลายปจจัยเกี่ยวของ ตัวเลขที่อางกันคือประมาณ 11%

ยารักษาโรคจิต (psychotropic drugs)มีรายงานเกี่ยวกับผูปวยที่ใชยารักษาโรคจิตตายอยางกะทันหัน ซึ่งสงสัยวาอาจเกิดจากภาวะหัว

ใจเสียจังหวะ ยาหลายชนิดในกลุมนี้มี electrophysiological effects ตอหัวใจคลายกับ quinidine แตความชุก (prevalence) ของความผิดปกติที่เกิดในผูปวยไดยารักษาโรคจิตนั้นไมแนนอน เมื่อใหยาtricyclic antidepressants, thioridazine และ droperidol ในขนาดสูง ทําให QT interval ยาวขึ้น (> 456msec) ดังนั้นจึงควรติดตามผล ECG ในผูปวยที่ไดยาดังกลาว โดยเฉพาะอยางยิ่งเมื่อมีปจจัยเสี่ยงอื่นรวมดวย ควรหลีกเลี่ยงการใช tricyclic antidepressants ในผูปวยที่มีโรคหัวใจอยูแลว

ยาตานฮีสตามีน (antihistamines)ในป คศ. 1989 มีรายงานครั้งแรกวาเกิด torsade de pointes จากการใหยาตานฮีสตามีน

terfenadine ขนาดสูงเกิน และตอมาพบวาเกิดขึ้นเมื่อใหรวมกับยา ketoconazole กลไกการเกิดอาการไมพึงประสงคนี้มาจาก terfenadine ถูกเปลี่ยนสภาพเกือบสมบูรณที่ตับเปนเมทาบอไลตที่ออกฤทธิ์คือfexofenadine ผูปวยที่เปนโรคตับอยางรุนแรงหรือไดยาที่ยับยั้งเมแทบอลิซึมของ terfenadine ไดแก ยาตานเชื้อรากลุม imidazole, protease inhibitors (เชน ritonavir) และยาปฏิชีวนะกลุม macrolide (เชนerythromycin และ clarithromycin) เปนตน จะทําใหระดับยา terfenadine ในพลาสมาสูงขึ้นมากจนมีผลตอ ventricular repolarization การดื่มน้ํา grapefruit ปริมาณมากก็อาจยับยั้งเมแทบอลิซึมของterfenadine ยา astemizole ก็ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคเชนเดียวกับ terfenadine และดวยกลไกเดียวกัน อยางไรก็ตามยาทั้ง 2 ชนิดนี้ คณะกรรมการอาหารและยาของประเทศไทยไดประกาศเพิกถอนทะเบียนตํารับยาไปเมื่อวันที่ 27 ตุลาคม 2543

CisaprideCisapride เปนยากระตุนการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารใชรักษา gastro-esophageal reflux

และความผิดปกติอ่ืนในทางเดินอาหาร cisapride ถูกเปลี่ยนสภาพโดยระบบเอนไซม cytochrome P450CYP 3A4 เมื่อใหยาที่ยับยั้งเอนไซมนี้รวมกับ cisapride จะทําใหระดับยา cisapride ในเลือดสูงขึ้น


28

ผูปวยอาจตายจาก ventricular arrhythmias ตัวอยางยาเหลานี้ ไดแก ยาปฏิชีวนะกลุม macrolide ยาตานเชื้อรากลุม imidazole และยากลุม protease inhibitors ดังนั้นควรระมัดระวังการใชยา cisaprideโดยเฉพาะในขนาดสูงกวาที่แนะนํา ผูปวยที่ไดยายับยั้งเมแทบอลิซึมของ cisapride ผูปวยที่มี QTprolongation และในเด็กคลอดกอนกําหนดจนอายุถึง 3 เดือนหลังคลอด

การปองกันการเกิด QT interval ยาวขึ้น แสดงในตารางที่ 2.4

ตารางที่ 2.4 การปองกันการเกิด QT interval ยาวขึ้น

- การใชยาตานหัวใจเสียจังหวะ ควรเริ่มตนใชอยางระมัดระวัง (เชน เริ่มใชในโรงพยาบาลและมีการตรวจระดับโพแทสเซียมและแมกนีเซียมในพลาสมากอน)

- ควรหลีกเลี่ยงการใชยาที่ทําให QT interval ยาวในผูปวยที่มีประวัติ QT prolongation หรือมีประวัติครอบครัว

- ควรหลีกเลี่ยงการใชยาที่ทําให QT interval ยาวมากกวา 1 ชนิดรวมกันในผูปวยทุกราย- ควรแนะนําผูปวยไมใหใชยาที่ทําให QT interval ยาวมากกวาขนาดที่แพทยส่ัง- ควรแนะนําผูปวยที่ไดยา terfenadine หรือ cisapride หลีกเลี่ยงการดื่มน้ํา grapefruit- ควรอธิบายใหผูปวยรูถึงอาการของภาวะหัวใจเสียจังหวะ (ไดแก ใจส่ัน ชีพจรเตนไมสมํ่าเสมอ เปนลม)

และเมื่อเกิดอาการขึ้นใหพบแพทย

1.2 ภาวะหัวใจหองบนเตนแผวระรัว (atrial fibrillation) atrial fibrillation เปนภาวะของหัวใจเตนผิดจังหวะที่พบไดบอยและเปนสาเหตุสําคัญของความเจ็บปวยและการตาย ลักษณะสําคัญคือจังหวะการเตนของหัวใจไมสม่ําเสมอ หัวใจหองบนจะเตนเร็วมาก ประมาณ 400-700 คร้ัง/นาที ทําใหหัวใจหองลางมีจังหวะการเตนไมสม่ําเสมอไปดวย อาจมีอาการลา(fatigue) ปวดเคนอก (angina) หายใจลําบาก (dyspnea) และใจสั่น (palpitations) ถึงแมวาบางครั้งจะไมมีอาการและตรวจพบไดโดยการตรวจ ECG เทานั้น สาเหตุที่เกิดอาจมาจากหัวใจเองหรือไมไดมีสาเหตุจากหัวใจ เชน ตอมไทรอยดเปนพิษ (thyrotoxicosis) โรคหัวใจขาดเลือด โรคความดันเลือดสูงโรคลิ้นหัวใจจากไขรูมาติก โรคติดเชื้อและปอดบวม สาเหตุจากยาพบไดนานๆ คร้ัง

สาเหตุที่พบไดบอยที่สุดอยางหนึ่งคือแอลกอฮอล คิดเปน 15-35% ของผูปวยที่ตองเขานอนในโรงพยาบาลเนื่องจากเพิ่งเกิด atrial fibrillation ในบางคนเกิดจากพิษเฉียบพลันของแอลกอฮอล การดื่มสุราเรื้อรังในปริมาณมากเกินยังทําใหเกิด dilated cardiomyopathy

ยาที่อาจทําใหเกิด atrial fibrillation ไดแก tricyclic antidepressant, trazodone และ fluoxetine สําหรับยากลุมยับยั้ง serotonin reuptake คอนขางปลอดภัยในแงของอาการไมพึงประสงคตอหัวใจ อยาง


29

ไรก็ตาม serotonin เกี่ยวของกับการนําไฟฟาในหัวใจ จึงควรระวังการใชยา antidepressants ดังกลาวในผูที่มีโรคหัวใจรวมดวย มีรายงานการเกิด atrial fibrillation จากการใหคอรติโคสเตียรอยดทางหลอดเลือดดําในขนาดสูง โดยใหเปนชวงๆ เชน ในการรักษาโรคขออักเสบรูมาตอยดหรือ systemic lupuserythematosus

การแกไขขึ้นกับชนิดและสาเหตุของ atrial fibrillation และอาจตองรับไวรักษาในโรงพยาบาล หากสงสัยวาเกิดจากยาก็ควรหยุดยาชนิดนั้นกอน ถาผูปวยดื่มแอลกอฮอลมากเกินควรแนะนําใหเปลี่ยนพฤติกรรม อาจจําเปนตองทํา electrical cardioversion หรือใหยาเพื่อให sinus rhythm กลับสูสภาพปกติ

1.3 ภาวะหัวใจเตนชา (Bradycardia) ภาวะหัวใจเตนชา หมายถึงภาวะที่หัวใจเตนดวยอัตราต่ํากวา 60 คร้ัง/นาที และจังหวะการ

เตนปกติ โดยทั่วไปมักจะไมมีอาการ นอกจากวาอัตราเตนต่ํามาก อาจมีอาการเวียนศีรษะ หมดสติชั่วคราวและลา ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดภาวะหัวใจเตนชาแสดงในตารางที่ 2.5

กลไกที่ทําใหเกิดภาวะหัวใจเตนชา เกิดจากผลตอจุดกําเนิดประจุไฟฟาและการเหนี่ยวนําไฟฟาแตในบางกรณีก็ไมทราบกลไก

ตารางที่ 2.5 ยาที่อาจทําใหเกิดภาวะหัวใจเตนชา

Beta blockers DiltiazemCarbamazepine Histamine H2-antagonistsClonidine PaclitaxelDigoxin Verapamil

sinus bradycardia หมายถึงภาวะหัวใจเตนชาที่เกิดจาก SA node สงประจุไฟฟากระตุนหัวใจอยางสม่ําเสมอแตชากวาปกติ คือนอยกวา 60 คร้ัง/นาที อาจเกิดจากยา beta blockers เนื่องจากยาไปปดกั้นการกระตุนประสาทซิมพาเธทิคของ beta receptors ในหัวใจ

ยา verapamil, diltiazem, digoxin และ beta-blockers อาจทําใหเกิด atrioventricular blockเพราะการเหนี่ยวนําไฟฟาจากหัวใจหองบนไปหัวใจหองลาง ผาน atrioventricular node ชากวาปกติอันตรกิริยาระหวางยา beta blockers และ verapamil/diltiazem อาจทําใหเกิดภาวะหัวใจเตนชาอยางรุนแรงซึ่งเปนที่ทราบกันดี ดังนั้นการใชยาดังกลาวรวมกันตองติดตามผลอยางระมัดระวัง แมกระทั่งยาหยอดตา beta blockers ก็มีรายงานวาเกิดอันตรกิริยากับ verapamilการแกไข

การแกไขหรือรักษาขึ้นกับอัตราการเตนของหัวใจ อาจตองหยุดยาที่เปนสาเหตุ หรืออาจจําเปนตองให atropine ทางหลอดเลือดดําหรือแกไขโดยวิธีควบคุมจังหวะการเตนของหัวใจ (pacing)


30

การปองกันภาวะหัวใจเสียจังหวะการปองกันภาวะหัวใจเสียจังหวะจากยาขึ้นกับหลายปจจัย ควรหลีกเลี่ยงการใชยาหลายขนาน

รวมกันโดยไมจําเปน และกอนเริ่มใหยาควรพิจารณาอาการไมพึงประสงคจากยาที่อาจเกิดขึ้นไดเสมอการใชยาที่มีอาการไมพึงประสงคตอระบบหัวใจและหลอดเลือดควรระมัดระวังในผูที่มีโรคหัวใจอยูแลวและในผูที่ไดยาซึ่งอาจทําใหเกิดความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต หากเกิดภาวะหัวใจเสียจังหวะจากยา การรักษาทําโดยหยุดยาที่เปนสาเหตุและแกไขความผิดปกติของอิเล็กโทรไลต โดยทั่วไปตองรับไวรักษาในโรงพยาบาลเพื่อติดตามผล ECG อยางใกลชิด และอาจจําเปนตองใหยาหรือแกไขโดยวิธีควบคุมจังหวะการเตนของหัวใจ

2. ภาวะหัวใจลมเหลว (cardiac failure)

ภาวะหัวใจลมเหลวหมายถึงอาการที่เกิดขึ้นเมื่อหัวใจไมสามารถสูบฉีดเลือดไปเลี้ยงรางกายไดอยางพอเพียงกับความตองการของรางกาย อาการที่เกิดจากภาวะหัวใจลมเหลวเฉียบพลัน ไดแก หายใจลําบาก หัวใจเตนเร็ว ความดันเลือดต่ํา และมีอาการสับสน อาการเหลานี้เกิดขึ้นเนื่องจากมีการคั่งของเกลือและน้ํา ความดันในหลอดเลือดดําเพิ่มและการไหลเวียนเลือดไปเลี้ยงอวัยวะไมเพียงพอ สําหรับภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรังมีอาการดังตอไปนี้ หายใจลําบาก ลา ขอเทาบวม เวียนศีรษะ ใจส่ัน หายใจมีเสียงหวีด แนนหนาอกและไอ ผูปวยที่เกิดภาวะหัวใจลมเหลว 2-3% มีสาเหตุจากแอลกอฮอล

กลไกในการทําใหเกิดภาวะหัวใจลมเหลวหรือทําใหอาการกําเริบเกิดจาก การเพิ่ม preload(ปริมาตรมากเกิน) การเพิ่ม afterload (ความตานทาน) หรือหัวใจทําหนาที่ผิดปกติ การใหสารละลายทางหลอดเลือดดํามากเกินเปนสาเหตุของการเพิ่ม preload ที่พบบอยที่สุดจากโรคแพทยทํา (iatrogeniccause)

ยาที่พบวาเปนสาเหตุไดแก carbenoxolone, NSAIDs และ mineralocorticoid steroids เชนfludrocortisone ในทางคลินิกพบอาการบวมน้ํา (edema) ในผูปวยที่ได NSAIDs 3-5% ผูปวยที่มีประวัติเปนโรคหัวใจ เมื่อได NSAIDs จะมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะหัวใจลมเหลวสูงขึ้น (odds ratio 10.5)โดยเฉพาะอยางยิ่งการใช NSAIDs ขนาดสูงและมีคาครึ่งชีวิตในพลาสมายาว ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยงการใช NSAIDs ในผูปวยที่หัวใจหองลางซายทํางานผิดปกติ หากจําเปนตองใช ควรใชยาในขนาดต่ําสุดที่ใหผลการรักษาและหลีกเลี่ยงยาที่มีคาครึ่งชีวิตยาว

ยา beta2 adrenoceptor agonists ที่ออกฤทธิ์เจาะจง ซึ่งใชปองกันการคลอดกอนกําหนด อาจทําใหเกิดปอดบวมน้ําเนื่องจากภาวะน้ําเกิน

ยาที่ลดการบีบตัวของหัวใจ (negative inotropic) ยาที่มีพิษตอหัวใจหรือยาที่มีฤทธิ์ทําใหหัวใจเสียจังหวะอาจทําใหหัวใจทํางานผิดปกติ ภาวะหัวใจเสียจังหวะที่เกิดจากยาไดกลาวมาแลวขางตน


31

บทบาทของ beta blockers ในโรคหัวใจลมเหลวในปจจุบันไดเปลี่ยนแปลงไป แตเดิมหามใชเนื่องจากฤทธิ์ลดการบีบตัวของหัวใจทําใหลดปริมาตรเลือดที่หัวใจสูบฉีดออกมา การทดลองทางคลินิกของยาmetoprolol, bisoprolol และ carvedilol พบวาทําใหหัวใจหองลางซายทํางานดีข้ึน จึงมีประโยชนกับผูปวยบางราย มีรายงานวาการให amiodarone และยาตานหัวใจเสียจังหวะอื่นๆ ทางหลอดเลือดดําทําใหโรคหัวใจลมเหลวเปนมากขึ้น ยาปดกั้นแคลเซียม (calcium channel blockers) บางตัวมีฤทธิ์ลดการบีบตัวของหัวใจ โดยเฉพาะ verapamil มีฤทธิ์กดหัวใจมากที่สุด รองลงมาคือ diltiazem และ nifedipine แตยาปดกั้นแคลเซียมที่ใหมกวา เชน felodipine และ isradipine มีฤทธิ์เจาะจงตอการขยายหลอดเลือดมากกวาฤทธิ์กดหัวใจ จึงอาจเลือกใชไดอยางระมัดระวังในผูปวยที่มีขอหามของยาลดการบีบตัวของหัวใจการแกไข

การแกไขภาวะหัวใจลมเหลวที่เกิดจากยา ควรหยุดยาที่เปนสาเหตุ ปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการดํารงชีวิต และเลือกยารักษาที่เหมาะสม เชน ใชยาขับปสสาวะและ angiotensin-converting enzymeinhibitors (ACEI) ยาที่ผูปวยอาจซื้อมารับประทานเองที่ควรระมัดระวังไดแก ยาลดกรดและยาเม็ดฟองฟูที่มีโซเดียมในปริมาณมากและ NSAIDs ตัวอยางยาที่อาจทําใหเกิดภาวะหัวใจลมเหลวหรือทําใหมีอาการมากขึ้น แสดงในตารางที่ 2.6

ตารางที่ 2.6 ยาที่อาจทําใหเกิดภาวะหัวใจลมเหลวหรือทําใหมีอาการมากขึ้น

Antacid (high sodium content) NifedipineAnthracycline cytotoxic drugs Non-steroidal anti-inflammatory drugsAntiarrhythmic drugs ThyroxineBeta-blockers VerapamilDiltiazem

3. ภาวะความดันเลือดสูง (hypertension)

ภาวะความดันเลือดสูงหมายถึงภาวะที่ความดันซิสโทลิคสูงกวา 140 มิลลิเมตรปรอทหรือความดันไดแอสโทลิคสูงกวา 90 มิลลิเมตรปรอท ยาที่ทําใหความดันเลือดสูงขึ้น ไดแก ยากลุม sympathomimeticเชน adrenaline (epinephrine), dobutamie, dopamie และ phenylephrine ภาวะความดันเลือดสูงขั้นรุนแรงอาจเกิดจากการที่ผูปวยได monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) รวมกับยาsympathomimetics หรือรวมกับอาหารหรือเครื่องดื่มที่มี tyramine ในปริมาณสูง อันตรกิริยานี้จะยังเกิดข้ึนไดหลังจากหยุดยาไปแลว 2 สัปดาห

Ciclosporin ทําใหความดันเลือดสูงขึ้นภายในไมกี่วันที่ใชยาและความดันโลหิตจะยิ่งสูงขึ้นเมื่อใหcorticosteroid รวมดวย ความดันเลือดที่สูงขึ้นจาก ciclosporin ไมข้ึนกับขนาดยาหรือระดับยาในซีรัม


32

ปญหานี้จะรุนแรงในผูปวยที่ไดรับการปลูกถายหัวใจและปอดและในผูปวยเด็ก กลไกการเกิดความผิดปกติเกี่ยวของกับการทํางานของเยื่อบุหลอดเลือดดวย โดยมีการยับยั้งสารที่ทําใหหลอดเลือดขยาย เชนprostacyclin และ nitric oxide แต endothelin ซึ่งทําใหหลอดเลือดหดจะเพิ่มข้ึน ตลอดจนมีการเปลี่ยนแปลงในไต ซึ่งทําใหหลอดเลือดหด ลดการกรองผานไต (glomerular filtration) และมีการคั่งของโซเดียมการแกไข

การรักษาหรือแกไขที่ไดผลดีคือการใหยาขยายหลอดเลือด การใหยาปดกั้นแคลเซียมกลุมdihydropyridine ไดแก nifedipine, amlodipine, isradipine และ felodipine ก็ไดผลดี อาจใช betablockers และ ACEI ไดเชนกัน

ตัวอยางยาที่อาจทําใหเกิดภาวะความดันเลือดสูงแสดงในตารางที่ 2.7 ยาที่ทําใหความดันเลือดสูงสามารถกระตุนใหเกิดหัวใจลมเหลวได

ตารางที่ 2.7 ยาที่อาจทําใหความดันเลือดสูง

Ciclosporin NaloxoneCorticosteroids Non-steroidal anti-inflammatory drugsErythropoietin EstrogensInterferon alfa SympathomimeticsKetoconazole TacrolimusMoclobemide

4. พิษตอกลามเนื้อหัวใจ (myocardial toxicity)

ยาบางชนิดอาจเปนอันตรายตอหัวใจโดยตรง สงผลใหเกิดโรคกลามเนื้อหัวใจ (cardiomyopathy) เกิดความผิดปกติในการยืดและหดของกลามเนื้อหัวใจหรือความผิดปกติในการเหนี่ยวนําไฟฟา อาจเกิดการสลายของเซลลกลามเนื้อหัวใจ (myocytolysis) พิษตอกลามเนื้อหัวใจวินิจฉัยยาก อาจอาศัยการตรวจการเปลี่ยนแปลงของเซลลโดยวิธีทางจุลกายวิภาค อยางไรก็ตามก็ยังยากที่จะแยกวาเกิดในระยะเริ่มตนหรือระยะหลังและเปลี่ยนแปลงแบบผันกลับได หรือแบบถาวร

ยาที่มีพิษตอเซลลกลุม anthyracycline (anthracycline cytotoxics)ยาที่มีพิษตอเซลลกลุม anthracycline เชน doxorubicin เปนยาตานมะเร็งที่ใชบอยที่สุดกลุมหนึ่ง

แตอาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นตอหัวใจในระยะยาวเปนขอจํากัดประโยชนของยากลุมนี้ พิษตอหัวใจของยาเหลานี้เปนที่รูกันมากวา 30 ป โดยแบงเปน 3 ชนิด ไดแก พิษตอหัวใจแบบเฉียบพลันหรือกึ่งเฉียบพลันearly-onset chronic progressive หรือ late-onset chronic progressive


33

พิษตอหัวใจแบบเฉียบพลันหรือกึ่งเฉียบพลันมักไมคอยพบ ซึ่งอาจเกิดขึ้นทันทีหลังจากใหยาครั้งเดียวหรือใหเปนคอรส (course) อาการทางคลินิกจะแสดงใหเห็นภายใน 1 สัปดาหที่รักษา โดยอาจเกิดความผิดปกติของสรีรไฟฟา (electrophysiology) ข้ึนชั่วคราว เกิดอาการของเยื่อหุมหัวใจอักเสบและกลามเนื้อหัวใจอักเสบ (pericarditis-myocarditis syndrome) หรือหัวใจหองลางซายลมเหลวเฉียบพลันพิษตอหัวใจชนิด early-onset chronic progressive จะพบไดบอยกวาและมีความสําคัญทางคลินิก โดยทั่วไปจะเกิดขึ้นภายในปแรกของการรักษา และอาการอาจจะคงอยูหรือเปนมากขึ้นหลังจากหยุดการรักษาดวย anthracycline แลว และอาจกลายเปน chronic dilated cardiomyopathy ในผูใหญ และกลายเปนrestrictive cardiomyopathy ในผูปวยเด็ก พิษตอหัวใจจาก anthracycline ชนิด late - onset chronicprogressive ทําใหหัวใจหองลางทําหนาที่ผิดปกติเปนปจนถึงสิบปหลังจากหยุดยาแลว

อุบัติการณของการเกิดโรคและการตายจาก congestive heart failure ที่เกิดจาก anthracyclineเกิดขึ้นสูง ผูปวยประมาณ 60% ที่เกิดอาการดังกลาวจะดีข้ึน แตการทํางานของหัวใจยังมีขีดจํากัดอยูมีหลายการศึกษาที่แสดงวาความถี่ของการเกิดภาวะหัวใจลมเหลวทางคลินิกมีความสัมพันธกับขนาดยาสะสมที่ใชรักษาและปจจัยเสี่ยงตางๆ ที่มี ขนาดยาสะสมของ doxorubicin ไมควรเกิน 450-550มิลลิกรัม/ตารางเมตร ถึงแมจะมีรายงานวาเกิดในขนาดยาต่ํากวานี้ไดทั้งที่มีการติดตามการทํางานของหัวใจเปนระยะก็ตาม ปจจัยเสี่ยงในการเกิดพิษของ doxorubicin ไดแก รังสีบําบัดบริเวณกลางอก(mediastinal radiotherapy) เพศหญิง ผูสูงอายุหรือเด็ก ผูที่มีโรคหัวใจและความดันเลือดสูงอยูแลว พิษจาก doxorubicin ที่เกิดขึ้นรุนแรงโดยทั่วไปแลวจะไมกลับคืนสูปกติ พิษตอหัวใจของ doxorubicin เชื่อวาเกิดจาก oxygen free radicals ถูก catalysed โดย doxorubicin-iron complex

การตรวจหา การปองกันและการรักษาพิษตอหัวใจของ anthracycline ยังคงเปนปญหาที่ยากจําเปนตองมีการติดตามผลของหัวใจในระหวางและหลังการรักษา ไดแก การตรวจรางกาย การฉายรังสีทรวงอก ตรวจคลื่นไฟฟาหัวใจ และการบันทึกภาพหัวใจดวยคลื่นเสียงความถี่สูง (echocardiograms)ควรติดตามผลตอไปอีกเปนเวลานานหลังจากหยุดใหเคมีบําบัดแลวอยางสมบูรณ ปจจุบันมียาปองกันหัวใจ dexrazoxane ที่ไดรับการรับรองในสหรัฐอเมริกาและอีกหลายประเทศในยุโรป เพื่อใชปองกันพิษตอหัวใจจาก anthracycline โดยมีฤทธิ์ไปจับธาตุเหล็กในเซลลและยับยั้งการเปลี่ยน superoxide anionsและ hydrogen peroxide ไปเปน superhydroxide free radicals การรักษาพิษตอหัวใจของanthracycline ในปจจุบันทําโดยการใหการรักษาตามอาการ ตัวอยางยาเคมีบําบัดที่มีพิษตอหัวใจแสดงในตารางที่ 2.8


34

ตารางที่ 2.8 ยาเคมีบําบัดที่มีพิษตอหัวใจ

Amsacrine EtoposideBusulfan FluorouracilCarmustine IdarubicinCisplatin IfosfamideCyclophosphamide MitomycinCytarabine MitoxantroneDaunorubicin PaclitaxelDoxorubicin Vinca alkoloidsEpirubicin

Interferon alfaผูปวย 5-15% เกิดพิษตอหัวใจภายในวันแรกของการรักษา พิษตอหัวใจของ interferon alfa ข้ึนกับ

ขนาดยาที่ให และยังพบโรคกลามเนื้อหัวใจอยางรุนแรงในผูปวยที่ไมมีประวัติเปนโรคหัวใจมากอน จึงควรใช interferon ในผูปวยโรคหัวใจดวยความระมัดระวังอยางยิ่ง เพราะหัวใจอาจทํางานลดลงจนถึงขั้นวิกฤต

5. ภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือดหรือกลามเนื้อหัวใจตาย (myocardial ischemia หรือ infarction) ภาวะขาดเลือดเฉพาะที่เกิดขึ้นเมื่อออกซิเจนภายในเซลลไมเพียงพอกับความตองการ ทําใหเกิดการ

สลายกลูโคสโดยวิธีไมพึ่งออกซิเจน ไดกรดแลคทิค ซึ่งทําให pH ในเซลลลดลง มีผลตอการทําหนาที่ยืดหดของกลามเนื้อหัวใจ อาการปวดเคนอก (angina) เปนอาการปวดที่เกิดจากภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด กลไกที่ยาทําใหเกิดภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือดขึ้นกับยาที่เปนสาเหตุ การหยุดยา beta-blockerอยางทันทีอาจทําใหเกิด unstable angina กลามเนื้อหัวใจตายและตายอยางกะทันหัน เนื่องจากการหยุดยาทําใหหัวใจถูกกระตุนดวย sympathomimetic มากขึ้น สวนหนึ่งเนื่องจากการปดกั้น receptor มานานทําใหเกิดการชดเชยขึ้นโดยเพิ่มจํานวนของ beta receptors เมื่อหยุดยา beta blocker ทําใหกลามเนื้อหัวใจตองการออกซิเจนเพิ่มข้ึนเนื่องจากหัวใจเตนเร็วขึ้น ปรากฏการณนี้จะพบไดบอยกวาจากการหยุดยาbeta blockers ชนิดออกฤทธิ์ส้ัน

Calcium channel blockers ทุกตัวจะมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด nifedipine ชนิดออกฤทธิ์ส้ันจะขยายหลอดเลือดทันทีและอาจทําใหอาการปวดเคนอกกําเริบไดเนื่องจากเกิด reflex tachycardia ทําใหกลามเนื้อหัวใจตองใชออกซิเจนเพิ่ม มีการกังวลถึงความปลอดภัยของ nifedipine ชนิดออกฤทธิ์ส้ันเพราะพบอัตราตายสูงขึ้นในบางการศึกษา จึงไมควรใช nifedipine ชนิดแคปซูลตอไปหรือตองใชดวยความระมัดระวัง

การให levothyroxine (thyroxine) และภาวะตอมไทรอยดทํางานเกิน (hyperthyroidism) ก็อาจทําใหเกิดอาการปวดเคนอกได การใหยาไทรอยดในภาวะขาดฮอรโมนไทรอยด (hypothyroidism) จึงควรเริ่ม


35

ใหขนาดนอยกอนแลวคอยๆ เพิ่มขนาดยาทุก 4 สัปดาห จนคุมอาการได การให thyroxine เสริมในระยะยาวไมพบวาทําใหอัตราเจ็บปวยและอัตราตายเพิ่มข้ึน ยารักษาไมเกรน ergotamine ทําใหหลอดเลือดหดซึ่งอาจเกิดอันตรายตอผูปวยที่มีภาวะปวดเคนอกหรือโรคหัวใจขาดเลือด นอกจากนี้ ergotamine ยังทําใหหลอดเลือดทั่วรางกายหด อาจสงผลให total peripheral resistance เพิ่มข้ึน

Fluorouracilยา fluorouracil ซึ่งเปนยาที่มีพิษตอเซลลโดยออกฤทธิ์เปน antimetabolite มีรายงานครั้งแรกในป

ค.ศ. 1969 วาทําใหเกิดภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด อุบัติการณของการเกิดพิษตอหัวใจโดยวิธีศึกษายอนหลัง มีต้ังแต 1.6% จนกระทั่งถึง 24-68% ผูปวยที่เกิดพิษตอหัวใจถึง 10% ไดรับยาในขนาดสูง พิษตอหัวใจมักเกิดระหวางคอรสแรกของการรักษาโดยเกิดหลังจากใหยาโดสที่ 2 หรือ 3 และพบจากการใหยาโดยวิธีหยดเขาหลอดเลือดแบบตอเนื่องมากกวาใหโดยวิธีฉีดเขาหลอดเลือดดําแบบ bolus อาการไมพึงประสงคตอหัวใจเริ่มเกิดขึ้นโดยเฉลี่ยภายใน 3 วัน ผูปวยสวนใหญจะมีอาการปวดเคนอกภายในไมกี่ชั่วโมงที่เร่ิมใหยา อาการจะดีข้ึนหลังจากหยุดหยดยาเขาหลอดเลือดดําแลวประมาณ 48 ชั่วโมง อาการจึงดีข้ึน แตผูปวย 90% จะเกิดอาการอีกเมื่อเร่ิมใหยาครั้งตอไป และอาการอาจรุนแรงกวาเดิม การปองกันดวย nitrates หรือ calcium chennel blockers ไมไดผล อัตราตายทั้งหมดประมาณ 2.2-13.3% ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิด ไดแก มีประวัติเปนโรคหลอดเลือดหัวใจและไดรังสีบําบัด ยังไมทราบกลไกการทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคดังกลาว ตารางที่ 2.9 แสดงยาที่อาจทําใหเกิดภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด

ตารางที่ 2.9 ยาที่อาจทําใหเกิดภาวะกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด

Adenosine FluorouracilAmphetamines Nifedipine (short-acting)Beta-agonists TheophyllineBeta-blockers (withdrawal) Levothyroxine (thyroxine)Caffeine VerapamilDipyridamole VinblastineErgotamine Vincristine

6. ความผิดปกติจากภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือด (thromboembolic disorders)

ภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดเกิดจากลิ่มเลือดในหลอดเลือดแดงหรือหลอดเลือดดําอุดหลอดเลือดอยางกะทันหัน แตจะพบการอุดตันในหลอดเลือดดําบอยกวาและมีอัตราตาย 1-2% deepvein thrombosis (DVT) มักเกิดในหลอดเลือดดําของขาหรือเชิงกราน อาการทางคลินิก ไดแก ปวดนองหรือตนขาและมีอาการบวม แดง รอน การรักษาทําโดยใหการไหลเวียนเลือดกลับสูปกติและใหยากัน


36

เลือดเปนลิ่ม (anticoagulant) หากลิ่มเลือดในหลอดเลือดดําแตกออกและหลุดเขาไปในปอดก็จะทําใหเกิดลิ่มเลือดอุดหลอดเลือดปอด (pulmonary embolism, PE) ได ผูปวยจะมีอาการหยุดหายใจ เจ็บหนาอก และฟุบ (collapse) หากเกิดในหลอดเลือดแดงก็อาจเกิดการอุดตันในหลอดเลือดแดงสวนปลาย อาจเปนที่ขาหรืออุดตันการไหลเวียนของสมองใหญ (cerebral circulation) อาจทําใหเกิดโรคหลอดเลือดสมอง (stroke)ตามมา

ยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานและการเกิดภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดํายาคุมกําเนิดชนิดรับประทานมีผลตอความดันเลือด การทํางานของเกล็ดเลือด การแข็งตัวของ

เลือด เมแทบอลิซึมของคารโบไฮเดรตและไขมัน ผลิตภัณฑที่มีจําหนายในระยะแรกประกอบดวยฮอรโมนestrogen อยางนอย 50 ไมโครกรัม และมีโปรเจสโตเจนรวมดวย อาการไมพึงประสงคที่รุนแรงที่พบตามมาคือการเกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดํา ตอมาจึงมีการพัฒนาตํารับยาใหมีปริมาณ estrogen นอยลง ปจจัยที่เสริมใหเกิดอาการไมพึงประสงคดังกลาว ไดแก การสูบบุหร่ี ความอวน มีประวัติครอบครัวเปน DVT และมียีนแฟคเตอรที่เรียกวา factor V Leiden mutation

ความเสี่ยงของยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานตอระบบหัวใจและหลอดเลือดยังไมทราบแนชัดเพราะขาดการศึกษาที่เชื่อถือไดทางคลินิกและผลการศึกษาทางระบาดวิทยาก็มีแนวโนมวามีอคติ การศึกษาทางระบาดวิทยาเกือบทั้งหมดพบความเสี่ยงของ DVT และ/หรือ PE ในหญิงที่รับประทานยาคุมกําเนิดที่มีnorethisterone หรือ levonorgestrel (ยาคุมกําเนิดรุนที่ 2) จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดําประมาณ 5-15 รายตอหญิง 100,000 คนตอป

ยาคุมกําเนิดรุนที่ 3 ซึ่งประกอบดวยโปรเจสโตเจนที่ใหมกวาไดแก desogestrel, gestodeneและ norgestimate ผลิตขึ้นมาโดยคาดวาจะลดความเสี่ยงตอโรคของหลอดเลือดแดง แตกลับพบวายาคุมกําเนิดที่มี desogestrel และ gestodene มีความเสี่ยงตอการเกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดํามากกวายารุนที่ 2 ประมาณ 2 เทา และมีการวิพากษวิจารณวามีอคติในการศึกษา ปจจุบันยอมรับวายาคุมกําเนิดรุนที่ 3 ที่มี desogestrel หรือ gestodene เพิ่มความเสี่ยงตอการเกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดําประมาณ 25 รายตอ 100,000 ตอป สําหรับความเสี่ยงของ norgestimate ยังตองการขอมูลมากกวานี้จึงจะนํามาสรุปได อยางไรก็ตามความเสี่ยงที่เกิดจากยาคุมกําเนิดรุนที่ 3 ถือวานอยมากเมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ ควรอธิบายความเสี่ยงเหลานี้แกสตรีที่จะรับประทานยาคุมกําเนิด และตัดสินใจเลือกใชยารวมกับแพทยโดยพิจารณาประวัติความเจ็บปวยและขอหามใชตางๆ ดวย

การไดฮอรโมนทดแทน (hormone replacement therapy, HRT) พบวามีความเสี่ยงตอการเกิดล่ิมเลือดอุดหลอดเลือดดําสูงขึ้น 2-4 เทาในผูที่ใชยา ความเสี่ยงที่เกิดขึ้นถือวานอย (มีผูปวยเพิ่มข้ึน 16-23รายตอผูหญิง 100,000 คนตอปจากผูปวยที่เกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดําทั้งหมด) ความเสี่ยงจะหมดไปเมื่อหยุดยา HRT แตละชนิดจะไมมีความแตกตางทางคลินิกอยางมีนัยสําคัญ สตรีที่มีประวัติตนเอง


37

หรือประวัติครอบครัวเปน DVT หรือ PE มีเสนเลือดขอดอยางรุนแรง อวน ไดรับบาดเจ็บ มีการผาตัดหรือตองนอนพักบนเตียงเปนเวลานาน จะมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะดังกลาวเพิ่มข้ึน

ยารักษาโรคจิต (antipsychotics)การใชยารักษาโรคจิต clozapine สัมพันธกับการเกิดภาวะแทรกซอนของลิ่มเลือดหลุดอุดหลอด

เลือดดําในผูปวยที่ศึกษา 12 คน ผูปวย 8 คน เกิดอาการภายใน 3 เดือนแรกที่ใชยา โดยไมพบปจจัยเสี่ยงใดๆ การศึกษาแบบ case-control สรุปวาการไดรับยารักษาโรคจิตที่ใชกันมาแตเดิมจะเสี่ยงตอการเกิดภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดดําเพิ่มข้ึนอยางมีนัยสําคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับผูที่ไมไดใชยา ยารักษาโรคจิตที่มีฤทธิ์ตํ่า เชน chlorpromazine และ thioridazine จะมีความสัมพันธกับการเกิดอาการไมพึงประสงคนี้มากที่สุด อยางไรก็ตามยังตองมีการศึกษาถึงความสัมพันธของผลนี้ตอไป

7. โรคหลอดเลือดสมอง (stroke)

ไมคอยพบวายาเปนสาเหตุของการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง สารที่พบบอยวาเปนสาเหตุไดแกcocaine, amphetamines และอนุพันธ และ phenylpropanolamine ยาที่มีรายงานวาทําใหเกิดโรคหลอดเลือดสมองแสดงในตารางที่ 2.10 ยากันเลือดเปนลิ่ม (anticoagulant) ยาละลายลิ่มเลือด(thrombolytics) และยาตานเกล็ดเลือดเกาะกัน (antiplatelet) อาจทําใหเลือดออกในสมองเมื่อใหยาในขนาดรักษาหรือใหขนาดมากเกิน

ตารางที่ 2.10 ยาที่อาจทําใหเกิดโรคหลอดเลือดสมอง

Bromocriptine Oral contraceptiveDanazol PhenylpropanolamineDesmopressin Tranexamic acidHypoglycemic agents

ยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานและโรคหลอดเลือดสมองยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานมีความสัมพันธกับ hemorrhagic stroke และ ischemic stroke

ขอมูลของการศึกษาในระยะแรกจะเปนขอมูลที่ไดจากยาคุมกําเนิดที่มีฮอรโมน estrogen สูงกวาที่ใชในปจจุบัน ถึงแมขอมูลที่ไดในปจจุบันจะขัดแยงกัน แตความเสี่ยงตอการเกิด ischemic stroke ในสตรีที่รับประทานยาคุมกําเนิดสูงขึ้นเกือบ 3 เทา และจะสูงขึ้นอีกในสตรีที่มีปจจัยเสี่ยงอื่นรวมดวย ไดแก โรคความดันเลือดสูง โรคเบาหวาน และมีประวัติของการเกิดลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือด ความเสี่ยงจะลดลงเมื่อหยุดรับประทานยา โรคหลอดเลือดสมองที่พบในผูหญิงอาจมีสาเหตุจากการรับประทานยาคุมกําเนิดไม


38

เกิน 10% จํานวนโรคหลอดเลือดสมองที่เกิดเพิ่มข้ึนจากการรับประทานยาคุมกําเนิดอยูระหวาง 2-8 คร้ังตอ 100,000 ปผูหญิง ในสตรีอายุตํ่ากวา 35 ป ที่ไมสูบบุหร่ีและไมมีความดันเลือดสูง ไมพบวามีความเสี่ยงตอการเกิดเลือดออกในสมองเพิ่มข้ึนเมื่อรับประทานยาคุมกําเนิด อยางไรก็ตามความเสี่ยงจากยาคุมกําเนิดจะเพิ่มข้ึนตามอายุ

Bromocriptine และโรคหลอดเลือดสมองมีรายงานวาเกิดโรคหลอดเลือดสมองในสตรีที่ได bromocriptine เพื่อยับยั้งการหลั่งน้ํานมหลัง

คลอด ทั้งนี้อาจเกิดจากเสนเลือดในสมองหดตัว และอาจเกี่ยวของกับความดันเลือดสูงที่เปนอยูกอนและการใชรวมกับยาที่เปนอนุพันธของ ergot จึงควรติดตามวัดความดันเลือดอยางใกลชิดในสตรีหลังคลอดที่ได bromocriptine โดยเฉพาะอยางยิ่งในคนที่ไดยารักษาความดันเลือดสูงอยูแลว

8. ความผิดปกติของลิ้นหัวใจ (valvular disorders)

ในป คศ. 1988 มีรายงานวาพบ cardiac murmurs ที่นาจะเกิดจากโรคลิ้นเอออรตาในผูปวยที่มีประวัติได serotonin antagonist ergotamine ในปริมาณมากเกิน และตอมาพบผูปวย 2 รายที่รักษาไมเกรนดวย ergotamine tartrate แลวเกิดโรคลิ้นหัวใจตองไดรับการผาตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจ และเมื่อไมนานมานี้ก็เกิดโรคลิ้นหัวใจทั้งลิ้นไมทรัล (mitral valve) ล้ินเอออรติก (aortic valve) และ/หรือล้ินไตรคัสปด(tricuspid valve) ซึ่งสัมพันธกับการใชยายับยั้งความอยากอาหาร (appetite suppressants) โดยพบล้ินหัวใจร่ัวเกิดขึ้นกับผูปวยในสหรัฐอเมริกาที่ไดยา fenfluramine และ phentermine รวมกัน ลักษณะที่เกิดกับล้ินไมทรัลเหมือนกับการได ergotamine เปนระยะเวลานาน ยังไมทราบกลไกที่ชัดเจนในการเกิดอาการไมพึงประสงคชนิดนี้ตอหัวใจ ความชุกของการเกิดลิ้นเอออรติกร่ัวจะเพิ่มข้ึนในผูปวยที่ไดdexfenfluramine หรือได phentermine รวมกับ fenfluramine ติดตอกันนาน อยางไรก็ตามในประเทศไทยไดเพิกถอนทะเบียนตํารับยาดังกลาวไปแลว

9. ภาวะความดันเลือดตํ่า (hypotension)

ภาวะความดันเลือดต่ําที่เกิดจากยา บอกไดยาก เพราะกลไกในการเกิดมีมากกวาหนึ่งและอาจเกิดไดจากหลายสาเหตุ เปนไปไดวาความดันเลือดต่ําที่เกิดจากยาฉีด อาจไมไดเกิดจากตัวยาเองแตเกิดจาก vasovagal response ตอความวิตกกังวลของผูปวย

กลไกการเกิดความดันเลือดต่ําอาจเกิดจากปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดออกมาแตละนาทีลดลงเนื่องจากการกดกลามเนื้อหัวใจโดยตรง หรือการลดปริมาตรเลือดไหลกลับหัวใจ (เกิดจากยาขยายหลอด


39

เลือดดําหรือภาวะปริมาตรเลือดนอย) หรือเกิดจากความตานทานในหลอดเลือดสวนปลายลดลง หรือโดยผลเหลานี้รวมกัน

ยาลดความดันเลือด (antihypertensive drugs)ยาลดความดันเลือดหลายชนิดมีผลตอการควบคุมระบบประสาทของหลอดเลือด ยา hydralazine

ออกฤทธิ์โดยตรงตอกลามเนื้อเรียบของหลอดเลือด beta blocker มีฤทธิ์หลายอยาง ยาลดความดันเลือดสวนใหญไมวาจะออกฤทธิ์ตรงตําแหนงใดก็ตาม ฤทธิ์สุดทายก็คือลดความตานทานในหลอดเลือดสวนปลาย ยิ่งมีฤทธิ์แรงก็ยิ่งมีโอกาสที่จะทําใหเกิดความดันเลือดต่ําบางชั่วขณะที่ใชยาได อาจจะเกิดทันทีระหวางใหยาหรือหลังจากใหยาไมนาน หรือเมื่อเปล่ียนอิริยาบถ หรือภาวะความดันเลือดต่ําอาจจะเกิดข้ึนชาๆ และเปนนาน แตอาจเปนมากขึ้นเมื่อเปลี่ยนทาทาง ภาวะความดันเลือดต่ําจากการเปลี่ยนอิริยาบถจะไมเกิดขึ้นหาก reflex ของหลอดเลือดไมถูกกระทบมากนัก alpha adrenoceptor blockers(เชน prazosin) มีโอกาสเกิดความดันต่ําไดบอย ซึ่งมักเกิดขึ้นในระยะแรกที่ใชยา แตอาการดังกลาวจะดีข้ึนอยางรวดเร็ว 'first-dose hypotension' จาก prazosin ข้ึนกับขนาดยาและมักเกิดในขณะยืน ผูปวยจะมีอาการหัวใจเตนเร็วแลวเปลี่ยนเปนเตนชาอยางทันทีรวมกับมีความดันเลือดต่ํา หากรุนแรงมากอาจหมดสติชั่วคราว ยา alpha adrenoceptor blockers อ่ืนๆ ก็อาจมี first dose effect ได

Thiazides, methyldopa, hydralazine, clonidine และ beta blockers มีโอกาสทําใหเกิดความดันเลือดต่ําอยางรุนแรงไดนอย แต clonidine ทําใหเกิดความดันเลือดต่ําอยางรุนแรงเมื่อใชเปนdiagnostic test ในผูปวยที่เปน pheochromocytoma

ยาขยายหลอดเลือด เชน glyceryl trinitrate อาจทําใหความดันต่ําไดและอาจมี ‘first dosehypotension’ แตโดยทั่วไปมักไมมีอาการ นอกจากใหรวมกับยาลดความดันเลือดอื่นๆ

VancomycinVancomycin อาจทําใหความดันเลือดลดลงอยางรุนแรงเมื่อใหโดยวิธีหยดเขาหลอดเลือดดํา

ผูปวยที่ไดรับการผาตัดหัวใจ เมื่อให cefazoline อยางเดียวหรือให vancomycin รวมดวยในระหวางหรือหลังการผาตัดหัวใจ พบวาผูปวย 50% ที่ได vancomycin รวมดวย (หยดเขาหลอดเลือดดําในอัตราเร็วกวาที่บริษัทผูผลิตแนะนํา 3 เทา) เกิดความดันเลือดต่ําอยางรุนแรง เมื่อเทียบกับผูปวย 14% ที่ไดcefazoline เพียงอยางเดียว ปฏิกิริยานี้มีโอกาสเกิดงายขึ้น เมื่อใหยาเขมขนมากไปหรือใหยาอัตราเร็วเกินไป และดูเหมือนจะเนื่องมาจากการหลั่งฮีสตามีน


40

ยาที่ใชในระหวางการทําใหสลบยาที่ใหทางหลอดเลือดดําเพื่อเหนี่ยวนําการสลบและกาซทําใหสลบแทบทุกชนิดอาจทําให

ความดันต่ําโดยไปกด vasomotor centre ยากลุม neuromuscular blocking agents บางชนิดก็ทําใหเกิดไดเชนกัน โดยการลดปริมาตรเลือดไหลกลับหัวใจ

การใหยาสลบในผูปวยที่ไดยา MAOI อาจเกิดอันตรายจากความดันเลือดต่ํา ดังนั้นจึงควรหยุดยาMAOI กอนผาตัดระยะหนึ่ง บางคนเชื่อวาหยุดยา 2 สัปดาหนาจะเพียงพอ อยางไรก็ดีมีรายงานเกิดความดันเลือดต่ําอยางรุนแรงระหวางการผาตัดถึงแมจะหยุดยา tranylcypromine มาแลว 20 วัน กอนการผาตัด

ยาอื่นๆ ที่อาจทําใหความดันเลือดต่ํา เชน sedative, tranquilizers, antipsychotics,antidepressants, opiates และ levodopa เปนตน


1. Chapelon C. Abnormal blood pressure. In: Be’nichou C. Adverse Drug Reactions: A Practical Guide to Diagnosis and Management. Chichester: John Wiley & Sons, 1994; p.133-150.

2. Davies CJ, Davies DM. Disorders of the peripheral vascular system. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (eds.). Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998; p.169-201.

3. Kearney MT, Wright DJ, Tan L-B. Cardiac disorders. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (eds.). Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998; p.119-168.

4. Maclean F, Lee A. Cardiovascular disorders In: Lee A. Adverse Drug Reactions. London: Pharmaceutical Press, 2001; p.217-240.

5. Maclean F, Lee A. Adverse drug reactions: Drug-induced cardiovascular disorders. The Pharmaceutical Journal 1999;262:133-118.

41

อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอไตอาจารย ดร. สมฤทัย ระติสุนทร

ตเปนอวัยวะที่สําคัญและเกิดอันตรายจากการใชยาไดงายเนื่องจากเปนทางหลักในการขจัดสารเคมีตางๆ ออกจากรางกาย ภาวะความผิดปกติของไตจากยาคือภาวะที่ไตมีการทํางานลดลง

จากการไดรับยาและหมายความรวมไปถึงการที่ยานั้นๆอาจสงผลใหผูปวยเกิดมีความผิดปกติของปสสาวะไดเชน มี urine sediment ที่ผิดปกติ มีโปรตีนออกมาในปสสาวะ มีเม็ดเลือดแดงหรือเม็ดเลือดขาวในปสสาวะ ตลอดจนการเกิดการตกผลึกของสารในปสสาวะ นอกจากนี้อาจพบภาวะความไมสมดุลของกรดดาง น้ํา หรือสารเกลือแรในรางกายไดอีกดวย

การเกิดภาวะความผิดปกติของไตจากยานี้อาจหายไปจนการทํางานของไตกลับสูภาวะปกติไดหรือในทางตรงกันขามอาจลุกลามจนเขาสูภาวะไตวายระยะสุดทาย (end stage renal failure) ได ถาเภสัชกรคํานึงถึงความเปนไปไดในการเกิดพิษตอไตและติดตามผูปวยอยางใกลชิดอาจชวยลดการเกิดปญหาจากการใชยาบางอยางลงได เชน การทําลายไตอยางถาวร การที่ผูปวยตองเขารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือตองอยูโรงพยาบาลนานขึ้นและการเกิดภาวะไตวายระยะสุดทาย เปนตน

อุบัติการณอุบัติการณของการเกิดความผิดปกติของไตจากยามีรายงานไวแตกตางกันไปในการศึกษาตางๆ ข้ึน

อยูกับปจจัยหลายประการไดแกเกณฑที่ใชในการวินิจฉัยภาวะความผิดปกติของไตจากยาและกลุมประชากรเปาหมายที่คัดเลือกมาศึกษา การเกิดความผิดปกติของไตจากยา มักพบไดบอยในผูปวยที่นอนพักในโรงพยาบาล โดยมีรายงานในตางประเทศวาพบความผิดปกติของไตจากยา ประมาณ 7% ของการเกิดพิษจากยา และพบรายงานวาผลของยาตอไตเปนสาเหตุของการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันของผูปวยในโรงพยาบาลถึงเกือบ 20% และนํามาซึ่งอัตราการตายถึง 8% สําหรับผูปวยนอกนั้นการศึกษาถึงลักษณะและอัตราการเกิดความผิดปกติของไตจากยาทําไดยากและมักไมสามารถรายงานไดครบถวน แตเปนกลุมของผูปวยที่ที่ควรไดรับความสนใจอยางยิ่งเนื่องจากแนวทางการดูแลรักษาผูปวยในปจจุบันมีการปรับเปลี่ยนไปเปนการดูแลในลักษณะผูปวยนอกมากขึ้นเรื่อยๆและพบรายงานในตางประเทศวาการใชยาในผูปวยนอกเปนสาเหตุของการที่ผูปวยตองเขารับการรักษาในโรงพยาบาลถึง 3-6%

ไ

บทท่ี 3 อาการอันไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอไต

42

อาการแสดงและสิ่งตรวจพบปญหาที่พบจากความผิดปกติของไตจากยามีอาการแสดงทางคลินิกตางๆเหมือนกับอาการแสดง

ของโรคไตที่มีสาเหตุมาจากสิ่งอื่นๆ ภาวะการเกิดพิษตอไตจะถูกประเมินโดยอาศัยขนาดและระยะเวลาในการไดรับยา คุณสมบัติทางเคมีของสาร ตลอดจนปจจัยตางๆ ของผูปวยแตละรายไดแก อายุ volumestatus และพันธุกรรมของผูปวย เนื่องจากโดยทั่วไปมักไมคอยมีการติดตามผลของยาตอไตอยางใกลชิดมากนักเมื่อมีการใชยาที่มีโอกาสในการเกิดพิษตอไต ภาวะความผิดปกติของไตจากยามักถูกวินิจฉัยเมื่อพบหรือสังเกตเห็นความผิดปกติของผลการตรวจทางหองปฏิบัติการที่มีการสั่งตรวจเปนประจํา ทําใหผูปวยมักมีการดําเนินไปของโรคในระยะหนึ่งแลวกอนไดรับการวินิจฉัยวาเกิดความผิดปกติของไตจากยาอาการและสิ่งแสดงที่มักพบไดไดแก increased blood urea nitrogen (BUN) และserum creatinine (Scr) เพิ่มสูงขึ้น คลื่นไส อาเจียน เบื่ออาหาร ออนเพลีย หายใจสั้น บวม ปสสาวะบอย ปริมาณปสสาวะลดลง มีเลือดออกในปสสาวะ พบเม็ดเลือดขาวในปสสาวะ มีโปรตีนในปสสาวะ metabolic acidosis ระดับฟอสเฟตในเลือดต่ํา โพแทสเซียมในเลือดสูง และกรดยูริกในเลือดต่ํา เปนตน

เมื่อผูปวยมีระดับของ Scr เพิ่มสูงขึ้นระหวางไดรับยา ควรมีการคํานึงถึงความเปนไปไดในการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอไตเสมอ แตเนื่องจากความสัมพันธระหวางระดับ Scr กับ gromerular filtration rate (GFR) เปนลักษณะของความสัมพันธที่ไมเปนเสนตรง (non-linear relationship) การแสดงออกทางคลินิกของการเกิดพิษมักพบเห็นไดเมื่อ GFR ลดลงแลวอยางมาก ทําใหพบวาการทําลายเนื้อไตอาจไมสามารถถูกตรวจพบไดจนกระทั่งเกิดการลดลงของหนาที่ไตไปแลวถึง 40-50% ในปจจุบันพบวามีเอนไซมหลายชนิดที่พบในทอไตและถูกขับออกมาในปสสาวะถูกนํามาใชและไดรับการประเมินวาเปนดัชนีที่มีความไวในการแสดงการเกิดพิษตอไตมากกวาการเพิ่มข้ึนของ Scr แตอยางไรก็ตามดัชนีเหลานี้ยังไมถูกนํามาใชในทางคลินิกอยางแพรหลายเทาไรนัก

ปจจัยที่มีผลทําใหเกิดพิษตอไตการทราบถึงปจจัยตางๆที่มีผลทําใหเกิดพิษตอไตอาจทําใหสามารถปองกันอันตรายที่จะเกิดแกไต

ตลอดจนหาวิธีแกไขปญหาที่พบได ในที่นี้จะกลาวถึงปจจัยหลายประการที่ควรทราบและหลักการปองกันภาวะความผิดปกติของไตจากยาจากปจจัยนั้นๆ1. ไตเปนอวัยวะที่รับเลือดที่สูบฉีดจากหัวใจในปริมาณมากถึงประมาณ 20-25% และเปนอวัยวะที่มี

ลักษณะของการไหลเวียนเลือดที่มีลักษณะเฉพาะตัวแตกตางไปจากอวัยวะอื่นๆ ตลอดจนมีสารหลายชนิดในรางกายมีผลกระทบตอการไหลเวียนของเลือดในไต หลักการปองกันภาวะความผิดปกติของไตจากยาจากปจจัยขอนี้ไดแกการพยายามหลีกเลี่ยงการใหยาที่ออกฤทธิ์ทั่วรางกาย (systemic drugadministration) การจํากัดปริมาณของยาโดยรวม (total drug dose) และการหลีกเลี่ยงการใชยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะหสาร prostaglandins ซึ่งมีผลตอการไหลเวียนของเลือดในรางกาย


43

2. เซลลเยื่อบุผิวทอไตมีหนาที่ในการหลั่ง (secretion) หรือ การดูดซึมกลับ (reabsorption) สารพวกกรดอินทรียและสารที่มีฤทธิ์เปนดางทําใหมีโอกาสเกิดการสะสมของยาหรือเมแทบอไลตที่มีการลําเลียงผานเซลลเยื่อบุผิวทอไตดวยขบวนการที่ตองอาศัยพลังงานนี้ จึงมีความพยายามที่จะยับยั้งการดูดซึมยาของผนังทอไตเพื่อปองกันภาวะความผิดปกติของไตจากยาจากการสะสมของสารในเยื่อบุผิวทอไต

3. ยาอาจถูกเปลี่ยนแปลงไปเปนสารที่เปนพิษได หลักการปองกันภาวะความผิดปกติของไตจากยาจากปจจัยขอนี้ ไดแก การเลือกใชยาที่ไมถูกเปลี่ยนแปลงที่ไตไปเปนสารที่เปนพิษ เปนตน

4. เซลลทอไตโดยเฉพาะอยางยิ่งเซลลที่อยูในชั้น medullaมีความตองการพลังงานอยางสูงสําหรับขบวนการลําเลียงสารชนิด active transport และขบวนการเมแทบอลิซึม ดังนั้นหากปริมาณของออกซิเจนที่ไปเลี้ยงเซลลเหลานี้ไมเพียงพออาจเกิดปญหาได การลดความตองการพลังงานโดยการลดการลําเลียงสารผานเยื่อหุมเซลลดวยวิธีตางๆ อาจชวยลดปญหาจากกรณีนี้ลงไดบาง

5. ความเขมขนของสารในทอไตก็มีผลตอโอกาสในการเกิดความผิดปกติของไตจากยาการปองกันไมใหความเขมขนของสารตางๆ ในทอไตสูงมากอาจทําไดโดยการปองกันไมใหผูปวยเกิดภาวะขาดน้ํา เชนการใหสารน้ําแกผูปวยกอนการใหยาที่เปนที่รูจักกันดีวามีความเสี่ยงสูงในการทําใหเกิดภาวะความผิดปกติของไตจากยาและมีการศึกษาทดลองใชยาขับปสสาวะชนิด osmotic diuretic เพื่อเพิ่มปริมาณและอัตราเร็วในการไหลเวียนของน้ําในทอไตดวยแตตองใชดวยความระมัดระวัง เพื่อปองกันไมใหผูปวยเสียน้ํามากเกินไป

6. โดยปกติปสสาวะมีคา pH ที่เปนกรดออนๆ ภาวะความเปนกรดนี้ทําใหยาหรือสารหลายชนิดตกตะกอนในปสสาวะไดงาย การปองกันการตกตะกอนของยาหรือสารเหลานี้อาจทําไดโดยการปรับคาความเปนกรดดางของปสสาวะใหคอนมาทางดางออนๆเมื่อใหยาบางชนิด

7. ในภาวะการทํางานของไตบกพรอง รางกายจะปรับตัวโดยการเพิ่มการทํางานของหนวยไตที่เหลือใหมากขึ้นกวาเดิมทําใหมีโอกาสที่หนวยไตเหลานี้จะสัมผัสกับสารพิษไดมากขึ้น เพื่อปองกันการเกิดความผิดปกติของไตจากยาในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรอง จึงควรหลีกเลี่ยงการใชยาเทาที่จะเปนไปได และเมื่อจําเปนตองใชยา ควรปรับขนาดใหเหมาะสมกับสภาพการทํางานของไตที่เสื่อมลงของผูปวยกลุมเสี่ยงกลุมนี้

8. การเสื่อมของการทํางานของไตอันเนื่องมาจากอายุขัยเปนอีกปจจัยหนึ่งที่ควรคํานึงถึง ผูปวยที่มีอายุเพิ่มมากขึ้นจะมีการทํางานของไตลดลงทั้งๆ ที่อาจยังไมพบความผิดปกติจากการตรวจวัดคาตางๆ ทางหองปฏิบัติการ นอกจากนี้แลวผูสูงอายุมักมีภาวะตางๆ เชนภาวะหัวใจวายหรือการทํางานของตับลดลงดวยเปนตน ผูปวยที่มีอายุมากจึงควรไดรับการดูแลอยางระมัดระวังเมื่อไดรับยาที่มีโอกาสเกิดพิษและควรไดรับการปรับลดขนาดยาใหเหมาะสมกับผูปวยแตละราย

9. การเสริมฤทธิ์หรือเรงการเสื่อมของหนาที่ไตในผูปวยที่มีภาวะไตวายจากสาเหตุอ่ืนๆอยูกอนแลวเปนขอควรคํานึงถึงเสมอ เมื่อจําเปนตองใชยาที่มีโอกาสเกิดพิษตอไตจึงควรดูแลผูปวยอยางใกลชิดเพื่อปอง


44

กันการสูญเสียการทํางานของไต นอกจากนี้การขจัดยาบางตัวออกจากรางกายทางไตอาจลดลงอยางมากในผูปวยที่มีการทํางานของไตลดลง จึงควรปรับขนาดยาลงอยางเหมาะสมสําหรับผูปวยแตละราย

การจัดแบงความผิดปกติของไตจากยาเปนหมวดหมูเพื่อใหงายตอการควบคุมดูแลนั้นสามารถทําไดหลายวิธีดวยกัน เชนจัดแบงตามกลไกในการเกิดความผิดปกติของไตจากยา ดังแสดงในตารางที่ 3.1หรือจัดแบงตามอาการแสดงทางคลินิกของผูปวย ตัวอยางยาที่เปนสาเหตุของการเกิด renal syndromeจําแนกเปนกลุมตางๆตามอาการแสดงทางคลินิกแสดงในตารางที่ 3.2

ตารางที่ 3.1 กลไกในการเกิดความผิดปกติของไตจากยา

- ความเปนพิษตอไตโดยตรง- ความเปนพิษตอไตโดยออม- ผลจากการเปลี่ยนแปลงการไหลเวียนของเลือดในรางกาย- ผลจากระบบภูมิคุมกันของรางกาย- การอุดกั้นทางเดินปสสาวะ

ตารางที่ 3.2 อาการแสดงของความผิดปกติของไตจากยาลักษณะการแสดงทางคลินิก ตัวอยางยาที่เปนสาเหตุ

ไตวายเฉียบพลัน• Prerenal/ hemodynamic • Cyclosporin, radiocontrast, amphotericin B,

angiotensin converting enzyme inhibitors, NSAIDs• Intrarenal:• Acute tubular necrosis

• Acute interstitial nephritis

• Aminoglycosides, amphotericin B, cisplatin,cephaloridine

• Penicillins, cephalosporins, sulfonamides, rifampicin,NSAIDs, ciprofloxacin

• Postrenal/ obstructive • Acyclovir, analgesic abuse, cyclophosphamide,indinavir, methotrexate

ไตวายเรื้อรัง Lithium, analgesic abuse, cyclosporin, cisplatinNephrotic syndrome Gold, NSAIDs, penicillamine, captoprilFluid and electrolyte disturbances ดูตารางที่3.5Acid-base disorders ดูตารางที่3.6


45

ในที่นี้ขอกลาวถึงการเกิดความผิดปกติของไตจากยาที่จัดแบงตามสวนของไตที่ไดรับผลกระทบหรือมีการเปลี่ยนแปลงทั้งในดานการทํางานหรือรอยโรคที่ปรากฏตอสวนของไตตางๆ เนื่องจากเปนวิธีที่งายตอการทําความเขาใจและสามารถนําไปใชไดดีในทางคลินิก ทั้งนี้ผูอานควรระลึกเสมอวายาชนิดหนึ่งๆ อาจกอใหเกิดปญหาไดหลายลักษณะโดยอาจมีการแสดงทางคลินิกมากกวา 1 แบบ การเกิดความผิดปกติของไตจากยาบางรูปแบบพบไดบอย จึงควรรูจักใหความระมัดระวังและดําเนินการปองกันการเกิดปญหาเมื่อมีการใชยานั้นๆโดยเฉพาะอยางยิ่งในผูปวยกลุมเสี่ยง นอกจากนี้ยังคงตองติดตามปญหาที่อาจเกิดขึ้นในลักษณะอื่นๆ ซึ่งเปนปญหาที่พบไดไมบอยหรืออาจไมเคยมีรายงานการเกิดอาการไมพึงประสงคตอไตมากอนดวย ในบทนี้จะขอกลาวถึงในรายละเอียดเฉพาะยาและกลุมของความผิดปกติของไตจากยาที่พบบอยๆ เทานั้น โดยมุงหวังวาผูอานสามารถประยุกตใชหลักการดูแลผูปวยเพื่อแกไขปญหาความผิดปกติของไตจากยาที่พบไมบอยไดตอไป

ภาวะความผิดปกติของไตจากยาจําแนกตามการเปลี่ยนแปลงของการทํางานหรือการเปลี่ยนแปลงทางโครงสรางของไตไดเปนกลุมตางๆ ดังนี้

1. Pseudo-renal failure

ในภาวะนี้ glomerular filtration rate (GFR) ของผูปวยไมมีการเปลี่ยนแปลง แตผูปวยอาจมีคาBUN หรือ Scr ที่ผิดปกติไปภาวะนี้พบไดในผูปวยที่ไดรับยาหลายชนิดดังตัวอยางในตารางที่ 3.3

ตารางที่ 3.3 ตัวอยางยาที่เปนสาเหตุของ pseudo-renal failureตัวอยางยา ส่ิงผิดปกติที่ตรวจพบ กลไก

• Corticosteroid• Tetracycline

BUN เพิ่มสูงขึ้นหลังการใชยา ยาสองชนิดนี้มีฤทธิ์ในการสลายโปรตีนในรางกายไดทําใหมีปริมาณของยูเรียเพิ่มมากขึ้นทั้งที่คา GFR CrCLและ Scr ไมเปล่ียนแปลง

• Trimethoprim• Cimetidine

Scr เพิ่มขึ้น ยาเหลานี้สามารถยับยั้งการขับ creatinine ออกทางproximal tubular lumen ทําให Scr เพิ่มขึ้นแตคาBUN ไมเปล่ียนแปลง (ไมมีรายงานวาพบผลนี้ในยาranitidine และ H2 blockers อื่นๆ)

• Cefoxitin• Cephalothin• Cefazolin• Cefotaxime• Flucytosine• Methyldopa

Scr เพิ่มขึ้น ยาเหลานี้สามารถรบกวนโดยตรงตอการอานผลการวัดปริมาณ creatinine ในการตรวจวัดทางหองปฏิบัติการบางวิธีได


46

2. Hemodynamically mediated renal failure

คือภาวะการทํางานของไตบกพรองเนื่องจากความผิดปกติของระบบไหลเวียนเลือด ซึ่งอาจเกิดจากกลไกตางๆ กันเชน ปริมาณเลือดที่มาเลี้ยงไตลดลง การบีบตัวของหลอดเลือด glomerular afferentarterioles การขยายหลอดเลือด glomerular efferent arterioles การเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของผนังหลอดเลือด การที่ colloid oncotic pressure กับ ความขนหนืดของเลือดเพิ่มข้ึน ภาวะความผิดปกติของไตจากยาชนิดนี้มักไมกอใหเกิดอันตรายตอไตมากนัก โดยเฉพาะอยางยิ่งหากทราบสาเหตุและแกไขความผิดปกติไดทันทวงที ตัวอยางยาที่มักพบปญหานี้บอยๆ คือยาในกลุม angiotensin-converting enzymeinhibitors (ACEIs), angiotensin II receptor antagonists และ nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) ยาอื่นๆ ที่พบรายงานไดแก cyclosporin, tacrolimus, triamterene, propranolol, dextran,epoietinเปนตน

Cyclosporin และ amphotericin เปนตัวอยางของยาที่ทําใหเกิดการหดตัวของหลอดเลือดในไตทําให renal blood flow และ glomerular perfusion ลดลง ยาตางๆ เหลานี้สงผลตอการหดตัวของหลอดเลือดโดยออมโดยออกฤทธิ์ผานการกระตุนการหลั่งสารที่มีฤทธิ์เปน vasoconstrictors เชนendothelin หรือ thromboxane A2 เปนตน ยา cyclosporin และ amphotericin สามารถทําใหผูที่มีการไหลเวียนเลือดเปนปกติมีการทํางานของไตเสื่อมลงได ในทางตรงขามผลของการใช NSAIDs ตอการเกิดการเสื่อมลงของการทํางานของไตที่เกี่ยวของกับการไหลเวียนของเลือดมักพบในผูปวยที่มีปญหา compromise of renal perfusion อยูกอน ยาในกลุม NSAIDs ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม cyclooxygenase (หรืออีกชื่อหนึ่งคือ PGH synthase) ทําใหมีการสราง prostaglandins ลดลง ในกรณีของคนปกติการผลิต renal prostaglandin มีปริมาณต่ําๆ ทําใหการใชยา NSAIDs แทบจะไมแสดงผลตอการทํางานของไต ขณะที่ในผูปวยบางกลุมไดแก ผูปวยที่มีภาวะ volume depletion ภาวะหัวใจวาย preexisting renal disease เปนตน จะมีขบวนการปรับตัวของไตโดยเพิ่มการผลิต prostaglandins ที่มีฤทธิ์เปน vasodilator ออกมาเพื่อเพิ่ม renal perfusion ดังนั้นถาผูปวยเหลานี้ไดรับยา NSAIDs จะทําใหเกิดการยับยั้งการผลิต prostagladins ทําใหเกิดการลดลงของ renal blood flow และ GFR ได

ในทํานองเดียวกัน การเกิด angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)-induced acute renal failure มักพบในผูปวยที่มีความผิดปกติของหลอดเลือดและการไหลเวียนเลือดที่ไตอยูกอน กลุมของผูปวยที่มักพบความผิดปกตินี้ไดแก ผูปวยภาวะหัวใจวายที่ไดรับยาขับปสสาวะอยู ผูปวย severe bilateral renal artery stenosis ผูปวย critical renal artery stenosis ที่มีไตทํางานไดเพียงขางเดียว และผูปวยที่มีโรคของหลอดเลือดและ nephrosclerosis ยาในกลุม ACEIs ออกฤทธิ์ลดความดันเลือด ไดโดยยับยั้งการเปลี่ยน angiotensin I ไปเปน angiotensin II ซึ่งเปน potent vasoconstrictor


47

นอกจากนี้ angiotensin II ยังกระตุนใหเกิดการหดตัวของหลอดเลือด efferent arterioles ภายใน glomerulus เพื่อชวยรักษาระดับของ GFR เมื่ออยูในภาวะที่มี renal blood flow ลดลง ยาในกลุม ACEIs ทําใหเกิด acute renal failure โดยการลด systemic blood pressure และลด transglomerular pressure การทํางานของไตมักจะกลับคืนเขาสูภาวะเดิมไดเมื่อหยุดยา ACEIs เชนเดียวกับการเกิด drug-induced hemodynamic renal insufficiency ทั่วๆไป

3. Renal vasculitis, thrombosis, and cholesterol emboli

ภาวะหลอดเลือดที่ไตอักเสบ การเกิดลิ่มเลือดและการอุดตันของหลอดเลือด เปนกลุมของปญหาที่เกิดกับหลอดเลือดไต มีรายงานวา methamphetamine อาจมีความสัมพันธกับการเกิดภาวะหลอดเลือดที่ไตอักเสบ ยาเม็ดคุมกําเนิด, cyclosporin, mitomicin C, cisplatin, quinine อาจสัมพันธกับการเกิดภาวะหลอดเลือดมีล่ิมเลือด ยาในกลุมยาตานการแข็งตัวของเลือดเชน warfarin และยาสลายลิ่มเลือด อาจทําใหเกิดการอุดตันของหลอดเลือดจาก cholesterol emboli

4. Glomerular diseases

โรคของกรวยไตอาจเกิดจากการทําอันตรายโดยตรงหรือเกิดจากปฏิกิริยาของระบบภูมิคุมกันของรางกาย ตัวอยางของยาที่มีรายงานวาเกิด drug–induced glomerular disease ไดแก NSAIDs,ampicillin, rifampicin, captopril, phenytoin, lithium, chronic heroin abuse, α-interferon, gold, D-penicillamine, mercury, hydralazine, interleukin-2, chlorpropamide การรักษาผูปวยในกลุมนี้ทําไดโดยหยุดยาที่เปนสาเหตุและอาจพิจารณารอยโรคที่พบที่กรวยไตเปนหลักในการตัดสินใจในการวางแผนการรักษารวมดวย

5. Tubular epithelial cell damage

คือภาวะที่เซลลเยื่อบุผิวทอไตถูกทําลาย มักเกิดจากการไดรับสารที่เปนพิษตอไตโดยตรงหรือเปนผลจากยาที่ทําใหสวนของไตเกิดการขาดเลือด การเกิดพิษตอไตแบบนี้จัดแบงออกไดเปน 2 ลักษณะคือ

5.1 Osmotic nephrosis อาจเกิดจากการไดรับสารเชน mannitol, low-molecular weight dextran, radiographic

contrast media, propylene glycol เปนตน ในภาวะนี้มักพบวามีการบวมของเซลลทอไตสวนตน อาจพบวามีการอุดกั้นของทอไตไดดวย


48

ปจจัยเสี่ยงของการเกิด osmotic nephritis จาก mannitol ไดแก การไดรับยาในขนาดที่สูงเกินความจําเปน ภาวะที่ผูปวยมีการทํางานของไตบกพรองอยูกอน การไดรับยานี้รวมกับยาขับปสสาวะหรือ cyclosporin สําหรับการปองกันนั้นทําไดโดยควบคุมขนาดใชยา ปองกันการเกิดภาวะขาดน้ําหลีก เลี่ยงการใช mannitol รวมกับยาขับปสสาวะ และเมื่อมีการใช mannitol ใหพยายามรักษาระดับความเขมขนของ serum mannitol ไวใหตํ่ากวา 1000 มิลลิกรัม/เดซิลิตร โดยรักษาคา osmolal gap ไวที่ตํ่ากวา 55 mOsm/kg water (โดยปกติคา osmolal gap ที่ 20 mOsm/kg water ก็เพียงพอตอการรักษา)

5.2 Acute tubular necrosis (ATN)เปนความผิดปกติของไตจากยาที่พบไดบอยที่สุด ภาวะนี้เปนภาวะที่มีการทําลายทั้งโครง

สรางและทําใหการทํางานของไตสูญเสียไปดวย ภาวะ ATN เปนรูปแบบของการเกิดไตวายแบบเฉียบพลันที่พบหลังจากใหยาที่มีการขจัดออกจากรางกายทางไตเปนหลัก เชน ยาตานแบคทีเรียในกลุม aminoglycosides ยาตานเชื้อรา amphotericin B และยารักษาโรคมะเร็ง เชน cisplatin ในภาวะนี้มักเกิดการทําลายไตโดยตรงจากยาตอ renal tubular cells หรืออาจมีกลไกทางการไหลเวียนของเลือดเขามาเกี่ยวของดวยก็ได และมีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุมเซลลทําใหสมดุลของ cations เปลี่ยนไป คือมีการสูญเสีย intracellular cations (K+, Mg2+) และมีการสะสม extracellular cations (Na+, Ca2+) ในรางกาย นอกจากนี้อาจพบวามีการทําอันตรายตอเซลลทําใหเกิดเศษชิ้นสวนเซลลไปอุดกั้นการไหลปสสาวะในทอไตได

ผลของการเกิดความผิดปกติของไตจากยาชนิดนี้อาจทําใหการทํางานของไตเปลี่ยนแปลงไปไดแมวาการทําลายโครงสรางของไตจะเกิดขึ้นเพียงเล็กนอยก็ตาม ส่ิงแสดงทางคลินิกที่พบไดแกการที่ผูปวยมี BUN และ Scr สูงขึ้น มีภาวะน้ําเกิน ความเขมขนของ electrolytes ในเลือดผิดปกติ ขณะที่ผูปวยเริ่มเขาสูภาวะไตวายเฉียบพลันอาจพบวามีปริมาณปสสาวะอยูใน nonoliguric state (ภาวะที่ผูปวยปสสาวะไดมากกวา 400 มิลลิลิตร/วัน) แตถาการเกิดพิษตอไตถูกปลอยทิ้งไว และผูปวยยังคงไดรับยาที่เปนสาเหตุตอไป ผูปวยอาจมีปสสาวะลดลงเปน oliguric state (ภาวะที่ผูปวยปสสาวะไดนอยกวา 400 มิลลิลิตร/วัน) เมื่อปริมาณของปสสาวะตอวันลดลงจะทําใหการดูแลผูปวยในเรื่องการใชสารน้ําหรือการใหอาหารมีความยุงยากมากขึ้น สําหรับผลการตรวจปสสาวะมักไมเดนชัด โดยอาจแสดงโปรตีนในปสสาวะ พบ noncellular casts ไดบอย และอาจพบ tubular epithelial cells ไดดวย โดยทั่วไปการเกิดพิษตอ tubular จะคอยๆ ดีข้ึนหลังจากหยุดยาแตอยางไรก็ดีอาจพบวามี lag time กอนที่การทํางานของไตจะกลับคืนมาได ทั้งนี้มีขอยกเวนในกรณีที่ผูปวยไดรับสารกอพิษซ้ําๆ กันอาจกอใหเกิดการเสื่อมของไตอยางชาๆ และการทํางานของไตไมสามารถกลับคืนสูภาวะเดิมได ยาฆาเชื้อแบคทีเรีย gentamicin ถูกจัดเปน prototype ของ การเกิดความผิดปกติของไตจากยาในชนิดนี้


49

Aminoglycoside-induced ATNอุบัติการณของการเกิด aminoglycoside toxicity มีรายงานไวแตกตางกันไปข้ึนอยูกับเกณฑใน

การวินิจฉัย แตพบวามีรายงานพบไดถึง 20% ของผูปวยที่ไดรับยาในกลุมนี้ซึ่งอาศัยการขจัดออกจากรางกายทางไตเปนหลัก ยาในกลุม aminoglycosides มี protein binding นอยและถูกกรองผาน glomerulusไดดีเนื่องจากมีขนาดโมเลกุลเล็ก ยาจะคอยๆ สะสมในบริเวณ renal cortex จนถึงจุดอิ่มตัว ภายใน 30วันของการรักษาและกออันตรายตอ cortical tubular cells ได

การเกิดภาวะไตวายแบบนี้มักเปนแบบไมถาวร ส่ิงแสดงทางคลินิกที่พบไดบอยคือ Scr คอยๆเพิ่มข้ึนหลังจากที่ผูปวยไดรับยาประมาณ 5-7 วัน อาจพบวามี renal magnesium and potassium wastingและพบภาวะ oliguria ไดไมบอยนัก กอนที่จะพบวามี BUN และ Scr เพิ่มสูงขึ้น อาจพบวาผูปวยสูญเสียความสามารถในการทําใหปสสาวะเขมขนไปโดยผูปวยจะมีอาการปสสาวะบอย ผลการตรวจปสสาวะมักจะพบโปรตีนในปสสาวะรวมกับ noncellular casts และอาจพบเห็นเซลลเยื่อบุผิวทอไตได

ปจจัยเสี่ยงของการเกิด aminoglycoside-induced ATN แบงออกไดเปน 3 กลุมไดแก1. ปจจัยเสี่ยงที่เกี่ยวของกับขนาดของ aminoglycoside ที่ใช ไดแก ขนาดรวมของการใชยาที่สูง

การไดรับการรักษาดวยยานี้เปนระยะเวลานาน ความเขมขนของยาในเลือดที่ 1 ชั่วโมงหลังใหยามีระดับสูง ความเขมขนของยาในเลือดที่จุดต่ําสุดมีระดับสูงและการที่ผูปวยเพิ่งไดรับการรักษาดวยยาในกลุมนี้มากอนหนานี้ไมนาน เปนตน

2. ปจจัยเสี่ยงที่เกิดจากการไดรับ aminoglycoside รวมกับยาที่เสริมฤทธิ์การเกิดพิษตอไตตอกันเชนการใช aminoglycoside รวมกับ amphotericin B, vancomycin, diuretics หรือcyclosporin เปนตน

3. ปจจัยเสี่ยงที่เกี่ยวของกับสภาวะของผูปวย เปนอีกกลุมปจจัยที่มีผลตอความเสี่ยงในการเกิดเชน ภาวะที่ผูปวยมีการทํางานของไตบกพรองอยูกอน ผูปวยสูงอายุ ภาวะทุพโภชนาการ ภาวะชอค การติดเชื้อแบคทีเรียกรัมลบในกระแสเลือด โรคตับ ภาวะอัลบูมินในเลือดต่ํา ภาวะobstructive jaundice ภาวะขาดน้ํา ภาวะขาดโพแทสเซียมหรือแมกนีเซียมเปนตน

การปองกันและการรักษา aminoglycoside-induced ATN ทําไดหลายๆ ทางพรอมกันไดแก ผูปวยควรไดรับการติดตามอยางใกลชิดโดยเฉพาะกลุมที่มีปจจัยเสี่ยง เปลี่ยนไปใชยาปฏิชีวนะอื่นๆ ตามความเหมาะสมเมื่อทราบผล culture & sensitivity หลีกเลี่ยงการเกิด volume depletion พยายามจํากัดขนาดโดยรวมของยา หลีกเลี่ยงการใชยาในกลุมนี้รวมกับยาชนิดอื่นๆที่มีความเปนพิษตอไต และควรตรวจติดตาม คา Scr, electrolytes และการทํางานของไต หากพบวามีการเปลี่ยนแปลงอาจพิจารณาใหหยุดยาตามความเหมาะสมตอไป


50

Amphotericin B-induced ATN Amphotercin B เปนยาตานเชื้อราที่ดีและมีที่ใชกันมากสําหรับการติดเชื้อราที่มีความรุนแรง ยานี้

กอใหเกิดอาการไมพึงประสงคไดหลายอยาง การเกิดพิษตอไตเปนปญหาที่มีความสําคัญในทางคลินิกอยางมาก

Amphotericin B-induced ATN จัดเปน dose dependent nephrotoxicity พบวามีรายงานตั้งแตในขนาด 300-400 มิลลิกรัม ของ amphotericin B ข้ึนไป โดยที่อุบัติการในการเกิด drug-induced renaldiseases เพิ่มข้ึนไปถึง 80% เมื่อ cumulative dose เพิ่มสูงขึ้นเปน 4 กรัม

ส่ิงแสดงทางคลินิกที่พบเห็นมักเริ่มจากความผิดปกติของ renal tubular function ไดแกpotassium, sodium and magnesium wasting การสูญเสียความสามารถในการทําใหปสสาวะเขมขนภาวะ distal renal tubular acidosis ตามมาดวย BUN และ Scr สูงขึ้น

ปจจัยเสี่ยงของการเกิด amphotericin-induced ATN ประกอบดวย การที่ผูปวยที่มีปญหาเกี่ยวกับการทํางานของไตอยูกอน การใชยาในขนาดเฉลี่ยตอวันที่คอนขางสูง ภาวะ volume depletion การใหยาแบบ rapid infusion และการใชยาขับปสสาวะหรือยาอ่ืนที่มีพิษตอไตรวมดวย เปนตน

การปองกัน amphotericin-induced ATN สามารถทําไดโดย หลีกเลี่ยงการใหยาที่ออกฤทธิ์ทั่วรางกาย ถาเปนไปไดพยายามจํากัด cumulative dose ไมใหเกิน 3-5 กรัม หลีกเลี่ยงการใช amphotericin Bรวมกับยาที่มีพิษตอไตอื่นๆ ปองกันการเกิด volume depletion ปองกันและแกไขภาวะขาดโพแทสเซียมและแมกนีเซียม ใหสารน้ําทดแทน ให full sodium diet และ NSS 1 ลิตร/วัน ในระหวางการใหยาamphotericin B(ถาไมมีขอหามใช) นอกจากนี้มีการศึกษาถึงผลของการใชยา calcium channel blockerและ mannitol เพื่อปองกันภาวะ amphotericin-induced ATN แตพบวาผลที่ไดยังไมสามารถสรุปไดชัดเจน

การแกไขภาวะ amphotericin-induced ATN อาจทําไดโดยพิจารณาหยุดยาและเลือกใชยาตานเชื้อราอ่ืนๆแทนตามความเหมาะสม การรักษาแบบประคับประคอง การใหสารทดแทนโพแทสเซียมและแมกนีเซียม พบวาภาวะ renal tubular dysfunction และ glomerular filtration อาจดีข้ึนอยางชาๆแตรอยโรคอาจยังคงเหลืออยูอยางถาวร

ยาและสารที่ใชในทางการแพทยอ่ืนๆที่มีรายงานวามีความสัมพันธกับการเกิด ATN ไดแกradiographic contrast media, cisplatin, pentamidine, foscarnet, และ ตัวทําละลายเชน CCl4,chloroform เปนตน

6. Tubulointerstitial nephritis

เปนภาวะที่รอยโรคอยูที่บริเวณของ tubulointerstitial cells


51

6.1 Acute allergic interstitial nephritis (AIN) ในภาวะนี้การทํางานของไตมักจะลดลงอยางรวดเร็วแตมักจะเปนแบบไมถาวร มีกลุมอาการ

แสดงของการอักเสบภายในไตโดยมักพบวามี interstitial inflammatory cell infiltrates และผูปวยสวนใหญมี systemic symptoms ของปฏิกิริยาภูมิไวเกิน เชน มีไขหรือมีผ่ืนขึ้นรวมดวย ผลการตรวจปสสาวะ พบภาวะ active renal inflammation มักพบเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว อาจพบ cellular casts รวมกับ non-glomerular levels of proteinuria และอาจตรวจพบ eosinophiluria ได ภาวะ methicillin allergic interstitial nephritis เปน prototype ของ drug-induced AIN การวินิจฉัยและใหการดูแลอยางทันทวงทีมีความสําคัญอยางยิ่งเพื่อที่จะหยุดยาและลดการเกิดการทําลายไตแบบถาวร ภาวะ AIN มักหายไปไดถาหยุดยาที่เปนสาเหตุ แตอาจพิจารณาแนะนําใหใช corticosteroid แบบ course ส้ันๆ เพื่อเรงการกลับคืนมาของการทํางานของไตได ตัวอยางยาที่มีการใชบอยๆและมีรายงานวาสัมพันธกับการเกิด AIN แสดงในตารางที่ 3.4

Methicillin-induced AINส่ิงแสดงทางคลินิกของภาวะนี้มักเริ่มพบหลังจากการใชยาประมาณ 17 วัน (พบรายงานตั้งแต 2-

44 วัน) ส่ิงที่มักตรวจพบไดแก ผูปวยมักมีไข (75%), eosinoplilia (80%), pyuria และ hematuria (90%),low level proteinuria (90%) อาจพบวามี maculopapular rash (25%), oliguria (18%)

เนื่องจากการเกิดการใชยาขับปสสาวะในผูปวยชนิดนี้เปน idiosyncratic hypersensitivityreactions จึงไมพบวามีปจจัยเสี่ยงหรือวิธีปองกัน อยางไรก็ตามผูที่มีประวัติแพยาใดใดหรือผูปวยที่จัดเปนslow acetylators อาจเปนกลุมที่ตองใหความระมัดระวังเปนพิเศษ

ไมมีการรักษาที่เฉพาะเจาะจงสําหรับการแกไขภาวะนี้ แพทยอาจพิจารณาใช prednisolone 0.5-1 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ในผูปวยบางรายตามความเหมาะสมเปนระยะเวลา 1-4 สัปดาหเพื่อชวยเพิ่ม rateand extent of renal recovery

ตารางที่ 3.4 ตัวอยางยาที่ใชบอยๆและมีรายงานวาเปนสาเหตุของ allergic interstitial nephritis

Antibiotics Acyclovir Aminoglycoside Amphotericin B Aztreonam Cephalosporins Ciprofloxacin Cotrimoxazole Erythromycin Ethambutol Penicillins Rifampicin Sulfonamides Tetracyclines

Miscellaneous Acetaminophen Allopurinol Interferon-α Aspirin Captopril Cimetidine Clofibrate Cyclosporin Glyburide Gold Methyldopa p-Aminosalisylic acid Phenylpropanolamine


52

ตารางที่ 3.4 ตัวอยางยาที่ใชบอยๆและมีรายงานวาเปนสาเหตุของ allergic interstitial nephritis (ตอ)

VancomycinNeuropsychiatric

Carbamazepine Lithium Phenobarbital Phenytoin Valproic acid

Nonsteroidal anti-inflammatory drugsDiuretics

Acetazolamide Amiloride Furosemide Triamterine Thiazides

Propylthiouracil Ranitidine Sulfinpyrazone Warfarin sodium

6.2 Chronic interstitial nephritisภาวะนี้การอักเสบเกิดขึ้นที่บริเวณ interstitial cells อยางชาๆคอยเปนคอยไป ตัวอยางยาที่

พบรายงานวาเปนสาเหตุของ chronic interstitial nephritis ที่มีรอยโรคแบบถาวรไดแก lithium และ cyclosporin ขณะที่ mesalasine, 5-aminosalicylic acid, ifosfamide อาจทําใหเกิด chronic interstitial nephritis ที่รอยโรคเปนแบบไมถาวรหากตรวจพบและหยุดยาไดทันทวงที

การควบคุมระดับยา lithium และ cyclosporin ในเลือดใหอยูใน therapeutic range จะชวยลดอัตราเสี่ยงของการเกิด chronic interstitial renal disease ลงได

6.3 Papillary necrosisเปนอีกลักษณะหนึ่งของการเกิด tubulointerstitial nephritis คือมีการตายของเนื้อเยื่อไตใน

บริเวณ papillar พบวาการใชยาแกปวดเปนสาเหตุที่พบไดบอยที่สุดของการเกิด drug-induced renal diseases ชนิดนี้ และเปนที่สนใจของวงการแพทยมาตั้งแตพบรายงานดังกลาว นอกจากนี้พบรายงานการเกิด papillary necrosisจากการใช dapsone ในขนาดสูงในผูปวยโรค AIDS เพื่อรักษาโรคติดเชื้อฉวยโอกาส P. carinii infectionดวย

Analgesic nephropathyส่ิงแสดงทางคลินิกที่พบมักเริ่มดวยการสูญเสียความสามารถในการทําใหปสสาวะเขมขนมากที่สุด

มีเม็ดเลือดขาวในปสสาวะโดยไมมีการติดเชื้อ มีเลือดออกในปสสาวะ (microscopic hematuria) มีโปรตีนปริมาณต่ําๆ ในปสสาวะ พบการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะไดบอย การทํางานของไตจะลดลงอยางชาๆและอาจดําเนินไปจนผูปวยเขาสูไตวายระยะสุดทายได รายงานจากการศึกษาในตางประเทศแสดงวา


53

ภาวะ analgesic nephoropathy นี้ มักพบในผูปวยที่มีภาวะปวดศีรษะเรื้อรัง พบในหญิงมากกวาชาย และผูปวยมักมีภาวะเลือดจางรวมดวยตลอดจนอาจพบวามีความดันเลือดสูงหรือโรคหลอดเลือดหัวใจอยู

เกณฑในการวินิจฉัยที่มีความไวและเฉพาะเจาะจงสูงสุดจากการศึกษาและรวบรวมขอมูลคือ1. ประวัติการรับประทานยาแกปวดทุกวันเปนประจําจนติดเปนนิสัย2. ผลการตรวจ intravenous pyelography, renal ultrasound หรือ renal computerized

tomography imaging แสดงใหเห็นการลดลงของ renal mass และพบวาไตมีรูปรางเปนตะปุมตะปา(bumpy contours)

3. พบ papillary calcificationการปองกันทําไดโดยพยายามจํากัดขนาดยาโดยรวม หลีกเลี่ยงการใชยา NSAIDs 2 ชนิดหรือ

มากกวารวมกันรักษา ปริมาณน้ําในรางกายใหพอเพียงเพื่อปองกันภาวะไตขาดเลือดและลดความเขมขนของสารที่เปนพิษตอไต ควรเลือกใชพาราเซตามอลเปนอันดับแรกในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรองและหลีกเลี่ยงการใชคาเฟอีนรวมกับยาแกปวดแมวาบทบาทของคาเฟอีนจะไมทราบเปนที่แนชัดก็ตาม

เมื่อเกิดภาวะนี้ควรหยุดยาและติดตามผูปวยในระยะยาวถึงการเกิด carcinoma ของทางเดินปสสาวะที่มีรายงานวาอาจพบไดในชวงระยะเวลาหลายปหลังการวินิจฉัยภาวะ analgesic nephropathy

7. Obstructive nephropathy

คือภาวะที่มีการอุดกั้นของทางเดินปสสาวะที่สวนใดสวนหนึ่งทั้งภายในหรือภายนอกไต การอุดกั้นทางเดินปสสาวะอาจเกิดจากสาเหตุตางๆเชนการตกตะกอนของยาหรือเมแทบอไลตของยาในปสสาวะซึ่งมีความเปนกรดออนๆ ผูปวยมักมาดวยอาการปวด มีการทํางานของไตที่ลดลง อาจพบวามีเลือดออกในปสสาวะและอาจมีการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะรวมดวย ตัวอยางของยาหรือสารที่อาจทําใหเกิดปญหานี้ไดแก

− Chemotherapy โดยเฉพาะอยางยิ่งยาที่ใชสําหรับรักษา hematologic malignancies ซึ่งทําใหเกิดการอุดตันของทางเดินปสสาวะจาก uric acid และสารที่เกิดขึ้นจากการสลายตัวของเนื้อเยื่อ จะพบวาอัตราสวนระหวาง urine uric acid : creatinine ของผูปวยมีคามากกวา 1การปองกันการตกตะกอนของ uric acid ทําไดโดย การใหสารน้ําอยางเหมาะสมกอนใหยาchemotherapy การปรับ pH ของปสสาวะใหเทากับ 7.0 โดยประมาณ และใหยา allopurinolในขนาดที่เหมาะสม

− Alcohol, cocaine หรือ heroin อาจเปนสาเหตุของการเกิด drug-induced muscle necrosisและ rhabdomyolysis นํามาซึ่งภาวะไตวายเฉียบพลันจากการอุดตันในทอไตของ myoglobinในทอไต


54

− Lipid lowering agents หลายตัวทําใหเกิด rhabdomyolysis ไดเชนกัน จึงควรมีการติดตามผูปวยที่ไดรับยานี้โดยเฉพาะอยางยิ่งผูปวยที่มีอาการปวดเมื่อยกลามเนื้อ flu-like syndromeและผูปวยที่ไดรับยาที่สามารถยับยั้งขบวนการเมแทบอลิซึมของเอนไซม CYP 3A4 รวมดวยเนื่องจากอาจทําใหเกิดการสะสมของยาลดไขมันในเลือดถึงระดับที่เปนพิษตอกลามเนื้อได

− ในภาวะ analgesic-associated nephropathy ผูปวยอาจจะเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันจากการลอกตัวออกของ necrotic renal papillary tissue ทําใหเกิดการอุดตันในทางเดินปสสาวะได

− Sulfonamides, methotrexate, acyclovir, ascorbic acid ในขนาดและปริมาณสูง และ low-molecular weight dextran อาจตกตะกอนในทอไตได การปองกันการตกผลึกหรือตกตะกอนในปสสาวะของสารเหลานี้ทําไดโดยพยายามใหผูปวยมีปริมาณปสสาวะมากและปรับ pH ของปสสาวะใหเปนดาง

− Anticholinergic drugs, disopyramide phosphate, tricyclic antidepressants อาจเปนสาเหตุของภาวะไตวายเฉียบพลันที่ผูปวยมีอาการปสสาวะไมออกเพราะมีการคั่งของปสสาวะที่เกิดจาก bladder dysfunction ได

− Cyclophosphamide, isophosphamide อาจทําใหเกิดภาวะ hemorrhagic cystitis จนเกิดfibrosis ในกระเพาะปสสาวะและทําใหทอทางเดินปสสาวะอุดตันได การใชยา mesna ในขนาดและระยะเวลาที่เหมาะสมสามารถปองกันการเกิด cystitis และการอุดตันได

8. Nephrolithiasis

คือการเกิดนิ่วในไตซึ่งตําราบางเลมไมจัดเปน true nephrotoxicity เนื่องจากโดยทั่วไปแลวการทํางานของไตมักไมเปลี่ยนแปลง การเกิดนิ่วในไตจากยาแสดงถึงการตกผลึกที่ผิดปกติของสารใน renalcollecting system เปนเหตุใหผูปวยเกิดความเจ็บปวด อาจพบปสสาวะมีเลือด การติดเชื้อ และอาจพบภาวะไตวายเฉียบพลันจากการอุดกั้นทางเดินปสสาวะ การเกิดนิ่วจากยาพบไดไมบอยนักในยุคกอนโรคเอดสแตในปจจุบันพบวามีอุบัติการณสูงขึ้น อันเปนผลมาจาการใชยาตานไวรัสเอชไอวีและยารักษาโรคติดเชื้อฉวยโอกาส ตัวอยางยาที่พบรายงานวาสัมพันธกับการเกิดนิ่วไดแก

− Triamterene เปนยาขับปสสาวะชนิดหนึ่งซึ่งพบรายงานการเกิดนิ่วไดบางในอดีต แตไมมีขอมูลที่สามารถยืนยันไดแนชัดวานิ่วเกิดจากยาหรือเมแทบอไลต

− Sulfadiazine ที่ใชในการรักษาภาวะติดเชื้อ Toxoplasma gondii ในผูปวยเอดสเปนสาเหตุหนึ่งของการเกิดนิ่ว ซึ่งสามารถปองกันไดโดยการพยายามใหผูปวยมีปริมาณปสสาวะมากและpH ของปสสาวะมากกวา 7.15 เพื่อลดการตกตะกอนของยา


55

− Indinavir เปนยาตานไวรัสในกลุม protease inhibitors ซึ่งมีการใชเพิ่มสูงขึ้นตามหลักการใชยาแบบ highly active antiretoviral therapy (HAART) พบวา indinavir มีความสัมพันธกับการเกิด crystalluria, dysuria, ปสสาวะบอย ปวดหลังและลําตัว หรือ การเกิดนิ่ว ถึงประมาณ10% ของผูปวย AIDS ยา indinavir เปนยาที่ละลายน้ําไดดีในภาวะที่เปนกรดแตในทางปฏิบัติไมนิยมปรับลด pH ของปสสาวะของผูปวย แตสามารถชวยลดหรือปองกันการตกผลึกของ indinavir ไดโดยการพยายามทําใหผูปวยสามารถปสสาวะไดในปริมาณมาก

− ยาลดกรด magnesium trisilicate-aluminum hydroxide อาจเปนตนเหตุของนิ่วชนิดmagnesium ammonium phosphate (struvite) หากรับประทานในปริมาณมาก

− การใชยาระบายจนติดเปนนิสัยอาจนําไปสูการเกิดนิ่วชนิด ammonium urate จากการที่ pHและ ความเขมขนของ ammonium ในปสสาวะเพิ่มสูงขึ้น

ตัวอยางของ fluid and volume disturbances และ acid-base disorders ที่พบรายงานวามีความสัมพันธกับการใชยาแสดงในตารางที่ 3.5 และ 3.6

ตารางที่ 3.5 ตัวอยาง drug-induced fluid and volume disturbancesFluid & electrolyte

disturbancesส่ิงตรวจพบ ตัวอยางยา

Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone (SIADH)

Hyponatremia due to excessADH release, and cause excesswater retention

Chlorpropamide, clofibrate,carbamazepine, cyclophosphamide,vincristine, oxytocin, NSAIDs,tricyclic antidepressants,phenothiazines

Diabetes insipidus (DI) Free water wasting when ADHis not present

Phenytoin, ethanol, lithium,demeclocycline

Volume disturbances Dehydration, fluid overload Sodium–containing drugs, diuretics

Hypokalemia Large doses of carbenicillinElectrolyte disturbancesHyperkalemia Some penicillins

ตารางที่ 3.6 ตัวอยาง drug-induced acid-base disordersAcid-base disorders ตัวอยางยา

Metabolic acidosis Acetazolamide, amphotericin B, outdated tetracycline

Metabolic alkalosis Excess mineralocorticoid


56

จากความรูในเรื่องของการเกิดความผิดปกติของไตจากยาที่พบบอยๆ อาจทําใหการดูแลรักษาและปองกันการเกิดพิษจากยาตอไตเปนไปไดงายขึ้น การดูแลผูปวยทางเภสัชกรรมสามารถสรุปไดเปนหลักการดังตอไปนี้

หลักการสําหรับการดูแลผูปวยในภาวะความผิดปกติของไตจากยา ทราบถึงความเปนไปไดในการเกิดพิษตอไตของ diagnostic และ therapeutic pharmacologic

agents เพื่อประโยชนในการปองกัน ติดตามและประเมินผูปวยไดอยางทันทวงทีสําหรับยาที่พบวาเกิดปญหาไดบอย และทราบอาการหรือส่ิงแสดงของการเกิดพิษตอไตเพื่อใหสามารถประเมินการเกิดพิษของยาตอไตที่อาจพบไดไมบอยนัก

เปรียบเทียบประโยชนที่คาดวาจะไดรับกับการเกิดพิษกอนการใชยาทุกครั้ง พิจารณาทางเลือกอื่นๆในการวินิจฉัยและรักษารวมดวยเสมอ ใชยาในขนาดที่ตํ่าที่สุดเปนระยะเวลาที่ส้ันที่สุดที่ใหประสิทธิผลในการรักษา ติดตามความเปนไปไดในการเกิดพิษตอไตอยางเหมาะสม ติดตามการแกไขหากเกิดพิษของยา

โดยสรุปไตเปนอวัยวะที่เกิดอันตรายจากยาไดงายเนื่องจากเปนอวัยวะที่มีปริมาณเลือดไหลผานมากและมีหนาที่ในการขจัดสารและของเสียตางๆ ออกจากรางกาย ลักษณะแสดงทางคลินิกของการเกิดพิษจากยามีลักษณะเทียบเคียงไดกับการเกิดโรคของไตจากสาเหตุอ่ืนๆ ดังนั้นเมื่อมีการพิจารณาสาเหตุของภาวะไตวายจึงควรพิจารณาถึงความเปนไปไดของการเกิดพิษจากยาและสารตางๆ ที่ใชในการวินิจฉัยทางการแพทย และควรติดตามประวัติการใชยาของผูปวยโดยละเอียด ซึ่งถือเปนสวนประกอบสําคัญของการประเมินผูปวยในทางคลินิก ขณะใหการดูแลรักษาผูปวยควรติดตามและบันทึกความสัมพันธระหวางส่ิงตรวจพบที่แสดงถึงความผิดปกติที่ไต กับการเปลี่ยนแปลงการใชยา ในกลุมผูปวยที่ไดรับสารที่ทราบวามีพิษตอไตควรไดรับการวางแผนสําหรับการดูแลผูปวยทางคลินิกในแงของการติดตามการทํางานของไตอยางใกลชิด การหลีกเลี่ยงปจจัยเสี่ยงทางคลินิก และพิจารณาการตรวจวัดระดับยาในเลือดในรายที่เหมาะสม ตลอดจนคํานึงถึงการเสริมฤทธิ์กันหรือการเรงการเสื่อมของหนาที่ไตจากยาในผูปวยที่มีภาวะไตวายจากสาเหตุอ่ืนๆอยูกอนแลว


57

กรณีศึกษา

กรณีที่ 1 Amphotericin B – induced acute tubular necrosisผูปวยชายอายุ 48 ป หนัก 67 กิโลกรัม มีไขมาหลายวันแมวาจะไดรับ broad-spectrum

antibiotics ผลจาก blood culture for fungal พบ Torulopsis infection (sentitive ตอ amphotericin B)ผูปวยไดรับ amphotericin B ในขนาด 0.5 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน (0.25 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร) โดยการหยดเขาหลอดเลือดดําอยางชาๆ

3 วันตอมาพบวา ผูปวยมีการทํางานของไตลดลง BUN = 50 มิลลิกรัม/เดซิลิตร Scr = 4.5มิลลิกรัม/เดซิลิตรWBC = 17000 /มม.3 ผูปวยมีระดับโพแทสเซียมและแมกนีเซียมในเลือดต่ํา

ผลการตรวจปสสาวะพบวาผูปวยมีภาวะ hyposthenuria (impairment of urine concentratingability) พบ RBC , WBC และ albumin casts

แพทยใหโพแทสเซียมและแมกนีเซียมชดเชย แตเนื่องจากผูปวยมีภาวะ ATN จึงยังไมให sodium loading และวางแผนวา จะหยุดยา amphotericin B ทันทีที่ภาวะติดเชื้อของผูปวยดีข้ึน แตถาผูปวยมีการทํางานของไตลดลงไปอีกอาจหยุดยาจนกวาการทํางานของไตจะดีข้ึนจึงเริ่มใหยาอีกครั้ง

กรณีที่ 2 NSAIDs - induced nephrotoxicityผูปวยหญิงไทยอายุ 50 ป มีประวัติ CHF และ HTN ผูปวยใชยาแกปวด indomethacin เพื่อ

แกอาการปวดเมื่อยขาโดยรับประทานยาทุกวันมาเปนเวลาประมาณ 2 สัปดาหเศษ ผูปวยสังเกตวาน้ําหนักตัวเพิ่มข้ึนและขาบวม ปสสาวะลดลง มีอาการเหนื่อยงายขึ้นจึงมาพบแพทย

จากผลการตรวจรางกายพบวาไมมีไข ไมมีผ่ืนตามรางกาย มีอาการบวมที่เทาถึงขอเทา (2+)ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการพบ BUN = 28 มิลลิกรัม/เดซิเลิตร Scr = 2.5 มิลลิกรัม/ เดซิลิตร

Urine output ลดลงFeNa < 1%Urinary sediment : benign

แพทยส่ังใหหยุดยาแกปวด และตรวจผลทางหองปฏิบัติการอีกครั้ง 1 สัปดาหหลังหยุดยาพบวาภาวะ acute renal failure ดีข้ึน และการทํางานของไตกลับคืนสูภาวะปกติใน 2-3 สัปดาห


58

กรณีที่ 3 Aminoglycoside-induced acute tubular necrosisผูปวยชายอายุ 54 ป เปนโรคเบาหวาน น้ําหนัก 72 กิโลกรัม ไดรับ gentamicin รวมกับ

ceftazidime เพื่อรักษาภาวะ sepsis จาก pseudomonal infection หลังจากไดรับยา 7 วัน ผูปวยมี Scr สูงขึ้น

ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการมีพบวา BUN = 68 มิลลิกรัม/เดซิลิตร Scr = 5.0 มิลลิกรัม/เดซิลิตร WBC = 16700/มม.3

ผูปวยมี Urine output ลดลงเรื่อยๆ โดยใน 24 ชั่วโมงหลังวัดได 650 มิลลิลิตรผลการตรวจปสสาวะพบ many WBC, RBC casts, granular casts, brush border cells

urine osmolality = 250 mOsm/kgทีมรักษาเสนอใหเปลี่ยน gentamicin เปน quiniolone คา Scr ของผูปวยยังคงสูงขึ้นหลังหยุดยา

aminoglycoside และคอยๆกลับลดลงสูระดับปกติหลังหยุดยาหลายสัปดาหตอมา

กรณีที่ 4 Ciprofloxacin-induced acute allergic interstitial nephritisผูปวยชายอายุ 40 ปไมมีประวัติความเจ็บปวยสําคัญมากอน มาพบแพทยเนื่องจากมีไขมา 3 วัน

ไดรับการสั่งใชยา ciprofloxacin 500 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 คร้ัง อีก 4 วันตอมาผูปวยกลับมาที่โรงพยาบาลดวยอาการเหนื่อยออน มีผ่ืนขึ้น ปสสาวะไดลดลงและมีเลือดปน ผูปวยยังคงมีไขอยู

ลักษณะของผื่นเปน diffuse, macular, erythematous lesion พบที่แขนทั้ง 2 ขางและลําตัว ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการมีดังนี้ BUN = 30 มิลลิกรัม/เดซิลิตร. Scr = 2.1 มิลลิกรัม/เดซิลิตร WBC = 15000 /มม3 eosinophil 13% ผลการตรวจปสสาวะพบ specific gravity = 1.011, protein 35 มิลลิกรัม/เดซิลิตร, many RBC & WBC, WBC casts และ eosinophiluria fraction excretion of sodium (FeNa) = 3%

แพทยส่ังหยุดยา ciprofloxacin ใหสารน้ํา และ ให prednisolone 60 มิลลิกรัม รับประทาน วันละคร้ังเปนเวลา 14 วัน หลังจากหยุดยาผูปวยมีอาการและการทํางานของไตดีข้ึนตามลําดับ


1. Abraham PA, Matzke GR. Drug-induced renal disease. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC,Matzke GR, Wells BG, Posey LM (eds). Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 4th

ed. Connecticut : Appleton & Lange; 1999. p. 822-44.2. Bennett WM. Aminoglycoside nephrotoxicity. Nephron. 1983; 35:73-7.


59

3. Buckalew VMJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. In: Greenberg A (ed.).Primer on kidney diseases. 2nd ed. New York : Academic Press; 1998. P 291-8.

4. Coffman TM. Renal failure caused by therapeutic agents. In: Greenberg A (ed.). Primer onkidney diseases. 2nd ed. New York : Academic Press; 1998. p. 260-5.

5. Comstock TJ. Acute renal failure. In: Koda-kimble MA, Young LY (eds.). Appliedtherapeutics: The clinical use of drugs. 7th ed. New York : Lippincott Williams & Wilkins;2001. p. 29.1 –23.

6. DuBose Td, Molony DA. Nephrotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet.1994; 344:515-8.

7. Gardner ML, Godley PJ, Wasan SM. Sodium loading treatment for amphotericin B-inducednephrotoxicity. DICP Ann Pharmacother. 1990; 24:940-6.

8. Knoben JE, Anderson PO. Handbook of Clinical drug data. 7th ed. Illinois : DrugIntelligence Publications; 1994.

9. Liano F, Pascaul J, and the Madrid acute Renal Study Group. Epidemiology of acute renalfailure: A prospective, multicenter, community-based study. Kidney Int. 1996; 50:811.

10. Maddux MS, Barriere SL. A review of complications of amphotericin B therapy:Recommendation for prevention and management. Drug Intell Clin Pharm. 1980; 14:177-81.

11. Micromedex healthcare Series : MICROMEDEX Inc., Englewood, Colorado (Editionexpires 1998).

12. Rothschild E. Acute renal failure. In: Be’nichou C. Adverse Drug Reactions: A PracticalGuide to Diagnosis and Management. Chichester: John Wiley & Sons, 1994; p.61-75.

13. Sabra R, Branch RA. Amphotericin B nephrotoxicity. Drug Saf. 1990; 5:94-108.14. Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney

Internatl. 1993; 44:643-53.15. Swanepoel CR, Cassidy MD. Renal disorders. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H

(eds.). Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998;p.339-78.

16. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. JClin Pharmacol. 1991; 31:588-98.

60

อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบทางเดินอาหาร

อาจารยสิริพรรณ พัฒนาฤดี

าการไมพึงประสงคที่เกิดตอระบบทางเดินอาหารมีสัดสวนประมาณ 20% ของการรายงานอาการไมพึงประสงคทั้งหมด โดยมีระดับของความรุนแรงตั้งแตอาการอาหารไมยอย จนถึง

อาการเลือดออกในทางเดินอาหารซึ่งรุนแรงจนเปนอันตรายตอชีวิต ยาสามารถทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบทางเดินอาหารไดหลายลักษณะตอวัยวะตางๆ ตลอดระบบทางเดินอาหาร ต้ังแตภายในปาก จนถึงลําไสใหญ รวมทั้งอวัยวะอื่นๆ ที่เกี่ยวของเชน ตับออน ในที่นี้จะกลาวถึงลักษณะของอาการไมพึงประสงคที่พบบอยหรือมีความรุนแรงเทานั้น

1. ภายในปาก (Mouth)

อาการไมพึงประสงคที่เกิดภายในปากที่พบบอย ไดแก การรับรสผิดปกติ เหงือกบวม การเปลี่ยนสีของฟน ปากแหง มีน้ําลายออกมากผิดปกติ การอักเสบของเยื่อบุเมือกในปากและการเกิดแผลในปาก

1.1 การรับรสผิดปกติ (Taste disorders)การรับรสผิดปกติที่มีสาเหตุมาจากยามีหลายลักษณะดังนี้

- Hypogeusia คือ รับรสไดนอยลง- Ageusia คือไมสามารถรับรสไดโดยสิ้นเชิง- Dysgeusia คือการรับรสไดผิดจากชนิดของอาหารที่รับประทาน เชน

การรูสึกเปรี้ยวจากการรับประทานอาหารรสหวานอาการผิดปกติเหลานี้อาจเกิดขึ้นทันทีหลังรับประทานยาหรืออาจจะเปนเรื้อรังก็ได โดยพบ

hypogeusia และ dysgeusia ไดบอย แตผูปวยมักจะไมไดตระหนักและอาจนําไปสูปญหาการไมใชยาตามส่ัง (non-compliance) และอาจจะทําใหน้ําหนักตัวลดลงจากการที่ไมอยากรับประทานอาหารกลไกการเกิด

มียาหลายชนิดที่ทําใหเกิดไดโดยไมทราบกลไกที่แนชัด แตเชื่อวานาจะเปนเพราะความผิดปกติของตุมรับรส (taste buds) หรือ ion channel (cellular process)

อ

บทท่ี 4 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบทางเดินอาหาร

61

ยาที่เปนสาเหตุ (ตารางที่ 4.1)1) ยาที่มีสวนประกอบของ sulphydryl group เชน penicillamine และ captopril ซึ่งมักจะเปนสาเหตุที่พบไดบอย

1.1 Penicillamine ซึ่งเปน copper chelating agents ที่นํามาใชรักษา Wilson’s disease และเปนยาลดการอักเสบใน rheumatoid arthritis มักจะทําใหผูปวยสูญเสียการรับรสช่ัวคราว (transient tasteloss) ในชวง 6 สัปดาหแรกของการใชยา กลไกที่นาจะเกี่ยวของคือ การขาดธาตุทองแดง (copper)ทั้งนี้เพราะ พบวาผูปวย Wilson’s disease มักจะเกิดอาการไมพึงประสงคดังกลาวนี้ไดนอยกวาผูปวยโรค rheumatoid arthritis โดยพบวาประมาณ 1/3 ของผูปวย rheumatoid arthritis ที่ไดรับยานี้จะเกิดอาการไมพึงประสงคนี้

1.2 Captopril ทําใหเกิดการรับรสที่ผิดปกติ (taste dysfunction) ไดประมาณ 2-4% ของผูปวยที่ใชยาซึ่งลักษณะที่พบมีต้ังแตรับรสหวาน เค็ม ไปจนถึงรูสึกขมและ metallic taste อยูตลอดเวลา ซึ่งอาการไมพึงประสงคเชนนี้ก็อาจพบไดจาก ACE inhibitor ชนิดอื่นที่ไมมี sulphydryl group แตก็พบไดนอยมาก ยังไมทราบกลไกที่แนชัดแตการเปลี่ยนแปลงของความเขมขนของ zinc ภายในเซลลก็อาจจะเปนสาเหตุได

2) Terbinafine ทําใหเกิดการรับรสที่เปลี่ยนแปลงได โดยพบไดประมาณ 1% ของผูปวยที่ใชยานี้และอาจจะยังคงมีความผิดปกตินี้ตอไปไดถึงแมจะหยุดใชยาแลว ปจจัยที่อาจทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคนี้ไดแก ผูปวยสูงอายุ น้ําหนักตัวนอย

3) ยาที่ทําใหเกิด metallic taste ได เชน gold, metronidazole, metformin4) Acetazolamide อาจทําใหการดื่มเครื่องดื่มที่มีแกสคารบอนไดออกไซดมีรสขมได5) ACE inhibitors, losartan, etidronate และ nifedipine มีรายงานวายาเหลานี้อาจทําใหผูปวยไม

สามารถรับรสไดโดยสิ้นเชิงแตพบไดนอยมาก

ตารางที่ 4.1 ยาที่เปนสาเหตุของการรับรสผิดปกติ

Taste disturbance Metallic taste ACE inhibitors Allopurinol

Acetazolamide Gold compoundsCalcium channel blockers LithiumGriseofulvin MetforminIsotretioin MetronidazoleLevodopa PenicillamineLosartanPenicillaminePropylthiouracilTerbinafine


62

อาการผิดปกติเหลานี้มักจะหายไปเมื่อหยุดยา ถึงแมวาในบางรายอาจตองใชเวลาหลายเดือนหลังจากหยุดใชยา นอกจากนี้ยังมีการลองให zinc เสริมเพื่อแกไขภาวะ dysgeusia ซึ่งพบวาไดผลที่แตกตางกัน

1.2 เหงือกบวม (Gingival overgrowth)มียาหลายชนิดทําใหเกิดการอักเสบและเหงือกเจริญมากผิดปกติได (ตารางที่ 4.2) อาการอื่นที่

อาจพบรวมดวย เชน ปวด เจ็บ หรือมีเลือดออกจากเหงือก ยาที่เปนสาเหตุที่สําคัญคือ phenytoin แตยาcyclosporin และ calcium channel blockers (โดยเฉพาะยาในกลุม dihydropyridine เชน nifedipine) ก็พบวาทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคนี้ไดเชนกัน จากการศึกษาพบวาประมาณ 50% ของผูปวยที่ใชphenytoin, 30% ของผูปวยที่ใช cyclosporin และ 10% ของผูปวยที่ใช nifedipine จะมีอาการไมพึงประสงคนี้ไดโดยมีความรุนแรงที่แตกตางกัน

ตารางที่ 4.2 ยาที่เปนสาเหตุของเหงือกบวม

Calcium channel blockersCyclosporinPhenytoin

กลไกการเกิดยังไมทราบกลไกที่แนชัด แตยาหรือเมแทบอไลตของยาเหลานั้น อาจจะรบกวนการทํางานของ

gingival fibroblast ทําใหมีการสราง collagen มากขึ้นไดระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการ (onset of reaction)

อาการไมพึงประสงคนี้มักจะเกิดขึ้นภายใน 3 เดือนแรกของการใชยา ต้ังแตเกิดเพียงเล็กนอยจนถึงการขยายใหญของเหงือกมาก และมักจะพบไดในผูปวยที่รักษาสุขภาพในชองปากไมดี ซึ่งในผูปวยที่มีอาการรุนแรงมากก็อาจจะรบกวนการพูดและการรับประทานอาหารได ซึ่งอาจจําเปนตองไดรับการแกไขดวยการผาตัดเหงือก (gingivectomy)การรักษา (management)

การหยุดใชยาที่เปนสาเหตุเปนวิธีที่ดีในการแกไขแตอาจทําไมไดในทางปฎิบัติหากวายานั้นเปนยาที่ผูปวยจําเปนตองไดรับ เชน phenytoin, cyclosporin วิธีการลดขนาดยาหรือการเปลี่ยนไปใชยาอื่นที่อยูในกลุมเดียวกัน เชน การใช isradipine แทน nifedipine พบวาทําใหเหงือกบวมจากการใช nifedipine ลดลงได ควรจะแนะนําใหผูปวยที่ตองใช phenytoin, cycloporin หรือ calcium channel blockers กลุมdihydropyridine ตอเนื่องเปนระยะเวลานานทราบถึงความจําเปนของการดูแลรักษาสุขภาพในชองปาก ใหดีเพื่อลดโอกาสเสี่ยงที่จะเกิดอาการไมพึงประสงคนี้และหากเกิดขึ้นแลวก็ควรจะพบทันตแพทยเพื่อแกไข


63

1.3 การเปลี่ยนสีของฟน (Pigmentation)ยาในกลุม tetracyclines โดยเฉพาะ minocycline อาจทําใหเกิดการเปลี่ยนสีของฟนจากสีของ

ตัวยาไปจับฟนได

1.4 ปากแหง (Xerostomia)การทํางานของตอมน้ําลายอยูภายใตการควบคุมของระบบประสาทอัตโนมัติ ดังนั้นจึงมียา

หลายชนิดที่มีผลตอการทํางานของตอมน้ําลายนี้ได (ตารางที่ 4.3) โดยจะทําใหปากแหงไดหากวายานั้นๆ มีanticholinergic effect ซึ่งผลที่จะเกิดตามมาจากการที่น้ําลายลดลง คือ มีปญหาในการพูด การกิน การกลืน เกิดการติดเชื้อในชองปากไดงายโดยเฉพาะเชื้อรา (candidiasis) และเสี่ยงตอการเกิดฟนผุไดงาย เชนผูปวยที่กินยา tricyclic antidepressants (TCA) มักจะพบฟนผุดวย ดังนั้นจึงควรแนะนําผูปวยที่ตองใชยาตอไปนี้ คือยากลุม anticholinergic agents, TCA, phenothiazines หรือ CNS stimulants วาอาจทําใหเกิดอาการปากแหงได ซึ่งอาจจําเปนตองใชหมากฝรั่งหรือสารทดแทนน้ําลาย (saliva substitute) หรือยาที่กระตุนใหมีการสรางน้ําลายเพิ่มเพื่อชวยบรรเทาอาการได

ตารางที่ 4.3 ยาที่ทําใหปากแหงได

AmfebutamoneAnticholinergic agentsAntihistaminesCentral nervous system stimulants (e.g. phentermine)PhenothiazinesTricyclic antidepressants

1.5 การมีน้ําลายออกมากผิดปกติ (Ptyalism)การหลั่งของน้ําลายเพิ่มข้ึนไดจากยาที่มี cholinergic effect เชน ยา pilocarpine นอกจากนี้

ยา clozapine ก็ทําใหเกิดปญหานี้ได ซึ่งอาการไมพึงประสงคนี้อาจทําใหผูปวยที่เปน Parkinson’s diseaseเกิดปญหาไดมากเพราะผูปวยมักจะกลืนไดลําบาก

1.6 การอักเสบของเยื่อบุเมือกในปากและการเกิดแผลในปาก (Stomatitis and mouth ulcers)การอักเสบของเยื่อบุเมือกในปาก (stomatitis) และการอักเสบของลิ้น (glossitis) อาจเกิดจาก

ยาไดดังตารางที่ 4.4 โดยมีลักษณะดังนี้


64

ตารางที่ 4.4 ยาที่ทําใหเกิดการอักเสบของเยื่อบุเมือกในปากและการเกิดแผลในปาก

Aspirin LeflunomideAuranofin NicorandilBarbiturates NSAIDsCaptoprilCytotoxics PenicillamineGriseofulvinInterferon alfa SulfasalazineIsoniazid

- Contact stomatitis คือการเกิดปฏิกิริยาไวเกินของเยื่อบุในปากตอสารกระตุนที่สัมผัส ซึ่งอาจเกิดขึ้นเมื่อไรก็ไดต้ังแตไดรับสัมผัสเพียงไมกี่วันจนถึงป สาเหตุที่พบบอยคือยาสีฟน ยาอมบวนปาก ยาอมฆาเชื้อในปาก ลิปสติก ครีมทาปองกันริมฝปากแตก สารปรุงแตงในอาหาร และหมากฝรั่ง

- Mouth ulcers คือการเกิดแผลในชองปาก อาจจะเกิดขึ้นไดในระหวางที่ไดรับยาเชน cytotoxicdrugs, NSAIDs, gold compound และ sulfasalazine แตมักจะหายไปโดยเร็วเมื่อหยุดใชยา นอกจากนี้ความผิดปกติของเยื่อบุในปากก็พบไดหากเกิดอาการ Erythema Multiforme หรือเกิดภาวะรุนแรง เชน Stevens Johnson Syndrome ซึ่งภาวะนี้จะทําใหเกิดแผลอยางรุนแรงไดตลอดเยื่อบุทางเดินอาหาร ยาที่อาจทําใหเกิด Erythema Multiforme และ Stevens Johnson Syndrome ไดแกpenicillins, sulphonamides และ phenytoin ซึ่งหากเกิดขึ้นแลวก็ตองใหการรักษาอยางเรงดวน

- Aphthous ulcers หรือการเกิดแผลเปอยเล็กๆ ที่ mucous membrane ของปาก มีรายงานวาnicorandil ซึ่งเปน potassium channel activator และใชรักษาภาวะ angina ทําใหเกิด aphthousulcers ได นอกจากนี้ยังอาจทําใหเกิดแผลที่ใหญและปวดบริเวณลิ้น บริเวณแกมและเหงือกได โดยแผลเหลานี้จะยังคงเปนอยูถึงแมจะใหการรักษาตามอาการหรือมักจะกลับเปนซ้ําไดอาการไมพึงประสงคนี้มักเกิดขึ้นภายหลังจากรับประทานยานาน 1-36 เดือน แตโดยสวนใหญแลวจะเกิดขึ้นภายใน 1 ป หลังจากเริ่มใชยา แตเมื่อหยุดยาแลวอาการเหลานี้ก็จะหายไปได มีรายงานวาอาการไมพึงประสงคนี้ข้ึนกับขนาดยาและพบไดบอยเมื่อใชในขนาดที่สูงกวา 30 มิลลิกรัม/วัน แตไมทราบกลไกการเกิดที่แนชัด

2. หลอดอาหาร (Esophagus)

อาการไมพึงประสงคที่เกิดตอหลอดอาหารที่พบบอย ไดแก อาการปวดแสบยอดอกเนื่องจากการไหลยอนกลับของกรดจากกระเพาะอาหารเขาสูหลอดอาหาร (gastroesophageal reflux disease) และการเกิดแผลที่หลอดอาหาร

ยาที่มีผลทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอหลอดอาหารดังแสดงในตารางที่ 4.5


65

ตารางที่ 4.5 ยาที่ทําใหเกิดความผิดปกติตอหลอดอาหาร

Ascorbic acid LincomycinAspirin NSAIDsBisphosphonates Potassium chlorideClindamycin QuinidineDoxycycline TetracyclineFerrous sulphate Theophylline

- ยาที่มีผลคลายกลามเนื้อหูรูดของหลอดอาหารที่ตอกับกระเพาะอาหาร (lower esophagealsphincter) ซึ่งจะทําใหเกิดการไหลยอนกลับของกรดจากกระเพาะอาหารเขาสูหลอดอาหารได ทําใหมีอาการปวดแสบยอดอกได ไดแกยากลุม calcium channel blockers, opioids และanticholinergic agents

- ยาที่ทําใหเกิดแผลที่หลอดอาหาร (drug-induced oesophageal injury) ซึ่งมักจะทําใหมีอาการกลืนลําบาก (dysphagia) รูสึกเจ็บเวลากลืน (odynophagia) หรืออาจทําใหเกิดการตีบของหลอดอาหารตามมาไดหากเกิดแผลขึ้นที่หลอดอาหาร มักจะพบปญหานี้จากการที่ผูปวยดื่มน้ําตามเพียงเล็กนอยหรือไมไดด่ืมน้ําตามหลังจากกลืนยา และผูปวยมักจะลมตัวลงนอนทันทีหลังรับประทานยาเสร็จ ซึ่งทําใหยาไมวาจะเปนยาเม็ดหรือแคปซูลติดอยูกับหลอดอาหารได และเกิดเปนแผลที่หลอดอาหารได ตัวอยางเชน ยา tetracycine, doxycyline, ยากลุม NSAIDs, ยากลุม bisphosphonatesเชน alendronate เปนตน ดังนั้นควรแนะนําใหผูปวยรับประทานยาในทายืนหรือทานั่งและตองดื่มน้ําตามอยางนอย 100 มิลลิลิตร

การรักษาหยุดใชยาที่เปนตนเหตุและใหการรักษาแบบประคับประคอง และหากมีอาการปวดมากก็อาจใชยา

บรรเทาปวดแบบฉีดหรือยาน้ํารับประทาน หรือการใชยา sucralfate ก็สามารถบรรเทาอาการในผูที่มีอาการรุนแรงได

3. อาการคลื่นไสและอาเจียน (Nausea and vomiting)

อาการคลื่นไสอาเจียนเปนอาการไมพึงประสงคที่พบไดจากยาหลายชนิด (ตารางที่ 4.6) และมักจะหายไปไดเมื่อรับประทานยาตอไปสักระยะหนึ่ง นอกจากวาอาการไมพึงประสงคนี้จะรุนแรงมากจนทําใหผูปวยตองหยุดใชยา ยาที่ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคนี้ไดบอยคือ cytotoxic drugs, levodopa และopiods นอกจากนี้ยาที่มีผลระคายเคืองกระเพาะอาหารก็อาจทําใหเกิดการคลื่นไสอาเจียนได เชน iron salt,potassium


66

ตารางที่ 4.6 ยาที่ทําใหเกิดการคลื่นไสและ/หรืออาเจียน

Bromocriptine LevodopaCytotoxics Oestrogens (high-dose)Digoxin OpioidsErgot alkaloids Selective serotonin reuptake inhibitorsErythromycin TheophyllineIron salts

กลไกการเกิดยังไมทราบกลไกการเกิดที่แนชัดในขณะนี้แตเชื่อวาที่สมองสวน vestibular apparatus, vomiting

center, nucleus of the tractus solitarius อาจเปนบริเวณที่ยาไปมีผลทําใหเกิดการคลื่นไสอาเจียน โดยเชื่อวา 5-HT receptor นาจะมีสวนเกี่ยวของทั้งนี้เพราะยากลุม 5-HT3 antagonist สามารถใชเปนยาแกอาเจียนที่เกิดจากยาตานมะเร็งไดดี

4. กระเพาะอาหารและลําไสเล็กสวนตน (Stomach and duodenum)

อาการไมพึงประสงคที่เกิดตอกระเพาะอาหารและลําไสเล็กสวนตนที่พบบอย ไดแกการเกิดแผลที่กระเพาะอาหารและลําไสเล็กสวนตนและการอุดตันของลําไสเล็ก

4.1. Gastrointestinal ulcers1. NSAIDs เปนกลุมยาสําคัญที่ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอกระเพาะอาหารและลําไสเล็ก

โดยผูปวยอาจไมมีอาการแสดงใดๆ แตมีการทําลายของเยื่อบุทางเดินอาหาร ซึ่งเห็นไดจากการทําการตรวจendoscopy ไปจนถึงมีอาการแสดง เชน ปวดทอง ปวดแสบยอดอก และอาจรุนแรงจนเกิดแผลหรือมีเลือดออกซึ่งจําเปนตองใหการรักษาพยาบาล จากการศึกษาพบวา NSAIDs ทุกตัวมีผลตอทางเดินอาหารและไมสามารถปองกันไดดวยการใหยาโดยการฉีด หรือการใหยาทางทวารหนัก หรือการใชยาที่อยูในรูปของenteric-coatedการวินิจฉัย

ทําโดยการสองกลองทางเดินอาหาร (gastrointestinal endoscopy)กลไกการเกิด

เกิดจากการยับยั้งการสราง prostaglandin (PGs) ที่กระเพาะอาหารและลําไสเล็ก ทําใหมีการสรางเยื่อเมือกลดลง การสราง HCO-

3 ลดลง ลดการไหลเวียนของเลือดไปเลี้ยงบริเวณเยื่อบุทางเดินอาหาร ลดความตานทานของเยื่อบุทางเดินอาหาร ซึ่งความตานทานที่ลดลงนี้ ทําใหเยื่อบุถูกทําลายดวยกรด pepsinและ bile salt ได


67

ในกระบวนการสราง PGs เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของ arachidonic acid โดยเอ็นไซมcyclooxygenase (cox) ซึ่งมี 2 ชนิดไดแก cox-1 และ cox-2 โดย cox-1 เปนเอ็นไซมที่มีอยูในรางกายตามปกติ พบไดที่อวัยวะหลายแหง เชน เยื่อบุกระเพาะอาหาร ไต และเกล็ดเลือด ขณะที่ cox-2 จะถูกเหนี่ยวนําใหเกิดการสรางขึ้นโดยตัวกระตุนใหเกิดการอักเสบ สําหรับฤทธิ์ในการรักษาหรือตานการอักเสบของยาในกลุม NSAIDs เกิดจากการยับยั้งการทํางาน cox-2 ขณะที่การยับยั้ง cox-1 นั้นจะทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคได ในปจจุบันมีการพัฒนายาจนไดยาที่ยับยั้งจําเพาะตอ cox-2 โดยมีผลตอ cox-1 นอย เรียกยากลุมดังกลาววา cox-2 preferential inhibitors เชน ยา nabumetone รวมทั้งยาในกลุมใหมๆ ที่มีความจําเพาะมากขึ้นในการยับยั้ง cox-2 ไดแก cox-2 selective inhibitors ซึ่งการใชยาในขนาดรักษาจะมีผลยับยั้ง cox-1 เพียงเล็กนอย ซึ่งทําใหเชื่อวายากลุมนี้นาจะมีผลลดการอักเสบไดโดยเกิดผลขางเคียงตอกระเพาะอาหารนอยกวายาในกลุมเดิม อยางไรก็ตามมีขอมูลเพิ่มเติมวา cox-2 ก็พบไดในภาวะปกติที่เยื่อบุทางเดินอาหารและมีบทบาทตอเนื้อเยื่อเหลานั้นเชนกัน เชน ในสัตวทดลองพบวา PG ที่ไดจาก cox-2 นั้นมีบทบาทเกี่ยวของกับการหายของแผลเชนกัน แตผลดังกลาวในมนุษยยังไมทราบแนชัดปจจัยเสี่ยง (ตารางที่ 4.7)

เนื่องจากวาอาการไมพึงประสงคที่รุนแรงที่เกิดจากการใช NSAIDs มักจะเกิดขึ้นในผูที่ไมมีอาการเตือนใดๆ ดังนั้นการทราบถึงปจจัยที่จะเพิ่มความเสี่ยงตอการเกิดอาการไมพึงประสงคดังกลาว ก็จะทําใหสามารถลดปจจัยเสี่ยงบางอยางได สําหรับการติดเชื้อ H.pylori ที่อาจจะเปนปจจัยรวมทําใหเกิดแผลจาก NSAIDsไดงายขึ้นนั้น ขอมูลในปจจุบันพบวามีความสัมพันธของ H.pylori กับการเกิดแผลจาก NSAIDs ไมมากนัก

ตารางที่ 4.7 ปจจัยเสี่ยงตอการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากการใชยา NSAIDs

Age over 60 years Concomitant corticosteroidsPrevious history of gastrointestinal problems Concomitant warfarin (e.g. peptic ulcer, gastrointestinal bleeding) Serious systemic disorderHigh NSAIDs dosage Cigarette smoking (possible)

Hepatorenal dysfunction Alcohol consumption (possible)

ความปลอดภัย (Relative safety)ยา NSAIDs ทุกตัวในกลุมเดิม (traditional) ทําใหเกิดแผลในทางเดินอาหารได แตก็มีความแตกตาง

ในแงของความถี่ที่จะทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคหรือการเกิดผลแทรกซอน จากการรายงานอาการไมพึงประสงคใหกับ Committee on Safety of Medicines ในป 1994 พบวายา ibuprofen มีความเสี่ยงต่ําสุดในการทําใหเกิดแผล ขณะที่ยา diclofenac, naproxen และ indomethacin มีความเสี่ยงใกลเคียงกัน แตสูงกวา ibuprofen และ azapropazone มีความเสี่ยงที่จะทําใหเกิดแผลไดสูงสุด ซึ่งผลดังกลาวสอดคลองกับการศึกษาอ่ืนที่เปน case-control studies และการศึกษาเชิงระบาดวิทยาหลายการศึกษา สําหรับ aspirin ก็พบอาการไมพึงประสงคนี้ไดถึงแมจะใชในขนาดต่ําเพื่อปองกันโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้นจึงควรใช


68

ขนาดต่ําสุดที่ใหผลการรักษาเทานั้น (75 มิลลิกรัม/วัน) เพื่อลดความเสี่ยงที่จะเกิดผลแทรกซอนตอทางเดินอาหารและไมวาจะใชยาในรูปแบบ enteric-coated หรือ modified release ก็ยังพบผลเสียนี้เชนกันการรักษา

โดยทั่วไปเมื่อเกิดแผลขึ้นที่ทางเดินอาหารแลว ควรที่จะตองหยุดใหยา NSAIDs แลวเปลี่ยนเปนยาแกปวด paracetamol แตหากจําเปนตองไดรับยา NSAIDs ตอไป ควรที่จะตองใหยากลุม proton pumpinhibitor (PPI) กับผูปวยควบคูไปดวย ทั้งนี้เพราะมีการศึกษาพบวา PPI ทําใหแผลหายไดในอัตราเดียวกันไมวาจะรับประทาน NSAIDs ตอไปหรือไมก็ตามการปองกันการเกิดแผลจาก NSAIDs (Prevention of gastrointestinal complication)

ยาที่สามารถปองกันการเกิดแผลที่กระเพาะอาหาร (gastric ulcer – GU) และ แผลที่ลําไสเล็ก(duodenal ulcer-DU) รวมทั้งผลแทรกซอนจากการใชยา NSAIDs คือยา misoprostol จากการศึกษาMisoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment (MUCOSA) พบวาการใหmisoprotstol ควบคูไปกับการใชยา NSAIDs สามารถลดอัตราการเกิด NSAID-induced complication ไดถึง 40% เมื่อเทียบกับผูที่ไดรับยาหลอก ดังนั้นผูปวยที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดผลแทรกซอนจากการใช NSAIDsก็ควรที่จะไดรับยา misoprostol หรือ PPI ทั้งนี้เพราะยาทั้ง 2 กลุมนี้สามารถปองกันการเกิดแผลหรือผลแทรกซอนจากการใช NSAIDs ได ขณะที่ H2-blockers มีประสิทธิภาพในการปองกันการเกิด DU จาก NSAIDSเทานั้นแตไมสามารถปองกันการเกิด GU จาก NSAIDs ได วิธีการที่จะชวยลดความเสี่ยงที่จะเกิดแผลที่ทางเดินอาหารจากการใช NASIDs ดังตอไปนี้

- ไมควรใช NSAIDs มากกวา 1 ชนิดรวมกัน- ถาจําเปนตองใชยาในกลุม NSAIDs ควรที่จะเลือกตัวยาที่มีผลเสียนอยที่สุดเปนอันดับแรก- ใชยาในขนาดต่ําที่สุดที่ใหผลการรักษา- ไมควรใชยาเกินขนาดสูงสุดที่แนะนํา- ผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดผลแทรกซอนตอระบบทางเดินอาหาร เชน ผูปวยที่มีอายุมากกวา 65

ป ควรไดรับยาปองกันการเกิดแผลจากทางเดินอาหารดวย misoprostol หรือ proton pumpinhibitor

- ผูปวยที่ไดรับยาตอเนื่องเปนเวลานาน ควรจะตองไดรับการตรวจรักษาสาเหตุที่แทจริงเพื่อหลีกเลี่ยงการใชยามากเกินความจําเปนโดยเฉพาะผูปวยสูงอายุ

- ผูปวยควรจะไดรับการแนะนําใหใชยาในขนาดที่ถูกตองและตองมาพบแพทยเมื่อมีอาการผิดปกติ เชน อาเจียนเปนเลือด ถายดํา หรืออาการปวดทองรุนแรง2. Corticosteroid สําหรับความสัมพันธระหวางการใช corticosteroid และการเกิดแผลที่ทางเดิน

อาหารนั้นยังไมสามารถสรุปไดอยางแนชัด มีรายงานวาการใช steroid จะเพิ่มความเสี่ยงที่จะเกิดแผลและมีเลือดออกในทางเดินอาหารได เชน การศึกษาในผูปวย 3064 ราย จาก 71 การศึกษา พบวาผูปวยที่ไดรับ


69

steroid จะมีอุบัติการณการเกิดแผลในทางเดินอาหาร (1.8%) สูงกวาผูปวยที่ไดรับยาหลอกหรือกลุมควบคุม (0.8%) อยางไรก็ตามการศึกษาเหลานี้ก็ยังถูกวิจารณในเรื่องของวิธีการศึกษา แตจากการเก็บขอมูลในผูปวยที่มาพบแพทยดวยโรคแผลทะลุในทางเดินอาหาร พบวาผูปวย 25 รายจาก 151 ราย ไดรับcorticosteroid รวมดวยภายใน 1 สัปดาหที่เกิดแผลในทางเดินอาหารนั้น

3. Selective Serotonin Reuptuke Inhibitors (SSRIs) มีรายงานการเกิดภาวะเลือดออกผิดปกติ(bleeding disorders) จากการใช SSRIs ซึ่งสวนใหญมักจะมีอาการไมรุนแรง เชน จ้ําเลือด จุดเลือดออกใตผิวหนังหรือมีระยะเวลาที่เลือดหยุดไหลยาวขึ้น แตบางรายก็อาจมีอาการรุนแรงเชนเลือดออกจากทางเดินอาหารได นอกจากนี้ขอมูลที่ไดจาก UK General Practice Research Database สรุปไดวาการใช SSRIsสามารถเพิ่มความเสี่ยงที่จะเกิดเลือดออกจากทางเดินอาหารสวนบน ซึ่งเชื่อวาเปนผลมาจากการยับยั้งการuptake กลับของ 5-HT ดังนั้นความเสี่ยงที่จะเกิดเลือดออกจึงเปนลักษณะของกลุมยานี้ (class effect) ไมใชเฉพาะยาตัวใดตัวหนึ่ง ดังนั้นจึงตองระวังการใช SSRIs รวมกับ NSAIDs ยาที่เปลี่ยนแปลงการทํางานของเกล็ดเลือดหรือตองระวังการใชในผูปวยที่มีประวัติเลือดไหลผิดปกติ

4. Clopidogrel เปนยาตานการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด จากการศึกษาพบวาทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอทางเดินอาหารไดเชนกัน

5. ยาอื่นที่มีรายงานวาทําใหเกิดเลือดออกจากทางเดินอาหารได เชน chloroquine, gold

4.2 Paralytic ileus และ Pseudo-obstructionการอุดตันของลําไสเล็กที่มีสาเหตุมาจากยา (ตารางที่ 4.8) หรือการเกิด pseudo-obstruction

ถึงแมจะพบไดไมบอยนัก แตหากเกิดขึ้นและสามารถตรวจพบไดโดยเร็วก็จะทําใหไมจําเปนตองไดรับการผาตัด

ตารางที่ 4.8 ยาที่เปนสาเหตุของการอุดตันในลําไสเล็ก

Acarbose OpioidsCalcium channel blockers PhenothiazinesClozapine Potassium saltsColestyramine Tricyclic antidepressantsLaxatives (bulk-forming) VincristineLoperamide Vinorelbine

กลไกการเกิด- อุดตันภายในลําไสเล็ก (Physical obstruction within the small bowel lumen)- อุดตันภายในลําไสเล็กที่เกิดจากผนังลําไส (Physical obstruction from within the gut wall)


70

- การเคลื่อนไหวที่ผิดปกติของทางเดินอาหาร (Bowel dysmotility) ซึ่งมีสาเหตุมาจากยาที่มีฤทธิ์ตอกลามเนื้อเรียบหรือตอระบบประสาทอัตโนมัติ (autonomic nerve transmission)

- การอุดตันที่เกิดจากการอุดตันของหลอดเลือดที่ผนังลําไสหรือเกิดจากมี peritoneal fibrosis(obstruction from outside the gut wall as a result of vascular occlusion or peritonealfibrosis)ผูปวยที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดอาการไมพึงประสงคเหลานี้คือ ผูที่มีรอยโรคที่บริเวณลําไส เชน

Crohn’s disease, carcinoma, cystic fibrosisมียาหลายชนิดที่มีผลลดการเคลื่อนไหวของลําไสเล็ก ไดแก opioids, calcium channel blocker,

anticholinergic drugs, tricyclic antidepressant (TCA), phenothiazines ซึ่งผลจากการลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารทําใหทองผูกและเกิดการอุดตันของลําไสได นอกจากนี้ไดมีรายงานการเกิดการอุดตันของลําไสจาก clozapine ซึ่งเชื่อวาเกิดจากฤทธิ์ anticholinergic effect ของยา

ยาที่มีผลตอระบบประสาทและอาจทําใหเกิดลักษณะอาการ paralytic ileus (อัมพาตของลําไสเล็ก)เชน vincristine ยาที่มีผลตอหลอดเลือดที่ผนังลําไส เชน การเกิด mesenteric vein thrombosis จากการใชoral contraceptives แตในปจจุบันการใชยาคุมกําเนิดที่มีฮอรโมนต่ํา ทําใหไมเพิ่มความเสี่ยงที่จะเกิดการอุดตันในหลอดเลือด

5. ลําไสใหญ (Colon)

อาการไมพึงประสงคที่เกิดตอลําไสใหญที่พบบอย ไดแก อาการทองรวง ทองผูก การอักเสบของ ลําไสใหญจากการขาดเลือด การอักเสบบริเวณทวารหนักและลําไสตรง

5.1 ทองรวง (Diarrhea)ทองรวง หมายถึง การถายเหลวมากกวา 6 คร้ังภายใน 36 ชั่วโมง เปนอาการไมพึงประสงคที่

พบไดบอยและมีรายงานการเกิดจากยาหลายชนิด (ตารางที่ 4.9) ยาปฎิชีวนะ (antimicrobials) เปนกลุมยาที่ทําใหเกิดทองรวงมากที่สุดโดยพบประมาณ 25% ของยาที่เปนสาเหตุ

ตารางที่ 4.9 ยาที่ทําใหเกิดอาการทองรวง

Acarbose Iron preparationsAntibiotics LaxativesBiguanides LeflunomideBile salts Magnesium-containing antacidsColchicine MisoprostolCytotoxics (docetaxel, idarubicin, NSAIDs irinotecan, epirubicin, mitoxantrone) (especially mefenamic acid)Dipyridamole OrlistatGold compounds Ticlopidine


71

กลไกการเกิด- Osmotic diarrhea : เกิดเนื่องจากสารที่ไมถูกดูดซึมเขารางกายและสามารถดึงน้ําออกจากทาง

เดินอาหารได เชน mannitol, sorbitol- Secretory diarrhea : เกิดจากมีการหลั่งของอิออน จากเซลลทางเดินอาหารหรือเกิดจากการถูก

ยับยั้งการดูดซึมของอิเล็คโทรไลตเขาสูทางเดินอาหาร จึงทําใหเกิดการสูญเสียของอิเล็คโทรไลตและน้ําออกจากทางเดินอาหารได

- เกิดจากการดูดซึมของเหลวที่ลดลง- Exudative diarrhea : เกิดจากมีเลือด เยื่อเมือกหรือโปรตีนที่มาจากเยื่อบุทางเดินอาหารหลุดเขาไป

ในทางเดินอาหาร ทั้งนี้เพราะมีแผลหรือมีการอักเสบของเยื่อบุทางเดินอาหาร- เกิดจากความบกพรองของลําไสในการยอยหรือดูดซึมสารอาหารไขมันหรือคารโบไฮเดรต

มักจะพบกลไกในการเกิดทองรวงมากกวา 1 กลไกรวมกัน และลักษณะของอาการไมพึงประสงคที่พบไดบอยมี 2 ลักษณะคือ

- Acute diarrhea มักจะเกิดภายหลังที่ไดรับยาแลว 2-3 วัน- Chronic diarrhea เกิดขึ้นภายหลังจากที่ไดรับยาแลวระยะหนึ่งและมักจะมีอาการอยูนานหลายสัปดาห

ยาที่เปนสาเหตุ1) ยาปฏิชีวนะ: อาจพบทองรวงจากการใชยาปฏิชีวนะไดถึง 30% ของผูปวยที่ไดรับยานี้ โดยมี 2 ชนิดคือ

1. ทองรวงที่เกิดจากการติดเชื้อ Clostridium difficile2. ทองรวงที่ไมทราบสาเหตุแนชัด

กลไกการเกิดเชื่อวาเกิดจากการที่ยาปฏิชีวนะไปทําลายเชื้อ microflora ที่อยูตามปกติในทางเดินอาหาร ทําใหมี

การเจริญของเชื้อกอโรค เชน Clostridium difficile ซึ่งเชื้อนี้มักจะเปนสาเหตุของอาการทองรวงที่เกิดจากการใชยาไดมากกวา 20% และในเกือบทุกกรณีของ Pseudomembranous colitis ทั้งนี้เพราะเชื้อเหลานี้สามารถปลอยสารพิษ (A และ B) ซึ่งทําใหเกิดการอักเสบและการทําลายของเยื่อบุทางเดินอาหาร นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงของเชื้อตามปกติในทางเดินอาหารเหลานี้ อาจทําใหเกิด osmotic หรือ secretorydiarrhea ได

Pseudomembranous Colitisเปนอาการไมพึงประสงคที่รุนแรงที่เกิดจากการใชยาปฏิชีวนะ เกิดจากการเพิ่มจํานวนของเชื้อ

Clostridium difficile ในลําไสใหญ มักจะเกิดขึ้นหลังจากที่ใชยาไปแลวประมาณ 5-10 วัน แตอาจจะเกิดขึ้น


72

กอนหรือหลังจากนี้ก็ได อาการที่เกิดขึ้นเฉียบพลัน คือถายเหลวอยางมาก (แตมักจะไมถายเปนเลือด) ปวดทอง ไข ทองอืด ผลแทรกซอนที่บริเวณลําไส เชน เลือดออก ลําไสทะลุ หรือติดเชื้อในกระแสเลือด ซึ่งอาจรุนแรงจนผูปวยเสียชีวิตไดการวินิจฉัย

- ทําโดยการตรวจสารพิษจากเชื้อในอุจจาระ นอกจากนี้หากทําการสองกลอง (endoscopy) จะเห็นวามี plaques หรือ membranes (pseudomembrane) ปกคลุม colonic mucosa ซึ่ง membraneนี้ประกอบดวย fibrin fragments, leukocytes, epithelial cellsClostridium. difficile – associated diarrhea มักจะเกิดจากการใชยาปฎิชีวนะที่มีฤทธิ์กวาง เชน

amoxycillin, cephalosporin รุนที่ 2 และ 3, clindamycin และยาปฎิชีวนะที่มีความเขมขนสูงในลําไส เชนceftriaxone ซึ่งจะถูกขจัดออกทางน้ําดีไดเปนสวนใหญ จึงอาจนําไปสูการเปลี่ยนแปลงของเชื้อในทางเดินอาหารไดมาก มีรายงานวา ceftriaxone ทําใหทองรวงไดถึง 10-40% ของผูใชยา

ปจจัยเสี่ยงอื่นที่อาจทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคนี้คือ ระยะเวลาในการใชยาปฎิชีวนะ การใชยาปฎิชีวนะหลายชนิดพรอมกัน มีโรคอื่นที่รุนแรงรวมดวย ผูปวยสูงอายุ ภูมิคุมกันรางกายบกพรอง มีการใสทอ nasogastric tube ไดรับการรักษา intensive care และผูปวยที่นอนอยูโรงพยาบาลเปนเวลานานแตขนาดยาและวิถีของการใหยานั้นไมถือวาเปนปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคนี้การรักษา

หากเกิดทองรวงอยางรุนแรงในผูปวยที่ไดรับยาปฎิชีวนะแลวควรที่จะตองหยุดยาปฎิชีวนะนั้นโดยทันที และหากทราบวาเปนเพราะการติดเชื้อ C.difficile หรือสงสัยวาจะติดเชื้อดังกลาวก็ควรที่จะรักษาดวยยาmetronidazole 500 มิลลิกรัม วันละ 3 คร้ัง นาน 7 วัน หรือ oral vancomycin 125-500 มิลลิกรัม วันละ 4คร้ัง นาน 7 วัน แตยาที่หามใชโดยเด็ดขาดคือ ยาที่ลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร เชน muscarinicblocking agents, narcotic analgesics และ antidiarrheal drugs (loperamide) เพราะยาเหลานี้จะเพิ่มความเสี่ยงที่จะเกิด colon distention และเพิ่มเวลาที่สารพิษจะอยูในรางกายไดนานขึ้น ทําใหเกิดparalytic ileus และอาจรุนแรงจนเกิด necrotising enterocolitis ได

2) Gold therapy : การใช gold มักจะทําใหเกิดทองรวงไดประมาณ 40-50% ของผูใชยานี้ และมักจะพบไดมากในชวง 3 เดือนแรกของการใชยา แตอาการเหลานี้จะลดลงเมื่อลดขนาดยาหรือเมื่อใหรวมกับยา antidiarrheal drugs แตหากไมสามารถแกไขไดก็ควรจะหยุดยา

5.2 การอักเสบของลําไสใหญจากการขาดเลือด (Ischemic colitis)มักจะมีอาการโดยเฉียบพลัน โดยผูปวยจะมีอาการปวดทองอยางรุนแรง คลื่นไส อาเจียน ทอง

รวง นอกจากนี้ยังพบไข เม็ดเลือดขาวเพิ่มข้ึน และมีเลือดปนในอุจจาระ ยาที่เปนสาเหตุของอาการไมพึงประสงคนี้ไดแก ergotamine, estrogen, amphetamine, digoxin และ cocaine (ตารางที่ 4.10)


73

ตารางที่ 4.10 ยาที่เปนสาเหตุของลําไสใหญอักเสบ

Amphetamines NSAIDsCocaine OestrogensDigoxin SalicylatesDocetaxel SulfasalazineErgotamine SumatriptanMethotrexate VasopressinMethyldopa VinorelbineMethysergide

5.3 อักเสบบริเวณทวารหนักและลําไสตรง (Proctocolitis)มีรายงานการเกิดอาการไมพึงประสงคนี้จากการรับประทานยา isotretinoin ซึ่งหายไดเมื่อหยุด

รับประทานยา นอกจากนี้การใชยาเหน็บทวารหนักก็ทําใหเกิดการอักเสบได

5.4 ทองผูก (Constipation)มียาหลายชนิดที่เปนสาเหตุทําใหเกิดอาการทองผูก และยาที่เปนสาเหตุไดบอยที่สุด คือ

anticholinergic drugs, opioids, iron salts และ verapamil (ตารางที่ 4.11)

ตารางที่ 4.11 ยาที่เปนสาเหตุของทองผูก

Anion exchange resins OpioidsAnticholinergics Peppermint oilAntihistamines PhenothiazinesClozapine SucralfateDiuretics Tricyclic antidepressantsIron preparations VerapamilMebeverine VincristineMonoamine oxidase inhibitors

6. ตับออน (Pancreas)

อาการไมพึงประสงคที่เกิดตอตับออนที่พบบอย ไดแก ตับออนอักเสบ

6.1 ตับออนอักเสบ (Pancreatitis)นิ่วในถุงน้ําดี (gallstones) และการดื่มแอลกอฮอล เปนปจจัยเสี่ยงที่สําคัญที่สุดสําหรับการเกิด

ตับออนอักเสบเฉียบพลัน ปจจัยเสี่ยงอื่นไดแก hyperlipidaemia, hypercalcaemia, endoscopicretrograde cholangiopancreatography, trauma ยาที่เคยมีรายงานวาเปนสาเหตุใหเกิดตับออนอักเสบไดแก aminosalicylates, azathioprine, cimetidine, interferon alfa, sodium valproate, estrogen และ


74

didanosine (ตารางที่ 4.12) อุบัติการณการเกิดตับออนอักเสบที่มีสาเหตุมาจากยา (drug-inducedpancreatitis) ยังไมทราบแนชัด อาจมีประมาณ 2% ของผูปวยตับออนอักเสบเฉียบพลัน โดยมักจะพบจากผูปวยเด็กและผูปวยติดเชื้อ HIV ไดในสัดสวนที่สูง อาการตับออนอักเสบเฉียบพลันที่พบคือ ปวดทองอาเจียน หัวใจเตนเร็ว ไข ตัวเหลือง ตาเหลือง ทองแข็งและกดเจ็บ และเอ็นไซม amylase สูงขึ้นมากกวา 4เทาของคาปกติ ตับออนอักเสบที่มีสาเหตุจากยามีอาการรุนแรงไมมากนัก การรักษาทําไดโดยการหยุดยาที่ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคและใหการรักษาแบบประคับประคอง สําหรับตับออนอักเสบจากยาsulfasalazine, mesalazine และ olsalazine ซึ่งนาจะมีสาเหตุจาก salicylate ที่มีในสูตรโครงสรางของยาเหลานั้น สําหรับ sodium valproate พบวามีความสัมพันธใกลชิดกับการเกิดตับออนอักเสบและมักจะพบในชวงปแรกของการใชยา แตไมข้ึนกับขนาดยา หรือความเขมขนของยาในกระแสเลือด แตเปนอาการไมพึงประสงคที่ไมสามารถบอกไดลวงหนา นอกจากนี้ยังพบตับออนอักเสบจากการใชยา azathioprine หรือmercaptopurine ไดถึง 1.3% ของผูปวย Crohn’s disease และจําเปนตองหยุดใชยา

ตารางที่ 4.12 ยาที่เปนสาเหตุของตับออนอักเสบ

Aminosalicylates (mesalazine, sulfasalazine) MetronidazoleAngiotensin-converting enzyme (ACE) Inhibitors OestrogensAzathioprine Pentamidine

Didanosine PropofolFurosemide Sodium valproateGemfibrozil SulindacHistamine H2-receptor antagonists Thiazide diureticsInterferon alfa


ผูปวยหญิงอายุ 62 ป มีประวัติเปน rheumatoid arthritis และ osteoarthritis ยาที่ไดรับเปนประจําไดแก transdermal oestradiol, calcium and vitamin D tablet, ibuprofen (400 มิลลิกรัม วันละ 3 คร้ัง)และยาที่เพิ่งไดรับเมื่อ 2 เดือนที่ผานมา คือ alendronic acid 10 มิลลิกรัม วันละครั้ง และไดรับ amoxicillin250 มิลลิกรัม วันละ 3 คร้ัง สําหรับ acute sinusitis เปนเวลา 10 วัน พบเภสัชกรเพื่อรับยาเพิ่มและปรึกษาเกี่ยวกับอาการผิดปกติคือ รูสึกเหมือนมีอะไรติดอยูในลําคอ โดยมีอาการมาได 2-3 วัน อาการผิดปกตินี้จะมีสาเหตุมาจากยาไดหรือไม

ความรู สึกวามีอะไรติดอยู ในคอเปนอาการแสดงอยางหนึ่ งของหลอดอาหารอักเสบได (oesophagitis) ซึ่งอาจเกิดขึ้นเนื่องจาก alendronic acid อยางไรก็ตามควรซักถามผูปวยเพื่อใหไดขอมูลเพิ่มเติมและแกไขปญหาใหกับผูปวยได เชน


75

- มีอาการแสดงอยางอื่นหรือไมซึ่งแสดงถึงความผิดปกติของหลอดอาหาร เชน ปวด กลืนลําบาก ปวดแสบยอดอก

- รับประทาน alendronic acid ไดถูกวิธีหรือไม- มีประวัติเปนโรคทางเดินอาหารสวนบนหรือไม เชน แผลบริเวณหลอดอาหาร แผลในกระเพาะอาหาร

และลําไสเล็ก- รับประทานยา NSAIDs หรือ aspirin หรือไม ทั้งนี้เพราะความถี่ของการเกิดอาการไมพึงประสงคตอ

ทางเดินอาหารของผูปวยที่รับประทาน alendronic acid จะเพิ่มข้ึนเมื่อรับประทานรวมกับ NSAIDsหรือ aspirinสําหรับผูปวยรายนี้ อาการที่เกิดขึ้นอาจเกิดเนื่องจาก alendronic acid ได ทั้งนี้เพราะขณะนี้ผูปวย

เปน sinusitis ทําใหมักจะนอนพักหลังรับประทานยาในตอนเชา นอกจากนี้ผูปวยเคยมีประวัติเปนโรคแผลในกระเพาะอาหารและลําไสเล็กเมื่อประมาณ 10 ป ที่ผานมาและรักษาดวย cimetidine จนหายแลว วิธีแกไขคือ ควรจะหยุดรับประทาน alendronic acid ในขณะนี้และไปพบแพทย ทั้งนี้เพราะหากรับประทานยาตอไปอาจทําใหเกิดผลเสียตามมาไดมากขึ้น สําหรับวิธีการรับประทานยา alendronic acid ที่ถูกตองสามารถลดความเสี่ยงที่จะเกิดอาการไมพึงประสงคตอหลอดอาหารได ซึ่งควรปฎิบัติดังนี้

- ควรกลืนยาในทานั่งหรือยืน- ด่ืมน้ําตามไมนอยกวา 200 มิลลิลิตร- หลังรับประทานยาแลวไมควรจะนอนทันที ควรอยูในทานั่งหรือยืนอยางนอย 30 นาที นอกจากนี้

ควรรับประทานอาหารหลังจากรับประทานยาแลวประมาณ 30 นาที- ไมควรรับประทานยานี้กอนนอน


1. Bateman DN, Aziz EE. Gastrointestinal disorders. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (eds.). Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998; p.259-274.

2. Lee A, Morris J. Gastrointestinal disorders. In: Lee A. Adverse Drug Reactions. London: Pharmaceutical Press, 2001; p. 45-75,

3. Pariente A, Danan G. Gastrointestinal disorders. In: Be’nichou C. Adverse Drug Reactions: A Practical Guide to Diagnosis and Management. Chichester: John Wiley & Sons, 1994; p.77-86.

76

อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับ

รองศาสตราจารย อัจฉรา อุทิศวรรณกุล

ารเปนพิษตอตับ (Hepatotoxicity) คือการที่ตับไดรับอันตรายหรืออักเสบเนื่องจากยาหรือสารเคมีตางๆ ผูปวยดีซานประมาณ 2-5% พบวามีสาเหตุมาจากอาการไมพึงประสงคของยาที่มี

ตอตับ และพบโรคตับจากยาประมาณ 3-10% ของ ผูปวยที่เกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยาทั้งหมด แตเปนสาเหตุที่ทําใหผูปวยเสียชีวิตสูงประมาณ 15% เพราะผูปวยมีภาวะตับวายอยางเฉียบพลันจากยา อยางไรก็ตาม ผูปวยบางกลุมจะมีความเสี่ยงตอการเกิดพิษตอตับสูงกวาผูปวยกลุมอ่ืน เชน กลุมผูปวยสูงอายุ จะเกิดภาวะดีซานจากการใชยาประมาณ 20% จากรายงานของประเทศฝรั่งเศสพบวาผูปวยอายุนอยกวา 40 ป เกิดตับอักเสบจากยาเพียง 10% ขณะที่ผูปวยอายุมากกวา 50 ป จะเกิดตับอักเสบจากยาสูงมากกวา 40% และยาที่พบเปนปญหามากที่สุด คือยากลุมจิตประสาท (Psychoactive agents) และยาตานวัณโรค อยางไรก็ตาม ผูปวยที่เกิดตับอักเสบอยางเฉียบพลัน ซึ่งเปนภาวะที่มีอัตราตายสูงนั้น มีสาเหตุจากยาถึง 15-30% และเปนผลใหผูปวยกลุมนี้เสียชีวิตถึง 10-15% แตภาวะคั่งของน้ําดี (cholestasis) ซึ่งเปนโรคตับจากยาเชนกันจะมีอัตราตายต่ํามาก

เนื่องจากตับเปนอวัยวะที่มีหนาที่เกี่ยวกับการเมแทบอลิซึมสารทุกชนิดที่เขาสูรางกาย ถาสารนั้นเปนสารพิษ สารพิษยอมมีโอกาสทําอันตรายตอตับได ไมทางตรงก็ทางออม ยาทุกตัวจึงมีแนวโนมที่จะทําอันตรายตอตับ ความผิดปกติของตับหรือโรคตับที่เกิดจากยามีหลายชนิด ต้ังแตชนิดที่ไมแสดงอาการทางคลินิก พบเฉพาะความผิดปกติจากการตรวจทางหองปฏิบัติการเกี่ยวกับเอนไซมหรือสารชีวเคมีตางๆ ในตับ เชน aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), serum alkaline phosphotase, gamma-glutamyl transferase (GGT) และ bilirubin จนถึงการอักเสบและมีเซลลตับตายเฉพาะสวน (hepatocellular necrosis) และเกิดภาวะตับวายฉับพลัน (fulminant hepatic failure, FHF) เปนผลใหผูปวยเสียชีวิต ดังนั้นการปองกันการเกิดโรคตับหรือตับอักเสบชนิดตางๆ จากยา จําเปนตองทราบวาควรติดตามผูปวยเมื่อไรและอยางไร รวมถึงการประเมินผลความรุนแรงจากความผิดปกติที่เกิดขึ้นดวย

ก

บทที่ 5 อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับ

77

1. ประเภทของอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับ

การเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาตอตับ แบงออกไดหลายแบบ เชน1. แบงตามกลไกการเกิด เปน 2 ประเภท

1.1 Type A หรือ predictable ADR หรือ intrinsic hepatotoxicity หรือ direct toxic effect เปนการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาที่สัมพันธกับขนาดใชยาและความเขมขนของยา เปน ADR ที่เกิดในระยะเวลาอันสั้น และพบบอยในประชากรทั่วไป เชน การใชยา paracetamol เกินขนาด tetracycline, metrothexate และ alcohol ซึ่งเปนยาที่ถูก metabolised เปนสารพิษมาทําอันตรายตอตับ หรือ carbon tetrachloride ซึ่งเปนยาที่ทําอันตรายตอเซลลตับโดยตรง หรือยา anabolic steroidsและ contraceptives ซึ่งเปนยาที่ทําใหเกิดการคั่งของน้ําดีและการทําหนาที่ของตับผิดปกติไป เปนตน

1.2 Type B หรือ unpredictable ADR หรือ idiosyncratic hepatotoxicity เปนอาการไมพึงประสงคจากยาที่ไมสัมพันธกับขนาดใชยา มักทํานายไมได การเกิดพิษตอตับอาจเปนชนิดเกิดพิษตอเซลลตับ ทําใหเกิดการคั่งของน้ําดี หรือชนิดผสมเชนเดียวกับ type A แตมีกลไกการเกิดที่เกี่ยวของกับระบบภูมิคุมกัน หรือเกิดจากกระบวนการเมแทบอลิซึมของผูปวยผิดปกติเนื่องจากพันธุกรรม เปน ADR ที่พบไมบอย มักเกิดภายหลังจากไดรับยาแลว 1-5 สัปดาห และมักมีอาการแสดงของระบบอื่นในรางกายรวมดวย เชน ไข ผ่ืน eosinophilia ตัวอยางยา เชน methyldopa, phenytoin, chlorpromazine, erythromycin และ sulfonamides เปนตน สวนการเกิด ADR type B ที่เกิดจากความผิดปกติของกระบวนการเมแทบอลิซึม มักเกิดหลังจากไดรับยา 1 สัปดาห ถึงมากกวา 12 เดือน ผูปวยจะไมมีอาการไข ผ่ืน และ eosinophilia เหมือนโรคตับจากกลไกของภูมิคุมกัน นอกจากนี้การใหยาลองซํ้า (rechallenge) ตองใชเวลาใหยาเปนวันหรือสัปดาห เพราะกลไกการเกิดพิษนี้ เกิดจากการสะสมของ metabolite พิษที่ไดจากกระบวนการตาง ๆ ของรางกาย

ตารางที่ 5.1 กลไกการเกิดพิษตอตับจากยาประเภท รอยโรค (Lesion) อุบัติการณ

Intrinsic hepatotoxicity Direct hepatotoxicity Indirect hepatotoxicity Cytotoxic CholestasisHost idiosyncrasy Hypersensitivity Metabolic abnormality

Necrosis or steatosis

Steatosis, or necrosisBile casts

Hepatocellular or cholestasisHepatocellular or cholestasis

High

HighHigh

LowLow


78

ตารางที่ 5.2 ลักษณะของการเกิดพิษตอตับทั้งสองประเภทDirect Toxic Effect Idiosyncratic Other

Features CarbonTetrachlor

ide

Acetaminophen Halothane Isoniazid Chlorpromazine OralContraceptive

AgentsPredictable & dose related toxicityLatent periodArthralgia, fever, rash, eosinophiliaLiver morphology

+

Short0

Necrosis,fatty

Infiltration

+

Short0

CentrilobularNecrosis

0

Variable+

Similarto viral

hepatitis

0

Variable0

Similar toViral

Hepatitis

0

Variable+

Cholestasiswith

portalinflammation

+

Variable0

CholestasiswithoutPortal

inflammationvascular lesions

* The drugs listed are typical samples

เนื่องจากโรคตับจากยาที่เกิดขึ้นไมวาจากกลไกใด ก็มีอาการแสดงไมแตกตางกันมาก และยาบางชนิดอาจทําใหเกิดโรคตับไดทั้งสองกลไก แตระยะเวลาที่เร่ิมแสดงอาการหลังจากไดรับ (latent period) จะแตกตางกันมาก จึงตองใชขอมูลเกี่ยวกับระยะเวลาที่เร่ิมมีอาการ (ตารางที่ 5.3) และระยะเวลาที่ผลตรวจการทําหนาที่ของตับดีข้ึนหลังจากหยุด (ตารางที่ 5.4) เปนขอมูลชวยวินิจฉัยวาโรคตับนั้นเกิดจากยาแนนอนหรือไม

ตารางที่ 5.3 การเกิดโรคตับจากยากับระยะเวลาที่เริ่มแสดงอาการของโรคหลังจากไดรับยาSuggestive Compatible Incompatible

HepatocellularOnset from starting drugOnset after drug discontinued

CholestaticOnset from starting drugOnset after drug discontinued

5-90 days

5-90 days

<5 or >90 days<15 days

<5 or >90 days<1 month

Started after reaction> 15 days unless

slowly metabolised

started after reaction>1 month

ตารางที่ 5.4 โรคตับจากยากับระยะเวลาที่ผลตรวจหนาที่ของตับดีขึ้นหลังจากหยุดใชยาSuggestive Compatible Incompatible

HepatocellularDecrease in ALT>50%

CholestaticDecrease in alkaline phosphataseand/or bilirubin

<8 days

>50% within 6 months

<1 month

< 5% within 6 months

Decrease <50%

No change


79

2. แบงตามระยะเวลาที่แสดงอาการหรือรอยโรคที่เกิดขึ้น แบงเปน 2 ประเภท2.1 โรคตับจากยาแบบเฉียบพลัน คือโรคตับที่ผูปวยมีอาการแสดงทางคลินิกและพยาธิสภาพ

หรือลักษณะเนื้อเยื่อของตับผิดปกติแบงเปนเวลาไมเกิน 3 เดือน ซึ่งเปนโรคตับจากยาที่พบบอยและมีหลายชนิด เชน เนื้อตับตายเฉพาะสวน การคั่งของน้ําดี การสะสมของไขมันในเซลลตับ (Steatosis) เปนตน

2.2 โรคตับจากยาแบบเรื้อรัง คือ โรคตับที่ผูปวยมีอาการแสดงทางคลินิคและพยาธิสภาพของตับผิดปกติเปนเวลานานกวา 3 เดือน ซึ่งเปนโรคตับจากยาที่พบบอยมากขึ้นในปจจุบัน อยางโรคตับอักเสบเรื้อรัง (chronic hepatitis) โรคหลอดเลือดในตับผิดปกติ เชน Veno-occlusive disease (VOD), Buddi-chiari syndoame และโรคมะเร็งตับ เปนตน

2. ปจจัยเสี่ยงของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับ

แมวาโรคตับจากยาจะมีความชุกของโรคต่ํา เชน พบโรคตับจากการใชยา NSAIDs 1-10 คน ตอ100,000 คน หรือ amoxicillin-clavulanic acid (Co-amoxiclav.)1-5 คนตอ 1 ลานคน หรือ isoniazid ซึ่งเปนยาที่เปนสาเหตุพบบอยที่สุดเพราะเกี่ยวของกับความผิดปกติดานพันธุกรรมของผูใชยา ยังพบความชุกเพียง 100 คน ตอ 100,000 คน แตจากวิธีการศึกษาเรื่องอาการไมพึงประสงคจากยาในปจจุบัน ทําใหสามารถวิเคราะหถึงปจจัยเสี่ยงที่แทจริงของผูปวยกลุมที่มีแนวโนมจะเกิดโรคตับจากยามากกวากลุมอ่ืน ซึ่งในบางกรณี ยาไมไดมีผลตอตับโดยตรง แตยานั้นจะสงเสริมใหโรคตับที่เปนอยูลุกลามเปนมากขึ้นใน ผูปวยเฉพาะกลุม เชน methotrexate ทําใหผูปวยโรคเบาหวานและโรคพิษสุราที่มีโรคตับอยูแลว ลุกลามเปนมากขึ้น

ตารางที่ 5.5 โรคตับจากยาชนิดตางๆ

Acute parenchymallcholestatic VascularHepatic necrosis Budd-Chiari syndromeCholestatic hepatitis Veno-occlusive diseasePure cholestasis Sinusoidal lesions dilatationFatty infiltration - peliosis hepatitisGranulomatous infiltration - perisinusoidal fibrosisChronic parrenchymal - non-cirrhotic portal hypertensionActive chronic hepatitis - nodular regenerative hyperplasiaHepatic fibrosis and cirrhosis Liver tumoursHepatic phospholipidosis Adenoma

Focal nodula hyperplasiaHepatocellular carcinoma

Chronic cholestasis AngiosarcomaVanishing bile duct syndrome CholangiocarcinomaSclerosing cholangitisGallstones


80

ปจจัยเสี่ยงของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอตับไดแก1. ผูปวยที่เปนโรคตับอยูแลว ผูปวยกลุมนี้มีความเสี่ยงที่จะเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาตอตับ

สูงขึ้น เพราะตับจะ metobolised ยาไดลดนอยลง เชน การใชยา methotrexate หรือ niacin ในผูปวยกลุมนี้ ตองระมัดระวังมากเปนพิเศษ หรือการปรับขนาดใชยาสําหรับผูปวยที่เปนโรคตับแข็ง (cirrhosis)ทองมาน (ascites) หรือมีอาการทางสมองจากตับ (hepatic encephalopathy)

2. เพศ พบวาเพศหญิงมีความไวตอการเกิดโรคตับจากยามากกวาเพศชาย เชน halothane, isoniazid, sulfonamides และ methyldapa แตยาบางอยางทําใหเกิดโรคตับในเพศชายไดสูงกวา เชน flucloxacillin และ azathioprine เปนตน แตโดยทั่วไปเพศหญิงจะเกิดอาการไมพึงประสงคจากยามากกวาเพศชาย

3. อายุ กลุมผูสูงอายุมีอุบัติการณของการเกิดโรคตับจากยาสูงกวาผูปวยกลุมอ่ืน และโรคตับนั้นยังมีอาการที่รุนแรงกวาดวย สําหรับโรคตับจากยาจะพบนอยในผูปวยกลุมเด็ก ยกเวนการใชยา sodium valproate ในเด็กอายุนอยกวา 3 ป ซึ่งไดรับยากลุมกระตุนการสรางเอนไซม (enzyme inducers) รวมดวย โดยมีกลไกการเกิดเกี่ยวกับระบบภูมิคุมกันที่ทําใหเด็กมีความเสี่ยงตอการเกิดโรคตับสูงและ aspirin ที่ใชลดไขในเด็กที่ติดเชื้อไวรัส ทําใหเกิด Reye’s syndrome ซึ่งเปนกลุมอาการที่ประกอบดวยโคมา น้ําตาลในเลือดต่ํา ชัก และเกิดโรคตับชนิด steatosis ที่มักลุกลามเปนโรคตับวายฉับพลันได และเปนผลใหผูปวยเสียชีวิต ดังนั้นปจจุบันจึงหามใชยา aspirin เปนยาแกปวดลดไขในเด็ก ยกเวนใชรักษา juvenile arthritis โดยกลไกการเกิดอาการไมพึงประสงคนี้ยังไมทราบแนชัด

เด็กมีความไวตอการเกิดโรคตับจากการใชยา paracetamol นอยกวาผูใหญ อาจเนื่องจากเด็กสามารถทําลายสารพิษจากเมแทบอลิซึมของยาผานกระบวนการ sulphate conjugation ไดมากกวา รวมกับเด็กยังมีระบบเมแทบอลิซึมที่ไมสมบูรณ จึงเกิดสารพิษจากเมแทบอลิซึมของ paracetamol นอยกวา

ในกลุมผูใหญ โรคตับจากยาจะพบมากขึ้นในผูปวยที่มีอายุมากกวา 40 ป เชน isoniazid, halothane, erythromycin, และ diclofenac ซึ่งอาจเนื่องจากผูใหญสัมผัสกับยาหลายชนิด หรือมีการเปลี่ยนแปลงเกี่ยวกับระบบกระจายยาในรางกายก็เปนได

4. พันธุกรรม ก็เปนปจจัยหนึ่งที่ทําใหผูปวยมีเมแทบอลิซึมของยาแตกตางกัน เชน อาจมีสวนประกอบของ cytochrome P450 isoenzyme ของตับแตกตางกัน ทําใหผูปวยมีสารพิษจากกระบวนการ เมแทบอลิซึมเพิ่มมากขึ้น หรือมีกลไกปองกันหรือทําลายสารพิษลดนอยลง จึงทําใหผูปวยรายนั้นเกิดโรคตับจากยาไดสูงกวาผูปวยอื่นๆ เชน การเกิดโรคตับจากยา sodium valproate และ phenytoin เปนตน


81

จากการศึกษาทางระบาดวิทยา ยังไมสามารถบอกไดวา ผูปวยที่ใชยา isoniazid กลุม fast acetylators จะเกิดโรคตับจากยาไดมากกวาหรือนอยกวากลุม slow acetylators แมจะเคยเชื่อกันวาผูปวยกลุม fast acetylators ควรเกิดพิษตอตับไดมากกวาก็ตาม แตปจจุบันกลับมีแนวคิดใหมวา ผูปวยกลุม slow acetylators ควรเกิดพิษตอตับมากกวา เพราะทําใหสาร metabolite พิษจากยา คือ acetylhydrazine เปลี่ยนเปน diacetylhydrazine ซึ่งไมเปนพิษไดชากวา

5. การไดรับยาหลายชนิดรวมกัน ผูปวยที่ไดรับยาหลายชนิด โดยเฉพาะยาที่มีคุณสมบัติกระตุนการสรางเอนไซมรวมดวย มีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคตับจากยาเพิ่มมากขึ้น จากการที่เอนไซมทําใหเกิดสารพิษจากยาไดมากขึ้น เชน การใชยา sodium valproate จะทําใหเกิดโรคตับไดมากขึ้นถาใชรวมกับยากันชักตัวอื่นๆ ที่มีคุณสมบัติกระตุนการสรางเอนไซม หรือการดื่มแอลกอฮอลเปนประจําก็จะเกิดผล อยางเดียวกัน เพราะแอลกอฮอลก็มีคุณสมบัติเปนสารกระตุนเอนไซม ผูปวยพิษสุราจึงทนตอขนาดยา paracetamol ไดนอยกวาผูปวยทั่วไป หรือ isoniazid และ methotrexate จะเกิดพิษตอตับในผูปวยกลุมพิษสุราสูงกวาผูปวยทั่วไป หรือผูปวยที่ใชยาตานวัณโรค rifampicin รวมกับ isoniazid มีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคตับจากยาไดมากกวาใชยาตัวใดตัวหนึ่งเพียงตัวเดียว

6. โรคอื่นๆ ที่เปนรวมดวย โรคอื่นๆ ที่ผูปวยเปนรวมดวยแลวทําใหผูปวยมีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคตับจากยามากขึ้น เชน rheumatoid arthritis โรคเบาหวาน โรค hyperthyroidism โรคอวน ผูปวยตั้งครรภ และโรคไต เปนตน เชน ผูปวยไตวายจะเกิดโรคตับจากการใชยา tetracycline ไดสูงขึ้น ผูปวยเบาหวานจะเกิดโรคตับชนิด fibrosis เมื่อใชยา methotrexate สูงกวาผูปวยทั่วไป ผูปวยอวนจะเกิดโรคตับจากการใชยา methotrexate หรือ halothane ไดสูงขึ้น ผูปวยทุโภชนาการหรือขาดอาหารจะเกิดโรคตับจากการใชยา paracetamol สูงขึ้น ผูปวยโรค AIDS จะเกิดโรคตับเพราะมีการคั่งของน้ําดีจากยา Co-trimoxazole สูงกวาผูปวยอื่น ๆ ผูปวยเบาหวานหรือ hyperthyroidism จะเกิดพิษตอตับจาก aspirin สูงกวาผูปวยอื่น เปนตน

3. พยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคตับ

เนื่องจากยาทุกตัวตองผานกระบวนการเมแทบอลิซึมที่ตับ ตับจึงเปนอวัยวะที่ตองสัมผัสกับสารพิษที่ไดจากกระบวนการ phase I metabolism (toxification) กอนที่สารพิษเหลานี้จะผานกระบวนการลางพิษ (detoxification) ดวย conjugation ที่ phase II metabolism เมื่อยาผานกระบวนการ phase I-mediated cytochrome P450 oxidative metabolism ทําใหเกิดสารพิษ 3 อยาง คือ


82

1) Reactive electrophiles ซึ่งจะไปจับกับเซลลตับ เปนผลใหเกิดเนื้อตายเฉพาะสวน เชน อันตรายจากการใช isoniazid และ paracetamol

2) Free radicals ทําใหเกิด peroxidative ที่เซลลตับสวนไขมัน เปนผลใหเกิดเนื้อตายเฉพาะสวน เชน อันตรายจากการใชยา carbon tetrachloride

3) activated oxygen จากกระบวนการเมแทบอลิซึม ซึ่งทําอันตรายตอปอดมากกวาตับ นอกจากนี้ cytochrome P450 isoenzymes ยังมีถึง 4 families และในแตละ family ยังมี subfamilies อีกมาก ทําให cytochrome P450 มีความแตกตางกันไปตามอายุที่เพิ่มข้ึน พันธุกรรมและสิ่งแวดลอม ทําใหกระบวนการเมแทบอลิซึมในแตละคนแตกตางกันไป

นอกจากเซลลตับจะตายจากกระบวนการเมแทบอลิซึมผาน cytochrome P450 แลว เซลลตับยังอาจไดรับอันตรายหรือตายจากกระบวนการภูมิคุมกันที่เกี่ยวของกับ cytokines และอิมมูนเซลลอ่ืน ๆดวย

สําหรับกระบวนการเมแทบอลิซึมระยะสอง ผาน conjugation ดวย sulphate หรือ glucuronide หรือ glutathione เพื่อเปลี่ยนสารพิษเปนสารที่ไมเปนพิษและถูกขับออกจากรางกายนั้น ถารางกายมีสารที่จะจับกับสารพิษไมเพียงพอ เชน ผูปวยขาดอาหารมี glutathione นอย จึงทําลายสารพิษของยา paracetamol ไมหมด เปนผลใหมีสารพิษจาก paracetamol เหลืออยู ผูปวยจึงเกิดโรคตับจากยา paracetamol ที่ไดรับจากกระบวนการ phase I- และ phase- II metabolism เปนตน

การตรวจเนื้อเยื่อของตับ ไมอาจบอกไดอยางชัดเจนวาเปนโรคตับที่เกิดจากยาอยางแนนอน นอกจากจะมีลักษณะพิเศษเปนกรณีเฉพาะ เชน พบ neutrophils และ/หรือ eosinophils ภายในรอยโรคของทอน้ําดีที่ถูกทําลาย ทําใหคาดการณไดวา นาจะเปนโรคตับจากยา เพราะความผิดปกติของเนื้อเยื่อตับจากโรคตับที่เกิดจากสาเหตุตางๆ จะมีลักษณะเดียวกันหรือคลายกัน

สําหรับอาการแสดงและอาการของโรคตับก็เชนกัน โรคตับหรืออาการตับอักเสบจากทุกสาเหตุจะมีอาการแสดงเหมือนกัน คือ เบื่ออาหาร คลื่นไส อาเจียน และปวดทองโดยเฉพาะดานบนขวา (RUQ) เมื่อตรวจรางกายจะพบตับโตและกดเจ็บ แตถาผูปวยมีอาการไขและผื่นดวย ใหสงสัยวาโรคตับนั้นนาจะเกิดจากยาโดยกลไกทางภูมิคุมกัน ถาผูปวยมีอาการตอมน้ําเหลืองโต มามโต และปวดขอดวย โรคตับของผูปวยนาจะเกิดจากยามากที่สุด หากผูปวยมีอาการดังกลาวรวมกับ ในชวง 2-3 วันแรกมีปสสาวะสีเขม อุจจาระมีสีออน และดีซานใหเห็นอยางชัดเจน มีอาการคันรวมดวย แสดงวาตับอักเสบนั้นเกิดการคั่งของน้ําดี เชน เกิดจากการอุดตันในทอน้ําดี แตถาผูปวยมีอาการดีซานโดยไมมีการคั่งของน้ําดีรวมดวยแสดงวาภาวะตับอักเสบของผูปวยอยูในขั้นรุนแรง ผูปวยดีซานจากตับอักเสบเพราะยา มีโอกาสเสียชีวิตสูง 5-30% แตผูปวยตับอักเสบที่ไมมีดีซาน หรือผูปวยมีการคั่งของน้ําดีเพียงอยางเดียวมักไมมีอันตรายถึงชีวิต


83

ตารางที่ 5.6 ปจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคตับจากยาFactor Examples of Drugs Affected Comments

Age Isoniazid, nitrofurantoin, halothaneValproic acid, salicylates

Increased incidence/severity with age >60 yrHigher incidence in children

Sex Halothane, methyldopa,nitrofurantoinFlucoxacillin, azathioprine

Higher incidence in femalesHigher incidence in males

Dose Acetaminophen, aspirin Higher blood concentrations associated with risk of hepatotoxicity

Methotrexate, vitamin A Total dose, frequency, and duration Associated with hepatotoxic risk

Genetic factors Halothane, phenytoin,sulfonamides. isoniazid

Numerous familial cases; defective epoxide hydrolases increase susceptibility to phenytoin and halothane associated injury; acetylator phenotype may predispose to isoniazid hepatotoxicity

Valproic acid Familial cases, correlation with mitochondrial enzyme abnormalities

History of other drugreactions

Halothane, enflurane, ibuprofen diclofenac, erythromycins,

Rare incidence of cross-sensitivity reported between drug classes

Other drugs Acetaminophen Isoniazid, zidovudine may lower toxic dose threshold for hepatotoxicity

Busulfan, azathioprine Increased risk of hepatic veno-occlusive disease

Valproic acid Other antiepileptic drugs increase risk of Hepatotoxicity

Excessive alcohol use Acetaminophen Lowered dosage thresholdIsoniazid, methotrexate Increased liver injury and enhanced fibrosis

Other diseases Obesity Halothane hepatitis, methotrexate Increased liver injury and enhanced fibrosis Fasting Acetaminophen Increased risk of hepatotoxicity Renal failure Tetracycline, methotrexate Increased liver injury and enhanced fibrosis Pre-existing liver disease

Niacin (nicotinamide),methotrexate

Increased risk of liver injurry

Organ transplantation Azathioprine, busulfan Increased risk of vascular toxicity AIDS Dapsone, trimethoprim-

sulfamethoxazole, oxacillinIncreased risk of liver injury; hypersensitivity

Diabetes Methotrexate Increased risk of hepatic fibrosis


84

ตารางที่ 5.7 โรคตับจากยาแบงตามพยาธิสภาพของโรคตับType Drug Conditions

Zonal Necrosis Carbon tetrachlorideParacetamolHalothane

Accidental, OccupationalOverdosage, Suicidal AttemptRepeated Exposure

Microvesicular Fat Sodium valproateAmiodaronePhosphorus(white)

Accidental or Suicidal

Acute Hepatitis MethyldopaIsoniazidHalothaneKetoconazole

HypertensionTuberculosis

Fibrosis MetrotrexateVinyl chloride

PsoriasisOccupational

Cholestasis :- Canalicular Methyl testosterone

EstrogenErythromycin

Contraception

- Hepatocanalicular ChlorpromazineClavulanic acid

PsychosisInfection

Hepatic vein obstruction Sex Hormones

Sclerosing Cholangitis Neoplastic : FUDR Rectal cancer- Focal nodular hyperplasia- Adenoma

Sex hormonesSex hormones

RareRare

ตารางที่ 5.8 อาการของโรคตับจากยาที่เกิดนอกตับManifestations Example of Offending Agent

Allergic (rash, fever, eosinophilia)Pseudo-mononucleosis

Antinuclear antibodies

Antimicrosomal antibodies

Hematologic (bone marrow injury, aplastic/hemolytic anemia, thrombocytopenia)Renal injuryGastrointestinal (ulcer, pancreatitis)

Sulindac, dapsone, phenytoinPara-aminosalicylic acid, phenytoin, dapsoneMethyldopa, nitrofurantoin, minocycline,

Halothane, dihydralazine

Phenylbutazone, phenytoin

Methoxyflurane, sulindacPhenylbutazone, tetracycline


85

4. ชนิดของโรคตับจากยา

โรคตับจากยาแบงเปนชนิดตางๆ ไดหลายวิธี แตเพื่อความชัดเจนในการวินิจฉัย จึงนิยมแบงโรคตับจากยา ตามลักษณะทางพยาธิวิทยาจากการเจาะเอาเนื้อตับมาตรวจ และระยะเวลาที่เกิดโรคตับวาเปนชนิดเฉียบพลันหรือเร้ือรัง เพื่อใหเปนมาตรฐานเดียวกันในการแบงระดับความรุนแรงของโรค

4.1 โรคตับจากยาชนิดเฉียบพลันโรคตับจากยาชนิดเฉียบพลัน แบงเปน 3 ลักษณะ คือ มีการทําลายเซลลตับ (hepatocel-

lular) มีการคั่งของน้ําดี (cholestatic) หรือลักษณะผสม (mixed) การทําลายเซลลตับอาจเกิดจากการเปนพิษตอเซลลหรือละลายเซลล เปนผลใหเซลลตับตายเฉพาะสวนหรือมีไขมันสะสมอยูในเซลลตับหรือมีทั้งสองอยางรวมกัน สวนการคั่งของน้ําดีซึ่งเปนผลใหผูปวยมีอาการดีซาน มักจะไมมีการทําลายของเซลลตับรวมดวยหรือมีก็เกิดนอยมาก แตโรคตับจากยามักเปนแบบเซลลตับถูกทําลายรวมกับการคั่งของน้ําดีผสมกันมากที่สุด โดยกลไกการเกิดพิษจากยาอาจเกิดจากกลไกทางชีวเคมีหรือกลไกทางภูมิคุมกัน และยาแตละชนิดอาจทําใหเกิดโรคตับไดมากกวาหนึ่งชนิดดวย

ตารางที่ 5.9 ลักษณะของโรคตับจากยาชนิดเฉียบพลันBiochemical

MarkersLesion Syndrome ClinicalPresentation ALT/AST ALP

Examples ofOffending Agents

Hepatocellular

Necrosis

Sinusoidal beading Massive Subacute

Spotty Steatosis, microvesicular

Cholestatic Injury Hepatocanalicular Bile casts + spotty necrosis Portal inflammation

Canalicular Bile casts

Acute hepatitis

Pseudo-mononucleosisAcute liver failureProlonged hepatitis

SubclinicalReye-like

Obstructive jaundice

Obstructive jaundice

A, N, V

A, N, V, L, SA, N, V, L, S, C, E

A, N, V, J, FG

NoneN, V, E

A, N, J, PR,FV, R, P

PR, J, P

8-200 x

8-200 x25-200 x

8-25 x

2-5 x-15 x

8 x

<15x

3 x

Variable<3 x<3 x

<3 x<3 x

>3 x

<3 x

Isoniazid, diclofenac,halothanePhenytoin, dapsoneSame as abovePropylthiouracil,diclofenacIsoniazid, diclofenacTetracycline

Carbamazepine, erythromycin estolate,SulfonylureasAnabolic steroidsOral contraceptives

A, anorexia; C, coagulopathy; E, encephalopathy; FG, fatigue; FV, fever; J, jaundice; L, lymphadenopathy; N, nausea; P, pain;PR, pruritus; S, splenomegaly; R, rash; V, vomiting.

4.1.1 โรคตับจากยาชนิดมีการทําลายเซลลตับแบบเฉียบพลัน ไดแก1) Acute hepatocellular necrosis ยาที่ทําใหเกิดการตายของเซลลตับเฉพาะสวน

อาจเกิดที่บริเวณ centrilobular (zonal) เชน จากยา paracetamol, carbon tetrachloride, halothane


86

และ enflurane หรือบริเวณ diffuse (nonzonal) คลายกับโรคไวรัสตับอักเสบ เชน จากยา methyldopaisoniazid, ketoconazole หรือกับทุกสวนของตับ เชน จากยา valproic acid, aspirin, และ oxacillinผูปวยเหลานี้จะมีระดับ transaminase สูงมาก โดยเฉพาะกรณีที่มีการตายของเซลลตับ อาจพบระดับALT และ AST สูงกวาคาปกติต้ังแต 8 - 500 เทา (คาปกติ 0-35 หนวย/ลิตร) ระดับ alkaline phoshataseสูงปานกลาง สวนมากจะไมเกิน 3 เทาของคาปกติ ระดับ cholesterol มักปกติหรือตํ่าเล็กนอย เนื่องจากโรคนี้มีลักษณะทางชีวเคมีคลายโรคไวรัสตับอักเสบ บางครั้งจึงเรียกโรคตับจากยาชนิดนี้วา “Drug-induced hepatitis หรือ toxic hepatitis” โดยมีอาการแสดง คือ ออนเพลีย เบื่ออาหาร คลื่นไส อาเจียนปวดทองดานบนขวา และ ดีซาน อาการของโรคอาจลุกลามมากขึ้นจนเกิดตับวายฉับพลัน เชน ผูปวยมีอาการตัวเหลือง ตาเหลืองมากๆ มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (coagulopathy) ทองมาน อาการทางสมอง โคมาและเสียชีวิตในที่สุด หรือผูปวยอาจเกิด Reye‘s syndrome ซึ่งเปนอาการขั้นรุนแรงของ toxichepalitis ที่มักพบจากยา aspirin หรือ valproic acid ที่ใชในเด็ก เนื่องจากความผิดปกติจากการทํางานของ mitochondria เปนผลใหเกิดน้ําตาลในเลือดต่ํา รวมกับมีระดับ ammonia ในเลือดสูง มักพบวาผูปวยมีระดับ ammonia สูงกวาคาปกติถึง 3 เทา และprothrombin time ยาวผิดปกติ ในระยะสุดทายผูปวยอาจเกิด intracranial hypertension และเสียชีวิต การพยากรณของโรคตับจากยาชนิดนี้แลวแตจํานวนเซลลตับที่ถูกทําลาย ผูปวยอาจไมมีอาการผิดปกติยกเวนระดับ transaminase สูงขึ้น ผูปวยเหลานี้มักหายเปนปกติสมบูรณโดยไมมีรอยโรคเหลืออยู แตถาผูปวยมีอาการทางคลินิกรวมกับระดับเอนไซมตับผิดปกติ มักมีการพยากรณโรคที่ไมดีนัก

ตารางที่ 5.10 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิด acute hepatocellular necrosis

AllopurinolAspirinCarbamazepineCocaineCyclophosphamideDantrolene DidanosineEcstasy (MDMA;methylene dioxymethamfetamine)Halothane

IsoniazidMethyldopaMinocyclineMonoamine oxidase inhibitorsNon-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs),e.g.indomethacin,diclofenac ParacetamolSodium valproateSulphonamides

2) Acute hepatitis เปนโรคตับจากยาชนิดที่มีการทําลายของเซลลตับเล็กนอย ผูปวยจึงมักหายเปนปกติสมบูรณ มีผูปวยนอยรายมากที่โรคลุกลามจนเกิดตับวายฉับพลัน และใชคา prothrombintime เปนตัวชี้วัดความรุนแรงของโรค โรคตับชนิดนี้อาจเกิดจากเซลลตับถูกทําลาย มีการอุดตันของน้ําดีหรือทั้งสองชนิดรวมกันก็ได


87

3) Steatosis หรือ fatty liver มีอยู 2 ประเภทคือ microvesicular steatosis เกิดจากมีหยดไขมันขนาดเล็กในเซลลตับ และมักเกิดแบบเฉียบพลัน เชน จาก ยา tetracycline , sodium valproate และaspirin ขนาดสูง เปนตน และ macrovesicular steatosis เกิดจากมีหยดไขมันขนาดใหญในเซลลตับ มักเกิดในลักษณะเรื้อรังเชนจากยา corticosteroid, methotrexate และ alcohol เปนตน โรคตับชนิดmicrovesicular steatosis มักตรวจพบผูปวยมีตับโตแตมีระดับเอนไซมตับปกติ แตยาบางชนิดเชนsodium valproate อาจทําใหเซลลตับถูกทําลายอยางถาวรพรอมกับระดับ ALT และ AST สูงประมาณ3-15 เทาของคาปกต ิ แตจะไมสูงเทาโรคตับชนิดมีการทําลายเซลลตับ จากการตรวจทางพยาธิวิทยาจะพบเซลลตับมีลักษณะคลาย fatty liver of pregnancy หรือ Reye’s syndrome นอกจากนี้ยาบางชนิด เชนestrogen ขนาดสูงๆ จะทําใหเซลลตับถูกทําลายมากจนมีลักษณะคลาย fatty liver hepatitis ผูปวยสวนมากจะไมมีอาการผิดปกติ แตถาผูปวยมีอาการไมคอยสบาย ทองรวง ไข ดีซาน ปวดทอง ภาวะเม็ดเลือดขาวมากเกิน (leukocytosis) ทองมาน บวม และคัน แสดงวาเซลลตับถูกทําลายอยางถาวร ผูปวยเหลานี้จะมีการพยากรณโรคที่ไมดี ยากลุมอ่ืนที่อาจทําใหเกิด fatty liver เชน didanosine (ddI), และ zidovudine(AZT)

ตารางที่ 5.11 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิด acute hepatitis

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors NicotinamideChinese herbs NifedipineCo-trimoxazole NitrofurantoinCyproterone PhenytoinDantrolene PyrazinamideIsoniazid RifampicinKetoconazole SulfasalazineMethoxyflurane SulphonamidesMethyldopa TizanidineMonoamine oxidase inhibitors (MAOIs) Tricyclic antidepressants

4.1.2 ภาวะค่ังของน้ําดีแบบเฉียบพลัน (Cholestasis)ไดแก ภาวะที่เกิดการอุดตันของทอน้ําดี ซึ่งอาจเกิดเพียงบางสวนหรือทั้งหมด เปนผลให

เกิดการคั่งของกรดน้ําดี ภาวะคั่งของน้ําดีนี้อาจมีภาวะตับอักเสบรวมกับทอน้ําดีถูกทําลายหรือไมก็ไดผูปวยที่มีการอุดตันของน้ําดีเปนเวลานาน จะทําใหเซลลตับเกิดอักเสบ เปนรอยโรค และกลายเปนตับแข็งในที่สุด การคั่งของน้ําดีจากยาอยางเฉียบพลันมี 2 ชนิด คือ

- hepatocellular cholestasis เปนภาวะคั่งของน้ําดีที่มีการอักเสบของเซลลตับบางสวนรวมดวย ผูปวยกลุมนี้จะตรวจพบระดับ AST และ/หรือ ALT สูงมากกวาคาปกติ8 เทา ระดับ cholesterol สูงกวาปกติ และ alkaline phosphatase สูง 3-10 เทาของคาปกติ


88

- canalicular cholestasis เปนภาวะคั่งของน้ําดีที่ไมมีการอักเสบของเซลลตับเลยหรือมีก็เกิดนอยมาก ผูปวยกลุมนี้จะมีระดับ AST และ/หรือ ALT สูงมากกวาคาปกติไมถึง8 เทา ระดับ cholesterol ปกติ ระดับ alkaline phosphatase สูงมากกวาคาปกติไมถึง 3 เทา และระดับ bilirubin สูงกวา 42 ไมโครโมล/ลิตร หรือ 2. 5 มิลลิกรัม/เดซิลิตรผูปวยกลุมนี้มักไมมีอาการแสดงทางคลินิกอยางอื่นนอกจากภาวะดีซาน หรืออาจไมมีอาการแสดงที่ผิดปกติยกเวนผลตรวจทางชีวเคมีเทานั้น

ภาวะคั่งของน้ําดีทั้งสองชนิดจากยา มีอาการแสดงและผลตรวจทางชีวเคมีไมตางกันมาก ไดแกอาการคัน ดีซาน อุจจาระสีซีด และปสสาวะสีเขม ผูปวยอาจมีอาการปวดทองดานบนขวารวมดวย ระดับbilirubin มักสูงเกิน 170 ไมโครโมล/ลิตร หรือ 9.9 มิลลิกรัม/เดซิลิตร แตอาจพบ bilirubin สูงมากกวา 800ไมโครโมล/ลิตร หรือ 46.8 มิลลิกรัม/เดซิลิตร ในผูปวยบางรายได สวนระดับเอนไซม transaminase มักสูงปานกลาง ขณะที่ระดับ alkaline phosphatase จะสูงมากกวา 3 เทาของคาปกติ ยาที่ทําใหเกิดhepatocellular cholestasis เชน antidiabetics, phenothiazines , antithyroid , erythromycin estolate,amoxicillin – clavulanic acid และ TPN สวนชนิด canalicular cholestasis จะมีระดับ alkalinephosphatase สูงนอยกวา เชนจากยา anabolic steroid , และยาเม็ดคุมกําเนิด เปนตน

การพยากรณโรคของภาวะคั่งของน้ําดีจากยาทั้งสองชนิดมักดี อัตราตายจาก cholestasis คาดกันวานอยกวา 1% สวนใหญผูปวยจะหายเปนปกติสมบูรณหลังจากหยุดใชยา เชน ยาchlorpromazine เปนยาที่ทําใหเกิด cholestasis บอยดวยอุบัติการณ 0.5-1% หลังจากไดรับยาเพียง 2 สัปดาห ผูปวยจะมีระดับเอนไซมตับผิดปกติพรอมอาการแสดงทางคลินิก แตเมื่อหยุดใชยา 4 สัปดาห ผูปวยจะหายเปนปกติสมบูรณได นอกจากนี้ยังพบวามีผูปวยที่ใชยา phenothiazines ประมาณสามในสี่ที่มีระดับเอนไซมตับผิดปกติโดยไมไดแสดงอาการผิดปกติทางคลินิกรวมดวย

ตารางที่ 5.12 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดโรคตับชนิด canalicular cholestasis

Cyclosporin Oral contraceptivesFlucloxacillin TamoxifenGlibenclamide WarfarinGriseofulvin

4.1.3 โรคตับจากยาลักษณะผสมแบบเฉียบพลัน (Mixed injury)ยาบางชนิดอาจทําใหเกิดโรคตับชนิดมีการทําลายเซลลตับกอน แลวจึงเกิดภาวะคั่งของ

น้ําดีตามมาทีหลัง และยาบางชนิดทําใหเกิดโรคตับชนิดมีการคั่งของน้ําดีแลวมีการทําลายของเซลลตับตามมาทีหลัง ซึ่งเปนลักษณะของโรคตับจากยาที่พบไดบอยมาก เนื่องจากยาทําอันตรายทั้งตอเซลลตับ


89

และระบบน้ําดี จึงทําใหผลตรวจระดับ AST และ/ หรือ ALT สูงมากกวา 8 เทาของคาปกติ รวมกับระดับ alkaline phosphatase สูงมากกวา 3 เทาของคาปกติ

ตารางที่ 5.13 ตัวอยางที่ทําใหเกิดโรคตับชนิด hepatocellular cholestasis

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors KetoconazoleAzathioprine NitrofurantoinCarbimazole Non-steroidal anti-inflammatory drugsChlorpropamide PenicillamineCimetidine PhenindioneClavulanic acid Phenothiazines e.g. chlorpromazineCo-trimoxazole PhenytoinDextropropoxyphene RanitidineErythromycin SulphonamidesFlucloxacillin SulphonylureasFlutamide ThiouracilsFusidic acid TiclopidineGold salts Tricylic antidepressants

ยาที่ทําอันตรายตอตับในลักษณะผสมนี้มีหลายกลุม และแตละกลุมจะทําใหเกิดความผิดปกติของตับแตกตางกันไป เชน กลุม antiepileptics ทําใหเซลลตับถูกทําลายกอน กลุม neuroleptics ทําใหระบบน้ําดีอุดตันกอน hydrazine antidepressants ทําใหเซลลตับถูกทําลายกอน แต tricyclic antidepres-sants ทําใหระบบน้ําดีอุดตันกอน ยา flutamide ซึ่งใชเปนยารักษามะเร็งของตอมลูกหมาก จะทําใหเกิดโรคตับชนิดผสมเมื่อผูปวยไดรับยารักษาถึงสัปดาหที่ 48 ผูปวยที่ไดรับยา niacin รูปแบบยาเม็ดธรรมดามากกวาวันละ 3 กรัมหรือรูปแบบออกฤทธิ์เนิ่นมากกวาวันละกรัม จะเกิดโรคตับชนิดผสมนี้เชนกัน โรคตับชนิดผสมนี้มักแสดงอาการผิดปกติเพียงเล็กนอยในระยะแรก แลวโรคจะลุกลามจนกลายเปนโรคตับอักเสบเฉียบพลันชนิดรุนแรงอยางรวดเร็ว อัตราตายของโรคตับจากยาชนิดนี้ จึงขึ้นอยูกับจํานวนเซลลตับที่ถูกทําลายไป

4.2 โรคตับจากยาชนิดเรื้อรัง โรคตับอักเสบชนิดเรื้อรังจากยา อาจแบงเปนชนิดตางๆ ตามลักษณะทางพยาธิสภาพหรือรอย

โรคของตับ หรือแบงตามกลุมอาการแสดงทางคลินิกที่ผิดปกติไป เมื่อแบงโรคตับชนิดเรื้อรังจากยาตามรอยโรคของตับที่ตรวจพบ จะแบงเปน 5 กลุม คือโรคของเซลลตับ เชน chronic hepatitis, subacute hepatitisnecrosis , chronic steatosis , phospholipidosis หรือ fibrosis และ cirrhosis โรคของระบบน้ําดี เชนintrahepatic cholestosis หรือ biliary sclerosis โรคของหลอดเลือดในตับ โรค granulomatous และโรคมะเร็งตับ


90

4.2.1 โรคของเซลลตับจากยาแบบเรื้อรัง1) Chronic hepatitis การเกิดโรคตับอักเสบเรื้อรังจากยาของผูปวย อาจเปนชนิด

chronic active hepatitis ที่มีการอักเสบและมักลุกลามกลายเปนตับแข็งเสมอ หรือชนิด chronicpersistant hepatitis ที่มีการอักเสบรุนแรงนอยกวาและมีการลุกลามไปเปนตับแข็งไดนอยมาก รวมทั้งการอักเสบที่มีการตายของเซลลตับชนิดอื่นๆ ลักษณะของโรคตับอักเสบเรื้อรังจากยาชนิดนี้จะมีลักษณะคลายโรค autoimmune hepatitis (AIH) คือ มักเกิดกับเพศหญิงและตรวจพบ autoimmune marker ในเซรุมของผูปวยหลายชนิด เชน hyperglobulinemia, antinuclear antibodies, antisingle-strand DNA เปนตน

ตารางที่ 5.14 ลักษณะของโรคตับจากยาชนิดเรื้อรังLesion Associated

SyndromeBiochemical Markers Examples of Offending

AgentsALT/AST ALP

HepatocellularNecroinflammatory Chronic hepatitis 3-50x 1-3x Nitrofurantoin, minocycline,

methyldopaSteatosis Alcoholic steatosis 1-3x 1-3x Methotrexate,

glucocorticoidsPhospholipidosis Alcoholic hepatitis 1-5x Variable Amphophilic agents

Pseudoalcoholic Alcoholic hepatitis 1-5x Variable AmiodaroneChloestatic Injury

Cholangiodestructive Primary biliarycirrhosis

1-3x 3-20x Carbamazepine, haloperidol

Biliary sclerosis Sclerosingcholangitis

1-5x 3-20x Floxuridine

Granulomatous Hepatomegaly ;hepatitis

1-3x 3-20x Allopurinol, carbamazepine,hydralazine, quinine

Vascular LesionsPeliosis Hepatomegaly 1-3x <3x Anabolic steroids, oral

contraceptivesBudd-Chiari syndrome Congestive

hepatopathy2-20x Variable Oral contraceptives

Veno-occlusive Congestivehepatopathy

2-20x Variable Pyrrolizidine alkaloids,azathioprine

Sinusoidal dilation Hepatomegaly 3x Variable Oral contraceptives

Pericellular/sinusoidal fibrosis

Noncirrhotic portalHTN

1-3x Variable Vitamin A

NeoplasmAdenoma, carcinoma Asymptomatic

hepatic massVariable Variable Oral contracptives, anabolic

steroids

โรคตับอักเสบเรื้อรังจากยาชนิดนี้เกิดจากยาหลายกลุม และยาแตละกลุมแตละชนิดยังทําใหโรคตับที่เกิดมีลักษณะแตกตางกันอีกดวย เชน ยา clometacin, diclofenac, fenofibrate, methyldopa,minocycline, nitrofurantoin, oxyphenisatin, sulfonamides และticrynafen แมแตยาเสพติดเชนecstasy ก็ทําใหเกิดโรคตับอักเสบจากยาคลายกับโรคตับอักเสบชนิด AIH สวนยาparacetamol และ


91

isoniazid ทําใหเกิดโรคตับอักเสบจากยาคลายโรคไวรัสตับอักเสบ ซึ่งไมเกี่ยวกับกลไกทางภูมิคุมกันเหลานี้เปนตน ดังนั้นจึงอาจแบงโรคตับอักเสบเรื้อรังจากยาตามลักษณะของรอยโรคที่พบเปน 4 แบบ คือ

(1) กลุมยาที่ทําใหเนื้อตับถูกทําลายคลายกับโรค autoimmune hepatitis การเกิดพิษตอตับในลักษณะนี้ตองไดรับยาเปนระยะเวลานานพอสมควร อุบัติการณของโรคตับจากยาลักษณะนี้พบนอยกวา5% โดยมีลักษณะพิเศษคือ

- พบในเพศหญิงมากกวา 90% ของรายงาน- พบ hypergammaglobulinemia, antiorganelle antibodies- ยังคงตรวจพบในพลาสมาติดตอกันนานแบบเรื้อรัง(2) กลุมยาที่ทําใหเกิดตับอักเสบเรื้อรังโดยการสราง antibodies ตอสารที่ไดจากเมแทบอลิซึมของ

ยาผานกระบวนการ cytochrome P450 เกิดเปน neoantigen complex เชน ตรวจพบ methyldopa-antigen complex ในผูปวย และตับอักเสบเรื้อรังจากยาแบบที่ (2) นี้อาจตรวจไมพบ hypergamma-globulinemia ในทุกรายซึ่งตางจากแบบที่(1)

(3) กลุมยาที่ทําใหเกิดตับอักเสบเรื้อรังโดยตรวจไมพบ marker เกี่ยวกับระบบภูมิคุมกัน เพียงแตพบระดับเอนไซม transaminase สูงรวมกับพยาธิสภาพแบบตับอักเสบเรื้อรัง เชนยา etretinate, lisinopril,sulfonamides และ trazodone เปนตน

(4) กลุมยาทําใหเกิดตับอักเสบเรื้อรังโดยมีการทําลายเซลลตับอยางตอเนื่อง เชน ยา aspirin,paracetamol เปนตน

ตารางที่ 5.15 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดตับอักเสบเรื้อรัง

Cimetidine NitrofurantoinDiclofenac ParacetamolEtretintate PhenytoinHerbal medicines SulphonamidesIsoniazid Tricyclic antidepressantsMinocycline

แมวาโรคตับอักเสบเรื้อรังจากยาจะมีลักษณะของรอยโรคหลายแบบ แตอาการแสดงทางคลินิกจะเหมือนกัน คือ เปนอาการแสดงรวมของตับอักเสบเฉียบพลันและเรื้อรัง ผลการตรวจรางกาย พบตับโตและแข็ง มามโต และ spider angiomas โดยอาจมีอาการทองมาน ดีซาน เบื่ออาหารและออนเพลียรวมดวยหรือไมก็ได ผูปวยบางรายอาจมีอาการปวดขอดวย เมื่อตรวจการทําหนาที่ของตับจะพบระดับเอนไซมtransaminase สูงปานกลาง hypoalbuminemia และมีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เมื่อพบผูปวยตับอักเสบเรื้อรัง ตองนึกถึงยาที่ผูปวยใชเสมอ เพราะถาหยุดใชยาที่เปนสาเหตุแลว อาการผูปวยจะดีข้ึนและสวนมากจะหายเปนปกติสมบูรณภายใน 4 สัปดาห ยกเวนรายที่มีอาการรุนแรงมากอาจตองใชเวลารักษา


92

ตัวนานหลายเดือนจึงหายเปนปกติสมบูรณ แตถายังคงใชยาตอไป หลังจากมีอาการผิดปกติ โรคตับของผูปวยจะลุกลามกลายเปนตับแข็ง และเสียชีวิตในที่สุด

2) Subacute hepatic necrosis โรคตับจากยาชนิดนี้ตางจาก acute necrosis และchronic hepatitis คือ การทําลายของเซลลตับจากยาในชวงแรกจะเกิดชากวาโรคตับชนิด acute necrosisแตเมื่อเกิดแลวอาการจะทรุดลงเร็วกวาโรคตับอักเสบเรื้อรัง ทําใหผูปวยมีอาการของโรคตับอยางรุนแรง มีดีซานเพิ่มข้ึนมาก และตรวจพบพยาธิสภาพของตับแข็ง เชนโรคตับจากยา isoniazid, methyldopa และpropylthiouracil เปนตน

3) Chronic steatosis โรคตับที่เกิดจากมีไขมันสะสมอยูในเซลลตับชนิดเรื้อรังมักเปนแบบ macrovesicular และมีอาการแสดงทางคลินิกเพียงเล็กนอยเทานั้น เชนจากยา glucocorticoids,antineoplastics อยาง methotrexate และ แอลกอฮอล เปนตน ยา glucocorticoids จะทําใหเกิดsteatosis ที่ไมมีอันตราย ขณะที่steatosis ที่เกิดจากยา methotrexate จะลุกลามเปนตับแข็ง แตก็อาจพบchronic steatosis แบบ microvesicular แลวทําใหเซลลตับตายในระยะเวลาตอมาไดเชนกัน แมจะพบนอยกวา เชน จากยา valproic acid ซึ่งนอกจากทําใหมีไขมันสะสมในเซลลตับแลว ยังทําใหเกิดการทําลายของไขมันนั้น เปนผลใหผูปวยเกิดภาวะตับวายเรื้อรังรวมกับอาการทางสมอง และเสียชีวิต หรือจากยา tetracyclines เมื่อใหโดยฉีดเขาหลอดเลือดดําในขนาดสูงกวา 1.5 กรัม/วัน ทําใหเกิด steatosis ที่มีอัตราตายสูงมาถึง 70-80% และแมผูปวยจะรอดชีวิต โรคตับเองผูปวยเหลานี้ก็มักดําเนินตอไปเปนโรคตับแข็งในที่สุด เปนตน

4) Phospholipidosis โรคตับที่เกิดจากการสะสมของ phosholipids ในเซลลตับแทนไขมัน โดยเฉพาะบริเวณ lysosomes โรคตับชนิดนี้มักไมแสดงอาการผิดปกติทางคลินิก เพียงแตตรวจพบระดับเอนไซมของตับผิดปกติเล็กนอย ลักษณะเดนที่ตรวจพบจากผูปวยคือ ตับโต และอาจตรวจพบการสะสมของ phospholipids ในอวัยวะอื่นๆ เชน ปอด ตอมไทรอยด ผิวหนัง และปลายประสาท หรือไมก็ไดและรอยโรคเหลานี้มักลุกลามกลายเปนโรคตับแข็งในภายหลัง เชนจากการใชยา amiodarone หรือperhexiline maleate หรือ diethylaminoethoxyhexestrol เปนตน

5) Fibrosis and cirrhosis การอักเสบของตับอยางเรื้อรังทําใหมีการสะสมของ collogenในตับเพิ่มมากขึ้นจนเกิดเปน fibrosis โดยไมจําเปนตองมีการตายของเซลลตับบางสวนรวมดวย และfibrosis บางสวนอาจหายกลับเปนปกติได แตถาการอักเสบนั้นลุกลามตอไปจนกลายเปนโรคตับแข็งแลวพยาธิสภาพของตับจะไมสามารถหายไดอีก (irreversible) ผูปวยที่ตับเกิด fibrosis จากการใชยาจะมีระดับเอนไซม transaminase สูงเพียงเล็กนอยและไมใชตัวชี้วัดที่ดีถึงอันตรายที่กําลังเกิดขึ้นกับตับ การเกิดโรคตับแข็งซึ่งถือเปนระยะสุดทายของตับอักเสบเรื้อรังจากทุกสาเหตุ เชน chronic cholestasis,steatohepatitis หรือ chronic hepatitis นั้น แมจะหยุดใชยาที่เปนสาเหตุแลวโรคก็อาจยังคงลุกลามตอไปอีก เชน methotrexate และ vitamin A ขนาดสูงทําใหตับอักเสบและคอย ๆ ลุกลามเปนโรคตับแข็งอยาง


93

ชาๆ โดยผูปวยไมมีอาการแสดงทางคลินิกหรือตรวจพบการทําหนาที่ของตับผิดปกติเลย เมื่อผูปวยเกิดโรคตับแข็งแลวจะตรวจพบผูปวยมีตับโต ทองมานและ portal hypertension ซึ่งเปนอาการของโรคตับข้ันสุดทาย การใชยา methotrexate ขนาดสูงทําใหเกิด fibrosis และตับแข็ง จากการศึกษาพบวา การใชยาmethotrexate ขนาดสูงทุกวัน จะเกิดพิษกับตับมากกวาการใชยาเพียงสัปดาหละครั้งดวยขนาดใชยาสะสมเชน ในการรักษาผูปวยโรค psoriasis และ arthritis ปจจัยเสริมที่ทําให methotrexate เกิดพิษตอตับสูงข้ึน คือผูปวยเปนโรคตับอยูกอน ด่ืมแอลกอฮอลหรือเปนโรคเบาหวานและอวน อุบัติการณของโรคตับจากยา methotrexate พบในผูปวยโรค psoriasis สูงกวาผูปวยโรค arthritis อาจเนื่องจากตองใชขนาดยาในการรักษาสูงกวาและผูปวย psoriasis มักมีโรคพิษสุรารวมดวย สารเคมีที่พบวาทําใหเกิดโรคตับชนิดfibrosis และ portal hypertension จากการไดรับยาติดตอกันเปนเวลานานอีกอยางคือ สารหนู (arsenic)ซึ่งมักเกิดจาการใชยาสมุนไพรที่มีสารหนูผสมอยู

4.2.2 ภาวะค่ังของน้ําดีแบบเรื้อรัง มี 2 ชนิดคือ1) Chronic cholestasis ผูปวยจะมีอาการแสดงทางคลินิกและพยาธิสภาพคลายโรค

primary biliary cirrhosis ตางกันที่ chronic cholestasis จากยาทําใหผูปวยเกิดภาวะดีซานที่รุนแรงและเปนรวดเร็วกวา (ตารางที่ 5.16)

ตารางที่ 5.16 ขอแตกตางของลักษณะโรค chronic cholestasis จากยาและ primary biliary cirrhosisCharacteristics Drug-Induced Chronic

CholestasisPrimary Biliary Cirrhosis

Associated disease Drug intake Clinical symptoms

Laboratory Makers Bilirubin ALT/AST Alkaline phosphataseHistologic Markers Ductopenia Nonsuppurative cholangitis Hepatic granulomas

IrrelevantPhenothiazines, organic arsenicalsPruritus, early severe jaundice,xanthomas, hepatomegaly,splenomegaly, cirrhosis

1-20 mg/dL2-8x3-10x

SlightAbsentAbsent

Sicca syndromeNonePruritus, latent mild jaundice, xanthomas, hepatomegaly, splenomegaly, meloderma, cirrhosis

1-5 mg/dL2-8x3-10x

RemarkablePresentPresent

Acute cholestasis ก็อาจทําใหเกิด chronic cholestasis ไดเชนกัน อาการแสดงที่มักพบในผูปวย คือ คัน เกิดดีซานอยางรวดเร็ว ระดับ bilirubin และ alkaline phosphatase สูงมาก แตระดับ ASTและ ALT สูงปานกลาง เมื่อโรคลุกลามมากขึ้น ผูปวยจะเกิด xanthomatosis ทองมาน บวม และ portalhypertension จากการตรวจพยาธิสภาพของตับจะพบ vanishing bile duct syndrome ยาที่อาจเปน


94

สาเหตุของโรค chronic cholestasis เชน ajmaline, carbamazepine, co–amoxiclav, erythromycin,flucloxacillin, haloperidol, imipramine, phenothiazines (chlorpromazine, prochlorperazine)phenytoin, sulfamethoxazole – trimethoprim, thiabendazloe, tolbutamide และ organic arsenicalsเปนตน พบวาแมจะหยุดใชยาสาเหตุแลว ผูปวยจะยังคงมีดีซาน ระดับ alkaline phosphatase และgamma – glutamyltransferase สูงติดตอกันอีกหลายป บางรายอาจพบความผิดปกติของระดับเอนไซมทั้งสองตัวนี้ตลอดชีวิตเลยก็ได

2) Biliary sclerosis เปนพิษของยาตอตับชนิดมีการทําลายบริเวณทอน้ําดีจากการใหยาวิธีintrahepatic arterial infusion ของยา floxuridine (5 FUDR) ผูปวยจะมีอาการปวดทองดานบน เบื่ออาหาร น้ําหนักลด และดีซาน ระดับ alkaline phosphatase สูงมากกวาคาปกติ 3 เทา แตระดับเอนไซมtransaminase สูงนอยกวา 5 เทาของคาปกติ ยาอีกตัวที่มักทําใหเกิด biliary sclerosis คือ formalin ที่ร่ัวเขาไปในทอน้ําดีระหวางทําการผาตัด

4.2.3. โรคของหลอดเลือดในตับ (vascular lesions)มียาหลายชนิดที่ทําใหเกิดพิษตอตับตรงบริเวณหลอดเลือดของตับ กลุมยาที่เปนสาเหตุ

ของโรคตับชนิดนี้ที่พบมากที่สุด คือ ยารักษามะเร็ง รองลงมาคือ pyrrolizidine alkaloids และฮอรโมนเพศโรคเกี่ยวกับหลอดเลือดของตับจากยาที่พบมาก คือ veno – occlusive disease (VOD) เกิดจากการตีบเล็กลงของหลอดเลือดสวน hepatic venules จากการเกาะกันของ connective tissue โดยไมเกี่ยวของกับการเกิดลิ่มเลือด เปนผลใหเนื้อตับมีเลือดคั่ง (congestion) และตายบางสวนจากการอุดตันของหลอดเลือดผูปวยจะมีอาการปวดทองดานบนขวาอยางเฉียบพลัน ทองมาน ตับโต ระดับเอนไซม transaminaseสูงปานกลาง และอาจมีอาการดีซานดวย ถาอาการรุนแรงมากอาจลุกลามเปนโรคตับวาย หรือกลายเปนโรคตับแข็งในกรณีที่ผูปวยรอดชีวิต ในทางตรงขาม การอุดตันของหลอดเลือดในตับอาจทําใหโรคตับของผูปวยกลายเปนโรคตับแข็งอยางชาๆ และอาจใชเวลาหลายปกวาผูปวยจะแสดงอาการแทรกซอนจากโรคตับแข็งใหเห็น โดยเฉพาะโรคมะเร็งตับ ยาที่เปนสาเหตุของการเกิดโรคของหลอดเลือดตับชนิดนี้ คือ ยารักษามะเร็ง เชน azathioprine, dactinomycin, dacorbazine, busulfan หรือ cyclophosphamide ขนาดสูง พบวา ผูปวยที่ใชยา busulfan หรือ cyclophosphamide ขนาดสูงสําหรับการปลูกถายไขกระดูก จะเกิด veno – occlusive disease ในตับประมาณ 25% ความเสี่ยงของการเกิดอาการแทรกซอนนี้ ลดลงไดโดยการปรับขนาดยาใหเหมาะสมรวมกับใช heparin prophylaxis นอกจากยารักษามะเร็งแลวสมุนไพรที่มี pyrrolizidine alkaloids ก็เปนสาเหตุสําคัญอีกอยางหนึ่ง

Budd – Chiari syndrome เกิดจากการอุดตันของ hepatic vein จากการเกิดลิ่มเลือด อาการแสดงของผูปวยจะคลายกัน veno-occlusive dissease ของตับ โดยมีรายงานวาพบจากการใชยาเม็ดคุมกําเนิดแตมีอุบัติการณตํ่ามาก


95

Peliosis hepatitis เปนโรคของหลอดเลือดตับที่พบนอยมากเชนกัน เกิดจากมีถุงหรือโพรงเลือดในเนื้อตับ โรคนี้อาจเกิดขึ้นอยางเฉียบพลันหรือเร้ือรังก็ได ผูปวยจะมีตับโต ดีซาน หรือตับวาย ในบางคร้ังถุงเลือดเหลานี้อาจแตกทําใหเกิดกลุมอาการ hemoperitoneum ข้ึนในผูปวย โดยมีรายงานวาโรคนี้เกี่ยวของกับการใชยา androgen และเกิดหลังจากไดรับยาแลวอยางนอย 6 เดือน นอกจากนี้อาจเกิดจากการใชยา estrogen, tamoxifen, danazol, และ azathioprine เปนตน

Portal hypertension จากยาอาจเกิดรวมกับโรคตับแข็งหรือไมก็ได เชน การเกิด hepatorenalsclerosis จากยารักษามะเร็ง การใช vitamin A ขนาดสูง หรือสารเคมีจากสิ่งแวดลอม เชน inorganicarsenicals,copper sulfate และ vinyl chloride เปนตน ผูปวยจะตรวจพบมามโต ภาวะเม็ดเลือดขาวนอยภาวะเกล็ดเลือดนอย ภาวะพรองเม็ดเลือดทุกชนิด (pancytopenis) หรือ esphageal varices เปนตน

4.2.4. Granulomatous hepatitisGranulomas ของตับที่เกิดจากยา มีลักษณะเปนแบบ noncaseating ที่ลอมรอบดวย

eosinophils และมักเกี่ยวของการเกิด granulomas ภายนอกตับ รวมกับอาการแสดงของระบบอื่นๆ พบวา granulomatous hepatitis มีสาเหตุจากยาประมาณ 2-29% ผูปวยจะมีอาการไข รูสึกไมสบาย ปวดศีรษะ และปวดกลามเนื้อหลังจากไดรับยาแลว 10 วันถึง 4 เดือน และตรวจพบมานโตในผูปวยราว 15%granulomatous hepatitis อาจเกิดรวมกับการทําลายเซลลตับและการคั่งของน้ําดี โดยเกิดจากกลไกทางภูมิคุมกัน เชนจากยา allopurinol, methyldopa , penicillins, phenytoin, quinidine และ sulfonamidesหรือ อาจไมมีการทําลายของเซลลตับรวมดวย เชนจากยา gold salts เมื่อหยุดใชยาอาการแสดงความผิดปกติตาง ๆ จะกลับหายเปนปกติสมบูรณได

ตารางที่ 5.17 ตัวอยางยาที่อาจทําใหเกิด granulomatous hepatitis

Allopurinol PhenylbutazoneCarbamazepine PhenytoinChlorpromazine ProcainamideGold QuinidineHydralazine QuinineMethyldopa SulfasalazineNitrofurantoin SulphonamidesPenicilin Sulphonylureas

4.2.5. โรคมะเร็งตับโรคมะเร็งตับที่เกิดจากยาและสารเคมีมีทั้งชนิด carcinoma และ sarcoma- แตโรคมะเร็ง

ตับที่เกิดจากยามักเปนชนิดไมอันตรายและหายไดเมื่อหยุดใชยา ยกเวนกรณีของโรคมะเร็งตับที่เกิดจากการสัมผัสกับสารเคมีที่เปนพิษนั้นอยูเปนเวลานาน ยาที่พบวาเปนสาเหตุของมะเร็งตับ เชน androgens,


96

estrogens และสารฮอรโมนอื่นๆ จากการศึกษาพบวาผูที่สัมผัสกับ polyvinyl chloride ซึ่งใชในอุตสาหกรรมพลาสติกหลายชนิดเปนเวลานานอยางนอย 3 ป จะเกิดมะเร็งตับชนิด angiosarcomaผูปวยหญิงที่ใชยาเม็ดคุมกําเนิดมีความเสี่ยงที่จะเกิดมะเร็งตับสูงกวาผูปวยหญิงที่ไมไดใชยาเม็ดคุมกําเนิดประมาณ 20 เทา หากใชยาเม็ดคุมกําเนิดนอยกวา 10 ป แตถาใชยาเม็ดคุมกําเนิดนานกวา 10 ป ความเสี่ยงจะเพิ่มเปน 100 เทา เชนเดียวกับการใช anabolic steroids ในผูปวยชาย นอกจากนี้มะเร็งตับชนิดangiosarcomas ซึ่งพบนอยมากนั้น ประมาณหนึ่งในสามของผูปวยมีสาเหตุจากการสัมผัสกับสารหนูเกลือทองแดง thorium dioxide หรือ vinyl chloride

โดยทั่วไป การพยากรณโรคตับจากยาจะดีเมื่อสามารถหยุดยาทันทีที่พบ และการพยากรณโรคยังขึ้นกับระยะเวลาที่เกิดโรค ชนิดของโรคตับจากยาที่เปน และโรคตับนั้นเปนชนิดหายกลับเปนปกติไดหรือไมดวย ยิ่งเซลลตับถูกทําลายมากเทาไร การเกิดภาวะตับวายและเสียชีวิตก็ยิ่งเกิดไดมากข้ึน และโรคตับชนิดมีการคั่งของน้ําดี จะเปนโรคตับที่มีการพยากรณโรคดีที่สุด

5. การประเมินการเกิดโรคตับหรือตับอักเสบจากยา

การประเมินวาโรคตับหรือภาวะตับอักเสบของผูปวยที่เปนอยู เกิดจากยาที่กําลังใชอยู หรือจากยาที่เคยใชมากอน มีหลายปจจัยตองนํามารวมพิจารณาดวย ไดแก ลักษณะของผูปวย ยาที่กําลังใชอยูและยาที่เคยใชมากอน เวลาที่เร่ิมแสดงอาการผิดปกติ เวลาที่อาการผิดปกติหายไป อาการแสดงทางคลินิกการตัดสาเหตุอ่ืนๆ ที่ทําใหเกิดโรคตับออกไปกอน ผลตรวจการทําหนาที่ของตับ และผลตรวจชิ้นเนื้อของตับเนื่องจากโรคตับหรือภาวะตับอักเสบจากสาเหตุตางๆ จะมีอาการแสดงทางคลินิกและผลตรวจการทําหนาที่ของตับที่ผิดปกติไปคลายๆ กัน จึงเปนการยากที่จะชี้ชัดหรือยืนยันวาโรคตับของผูปวยเกิดจากยาที่สงสัยนอกจากจะพิจารณาถึงความสัมพันธของระยะเวลาตั้งแตเร่ิมไดรับยาจนกระทั่งแสดงอาการตับอักเสบรวมกับผลที่เกิดขึ้นหลังจากหยุดใชยาที่สงสัย

การตรวจการทําหนาที่ของตับ ที่ทําเปนประจําคือการตรวจ aspartate aminotransferase,alanine aminotransferase, alkaline phosphatase และ total bilirubin นอกจากนี้อาจมีการตรวจเกี่ยวกับการทําหนาที่ดานสังเคราะหของตับ คือ total protein, albumin และ prothrombin time ผูปวยที่เปนโรคตับจากยามักตรวจพบระดับของ gamma glutamyl transferase สูงรวมดวย และมีการตรวจconjugated bilirubin ในผูปวยที่สงสัยวามีการอุดตันของทางเดินน้ําดี สวนการตรวจชิ้นเนื้อของตับจะใชกรณีที่สงสัยวามีความผิดปกติของเซลลตับอยางเฉียบพลันจากยา


97

ปจจัยที่ใชประเมินวาโรคตับของผูปวยเกิดจากยาหรือไม 1. ลักษณะของผูปวย การสัมภาษณเกี่ยวกับขอมูลพื้นฐานของผูปวยอยางเปนระบบ ไดแกเพศ อายุ การแพยา อาชีพ การตั้งครรภ โรคประจําตัว เชน โรคเบาหวาน โรคตับที่เปนอยูกอน โรคไต รวมถึงภาวะโภชนาการของผูปวย เพราะผูปวยที่เปนโรคขาดอาหาร โรคอวน โรคพิษสุรา อาจมีผลตอเมแทบอลิซึมของยาที่ใช ประวัติทางสังคม เชนการสูบบุหร่ี ใชยาเสพติด ประวัติครอบครัวหรือโรคทางพันธุกรรมเพื่อใชเปนขอมูลชวยประเมินปจจัยเสี่ยงของผูปวยวามีอะไรบาง (ตารางที่ 5.6 ) เชน กลุมทุโภชนาการโรคพิษสุรา จะทนตอขนาดยาของ paracetmol ตํ่ากวาผูปวยทั่วไป และอาการแสดงที่ผิดปกติก็มักรุนแรงกวาผูปวยอื่นดวย ปฏิกิริยาของยาบางอยางอาจรุนแรงมากขึ้นเมื่อรับประทานอาหารบางประเภทรวมดวยเชน เนื้อยาง หรือผูปวยอาจรับประทานสารพิษโดยบังเอิญทั้งครอบครัว เชน เห็ดพิษ เปนตน

2. ยาที่กําลังใชอยูและยาที่เคยใชมากอน การประเมินโรคตับจากยา จําเปนตองทราบรายละเอียดของยาทุกชนิด ที่ผูปวยกําลังใชหรือเคยใชมากอน โดยเฉพาะยาที่ใชในชวง 90 วันกอนแสดงอาการตับอักเสบ ไดแก ขนาดยา ระยะเวลาที่ใชยา วิถีการใหยา และรูปแบบของยาที่ใช เพราะยาแตละรูปแบบอาจทําใหเกิดพิษไดแตกตางกัน เชน ยา niacin หรือวิตามินบี 3 ใชเปนยาลดไขมันในเลือดไดดีที่ขนาด 1-2 กรัม วันละ 3 คร้ัง แตเปนยาที่อาจทําใหเกิดโรคตับ โดยเฉาะ acute hepatocellular necrosis,cholestasis, หรือ chronic hepatitis with portal fibrosis เมื่อรับประทานยาติดตอกันนาน จากการศึกษาพบวา ถาผูปวยรับประทานยา niacin ชนิดยาเม็ดธรรมดา ดวยขนาดไมเกินวันละ 3 กรัม โอกาสเกิดโรคตับจากยาจะพบนอยมาก แตถาผูปวยรับประทานยาชนิดออกฤทธิ์เนิ่น ดวยขนาดเพียงวันละกรัมผูปวยจะมีความเสี่ยงในการเกิดโรคตับสูงกวา จากการรับประทานยาเพียง 2 เดือน ก็เร่ิมตรวจพบการทํางานของตับผิดปกติ เชน ตรวจพบระดับ transaminase สูงกวาคาปกติ 3 เทาในผูปวย 52% แตไมพบความผิดปกติในผูปวยกลุมที่ใชยาเม็ดธรรมดา ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหผูปวยมีโอกาสเกิดโรคตับสูงนอกจากเรื่องรูปแบบยา คือโรคตับที่เปนอยูกอนแลว การดื่มแอลกอฮอลหนัก และเปนโรคเบาหวานรวมดวย เมื่อหยุดใชยา อาการผิดปกติจะคอยๆ หายไปภายใน 2-3 สัปดาห ผูปวยที่ใชยา niacin อยู ถาตองการเปลี่ยนรูปแบบยาจากยาเม็ดธรรมดาเปนยาเม็ดชนิดออกฤทธิ์เนิ่น เพื่อความรวมมือในการใชยาของผูปวย ตองลดขนาดยาลง 50-70% มีการเฝาระวังและติดตามการทําหนาที่ของตับภายใน 6 สัปดาหแรกที่มีการปรับขนาดยา และติดตามตอทุก 3 เดือนหลังจากนั้นตลอดการรักษาดวยยา niacin เนื่องจากยาตัวนี้จัดเปนวิตามินตัวหนึ่งจึงตองระมัดระวังเพิ่มข้ึน เพราะผูใชยาจะเขาใจผิดวาวิตามินทุกชนิดจะรับประทานมากเทาไรก็ไมเปนอันตราย

ในกรณีที่ผูปวยใชยาอยูหลายชนิดรวมกัน การประเมินวายาตัวไหนควรเปนสาเหตุของโรคตับที่เกิดขึ้น ตองพิจารณาถึงความเปนไปไดหรืออุบัติการณเกิดพิษจากยาแตละตัวประกอบดวย เชน ยาdigoxin, theophylline เปนยากลุมที่ทําใหเกิดโรคตับนอยมาก ขณะที่ยากลุม NSAIDs เชน sulindac,piroxicam, diclofenac และ salicylates หรือยากลุมปฏิชีวนะ เชน erythromycin, amoxicillinclavulanic acid เปนกลุมยาที่มีอุบัติการณทําใหเกิดโรคตับสูง เปนตน


98

ตาราง 5.18 ยาที่ทําใหเกิดตับวายฉับพลันยาที่พบไดไมบอย ยาที่ใหรวมกันแลวเกิดบอย ยาที่พบไดนอย

IsoniazidValproic acidHalothanePhenytoinSulfonamidesPropylthiouracilAmiodaroneDapsone

Trimethoprim-sulfamethoxazoleRifampicin-isoniazidAlcohol-acetaminophenAmoxicillin-clavulanic acidAcetaminophen-isoniazid

CarbamazepineOfloxacinKetoconazoleImipramineInterferon-alfaLisinoprilNicotinic acidEtoposide

นอกจากตองทราบเกี่ยวกับยาที่ผูปวยใชตามแพทยส่ังแลว ยังตองทราบเกี่ยวกับยาที่ผูปวยซื้อใชเอง ยาคุมกําเนิด ยาสมุนไพร วิตามิน อาหารเสริม และยาเสพติด ซึ่งผูปวยอาจนึกไมถึงวา สารเหลานี้ก็จัดเปนยาที่อาจทําใหเกิดโรคตับไดเชนกัน ตัวอยางเชน ยาโคเคน มีรายงานวาทําใหเกิดโรคตับชนิดcentrilobular necrosis โดยเขาใจวายานี้จะมีพิษตอเซลลตับโดยตรง นอกจากนี้ยาโคเคนยังเปนยาที่กระตุนเอนไซมผาน CYP 3A) ยา ecstasy ซึ่งเปนยากลุมเดียวกับ amphetamine มีรายงานวาทําใหเกิดacute hepatocellular necrosis และบางรายโรคลุกลามเปนตับวายฉับพลัน เปนเหตุใหผูใชยาเสียชีวิต แตผูใชยาบางรายอาจเกิดอาการทางตับไมรุนแรง เชน มีอาการแสดงคลายเปนโรคไวรัสตับอักเสบ เปนตนผูใชยามักแสดงอาการผิดปกติทางตับหลังจากใชยา ecstasy ติดตอกันนานหลายเดือน แมแตการฉีดหรือกินยาเสพติด ก็อาจเกิดพิษตอตับไดไมทางตรงก็ทางออม เนื่องจากสารปนเปอนในยาเสพติดเปนสารพิษตอตับเชนกัน

โรคตับหรือภาวะตับอักเสบของผูปวยอาจมีสาเหตุจากสารเคมีที่พบจากสิ่งแวดลอม หรือการประกอบอาชีพของผูปวย เชน สารหนูที่ผสมอยูในยากําจัดศัตรูพืช ทําใหเกิดตับอักเสบทั้งชนิดเฉียบพลันหรือเร้ือรัง แมแตทองแดง carbon tetrachloride และ vinyl chloride ก็เปนสารพิษจากสิ่งแวดลอมที่อาจทําใหเกิดตับอักเสบ แมสารเหลานี้จะไมทําใหเกิดโรคตับดวยตัวมันเอง แตก็เปนสารที่เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคตับใหมากขึ้น (ตารางที่ 5.19)

ตารางที่ 5.19 สารพิษตอตับจากสิ่งแวดลอมและการประกอบอาชีพToxin Group Associated With Exposure

ArsenicCarbon tetrachlorideCopperDimethyl formanide2,4-Dichlorophenoxyacetic acidFluorineTolueneTrichloroethyleneVinyl chloride

Chemical, construction, agricultural workersChemical plant workers, laboratory techniciansPlumbers, Copper foundry workersChemical plant workers, laboratory techniciansHoriculturalists, gardening enthusiastsChemical plant workers, laboratory techniciansChemical and agricutural workers, laboratory techniciansPrinters, dye workers, cleaners, laboratory techniciansPlastics plant workers


99

*A partial list of environmental toxins that can cause liver injury. At lower exposure rates, these compounds may alsopredispose the patient to liver injury from a drug.

นอกจากนี้ การใชยาสมุนไพรก็อาจเปนสาเหตุของการเกิดโรคตับได เพราะปจจุบันนิยมใชยาสมุนไพรกันมาก ผลขางเคียงหรืออาการไมพึงประสงคจากการใชยาสมุนไพรตางๆ เชน ในป 2542 มีรายงานการเกิดภาวะตับอักเสบเฉียบพลันในระดับความรุนแรงตั้งแตนอยไปจนมาก จากการใชยาสมุนไพร“ข้ีเหล็ก” ที่มีจําหนายในรูปยาเม็ด อยางนอย 9 ราย โดยมีความประสงคเพื่อใชรักษาโรคหรือบํารุงสุขภาพใหแข็งแรง ผูปวยเหลานี้ใชยาขี้เหล็กในขนาด 20-40 มิลลิกรัม/วัน (ขนาดยาเม็ดละ 10 มิลลิกรัม) เปนเวลา7-60 วัน ผูปวยบางรายไมมีอาการทางคลินิก มีเพียงผลการทําหนาที่ของตับผิดปกติ ผูปวยบางรายมีอาการทางคลินิก เชน ออนเพลีย คลื่นไสและอาเจียนรวมดวย ผูปวยตองใชเวลารักษากวาที่จะมีอาการดีข้ึน และตับมีการทําหนาที่ตามปกติ นาน 5 - 6 เดือน มีผูปวย 2 รายไดทดลองใชยาขี้เหล็กซ้ําใหม พบวาเกิดอาการตับอักเสบอีก และมีผูปวย 3 ราย ที่เจาะตับเพื่อตรวจชิ้นเนื้อ พบวาผลตรวจเขาไดกับภาวะตับอักเสบจากยา

สวนยาสมุนไพรที่มีรายงานวาทําใหเกิดโรคตับหรือภาวะตับอักเสบในตางประเทศมีมากมายหลายชนิด เนื่องจากปจจุบันประชาชนนิยมใชยาสมุนไพรดวยเหตุผลตางๆ กัน เชน ยาระงับปวด ยาระงับประสาท อาหารเสริม ยาลดน้ําหนักและยารักษาโรคผิวหนัง เปนตน พิษตอตับจากยาสมุนไพรเหลานี้มักเกิดจากการใชยามากกวาขนาดแนะนํา และอาจเพราะใชยาติดตอกันนานดวย โรคตับที่เกิดจากยาสมุนไพรนั้นถาหยุดใชยา มักหายเปนปกติสมบูรณ เชน ชาสมุนไพรจีน ชื่อ Jin bu huan ใชเปนยาระงับปวดและยาระงับประสาท มีผูปวย 7 รายใชยานี้ในขนาดปกติ ติดตอกันนาน 7 - 52 สัปดาห (เฉลี่ย 20สัปดาห) แสดงอาการผิดปกติ คือ ไข ออนเพลีย คลื่นไส คัน ปวดทอง ดีซาน และตับโต ตรวจพบเอนไซมtransaminase สูงกวาคาปกติ 20 - 50 เทา มีผูปวย 1 ราย ที่ใชยาติดตอกันนาน 12 เดือน เมื่อทําการเจาะตับเพื่อตรวจชิ้นเนื้อ พบวาเปน lobular hepatitis with microvesicular steatosis และอาการของโรคตับก็หายไปหลังจากหยุดใชยา 8 สัปดาห และผูปวยสวนใหญเปนเพศหญิง เมื่อทดลองใหยาซ้ําใหม ก็แสดงอาการของโรคตับอีก Pennyroyal oil ไดจากตนสะระแหน ชนิดหนึ่ง นิยมใชเปนสารแตงกลิ่น มีรายงานวาทําใหเกิดโรคตับชนิด acute centrilobular necrosis และอาจลุกลามกลายเปนโรคตับวายฉับพลันจนผูปวยเสียชีวิตได เนื่องจากมีสาร pulegone ไปทําลายตับ Comfrey tea เปนสาเหตุของการเกิดโรคตับที่พบบอยมากเชนกัน เนื่องจากมีสารพิษคือ pyrrolizidine alkaloids ทําใหเกิดโรคตับชนิด veno–occlusivedisease (VOD) นอกจากนี้ยังมีรายงานวามารดาที่ด่ืมชานี้ระหวางตั้งครรภ ทําใหทารกที่เกิดมาตองเสียชีวิตจากโรคตับชนิด VOD โดยมารดาแข็งแรงเปนปกติดี Germander เปนยาสมุนไพรที่ใชลดความอวนพบวาทําใหเกิดภาวะตับอักเสบเฉียบพลันหลังจากรับประทานยาเพียง 2 เดือน เมื่อหยุดใชยาอาการจะดีข้ึนเอง แตถายังคงใชยาตอไป โรคจะลุกลามเปน active chronic hepatitis และโรคตับแข็งในที่สุด เพราะ


100

สารสกัดจาดพืชชนิดนี้ คือ กลุม furono diterpenoids มีกลไกทําใหตับมี glutathione ลดนอยลง และผูปวยบางรายยังมีอาการแสดงทางคลินิกคลายโรคตับชนิด autoimmune active chronic hepatitis จึงคาดวาอาจมีกลไกเกี่ยวกับทางภูมิคุมกันที่ทําใหผูใชยาเกิดโรคตับ Chaparral เปนสมุนไพรที่ใชเปนยาตานอักเสบและยาตานไวรัสสําหรับผูปวยโรค AIDS มีรายงานวายาสมุนไพรนี้ทําใหเกิดโรคตับชนิด acutehepatocellular necrosis หรือชนิดมีการคั่งของน้ําดี หรือชนิด chronic hepatitis with cirrhosis โดยผูปวยจะเริ่มแสดงอาการผิดปกติหลังจากใชยา 3-52 สัปดาห และเมื่อหยุดยา อาการจะหายเปนปกติเปนตน

แมแตวิตามินที่ผูปวยซื้อกินเอง หากใชในปริมาณสูงมาก ก็อาจทําใหเกิดอันตรายไดเชนกัน เชนvitamin A ปริมาณวิตามินเอ ที่แนะนํา คือ 4,000-5,000 หนวยตอวัน วิตามินเอจะเก็บสะสมอยูในตับประมาณ 90% เพื่อทําหนาที่เปนเซลลสรางเสนใยของ sinusoids วิตามินเอใชเปนยารักษาโรคสะเก็ดเงิน(psoriasis) ซึ่งผิวหนังมีลักษณะคลายกับขาดวิตามินเอ และเชื่อวาใชปองกันโรคมะเร็งและโรคขออักเสบจากการศึกษาพบวา ผูปวยที่กินวิตามินเอวันละ 50,000 หนวย ติดตอกันนาน 2 ป หรือมากกวา จะเริ่มแสดงอาการผิดปกติ และโรคมักลุกลามเปนโรคตับแข็ง จากการกินวิตามินเอ วันละ 25,000 หนวย นาน 6ป หรือกินวิตามิน เอ วันละ100,000 หนวย นาน 2 ปคร่ึง และผูปวยที่มีโรคไตวายรวมดวยมีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคตับสูงขึ้น อาการแสดงของพิษจากวิตามินเอเกินขนาด คือรูสึกไมสบาย ละเหี่ยใจ ออนเพลีย ผมรวง กลามเนื้อออนแรง คันตามผิวหนัง มีการหลุดลอกของผิวหนัง (exfoliative dermatitis) และตับอักเสบเมื่อหยุดใชยา อาการจะคอยๆ หายเปนปกติ nicotinic acid หรือ niacin เปนวิตามินอีกตัวที่ผูปวยนิยมซื้อใชเอง เพราะสามารถใชเปนยาลดไขมันในเลือดได เมื่อใชในขนาดสูงติดตอกันนาน ก็อาจเปนพิษตอตับได เปนตน

ตารางที่ 5.20 ยาสมุนไพรบางชนิดที่มีรายงานวาทําใหเกิดโรคตับในผูใชยาHerb Proposed Use Toxic Ingredient Feature of Hepatic Injury

ComfreyGordolobo yerba teaMate teaChinese medicinal tea

Jin Bu Huan

Chinese herbsGermander (tea, capsules)

Chaparral leafMistletoe/skullcap/valerian

Margosa oilPennyroyal oil (squawmint)

Oil of cloves

Health tonic

Health tonic

Sedative, analgesic

Eczema, psoriasisWeight reduction, health tonicHerbal remedyHerbal tonic, cathartic

TonicAbortifacient, herbal remedyDental pain

Pymolizidine alkaloids

T’u-san-chi’I(compositae)Lycopodium serratum

ManyTeucrium chamaedrys

Larrea tridentaSenna, podophylin, aloinMelia azadirachta indicaLabiatae plants(possibly diterpenes)Unknown

Veno-occlusive disease

Veno-occlusive disase

Hepatocellular injury : hepatitis, fibrosis, steatosisNonspecific hepatic injuryHepatitis : necrosis, fibrosis

Hepatic necrosisElevated liver function tests

Reye’s syndromeElevated liver function tests

Dose-dependent hepatotoxin


101

3. เวลาที่เริ่มแสดงอาการผิดปกติ การยืนยันหรือบงชี้วา โรคตับของผูปวยมีสาเหตุจากยาแนหรือไม ตองทราบวาเวลาที่เร่ิมมีอาการผิดปกตินั้นสัมพันธกับเวลาที่ไดรับหรือไม ยาที่ถูกสงสัยวาอาจเปนสาเหตุของโรคตับ ตองเปนยาที่ไดรับภายใน 3 เดือนกอนที่ผูปวยจะเริ่มมีอาการผิดปกติ โดยระยะเวลาที่ไดรับจนเริ่มแสดงอาการผิดปกติอาจแตกตางกันไดมาก เชน ถาเปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับชนิดสัมพันธกับขนาดใชยา ผูปวยมักแสดงอาการผิดปกติในเวลาไมกี่ชั่วโมง ถาเปนยาที่ทําใหเกิดภาวะตับอักเสบเฉียบพลันหรือมีการคั่งของน้ําดี ผูปวยอาจเริ่มแสดงอาการหลังจากไดรับยาแลวหลายสัปดาห หรือถาเปนยาที่ทําใหเกิดโรคตับเร้ือรัง ผูปวยอาจแสดงอาการหลังจากไดรับยานานกวา 6 เดือน ดังนั้น การทราบระยะเวลาที่เร่ิมแสดงอาการผิดปกติหลังไดรับยา จึงเปนขอมูลสําคัญที่ชวยแยกแยะสาเหตุของโรคและยืนยันผลการวินิฉัยได (ตารางที่ 5.3)

4. เวลาที่อาการผิดปกติเริ่มดีขึ้น การที่อาการผิดปกติตางๆ ของผูปวยเริ่มดีข้ึนหลังจากหยุดใชยา เปนขอมูลสําคัญที่ชวยยืนยันวาโรคตับของผูปวยมีสาเหตุจากยาคอนขางแนนอน ระยะเวลาที่ผูปวยจะเริ่มมีอาการดีข้ึน แตกตางกันไปแลวแตชนิดของยาที่เปนสาเหตุและลักษณะของโรคตับที่เกิด โดยปกติตองใชเวลาหลายเดือนกวาผูปวยจะหายเปนปกติ (ตารางที่ 5.4 )

ในบางกรณีอาจมีการลองใหยาที่สงสัยซ้ําแกผูปวยเพื่อชวยยืนยันผลการวินิจฉัย แตเปนการทดลองที่ไมควรทําเพราะเปนอันตรายตอผูปวยมาก ยกเวนกรณีที่ไมมียาชนิดอื่นใหเลือกใชรักษาแทนไดและพิจารณาแลววาผลไดจากการใชยาสูงกวาผลเสีย เชน ยากลุมตานวัณโรค isoniazid และ rifampicinเปนยาที่ทําใหเกิดตับอักเสบบอยมาก แตเปนยาที่ใชรักษาวัณโรคไดผลดีที่สุด ถาผูปวยที่ใชยา 2 ชนิดนี้เกิดภาวะตับอักเสบ เชน มีระดับ transaminase สูงมากกวา 3 เทาของคาปกติ ใหหยุดยาทั้งสองชนิด เมื่อผูปวยหายเปนปกติภายใน 2 สัปดาหที่หยุดใชยา ใหทดลองใหยา isoniazid ใหม แตถาผูปวยยังมีระดับเอนไซมผิดปกติหลังจากหยุดยา 2 สัปดาห ตองเปลี่ยนใชยาชนิดอื่นรักษาแทน เปนตน

5. อาการแสดงทางคลินิก ลักษณะทางคลินิกที่ใชประเมินวายาที่ใชเปนสาเหตุของโรคตับหรือไม ประกอบดวยอาการแสดงและอาการของโรคตับหรือตับอักเสบ ความผิดปกติที่เกิดขึ้นภายนอกตับและผลตรวจที่มีลักษณะเฉพาะอื่นๆ ถาผูปวยมีอาการตับอักเสบรวมกับอาการไข ผ่ืน และ eosinophilia ใหสงสัยวาโรคตับของผูปวยนาจะเกิดจากยาที่ใชโดยผานกลไกลทางภูมิคุมกัน หรือเปนการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยา type B

ในปจจุบันมีวิธีตรวจเฉพาะหรือพิเศษ เพื่อชวยยืนยันการวินิจฉัยวาเปนโรคตับจากยาแนนอนเพียงไมกี่วิธี สวนมากเปนการตรวจการทําหนาที่ของตับตามปกติเทานั้น การตรวจพิเศษที่มีใชในปจจุบันเชน การตรวจพบ antibodies ของ trifluoroacetic acid (TFA) – liver protein complex เฉพาะในผูปวยที่เกิดตับอักเสบอยางรุนแรงจากยา halothane เพราะ TFA เปน metabolite ของยา halothane


102

6. การตัดสาเหตุอ่ืนๆ การวินิจฉัยหรือยืนยันวาโรคตับของผูปวยมีสาเหตุจากยา จําเปนตองตัดสาเหตุอ่ืนๆ ที่อาจทําใหเกิดโรคตับออกกอน เพราะอาการแสดงและผลตรวจการทําหนาที่ของตับที่ผิดปกติ จะมีลักษณะคอนขางเหมือนกัน ไมวาจะเปนโรคตับจากสาเหตุใด เชน ติดเชื้อไวรัส ระบบภูมิคุมกันบกพรอง นิ่วในถุงน้ําดีและความผิดปกติของหลอดเลือด เปนตน

การตรวจพิเศษเพื่อชวยแยกแยะโรคตับจากสาเหตุตางๆ ออกจากยา เชน การตรวจ serologyเกี่ยวกับ antibodies ตางๆ เพื่อการวินิจฉัยแยกโรคไวรัสตับอักเสบ เอ บี ซี ดี หรือ อี การตรวจดวยภาพรังสี เพื่อชวยแยกโรคนิ่วน้ําดี เปนตน

7. ผลตรวจการทําหนาที่ของตับ เนื่องจากยังไมมีการทดสอบทางคลินิกใดที่เปนตัวบงชี้ที่ดีและชัดเจน เกี่ยวกับลักษณะหรือชนิดของโรคตับ ปจจุบันจึงใชลักษณะการเปลี่ยนแปลงของเอนไซมชนิดตางๆ ของตับ เปนแนวทางในการวินิจฉัยชนิดของโรคตับ (ตารางที่ 5.21)

ตารางที่ 5.21 แบบแผนของระดับเอนไซมตับในโรคตับชนิดตางๆEnzyme Abbrevation Necrotic Cholestotic Chronic

Alkaline phosphatase Alk Phos, AP ↑ ↑↑↑ ↑5′-Nucleotidase 5-NC, 5NC ↑ ↑↑↑ ↑γ-Glutamyl transferase GGT, GGTP ↑ ↑↑↑ ↑↑Aspartate aminotransferase AST, SGOT ↑↑↑ ↑ ↑↑Alanine aminotransferase ALT, SGPT ↑↑↑ ↑ ↑↑Lactate dehydrogenase LDH ↑↑↑ ↑ ↑

T = < 100 % of normal; =↑↑ > 100% of normal; ↑↑↑ = > 200% above normal.

เอนไซมที่ใชตรวจการทําหนาที่ของตับ จะมีความจําเพาะแตกตางกันแลวแตการกระจายของเอนไซมนั้นในรางกาย alkaline phosphatase เปนเอนไซมที่พบมากในเยื่อบุผิวของทอน้ําดี กระดูก ลําไสและไต 5’nucleotidase เปนเอนไซมที่มีความจําเพาะกับโรคตับมากกวา alkaline phosphatase เพราะรางกายจะเก็บเอนไซมนี้ไวในตับมากที่สุด γ-glutamyl transferase เปนตัวบงชี้ที่ดีของโรคตับชนิดcentrilobular necrosis เพราะเปนเอนไซมที่พบมากใน centrilobular mitochondria เซลลตับสวนใหญจะมีเอนไซม transaminase อยูเปนจํานวนมาก จึงนิยมใชระดับของ aspartate aminotransferase (AST,SGOT) และ alanine aminotransferase (ALT,SGPT) แสดงถึงการทําหนาที่ของตับ เพราะเปนเอนไซมที่มีอยูเปนจํานวนมากและยังถูกปลอยออกจากเซลลตับไดงาย ทั้ง AST และ ALT จึงเปนตัวชี้วัดที่ไวเกี่ยวกับการเกิดเนื้อตายเฉพาะสวนของเซลลตับ หลังจากตับเกิดอักเสบแลวตองใชเวลาอีกหลายสัปดาหกวาระดับเอนไซมจะลดลงเปนปกติ

ระดับ bilirubin เปนตัวชี้วัดที่ดีของการเกิดโรคตับและมีความสําคัญในการพยากรณโรคของผูปวยเพราะระดับ bilirubin ยิ่งสูง การพยากรณของโรคก็ยิ่งไมดี ผลตรวจอื่นๆ ที่บงชี้วาผูปวยมีการพยากรณ


103

โรคที่ไมดี คือ prothrombin time มากกวา 40 วินาที มี serum creatinine สูง มี arterial pH ตํ่า และการที่ผูปวยเริ่มมีอาการทางสมองจากโรคตับหรือมีภาวะดีซานเปนเวลานาน

ระดับ bilirubin และเอนไซมตับที่สูงขึ้นแสดงวาผูปวยมีความผิดปกติที่ตับ แตบอกไมไดวาตับไดรับอันตรายรุนแรงมากนอยอยางไร จึงตองมีการตรวจเกี่ยวกับการทําหนาที่ดานสังเคราะหของตับ คือการตรวจระดับของ albumin และ transferrin ซึ่งเปนโปรตีนที่สรางในตับ ถาตับทํางานไดนอยลง ระดับของโปรตีนในเลือดก็จะลดลงดวย ผูปวยในภาวะทุโภชนาการหรือภาวะรางกายมีน้ําเกิน (overhydration) จะมีระดับโปรตีนในเลือดต่ํา และการเปลี่ยนแปลงคา prothrombin time มักจะเกิดขึ้นกอนที่มีการเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีน albumin หรือ transferrin ฉะนั้นผูปวยที่มี prothrombin time ยาวผิดปกติ และตอบสนองดีตอการรักษาดวยยาฉีดวิตามินเค 10 มิลลิกรัม แสดงวา ความผิดปกติของ prothrombin timeเกิดจากโรคตับ เปนการชวยแยกสาเหตุของความผิดปกติที่เกิดจากโรคนอกตับ

โดยทั่วไปแลว ถาตรวจพบระดับเอนไซมของตับสูงกวาคาปกติเทากับหรือมากกวา 2 เทา แสดงวาเร่ิมมีความผิดปกติของตับ ยาหลายชนิดอาจทําใหผูปวยที่ใชยาสวนใหญมีระดับเอนไซมตับสูงขึ้น แตไมทําใหเกิดอันตรายตอตับหรือเกิดนอยรายมาก เชน ยา isoniazid ทําใหผูปวยที่ใชยาราว 40% มีระดับเอนไซมตับสูงกวาปกติ แตทําใหผูปวยเกิดโรคตับจากยานอยกวา 5% และการที่เอนไซมตับชนิดตางๆ มีระดับสูงขึ้นในลักษณะตาง ๆ กัน ทําใหสามารถแยกแยะไดวา ควรเปนโรคตับชนิดไหน

ดังนั้น การใชผลตรวจทางหองปฏิบัติการเกี่ยวกับการทําหนาที่ของตับมาชวยประเมินวา เร่ิมมีความผิดปกติของตับหรือยัง และนาจะเปนโรคตับชนิดไหนนั้น จะใชการตรวจหลักอยู 4 อยาง คือ ALT,AST, alkaline phosphatase และ bilirubin (total/conjugated) เกณฑที่อาจนํามาใชเพื่อแปลผลตรวจการทําหนาที่ของตับ คือก. ระดับ transaminase

(1) ถาเอนไซมนี้สูงกวาปกติ 2 เทา ควรเฝาระวังผูปวยอยางนอย 1 สัปดาหพรอมคนหาสาเหตุ(2) ถา ALT สูง แสดงวานาจะเกิดตับอักเสบแลว(3) ถา AST สูงอยางเดียวอาจไมใชสาเหตุจากตับ อาจเกิดจากกลามเนื้อถูกทําลาย จึงควรมีการ

ตรวจ CPK เพื่อชวยยืนยันผล แตถาผูปวยมี alkaline phosphtase หรือ bilirubin สูงดวยแสดงวานาจะมีสาเหตุจากตับ

ข. ระดับ alkaline phosphatase(1) ถาระดับเอนไซมนี้สูงกวาปกติ 1.5 เทา ควรเฝาระวังผูปวยอยางนอย 1 สัปดาหพรอมคนหา

สาเหตุ(2) ถาระดับ gamma glutamyl transferase (GGT) หรือ bilirubin หรือ ALT สูงรวมดวย แสดงวา

นาจะมีสาเหตุจากตับ


104

(3) ถาระดับเอนไซมตัวนี้สูงอยางเดียว อาจมีสาเหตุจากโรคอื่น เชน Paget’s disease, bonemetastasis เปนตน

ค. การประเมินวาควรเปนโรคตับอักเสบจากยา(1) เปนชนิด hepatocellular, cholestatic หรือ mixed พิจารณาจาก ratio R = ALT/alkaline

phosphatase- ถา R>5 แสดงวานาจะเปน hepatocellular เพราะ ALT สูงกวามาก และโรคนี้เกิดจาก

การตายของเซลลตับบางสวนและถามีอาการดีซานรวมดวย ผูปวยมีโอกาสเสียชีวิตไดสูง- ถา R<2 แสดงวานาจะเปน cholestatic เพราะ alkaline phosphatase สูงกวามาก โรคนี้

เกิดจากการคั่งของน้ําดี แมผูปวยจะมีอาการดีซานรวมดวย แตการพยากรณโรคของผูปวยดี เพียงแตอาจตองใชเวลาหลายสัปดาหถึงหลายเดือน อาการจึงหายเปนปกติ

- ถา 2<R<5 แสดงวานาจะเปนตับอักเสบแบบผสม เพราะเอนไซมทั้ง 2 ตัวสูงไมตางกันมาก การพยากรณโรคของผูปวยดีเชนกัน

(2) โรคตับอักเสบเปนชนิดเฉียบพลันหรือเร้ือรัง- ชนิดเฉียบพลัน เมื่อผลตรวจเอนไซมตับผิดปกติอยูนอยกวา 3 เดือน- ชนิดเรื้อรัง เมื่อผลตรวจเอนไซมตับผิดปกติอยูนานมากกวา 3 เดือน

(3) ความรุนแรงของอาการ ผูปวยที่ตองรับไวรักษาตัวในโรงพยาบาล คือผูปวยที่เปนตับอักเสบจากยาชนิด hepatocellular รวมกับมี- อาการดีซาน- prothrombin time สูงกวา 50% ของคาปกติ (คาปกติ 11-16 วินาที)- อาการทางสมอง คือ asterixis

(4) สาเหตุของตับอักเสบนี้ นาจะมีสาเหตุจากยา เมื่อ- หยุดยาแลวระดับเอนไซมลดลงอยางชัดเจน เชน ระดับ ALT ลดภายใน 8 วัน- เมื่อลองใหยาซ้ํา ผูปวยเกิดตับอักเสบเหมือนเดิม แตไมควรทํา- ตัดสาเหตุอ่ืนของตับอักเสบออกแลว เชน โรคพิษสุรา โรคไวรัสตับอักเสบ โรคนิ่วในถุงน้ําดี

โรค autoimmune chronic active hepatitis และprimary biliary cirrhosis เปนตน

นอกจากนี้การพบระดับเอนไซมตับผิดปกติอาจมีสาเหตุจากโรคอื่นๆ นอกตับ เชน โรค inflamma-tory bowel syndrome มักมีรอยโรคเกี่ยวกับระบบน้ําดี จึงตรวจพบ alkaline phosphatase สูง ผูปวยติดเชื้อแบคทีเรียอาจพบ bilirubin และ alkaline phosphatase สูง แตระดับ transminase ปกติหรือข้ึนสูงไมเกิน 5 เทาของคาปกติ เพราะผูปวยติดเชื้อรุนแรงชนิด septicemia หรือเกิดจากการติดเชื้อ gram-negative bacillus เปนตน ผูปวย right-side heart failure ทําใหมีเลือดคั่งในตับ เปนผลใหระดับเอนไซม


105

ตับสูงปานกลาง เมื่อรักษาโรคหัวใจแลว ระดับเอนไซมตับจะลดลงเอง ผูปวย left-sided heart failureหรือ acute hypotension ทําให cardiac output ลดลง เปนผลใหตับขาดออกซิเจน และระดับเอนไซมตับสูงขึ้นอยางรวดเร็ว กอนลดลงเปนปกติ และมักตรวจพบระดับ CPK, BUN และ serum creatinine สูงขึ้นดวย เปนตนตารางที่ 5.22 ขั้นตอนการประเมินการเกิดพิษตอตับจากยาที่สงสัย

ขั้นตอนที่ 1 : อายุและเพศของผูปวยจัดเปนปจจัยเสี่ยงไหม อาชีพของผูปวยจัดเปนปจจัยเสี่ยงไหม

ยาทางสังคม (Recreational drug) ที่ผูปวยใชจัดเปนปจจัยเสี่ยงไหมการใชยาสมุนไพรของผูปวย จัดเปนปจจัยเสี่ยงไหมอาหารของผูปวยมีวิตามินหรือ micronurtients จํานวนเหมาะสมไหมผูปวยตั้งครรภหรือไมผูปวยเปนโรคเบาหวานดวยหรือไม

ขั้นตอนที่ 2 ระยะเวลาที่รับประทานยากับการเร่ิมแสดงความผิดปกติสัมพันธกันไหมขั้นตอนที่ 3 เคยมีรายงานการเกิดปฏิกิริยาแบบนี้มากอนไหม

อาการแสดงทางคลินิกของผูปวยเขากันไดกับรายงานที่เคยมีมากอนไหมสถิติการเกิดโรคตับและการลุกลามเปนโรคตับวายฉับพลันเปนอยางไร

ขั้นตอนที่ 4 อาการแสดงที่พบ เปนส่ิงที่มักพบจากการใชยานี้หรือไม สาเหตุอื่นของอาการแสดงนี้ เชน ไวรัส , แอลกอฮอล ถูกตัดออกหรือยัง

ขั้นตอนที่ 5 เมื่อหยุดยา อาการของผูปวยเปนอยางไรขั้นตอนที่ 6 เมื่อมีการลองใหยาซ้ํา อาการของผูปวยเปนอยางไรขั้นตอนที่ 7 เพื่อชวยยืนยันผลการวินิจฉัย

ผลการตรวจชิ้นเนื้อตับเปนอยางไร ผลการตรวจพิเศษ เชน ultrasound , MRI, CT เปนอยางไร

การเปลี่ยนแปลงของระดับเอนไซมตับเปนอยางไรผลลัพธทางคลินิกของผูปวยมีโอกาสหายเปนปกติหรือโรคลุกลามเปนโรคตับแข็ง

8. การตรวจชิ้นเนื้อขอมูลจากการตรวจชิ้นเนื้อของตับ จะชวยยืนยันการวินิจฉัยใหแนนอนได เนื่องจากยาบาง

ชนิดจะเปนอันตรายตอเซลลตับในลักษณะที่คอนขางจําเพาะ เชน ยา amiodarone ทําใหมีการสะสมของไขมันในเซลลตับแบบ phospholipidosis แตการเจาะตับเพื่อตรวจชิ้นเนื้อควรทําเมื่อจําเปน และตรวจโดยแพทยผูชํานาญเทานั้น เชน การตรวจชิ้นเนื้อตับของผูปวยที่ใช methotrexate ในขนาดยาต่ําเพื่อรักษาโรคrhumatoid arthritis แมจะมีรายงานการเกิดโรคตับชนิด hepatic fibrosis ในผูปวยที่ไดรับยาสะสมมากกวา 1.5-2 กรัมคอนขางสูง แตพิษตอตับของยา methotrexate สัมพันธกับขนาดยา ปจจุบันจึงแนะนําให


106

เจาะตับ ตรวจชิ้นเนื้อเฉพาะผูปวยใชยา methotrexate ที่มีปจจัยเสี่ยงอื่นรวมดวย คือ ด่ืมแอลกอฮอลมากหรือโรคพิษสุรา มีระดับเอนไซมตับสูงอยูแลว เปนโรคไวรัสตับอักเสบบีหรือซีชนิดเรื้อรังรวมดวย เปนโรคเบาหวานชนิดพึ่งอินซูลินอยู โดยตองเจาะตับตรวจชิ้นเนื้อซ้ําทุกครั้งที่มีขนาดยาสะสมถึง 1.5 กรัม

ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่บงชี้วาเปนตับอักเสบจากยาไดดีที่สุด คือ การพบ zonal necrosis,microvesicular fatly change, eosinophil infiltration, cholestasis, granuloma, destructive bile ductและ vascular lesions

6. การจัดการและดูแลผูปวยโรคตับจากยา

หลักปฏิบัติและขอแนะนําในการดูแลรักษาผูปวย คือ1. หยุดยาที่สงสัย และสังเกตอาการหลังจากหยุดยาวาเปนอยางไร อาการดีข้ึนหรือไม ในเวลานานเทาไร

ซึ่งโดยทั่วไปผูปวยมักมีอาการดีข้ึนในเวลาไมกี่วัน ยกเวนยาบางชนิดที่ผูปวยจะยังคงมีอาการแยลงแมจะหยุดยาแลวหลายสัปดาห เชน amoxicillin – clavulanic acid, phenytoin เปนตน

2. ถาผูปวยมีอาการแสดงทางคลินิก และผลตรวจการทําหนาที่ของตับผิดปกติ ที่เขาไดกับภาวะตับวายตองรับผูปวยไวในโรงพยาบาล เพื่อติดตามและสังเกตอาการอยางใกลชิด และการพยากรณโรคตับจากยาที่เกิดจากกลไกทางภูมิคุมกัน มักไมดี เพราะมีอัตราตายสูง

3. ใหการรักษาแบบประคับประคองตามอาการของผูปวย เชน อาการคัน รักษาดวยยาแกแพหรือยาตานฮิสทามีนชนิดรับประทาน หรือใช cholestyramine เปนการรักษา เพื่อรอใหเซลลตับฟนตัวเอง เพราะถาตับฟนตัวไดเอง ผูปวยจะไมมีภาวะแทรกซอนจากโรคตับเหลืออยู แตหากตับผูปวยไมสามารถฟนคืนไดเอง อาจตองพิจารณาผาตับเปลี่ยนตับเพื่อชวยชีวิตผูปวย

4. การใชยา corticosteroid เพื่อรักษาอาการตับอักเสบของผูปวย ยังเปนขอโตแยงกันอยู มักใชในกรณีที่ผูปวยมีอาการแพยาอยางรุนแรง หรืออาการแพยาของผูปวยดีข้ึนบาง แตไมหายสนิท แมจะหยุดยาแลวนาน 3 เดือน หรืออาการแพยาของผูปวยยังคงรุนแรงอยูแมหยุดยาแลว 6 สัปดาห

5. กรณีที่โรคตับหรือตับอักเสบเกิดจากไดรับยามากเกินขนาด เชน paracetamol ตองใหการรักษาแบบภาวะฉุกเฉินจากการไดรับสารพิษ คือ การลางทองและใหยาตานพิษ

6. เลี่ยงการลองใหยาซ้ําแกผูปวย เพราะอันตรายมาก ยกเวนกรณีที่ผูปวยจําเปนตองใชยานั้น เพื่อการรักษาโดยไมมียาอื่นมาใชแทนได

7. ผูปวยทุกรายที่ตองใชยาที่ทราบอยูแลววาเปนยาที่มีพิษตอตับสูง เชน isoniazid, statins, gemfibrozil,และ amiodarone เปนตน ใหติดตามระดับเอนไซมตับของผูปวยเปนประจํา เชน ทุกเดือนในชวง 3–6เดือนแรกของการรักษา หลังจากนั้นจึงติดตามทุก 6 เดือน หรือเมื่อผูปวยเริ่มแสดงอาการที่สงสัยวาอาจเกิดโรคตับจากยาแลว พรอมใหคําแนะนําและความรูเกี่ยวกับการสังเกตอาการแกผูปวย เชน เบื่อ


107

อาหาร คลื่นไส อาเจียน ปวดทอง เพื่อชวยใหวินิจฉัยโรคตับจากยาไดเร็วขึ้น และลดความเสี่ยงจากการเกิดโรคตับที่รุนแรงดวย

7. การปองกันหรือการเฝาระวังโรคตับจากยา

ผูปวยซึ่งจําเปนตองใชยาที่มักทําใหเกิดพิษตอตับ ควรไดรับการเฝาระวังเพื่อปองกันโรคตับจากยาทุกราย ดวยการตรวจระดับเอนไซมตับของผูปวยเปนระยะ แลวแตชนิดของยาที่ผูปวยใชยา (ตารางที่ 5.23)ผูปวยเหลานี้ควรไดรับการตรวจ การทําหนาที่ของตับเปนคาฐานของแตละรายกอนไดรับยา เพราะผูปวยที่มีการทําหนาที่ของตับผิดปกติ ไมจําเปนตองหยุดใชยาทันที โดยทั่วไปถาระดับเอนไซมตัวใดตัวหนึ่งมีคาสูงกวาคาปกติของผูปวย 2 – 3 เทา จึงใหผูปวยหยุดใชยา เพราะอาจเกิดพิษตอตับแลว แตถาเปนยาที่มีผลทําใหระดับเอนไซมสูงอยูเสมอ อาจพิจารณาใหผูปวยหยุดใชยา เมื่อมีระดับเอนไซมตับสูงกวา 3 เทาของคาปกติได

การใหความรูกับผูปวย เปนเรื่องสําคัญในการปองกันโรคตับจากยา เพราะยาบางตัวอาจทําใหเกิดพิษในเวลาไมกี่วัน การใชผลตรวจการทําหนาที่ของตับมาประเมินอาจไมทันการณ เพราะผูปวยไมทราบวาเกิดพิษจากยาแลว และยังคงใชยาตอไป ทําใหเกิดพิษรุนแรงจนผูปวยเสียชีวิต เชน ผูปวยวัณโรค ตองไดรับคําแนะนําการใชยาเกี่ยวกับผลขางเคียงที่แสดงวาอาจเกิดพิษตอตับแลว เชน อาการคลื่นไส อาเจียน เบื่ออาหาร และปวดทอง เปนตน หรือผูปวยที่ใชยา methotrexate อาจตองตรวจระดับเอนไซมตับทุก 4สัปดาห เพราะพิษตอตับจากยาตัวนี้มักเกิดหลังจากใชยาไปแลวหลายสัปดาหหรือหลายเดือน เปนตน และเพื่อปองกันและหลีกเลี่ยงยาที่เคยเกิดพิษตอตับของผูปวยมากอน เนื่องจากปฏิกิริยาการเกิดพิษคร้ังตอไปอาจรุนแรงจนผูปวยเสียชีวิตได เชน ยา halothane เปนตน

นอกจากนี้ผูปวยที่ใชยารักษาตนเอง หรือใชยาสมุนไพร ก็ควรไดรับขอมูลเกี่ยวกับพิษตอตับจากยาที่ใชเชนกัน และระยะเวลาที่จะเกิดพิษตอตับยังแตกตางกันมาก จึงเปนการยากที่จะวินิจฉัยวาโรคตับนั้นเกิดจากยาหรือไม การใหความรูแกผูปวยเพื่อการดูแลตนเอง จึงเปนเรื่องสําคัญ

ตอไปนี้เปนตัวอยางยาที่เปนสาเหตุใหเกิดโรคตับหรือตับอักเสบที่พบบอย หรือทําใหเกิดโรคตับที่มีลักษณะพิเศษเฉพาะยานั้น เชน ยากันชัก ยาตานวัณโรค ยาปฏิชีวนะ และยาระงับปวด เปนตน


108

ตารางที่ 5.23 ตัวอยางยาที่ควรมีการติดตามและเฝาระวังเกี่ยวกับพิษที่จะเกิดตอตับผูปวยMedications that Require Hepatic Monitoring

Name Liver Function Tests Timeframe for Monitoring Comments

Acetaminophen LFTs In overdose and chronic useor overuse in patientspredisposed to liver toxicity

Albendazole CBC with differentialand LFTs

At beginning of each 28-daycycle and every 2 weekswhile on therapy

If tests are not WNL, asubsequent treatment cycleshould not be started.

Amiodarone LFTs (eg, AST, ALT) Prior to initiation and every6 months thereafter.

IF LFTs are > 3 times theULN, the dose should bedecreased or stopped

Azathioprine CBC with platelets andLFTs

LFTs should be monitoredevery 2 weeks for the first 4weeks and monthlythereafter

Carbamazepine LFT (eg, AST, ALT),CBC (platelets andreticulocytes), andserum iron, serumsodium and osmolality,thyroid levels, andcomplete urinalysis andBUN

Baseline and periodiciallyfor blood test, urinalysis,and LFTs.

If LFTs are elevated,testing should be repeatedfrequently until valuesreturn to normal. If valuesare > 3 times the ULN, thedose should be stopped,CPK should be checked inpatients with persistentmyopathy. If elevations arepresent the drug should bestopped.

Dapsone CBC, platelet andreticulocyte counts,LFTs, urinalysis

LFTs and urinalysis every 2to 3 weeks for the first fewweeks

Diclofenac LFTs (eg, ALT) For low risk patients,monitor ALT within 3months of starting therapyand repeat every 6 to 12months. For high-riskpatients (eg.age > 60 years,renal insufficiency, high-dose or prolonged NSAIDuse) (multiple drug use),monitor ALT within the firstmonth of therapy and repeatevery 3 to 6 months.

If ALT is > 3 times theULN, the drug should bestopped.

Efavirenz LFTS, cholesterollevels, and routineblood chemistry

Routine

Fenofibrate LFTs Periodically. Discontinue therapy ifLFTs>3 times ULN persist.

Gemfibrozil Serum lipid levels,CBC, and LFTs

At least every 3 monthsduring the first year andperiodically thereafter.

Griseofulvin Renal, LFTs, andhematopoietic

Periodic monitoring whileon prolonged therapy

Indinavir LFTs, renal functiontest, CBC with differen-tial and routine bloodchemistry

Every 2 to 4 weeks


109

ตารางที่ 5.23 ตัวอยางยาที่ควรมีการติดตามและเฝาระวังเกี่ยวกับพิษที่จะเกิดตอตับผูปวย (ตอ)Medications that Require Hepatic Monitoring


Isoniazid LFTs Baseline and monthly. Discontinue use if LFTsare>3 to 5 times the ULNor if patients develop signsof hepatitis.

Ketoconazole LFTs (eg, GGT/Alkphos, AST, ALT, andbilirubin)

Prior to therapy and atfrequent intervals duringtherapy

The drug should be stoppedif transient minor elevationsin liver enzymes occurpersistently

Lamivudine LFTs, renal functiontest, and CBC

Periodically during therapy

Leflunomide LFTs At baseline and monthlyuntil values are stable.

Reduce dose if ALTelevation is >2 to < 3 timesULN. Discontinue if ALT >3 times ULN and starttreatment withcholestyramine.

Meloxicam LFTs (eg, AST) Monitor SGPT for low-riskpatients within 3 months ofstarting therapy and repeatevery 6 to 12 months.Monitor the SGPT withinthe first month of startingtreatment for high-riskpatients (eg,age>60 years,renal insulfficiency, high-dose or prolonged NSAIDtherapy, multiple drug use)and repeat every 3 to 6months.

If AST shows a > 3-foldelevation, the drug shouldbe stopped.

Methotrexate LFTs At baseline and every 1 to 2months during therapy.

More frequent monitoringmay be needed duringantineoplastic therapy,during intitial or changingdoses, or during periods ofincreased methotrexatelevels. Usually, LFTabnormalities are transientand therapy is not modified.LFT adnormalities that arepersistent and/or withdecreased serum albuminrequire evaluation.

Methyldopa LFTs LFTs periodically,especially during the first 6to 12 weeks of therapy, orwhenever an unexplainedfever occurs.

Discontinue therapy iffever, abnormal LFTs, orjaundice occurs.

Nevirapine LFTs, renal functiontests, CBC, and routineblood chemistry

Periodically during therapy


110



Niacin LFTs (eg, AST, ALT) Prior to initiation. Every 6to 12 weeks for the first yearand periodically thereafter(eg, at 6-month intervals).

If LFT values are > 3 timesthe ULN, or if associatedwith nausea, fever, and/ormalaise, the drug should bestopped. If 1 g is givenwith a HMG-CoA,periodically test CPK andpotassium.

Oral gold CBC with differential,platelet count,urinalysis, renalfunction, and LFTs.

Prior to therapy: CBC withdifferential, platelet count,and urinalysis every monthduring therapy.

Pioglitazone LFTS (eg, AST, ALT) Prior to initiation, every 2months for the first year,and periodically thereafter.

Pentamidine Daily BUN and Scr,daily blood glucose,CBC and platelet count,LFTs (bilirubin, alkphos, AST, ALT),calcium, and ECG

Prior to, during, and aftertherapy.

Pyrazinamide LFTs (eg, AST, ALT)and uric acid levels

Prior to therapy andperiodically therafter

If there are signs ofhepatocellar damage, thedrug should be stopped.

Rafampcin LFTs (eg, AST, ALT) Monitor prior to therapy andthen every 2 to 4 weeksduring therapy in patientswith impaired hepaticfunction.

Discontinue therapy if signsof hepatotoxicity occur.

Riluzole LFTs, urinalysis, CBC,and routine bloodchemistry

Every 2 months duringtherapy.

If LFTs increase, morefrequent monitoring isnecessary. Ifgranulocytopenia occurs,the drug must be stopped.

Ritonavir Serum glucose,triglyceride andcholesterol, LFTs (eg,AST, ALT, GGT,CPK), and uric acid

Baseline LFTs, CPK, anduric acid and at periodicintervals.

Rofecoxib LFTs (eg, ALT) For low-risk patients, theALT should be monitoredwithin 3 months of startingtreatment and repeatedevery 6 to 12 months. Forhigh-risk patients, the ALTshould be monitored withinthe first month of startingtreatment and repeatedevery 3 to 6 months.

High-risk patients are > 60years of age, have renalinsufficiency, are on highdose or prolonged NSAIDtherapy, or take multipledrugs. If the ALT is > 3times ULN, the drug shouldbe stopped


111


Name Liver Funcation Tests Timeframe for Monitoring Comments

Rosiglitazone LFTs (eg, AST, ALT)and Hg/Hct

For LFTs: prior to initiation.every 2 months for the firstyear, and periodicallythereafter. For Hg/Hct:periodically during therapy.

Statins- Atorvastatin- Carivastatin- Fluvastatin- Pravastatin- Simvastatin

LFTs (eg, AST, ALT) Prior to initiation. Repeatedsemiannually during thefirst year or until 1 yearafter the last dose increase.

If LFTs are elevated, asecond test should beperformed. LFTs should berepeated until values returnto normal. If values are > 3times the ULN, the drugshould be stopped. Ifweakness, myalgia, ormuscle tenderness ispresent, CPK should betested. If CPK is > 10 timesthe ULN, the drugs shouldbe stopped. Closermonitoring is needed inpatients receiving fibricacid derivatives, lipid-lowering doses of niacin,cyclosporin, erythromycin,or azole antifungalsconcurrently. In any acute,serious conditionsuggestive of myopathy, orhaving a risk factorpredisposing the patient torenal failure secondary torhabdomyolysis, the drugshould be stopped.

Terbinafine LFTs Prior to therapy andperiodically if patient is ondrug for longer than 4 to 6weeks

If liver dysfunctiondevelops, the drug shouldbe stopped

Tretinoin LFTs During treatment If LFT values are > 5 timesthe ULN, the drug shouldbe temporarily stopped.

Valproic acid LFTs (eg, AST, ALT) Prior to initiation of therapyand at frequent intervalsthereafter (especially duringthe first 6 months).

Zileuton LFTs ALT at baseline, monthlyfor the first 3 months, every2 to 3 months for theremainder of the first year,then periodically thereafter.

Discontinue therapy ifsigns/symptoms of livertoxicity occur, or for LFTs≥= 5 times ULN.


112

ยาตานวัณโรคยาตานวัณโรคเกือบทุกตัวจะมีพิษตอตับยกเวนยา streptomycin สวนยา ethambutol, cyclo-

sporin และ capreomycin อาจทําใหเกิดพิษตอตับไดบาง แตเกิดนอยมาก แนวทางการรักษาวัณโรคในปจจุบัน คือใชยาตานวัณโรครวมกัน 3 ตัว ประกอบดวย isoniazid, rifampicin และ pyrazinamide ซึ่งเปนยาที่มีพิษตอตับสูงทั้ง 3 ตัว ติดตอกันนาน 2 เดือน ตามดวยยา 2 ตัว คือ isoniazid และ rifampicin ติดตอกันอีก 4 เดือน รวมเปนการใชยารักษาวัณโรค 6 เดือน และปจจุบันพบผูปวยวัณโรคเพิ่มข้ึนมาก ทําใหมีผูปวยโรคตับจากยาเพิ่มสูงตามไปดวย

ยา isoniazid จะทําใหระดับเอนไซม tramsaminase ของผูปวยที่ใชยาตัวนี้ประมาณ 10 – 20%สูงขึ้นกวาปกติ (สวนมากไมเกิน 200 หนวย/ลิตร) โดยไมมีอาการทางคลินิกรวมดวย และเกิดในชวง 2เดือนแรกของการรักษา แลวระดับเอนไซมจะคอยๆ ลดลงจนถึงระดับปกติ แมผูปวยไมไดหยุดใชยา อุบัติการณของการเกิดอาการดีซานจากยา isoniazid ตํ่ามาก ประมาณ 0.5–3% เทานั้น และมักเกิดอาการดีซานในชวง 3 เดือนแรกของการรักษา แตถาผูปวยเริ่มมีอาการตับอักเสบแลวไมหยุดยา อาจทําใหโรคลุกลามเปนโรคตับวายฉับพลัน และทําใหผูปวยเสียชีวิต จากการศึกษาพบวาผูปวยวัณโรคที่ไมไดรับการรักษาจะมีอัตราตายสูงกวาผูปวยวัณโรคที่เกิดตับอักเสบจากยา isoniazid ถึง 11 เทา การใชยา isoniazid รวมกับยาตานวัณโรคอื่นๆ โดยเฉพาะ rifampicin จะทําใหผูปวยมีโอกาสเกิดโรคตับหรือตับอักเสบสูงขึ้นมากคือ มีอุบัติการณเกิดเพิ่มข้ึนเปน 2.7 – 10% และอาการแสดงของโรคตับก็เกิดขึ้นเร็วดวย ผูปวยอาจจะแสดงอาการผิดปกติภายใน 10 วันแรกของการใชยารวมกัน อาการแสดงทางคลินิกและผลตรวจระดับเอนไซมตับของโรคตับจากยา ไมอาจแยกโรคออกจากโรคไวรัสตับอักเสบได เชน อาการคลื่นไส เบื่ออาหารแตมีปจจัยเสี่ยงตางกัน คือ โรคไวรัสตับอักเสบพบบอยในวัยหนุมสาว โรคตับจากยา isoniazid พบบอยในผูปวยอายุมาก กลไกการเกิดโรคตับจากยา isoniazid เกี่ยวของกับกระบวนการเมแทบอลิซึมที่ทําใหเกิดสารพิษ acetylhydrazine และยังเปนขอโตแยงวาผูปวยที่เปน rapid acetylators ควรมีแนวโนมการเกิดโรคตับสูงกวาผูปวยที่เปน slow acetylators หรือไม ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหผูปวยใชยา isoniazid มีโอกาสเกิดโรคตับสูงขึ้น คือ อายุมากกวา 35 ป ด่ืมแอลกอฮอลทุกวัน ใชยาที่เปนพิษตอตับรวมดวย ใชยาเสพติด มีแนวโนมเปนโรคตับอยูแลว ติดเชื้อ HIV อยู และปจจัยสําคัญ คือ ไดรับยากระตุนเอนไซมรวมดวย เชนrifampicin พบวาผูปวยที่ใชยารวมกัน ทั้งกลุม rapid และ slow acetylators มีอุบัติการณของโรคตับสูงประมาณ 3.5% แตถาผูปวยใชยา isoniazid อยางเดียว ผูปวยกลุม rapid และ slow acetylators จะมีอุบัติการณของโรคตับประมาณ 0.5% และ 1.4% ตามลําดับ แตยังใชยาทั้งสองรวมกันได เพราะการเกิดพิษตอตับเปนแบบ additive ไมใช synergistic เพียงแตตองดูแลผูปวยเหลานี้ใกลชิดมากขึ้น

ยา rifampicin เปนยาที่ทําใหผูปวยเกิดโรคตับไดประมาณ 1% สวนมากจะทําใหผูปวยเกิดภาวะการคั่งของน้ําดี มี alkaline phosphatase และ bilirubin สูงผิดปกติในชวง 1 – 2 สัปดาหแรกของการรักษาแตความผิดปกติเหลานี้จะดีข้ึนจนกลับเปนปกติในสัปดาหที่ 2 – 3 ของการรักษา ถาผูปวยยังมีภาวะ


113

ดีซานอยู ตองสงสัยวาอาจเกิดโรคตับจากยาแลว ยา rifampicin อาจทําอันตรายตอเซลลตับไดเชนกัน แตพบนอยกวา isoniazid มาก

ยา pyrazinamide ทําใหเกิดโรคตับชนิดสัมพันธกับขนาดใชยา ผูปวยที่ใชยานี้ในขนาดยาวันละ60 มิลลิกรัม/กิโลกรัม มีอุบัติการณเกิดโรคตับสูงประมาณ 60% แตถาลดขนาดยาเหลือวันละ 20-40มิลลิกรัม/กิโลกรัม จะมีอุบัติการณเหลือเพียง 2% อยางไรก็ตาม แมยาขนาดต่ําที่ใชในปจจุบัน ผูปวยก็ยังมีโอกาสเกิดโรคตับได ผูปวยที่ใชยาตานวัณโรคซึ่งมี pyrazinamide อยูดวย หากเกิดโรคตับวายชนิดรุนแรงแลว การพยากรณโรคของผูปวยรายนั้นมักไมดี

จากการศึกษาพบวาผูปวยที่ใชยาตานวัณโรค 3 ตัว คือ isoniazid, rifampicin และ pyrazinamideมีผูเสียชีวิตจากโรคตับถึง 7 รายจาก 9 ราย แตผูปวยที่ใชยา 2 ตัวคือ isoniazid และ rifampicin มีผูเสียชีวิตจากโรคตับเพียง 1 ราย จาก 9 ราย

การดูแลผูปวยที่ใชยาตานวัณโรคแลวมีการทําหนาที่ของตับผิดปกติ เนื่องจากอาการแสดงของโรคตับจะไมมีอาการจําเพาะของโรค จึงทําใหบุคคลากรทางการแพทยและผูปวยไมไดสนใจอาการผิดปกติที่เกิดขึ้น เชน เบื่ออาหาร คลื่นไส อาเจียน และปวดทอง วาอาจเปนอาการแสดงถึงพิษจากยาแลว ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับยาตานวัณโรคทุกคน ควรไดรับการติตามและเฝาระวังดังนี้

1. ตรวจการทําหนาที่ของตับกอนการรักษาทุกราย และตรวจซ้ําทุก 2 สัปดาหในชวง 8 สัปดาหแรกของการรักษา ตอไปจึงตรวจซ้ําทุก 4 สัปดาหตลอดการรักษา

2. ถาพบระดับเอนไซม transaminase สูงไมถึง 3 เทาของคาปกติใหตรวจซ้ําทุกสัปดาห แตถาระดับเอนไซมสูงเกิน 3 เทาของคาปกติ ใหหยุดยา isoniazid กอน

3. ถาตรวจพบ hyperbilirubinaemia รวมกับระดับ transaminase สูงผิดปกติ ใหหยุดยาisoniazid ทันที

4. ถาตรวจพบ hyperbilirubinaemia ในผูปวยที่ใช rifampicin ระดับ bilirubin จะลดลงสูปกติไดเอง แตถาระดับ bilirubin ไมลดลงภายใน 2 สัปดาห ใหหยุดใชยา rifampicin และใชยาอื่นแทน

5. หยุดใชยาตานวัณโรคทุกตัวหากผูปวยเริ่มอาการแสดงทางคลินิกของโรคตับ6. หลังจากหยุดยา isoniazid ตองตรวจการทําหนาที่ของตับทุกสัปดาห7. เมื่อการทําหนาที่ของตับดีข้ึนจนเปนปกติแลว ใหเร่ิมยาตานวัณโรคตัวอื่นแทน หรืออาจให

isoniazid อยางเดียว ถาผูปวยไมมีอาการผิดปกติอีก ก็สามารถใหยารักษาจนสิ้นสุดได

AmiodaroneAmiodarone เปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอเซลลตับ ดวยกลไกทั้งสองอยาง คือ เกิด metabolite พิษ

และทางภูมิคุมกัน ผูปวยที่ไดรับยานี้มักมีระดับเอนไซม transaminase สูงกวาปกติเล็กนอย ประมาณ 15-30% และอาจพบการสะสมของ phospholipid ในเซลลตับ ผูปวยประมาณ 1-3% ที่ใชยานี้จะเกิดโรคตับ


114

จากยาชนิดรุนแรงคลายกับโรค acute alcoholic hepatitis จึงอาจเรียกวาเปน pseudo alcoholic ทําใหเซลลตับเกิด fibrosis และลุกลามตอเปนโรคตับแข็งรวมกับ portal hypertension และตับวายในที่สุดนอกจากนี้ยังพบการสะสมของ metabolite พิษ คือ desethylamiodarone ในเซลลตับและทอน้ําดี การเกิดพิษของ amiodarone สัมพันธกับขนาดใชยาและมักทํานายได ดังนั้น หากตรวจพบวาผูปวยมีระดับtransami-nase สูงมากกวาคาปกติ 2 เทา หรือผูปวยมีตับโตแมไมมีอาการดีซานก็ควรหยุดใชยากอน แลวทําการตรวจเนื้อตับ แตปญหาการหยุดใชยาทันทีอาจทําไดยาก เพราะทําใหผูปวยเสี่ยงตอการเสียชีวิตจาก cardiac arrhythmias จากการหยุดยาทันทีไดสูง ถาผูปวยสามารถหยุดใชยาได โรคตับของผูปวยจะคอยๆ ดีข้ึน แตมักตองใชเวลานานหลายเดือน

Co-amoxiclavAmoxicillin – clavulanic acid หรือ Co-amoxiclav นั้น ยา amoxicillin เปนยาที่ไมทําใหเกิดโรค

ตับ แต beta-lactamase inhibitor clavulanic acid ที่ผสมเขามา เปนสารที่ทําใหเกิดโรคตับชนิดcholestasis แตมักเกิดหลังจากหยุดใชยาแลวหลายสัปดาห ผูปวยชายสูงอายุมีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคตับจากยานี้สูงมากกวากลุมอ่ืน ผูปวยมักมีแตอาการดีซาน เพราะยานี้ทําอันตรายตอเซลลตับนอย อาการผูปวยจะคอยๆ ดี ข้ึนจนหายเปนปกติสมบูรณในเวลา 4-6 เดือน

Anabolic steroidsAnabolic steroids เปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับชนิด cholestasis ผูปวยที่ใชยาตัวนี้เพื่อการรักษา

bone marrrow failure สวนมากจะตรวจพบการทําหนาที่ของตับผิดปกติไปเล็กนอย โดยยังไมทราบกลไกที่ชัดเจน ผูปวยนอยรายที่จะมีอาการดีซาน ยกเวนผูปวยที่ตองใชยาขนาดสูงก็มีความเสี่ยงจะเกิดดีซานมากข้ึน และอาการดีซานอาจเปนอาการแสดงทางคลินิกอยางเดียวที่แสดงวาเกิดพิษตอตับจากยานี้แลว แตผูปวยอาจมีอาการอื่นๆ ที่ไมจําเพาะ เชน เบื่ออาหาร คลื่นไส และรูสึกไมสบาย อาการคันพบไมบอยนักระดับ transaminase สูงนอยกวา 100 หนวย/ลิตร และระดับ alkaline phosphatase มักปกติหรือสูงเล็กนอย มีผูปวยไมถึง 5% ที่มีระดับ alkaline phosphatase สูงถึง 3 เทาของคาปกติหรือมากกวา เมื่อตรวจเนื้อตับจะพบ cholestasis โดยไมมีการทําลายเซลลตับรวมดวย เมื่อผูปวยหยุดใชยา อาการตางๆจะหายเปนปกติสมบูรณและอัตราเสียชีวิตของผูปวยต่ํามาก

ChlorpromazineChlorpramazine เปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับชนิด cholestasis ดวยกลไกภูมิคุมกัน ผูปวยที่ใชยา

chlorpromazine ประมาณ 1% จะเกิด cholestasis และดีซาน หลังจากไดรับยา 1-4 สัปดาห มีนอยรายมากที่จะเกิดดีซานจากการใชยาเพียงครั้งเดียว สวนมากผูปวยจะเกิดอาการตัวเหลือง ตาเหลือง อาการ


115

ทางคลินิกมักเกิดแบบเฉียบพลัน ไดแก อาการไข ผ่ืนคัน ปวดขอ ปุมน้ําเหลืองโต คลื่นไส อาเจียน และปวดจุกยอดอกหรือปวดทองดานบนขวา ผูปวยมักมีอาการคันกอนจะมีอาการตัวเหลืองตาเหลือง ปสสาวะสีเขมและอุจจาระสีซีด พบ eosinophilia และอาจมี leukocytosis รวมดวยหรือไมก็ได พบ conjugatedhyperbilirubinemia มี alkaline phosphatase สูงปานกลาง และระดับ transaminase สูงเล็กนอย(ประมาณ 100-200 หนวย/ลิตร) เมื่อตรวจเนื้อตับจะพบ canalicular cholestasis รวมกับพบpolymorphonuclear, eosinophilic และ mononuclear leukocytes อาจพบเซลลตับตายบางสวนแบบscattered foci ในผูปวยบางราย อาการดีซานและคันจะหายไปหลังจากหยุดใชยา 4-8 สัปดาห โดยไมมีรอยโรคเหลืออยู และการเสียชีวิตของผูปวยจะพบนอยมาก ถาผูปวยมีอาการคันมาก อาจใหยาcholestyramine เพื่อชวยบรรเทาอาการคัน ผูปวยนอยรายอาจมีอาการดีซานจากยาอยูนานหลายเดือนหรือถึงป คลายกับโรค primary biliary cirrhosis

ErythromycinErythromycin โดยเฉพาะยา erythromycin estolate จะทําใหเกิดโรคตับชนิด mixed ซึ่งประกอบ

ดวยการคั่งของน้ําดีและเซลลตับตายเฉพาะสวน ดวยกลไกทางภูมิคุมกัน อาการที่คอนขางเฉพาะของโรคตับจากยา erythromycin คือ ปวดทองดานบนขวาอยางฉับพลัน รวมกับอาการไข และอาการคั่งของน้ําดี อาการแสดงของโรคตับจากยานี้คลายกับอาการของโรคถุงน้ําดีอักเสบเฉียบพลัน (cholecystitis) หรือโรคทอน้ําดีอักเสบเฉียบพลัน (cholangitis) จนอาจทําใหมีการวินิจฉัยโรคผิดพลาดได โรคตับจากยาerythromycin มีการพยากรณโรคที่ดี แตถามีการใชยาอีก ผูปวยอาจเกิดอาการของโรคตับอีกในเวลาเพียงไมกี่วันหลังจากไดรับยา นอกจากเกลือ estolate แลว เกลือตัวอื่นที่อาจทําใหเกิดโรคตับได แตพบนอยกวาคือ ethylsuccinate และ lactobionate

HalothaneHalothane เปนยาที่ทําใหเกิดโรคตับชนิด viral-hepatitis-like reaction ดวยกลไกทางภูมิคุมกัน

แมจะพบไมถึง 25% แตผูปวยที่เกิดโรคตับเหลานี้ อาจมีอาการลุกลามจนเสียชีวิตเพราะเกิดเนื้อตับตายไดประมาณ 20-40% โดยเฉพาะผูปวยกลุมผูสูงอายุ ผูหญิง อวน และอาการโรคตับจะเกิดรุนแรงมากขึ้นหากผูปวยเคยไดรับยาสลบตัวนี้มากอน ดังนั้น ถาไมมีทางเลือกและจําเปนตองใชยาตัวนี้ซ้ําในผูปวย ตองใหมีชวงหางระหวางการใหยาอยางนอย 3 เดือน อาการแสดงของโรคตับจากยานี้คลายกับอาการโรคไวรัสตับอักเสบมาก สวนใหญจะแสดงอาการดีซานภายใน 7-10 วันหลังไดรับยา โดยมีอาการคลื่นไส อาเจียน เปนอาการนํา มักพบตับโตเล็กนอย อาจมีอาการกดเจ็บรวมดวย แตถาเปนการไดรับยาครั้งที่สอง อาการผิดปกติจะเกิดเร็วขึ้นมาก เชน อาการไขหนาวสั่น เหงื่อออกมาก ตามดวยอาการดีซาน มีเม็ดเลือดขาวมาก ผ่ืนและ eosinophilia อาจพบไดบาง ผลของการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยา halothane นี้อาจทําใหผู


116

ปวยเสียชีวิตไดในเวลาไมกี่วันหรืออาจหายเปนปกติสมบูรณก็ได ดังนั้น หากพบวาผูปวยมีไขสูงไมทราบสาเหตุ โดยเฉพาะอาการไขลอยหรือเกิดดีซานหลังจากไดรับยา halothane ไปแลวระยะเวลาหนึ่ง ไมควรใชยาตัวนี้เปนยาสลบอีก

Hydroxymethylglutaryl – coenzyme reductase inhibitorsStatins เปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับแบบ mixed hepatocellular and cholestasis ดวยกลไกทาง

ภูมิคุมกัน มีผูปวยที่ใชยากลุม statins ไมวาจะเปน lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin หรือยาตัวใหมอ่ืนๆ เพื่อรักษาภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูง ประมาณ 1-2% จะตรวจพบระดับ transaminaseสูงมากกวาคาปกติ 3 เทา โดยไมมีอาการแสดงทางคลินิก และจะกลับหายเปนปกติได ถึงตรวจเนื้อตับอาจพบเซลลตับลักษณะ centrilobular necrosis, centrilobular cholestasis หรือ acute hepatitis – like ในผูปวยบางรายเชนกัน ผูปวยที่ใชยากลุมนี้สวนมากจะมีระดับ transaminase สูงเล็กนอย ในชวงหลายสัปดาหแรกของการรักษา ฉะนั้น จึงตองคอยติดตามและเฝาระวังการเปลี่ยนแปลงของระดับเอนไซมตับเพื่อแยกผูปวยที่มีระดับเอนไซมตับสูงเพียงเล็กนอยและชั่วคราว ซึ่งเปนผูปวยที่สามารถใชยาตอไปได ออกจากผูปวยที่มีระดับเอนไซมตับสูงอยางชัดเจนและตอเนื่อง ซึ่งเปนผูปวยที่ตองหยุดใชยา

MethyldopaMethyldopa เปนยาที่ทําใหเกิดโรคตับชนิดเฉียบพลันคลาย viral hepatitis หรือ chronic

hepatitis ดวยกลไกการเกิดสาร metabolite พิษและทางภูมิคุมกันรวมกัน ผูปวยที่ใชยานี้จะมีระดับtransaminase สูงปานกลางประมาณ 5%) และระดับเอนไซมจะลดลงเปนปกติไดแมผูปวยจะใชยาตอไปจะพบผูปวยนอยกวา 1% ที่มีอาการแสดงคลายโรคไวรัสตับอักเสบจากการใชยานี้ ซึ่งมักจะแสดงอาการภายใน 20 สัปดาหแรกของการรักษา ผูปวยมักมีอาการไข เบื่ออาหาร และรูสึกไมคอยสบายกอนที่จะเกิดภาวะดีซาน 2-3 วัน มีผูปวยนอยรายมากที่จะมีอาการผื่น ปุมน้ําเหลืองโต ปวดขอ และ eosinophiliaเมื่อผูปวยเกิดพิษตอตับจากยา อาการของผูปวยจะดีข้ึนหลังจากหยุดใชยา และหายเปนปกติสมบูรณ แตใชเวลานานหลายเดือน

Oral contraceptivesยากลุมนี้ทําใหเกิดโรคตับไดหลายชนิด ไดแก โรคตับอักเสบชนิดมีการคั่งของน้ําดี โรคมะเร็งตับ

ทําใหผูปวยเกิดนิ่วในน้ําดีชนิด cholesterol และหลอดเลือดของตับผิดปกติชนิด Budd-Chiari syndromeฮอรโมนตัวที่ทําใหเกิดโรคตับชนิดมีการคั่งของน้ําดี คือ estrogen อาจพบผูปวยที่ใชยาเม็ดคุมกําเนิดแลวเกิดโรคตับ โดยแสดงอาการดีซานและคัน หลังจากไดรับยาไมกี่สัปดาหถึงไมกี่เดือน ผลตรวจเนื้อเยื่อจะพบความผิดปกติเฉพาะระบบน้ําดีโดยไมการทําลายเนื้อตับรวมดวย อาการแสดงของโรคตับจากยานี้จะคลาย


117

กับโรค intrahepatic cholestasis of pregnancy ผูปวยหญิงที่มีประวัติครอบครัวหรือเคยปวยเปนโรคcholestasis ระหวางตั้งครรภ หรือเคยมีอาการคันรุนแรงระหวางตั้งครรภ จะมีโอกาสเกิด cholestasis จากการใชยาเตรียมทุกชนิดที่มี estrogen อยูดวยสูงมาก ดังนั้น พันธุกรรมจึงเปนปจจัยสําคัญของการพิษตอตับจากยานี้ ทําใหพบอุบัติการณสูงในผูปวยบางกลุม เชน Scanidavian, Chilean เปนตน การรักษาพิษตอตับจากยา estrogen คือ หยุดใชยาและใหการรักษาตามอาการ เชน ใหยา cholestyramine บรรเทาอาการคัน ผูปวยจะหายเปนปกติสมบูรณในระยะเวลา 2-3 เดือนหลังหยุดใชยา

ParacetamolParacetamol เปนยาแกปวดและลดไขที่นิยมใชกันอยางแพรหลาย เพราะถือวาเปนยาที่มีความ

ปลอดภัยสูง ขนาดยาที่ถือวาเปนพิษ คือ มากกวา 7.5 กรัม หรือ 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ถาหากรับประทานยาในขนาดสูงมาก เชน มากกวา 10-15 กรัม) จะทําใหเกิดโรคตับอักเสบและอาจรุนแรงถึงขั้นตับวายชนิดรุนแรง พบวาผูปวยที่ไดรับยา paracetamol เกินขนาดมากๆ แลวไมไดรับการรักษามีอัตราตายประมาณ5%

ปกติยา paracetamol ถูก metabolised ผานกระบวนการ sulfation และ glucuronidationประมาณ 90% เปนสารที่ไมมีพิษที่ตับ อีกประมาณ 5% ถูก metabolised ผานกระบวนการ cytochromeP-450 ไดเปนสารพิษ คือ N-acetylparabenzoquinoneimine (NAPQI) ซึ่งถูกทําใหหมดพิษโดยอาศัยglutathione conjugation แตเมื่อผูปวยไดรับยา paracetamol จํานวนมากเกินไป จน glutathione ที่เก็บสะสมในตับถูกใชจนลดลงเหลือไมถึง 30% จึงเกิดการคั่งของสารพิษ NAPQI สารพิษ NAPQI ที่เหลือจะจับกับโปรตีนในเซลลตับทําใหเซลลตับตาย เพราะกระบวนการเมแทบอลิซึมนี้เกิดขึ้นที่ตับ

อาการแสดงพิษของ paracetamol แบงออกเปน 4 ระยะ คือ1) ชวง 0.5–24 ชั่วโมงแรกหลังจากไดรับยา ผูปวยจะมีอาการคลื่นไส อาเจียน ออนเพลีย เบื่ออาหาร เหงื่อ

ออกมาก โดยเฉพาะในชวง 2-3 ชั่วโมงแรกหลังไดรับยา2) ชวง 24-48 ชั่วโมงหลังไดรับยา อาการผูปวยจะดีข้ึน จนผูปวยคิดวาไมมีอันตรายอะไร ระดับเอนไซม

ตับจะเพิ่มสูงขึ้น นอกจากนี้ยังพบระดับ bilirubin สูง และ prothrombin time ยาวผิดปกติดวย เพราะเร่ิมมีการทําลายเนื้อตับแลวในระยะนี้ ถาระดับเอนไซมและ prothrombin time ผิดปกติมาก แสดงวาผูปวยมีแนวโนมจะเกิดตับวายชนิดรุนแรง ตองดูแลอยางใกลชิด

3) ชวง 72-96 ชั่วโมงหลังไดรับยา ผูปวยมีอาการที่แสดงวาเนื้อตับถูกทําลายอยางชัดเจน คือ มีอาการดีซาน เพลีย และอาจรุนแรงจนมีอาการทางสมอง เชน สมองบวม ตับวาย ไตวาย โคมา และเสียชีวิตอาจพบระดับเอนไซม transaminase สูงมากๆ ขนาด 3000 – 48000 หนวย/ลิตร ในผูปวยถึง 90%และผูปวยที่ไมไดรับการรักษาจะมีอัตราตาย 5% ภายในวันที่ 4-18 หลังไดรับยา


118

4) ชวงวันที่ 4-14 หลังไดรับยา เปนชวงฟนสภาพของตับ ผูปวยหายเปนปกติดี ตับฟนสภาพเปนปกติสมบูรณ มีผูปวยนอยรายที่มีรอยโรคเหลืออยู เพราะอาการในระยะที่ 3 รุนแรงมาก จนตับไมสามารถหายเปนปกติได

การประเมินพิษของ paracetamol ตองใชระดับยาในเลือดเปนตัวชี้วัดบอกความรุนแรง โดยเวลาที่เหมาะสมในการเจาะเลือดตรวจวัดระดับยา คือ ระหวาง 4-12 ชั่วโมงหลังไดรับยา ระดับยาในเลือดที่เวลาเกิน 24 ชั่วโมง จะต่ําเกินไปจนใชประเมินความรุนแรงไมได การเจาะเลือดตรวจระดับยาทําครั้งเดียวพอ แตตองระบุเวลาใหแนนอน จึงสามารถนําคาดังกลาวไปเปรียบเทียบกับ nomogram เพื่อประเมินความเปนพิษตอตับของยา (รูปที่ 5.1) โดยผูปวยที่มีระดับยาต่ํากวาเสนลาง คือ ระดับยา 50 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ที่ 12 ชั่วโมง จะไมเกิดพิษ ผูปวยที่มีระดับยาสูงกวาเสนบน คือ ระดับยา 200 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ที่ 4 ชั่วโมง อาจเรียกวาเสน 200 ถือเปนระดับยาที่เกิดพิษแนนอน จําเปนตองไดรับยาตานพิษเพื่อการรักษา แตถาผูปวยมีระดับยาอยูระหวาง 2 เสนนี้ มีโอกาสเกิดพิษตอตับได สวนการตรวจระดับเอนไซม transaminase ตองทําในชวงที่เอนไซมเร่ิมข้ึนสูง คือ ชวง 24-48 ชั่วโมงหลังไดรับยา และเอนไซมข้ึนสูงสุดในวันที่ 3-4 หลังไดรับยา (รูปที่ 5.2)

รูปที่ 5.1

ในบางครั้ง อาจพบพิษของ paracetamol ในขนาดใชยาปกติจากผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงกวาบุคคลทั่วไป ไดแก ผูปวยพิษสุรา เพราะแอลกอฮอลนอกจากจะเปนพิษตอตับดวยตัวเองแลว ยังเปนสารกระตุนเอนไซมดวย ทําให paracetamol ถูก metabolised ผานขั้นตอน cytochrome P450 มากขึ้น จึงเกิดสารพิษ NAPQI เพิ่มมากขึ้น และผูปวยเหลานี้มักอยูในภาวะขาดอาหาร จึงมีจํานวน glutathione นอยกวาปกติ เปนผลใหรางกายทําลายพิษของ NAPQI ไดลดนอยลงดวย จึงอาจพบพิษของ paracetamol ในขนาดใชยาเพียง 4 กรัม ในผูปวยพิษสุราสูงถึง 40% และพบอัตราตายในหมูผูปวยเหลานี้สูงถึง 30%


119

ดังนั้น ผูปวยพิษสุราซึ่งดื่มแอลกอฮอลมากกวาวันละ 60 กรัม ควรใชยา paracetamol ไมเกินวันละ 2 กรัมผูปวยที่ไดรับยาตานวัณโรคอยู ควรระมัดระวังการใชยา paracetamol เพราะเปนยาที่มีพิษตอตับเชนกัน ผูปวยที่ไดรับยากลุมกระตุนเอนไซม เชน ยากันชัก ผูปวยที่มีแนวโนมจะเกิดโรคตับ หรือ ผูปวยกลุมขาดอาหาร ก็เปนผูปวยกลุมที่มีความเสี่ยงสูงเชนกัน การประเมินระดับยาที่เปนพิษของ paracetamol ในผูปวยกลุมเสี่ยงเหลานี้นิยมใชระดับยาที่เกิดพิษที่ระดับ 100 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ที่ 4 ชั่วโมง อาจเรียกวาเสน 100 และ 15 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ที่ 15 ชั่วโมง การรักษาพิษของ paracetamol ประกอบดวยการลางทองรวมกับใชยาดูดซึมสารพิษ การรักษาที่สําคัญคือ การใชยาตานพิษ N-acetylcysteine (NAC)เพื่อปองกันไมใหเซลลตับถูกทําลายตอไปอีก การลางทองผูปวยไมควรใชวิธีกระตุนใหอาเจียน เพราะพิษจาก paracetamol เองก็ทําใหผูปวยมีอาการคลื่นไสอาเจียนมากอยูแลว จึงควรใหยาดูดซับสารพิษ คือactivated charcoal โดยเฉพาะการใหยาในชวง 4 ชั่วโมงแรกหลังไดรับยาเพราะเปนชวงที่ paracetamolยังถูกดูดซึมไมหมด ใช activated charcoal 50 กรัม กระจายใน sorbitol ใหผูปวยดื่ม และไมควรใหactivated charcoal พรอมกับ NAC แมจะมีรายงานวายาคูนี้ใชรวมกันได สวนการใหยาตานพิษ คือ ยาN-acetylcysteine มีกลไกการออกฤทธิ์ คือ การทดแทน glutathione ใหแกรางกาย ทําใหเซลลตับไมถูกทําลายอีกตอไป ดังนั้น การใหยาตานพิษ NAC จะไดผลตองใหยาหลังจากที่ไดรับยาแลว 4 ชั่วโมง เพราะตองรอใหยาถูกดูดซึมจนหมดกอน และ NAC ยังเพิ่มปฏิกิริยา sulfation ทําให NAPQI ถูกทําลายไดดีข้ึนระยะเวลาที่ดีที่สุดในการใหยา NAC คือ ภายใน 8-10 ชั่วโมงแรกหลังไดรับยา paracetamol และพบวาแมใหยา NAC ภายในเวลา 16 ชั่วโมง หลังไดรับยา paracetamol ก็ยังมีผลดีตอผูปวย คือ ปองกันการเสียชีวิตจากภาวะตับวายได ถาใหยา NAC ระหวางชั่วโมงที่ 16-24 จะปองกันพิษตอตับไดไมดีนักแตก็ชวยลดความรุนแรงของภาวะตับวาย และลดอัตราตายของผูปวยได แมใหยา NAC หลังจาก 24 ชั่วโมงแลว ก็ยังสามารถลดอัตราตายของผูปวยได

รูปที่ 5.2


120

ดังนั้น ผูปวยทุกรายที่มีประวัติวาเกิดพิษจากการใชยา paracetamol ควรไดรับ NAC โดยไมตองรอผลการตรวจระดับยาในเลือดซึ่งปกติตองใชเวลา 2 ชั่วโมงหลังจากไดรับตัวอยางเลือด เพราะยา NAC มีความปลอดภัยสูง เมื่อตรวจพบวาระดับยาของผูปวยไมสูงถึงขั้นเกิดพิษ จึงหยุดใหยา NAC แตถาไมมีระดับยาparacetamol ใหประเมินพิษ ตองใหยา NAC จนครบขนาดรักษา ขนาดใชยาสําหรับ NAC คือ รับประทานคร้ังแรก 140 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ตามดวยขนาดยา 70 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ทุก 4 ชั่วโมง อีก 17 คร้ัง รวมเปน 1330 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ในเวลา 68 ชั่วโมง โดยเจือจางยา NAC ในน้ําผลไมหรือเครื่องดื่มอ่ืนใหมีความเขมขนไมเกิน 5% เพื่อกลบรสของยา และใหผูปวยดื่มหมดภายใน 1 ชั่วโมง ผลขางเคียงของยาNAC ที่พบเสมอ คือ คลื่นไสอาเจียน ซึ่งทําใหผูปวยไดรับยาไมครบขนาด ถาผูปวยอาเจียนภายในชั่วโมงแรกที่รับประทานยา NAC ตองใหยา NAC ซ้ําแกผูปวย พรอมยาระงับอาเจียน เชน metoclopramide ฉีดกอนใหยา NAC คร้ังตอไป หรือยา domperidone และถาผูปวยยังมีอาการคลื่นไสอาเจียนมากตองพิจารณาใหยานี้ทางสายยางใหอาหาร ในตางประเทศ มักใชยา NAC ในรูปแบบยาฉีดเขาหลอดเลือด ดังขนาดยาในตารางที่ 5.24 ซึ่งมีผลขางเคียงที่สําคัญ คือ ความดันเลือดตก รวมกับผ่ืน urticaria,angioedema, และหลอดลมตีบ หรือ เกิดภาวะ anaphylactoid reaction ซึ่งพบได 10% ภาวะนี้จะเกิดข้ึนหลังใหยาประมาณ 15-60 นาที หลังจากไดรับยาขนาดสูงในครั้งแรก หรือกรณีที่ใหยาเร็วๆ ซึ่งตองใหแกไขโดยใหยาในอัตราที่ชาลงหรือหยุดยา รวมกับการใชยา antihistamine บรรเทาอาการ ผลการรักษาใหติดตามระดับเอนไซม transaminase ทุกวัน รวมกับ prothrombin time ทั่วไปแลวระดับ AST และALT จะสูงขึ้นภายใน 24-72 ชั่วโมงหลังไดรับยา ขณะที่เซลลตับถูกทําลาย ระดับเอนไซมตับจะขึ้นสูงสุดอาจสูงถึงหลายพันหนวย แมกําลังไดรับยาตานพิษ NAC อยูก็ตาม และผูปวยจะเริ่มมีระดับเอนไซมลดลงต้ังแตวันที่ 3 เปนตนไป จนถึงระดับปกติ

ตารางที่ 5.24 วิธีการบริหารยา N-acetylcysteineปริมาณยา ระยะเวลา

วิธีการบริหารยา รวม (ช่ัวโมง)มิลลิกรัม/กิโลกรัม

ทางรับประทาน 140 มิลลิกรัม/กิโลกรัม จากนั้นให 70 มิลลิกรัม/กิโลกรัมทุก4 ชม. 17 ครั้ง

1330 72

ทางหลอดเลือด 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 5% Dextrose 200 มล. 300 20-25ระยะสั้น ใหใน 15 นาที หลังจากนั้น 50 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 5%

Dextrose 500 มล. ใหใน 4 ชม. และ 100 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 5% Dextrose 1 ลิตรใหใน 16 ชม.

ทางหลอดเลือด 140 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 5% Dextrose ใหใน 1 ชม. 980 48ระยะยาว หลังจากนั้น 70 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 5% Dextrose ให

ใน 1 ชม. ทุก 4 ชม. อีก 12 ครั้ง


121

.ผูปวยจะมีการพยากรณโรคไมดี เมื่อผูปวยมี arterial pH <7.30 มีอาการทางสมองระดับ 3-4 มี

prothrombin time > 100 วินาที หรือ INR > 6.5 มี bilirubin สูง และมี creatinine > 300 , มิลลิโมล/ลิตร

PhenytoinPhenytoin เปนยากันชักที่ทําใหเกิดโรคตับจากยาชนิด viral hepatitis like reaction ชนิดรุนแรง

แตพบนอยมาก ผูปวยมีแสดงอาการไขสูง รูสึกไมสบายตัว ปุมน้ําเหลืองโต และผื่นคันอยางชัดเจน ผูปวยมักแสดงอาการภายใน 6 สัปดาหแรกที่ไดรับยา นอกจากนี้ยังอาจพบ leukocytosis โดยเฉพาะeosinophilia และ atypical lymphocytosis โรคตับของผูปวยบางรายอาจลุกลามเปนโรคตับวายและเปนผลใหผูปวยเสียชีวิต กลไกการเกิดพิษตอตับของยา phenytoin มีทั้งที่เกิดจากสารเมแทบอไลตพิษที่เกิดในตับและทางภูมิคุมกัน

Sodium valproateSodium valproate เปนยากันชักที่ทําใหเกิดพิษตอตับสูงมากโดยเฉพาะในกลุมผูปวยเด็กอายุตํ่า

กวา 10 ป เชนเดียวกับ INH ยา sodium valproate ทําใหระดับเอนไซมตับสูงผิดปกติแบบชั่วคราว โดยไมมีอาการแสดงทางคลินิกของตับอักเสบรวมดวย สวนมากจะพบความผิดปกติหลังจากไดรับยาหลายสัปดาห โรคตับจากยา sodium valproate ในผูปวยบางรายอาจลุกลามอยางรุนแรง ทําใหเกิดภาวะดีซานและโรคตับวายในระยะตอมา แตจะไมพบผื่นคันและ eosinophilia ในผูปวยเหลานี้ เมื่อเจาะตับตรวจเนื้อเยื่อ จะพบเซลลตับตายแบบ centrilobular necrosis กับมีไขมันสะสมอยูในเซลลตับ และอาจพบความผิดปกติของทอน้ําดีดวย หรือจะพบลักษณะตับที่ผิดปกติคลายกับ Reye’s syndrome กลไกการเกิดพิษตอตับของยา sodium valproate นาจะเกิดความผิดปกติของ mitochondrial oxidation จากสารmetabolite ของยา รวมกับความผิดปกติทางพันธุกรรมของผูปวย เมื่อหยุดใชยาอาการของผูปวยจะคอย ๆดีข้ึนจนหายเปนปกติสมบูรณ อาจมีผูปวยเสียชีวิตจากโรคตับเพราะยานี้บางแตนอยมาก

Total parenteral nutrition Total parenteral nutrition (TPN) เปนสารอาหารที่ทําใหเกิดพิษตอตับแบบ steatosis และcholestasis ผูปวยที่ไดรับสารอาหารแบบ total parenteral nutrition (TPN) มักเกิดภาวะแทรกซอนจากโรคตับชนิด cholestasis, steatosis หรือ gallstones เนื่องจากผูปวยไดรับคารโบไฮเดรตจํานวนมากเกินไปทําใหผูปวยเกิดภาวะ steatosis หรือ steatohepatitis ซึ่งเปนโรคตับจากการไดรับสารอาหารที่พบมากในผูใหญ ภาวะแทรกซอนนี้แกไขไดโดยปรับสวนผสมของสารอาหารใหมีไขมันเปนแหลงพลังงานบางสวนแทนคารโบไฮเดรต สวนภาวะแทรกซอนที่มักพบในผูปวยเด็กที่ไดรับสารอาหาร TPN คือ cholestasis และ


122

cholelithiasis โดยเฉพาะเด็กทารกกลุม premature neonates เนื่องจากผูปวยไมไดรับอาหารทางปากเพื่อกระตุนใหมีการหลั่งกรดน้ําดี และภาวะแทรกซอนนี้อาจทําใหเกิดโรคตับชนิดเรื้อรังและตับวายในที่สุดภาวะแทรกซอนนี้แกไขโดยการใหอาหารทางปากแกผูปวยเด็กบาง

Alternative medicinesAlternative medicines เปนยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับแบบ hepatitis หรือ steatosis ดวยกลไก

ระบบภูมิคุมกัน เนื่องจากปจจุบันมีการใชสมุนไพรเพื่อการรักษาโรคและบํารุงสุขภาพมากขึ้น โดยไมมีขอมูลถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัยจากการใชยาอยางเพียงพอ ทําใหผูใชยาเกิดโรคตับจากยาที่ใชกันมากขึ้น เชน การใช Jin bu huan ทําใหเกิดโรคตับชนิด hepatocellular necrosis ชาสมุนไพรจีนทําใหเกิดโรคตับชนิด veno-occlusive disease จาก pyrrolizidine alkaloid ซึ่งเปนสวนประกอบของสมุนไพรพืชสมุนไพรอื่นๆ ที่มีรายงานวาทําใหเกิดพิษตอตับ เชน xiao-chai-hu-tang, germander, chaparral,senna, mistletoe, skullcap, gentian และ comfrey ซึ่งมี pyrrolizidine alkaloid เปนตน

ตารางที่ 5.25 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับ

Acetaminophen Alcohol

AllopurinolI: OccasionalM: Submassive or massive necrosis cholestatic or granulomatous hepatitisMech: Hypersensitivity

AmiodaroneI: UncommonM: Alcoholic hepatitis-like lesions, confluent and bridging necrosis; cirrhosisMech: Phospholipidosis

Amoxicillin-clavulanic acidI: LowM: Cholestasis; hepatocellular or mixedMech: Immunologic idiosyncrasy

Androgenic steroidsI: High incidence of hepatic dysfunction; cholestatic jaundice dose relatedM: Canalicular cholestasis with minor or no portal inflammation; dilation of sinusoids; peliosis

hepatis; adenoma and carcinomaMech: Indirect intrinsic hepatotoxin

Aspirin and other salicylatesI: 0.1-0.5%M: Focal necrosis; steatosisMech: Intrinsic hepatotoxicity

AzathioprinI: RareM: Cholestasis; minor hepatocellular injury; veno-occlusive diseaseMech: Hypersensitivity


123

ตารางที่ 5.25 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับ (ตอ)

CaptoprilI: RareM: Mostly cholestasis; mixed hepatocellular and cholestatic injury; pure hepatocellular injury-

rareMech: Hypersensitivity and modulation of eicosanoid metabolism by inhibition of kininase II with

increased hepatic bradykinin activityCarbamazepine

I: < 1%M: Hepatocellular, cholestatic, mixedMech: hypersensitivity; idiosyncrasy; toxic metabolites

Carmustine (BCNU)I: Dose relatedM: CytotoxicMech: Intrinsic hepatotoxin

Chlorpromazine (CPZ)I: 0.1-0.2%M: Cholestasis; scattered focal areas of necrosisMech: Hypersensitivity; idiosyncrasy

CloxacillinI: LowM: CholestasisMech: Hypersensitivity? Idiosyncrasy

Contraceptive steroids (OCs)I: Dose related 1:10,000 in Europe and North America; 1:4,000 in Chile and ScandinaviaM: Cholestasis, adenoma, peliosis hepatis, Budd-Chiari syndome, carcinomaMech: Indirect hepatotoxin; genetic predisposition

CyclosporinI: UncommonM: CholestasisMech: Direct toxic effect on bile secretion

DidanosineSee zidovudine

DiltiazemI: RareM: GranulomatousMech: Idiosyncrasy

Erythromycin + other macrolidesI: 3.6/100,000M: Cholestasis; mixed cholestatic-cytotoxic injuryMech: Hypersensitivity

FluconazoleSee ketoconazole

FluoroquinolonesI: RareM: Cholestasis; centrilobular necrosisMech: Idiosyncrasy?

FluoxetineI: Very lowM: CholestaticMech: Hepatocelular?

GlucocorticoidsI: Dose relaedM: SteatosisMech: Hepatotoxicity


124

ตารางที่ 5.25 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับ (ตอ)Haloperidol

I: LowM: CholestasisMech: Hypersensitivity

HalothaneI: 1. Mild form > 25%

2. Severe 1:35,000-1:3,500M: Centraxonial necrosis; steatosis; massive necrosisMech: Metabolic idiosyncrasy; hypersensitivity

IndinavirSee zidovudine.

IsofluraneSee halothane.

ItraconazoleSee ketoconazole

KetoconazoleI: 0.03-0.1%M: Hepatocellular necrosis; mixed cholestasis-hepatocellularMech: Metabolic idiosyncrasy

Mercaptopurine (6-MP)I: Dose relatedM: Cholestasis with fatty heptic necrosisMech: Indirect instrinsic hepatotoxin

MethimazoleI: RareM: CholestasisMech: Hypersensitivity

Methotrexate (MTX)I: Dose, frequency, and duration relatedM: Macrovesicular steatosis and portal inflammation; necrosis; chronic steatosis may lead to

fibrosis and cirrhosisMech: Indirect intrinsic hepatotoxin

MethyldopaI: LowM: Cytotoxic injury; subacute or bridging necrosis; rare cholestasis; chronic active hepatitisMech: Toxic metabolites; hypersensitivity

Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)I: ≈ 1%M: Hepatocellular damageMech: Metabolic idiosyncrasy; autoimmune

NevirapineSee zidovudine.

Niacin (Nicotinic acid)I: OccasionalM: Hepatic necrosis; cholestasisMech: Unknown; dose related? Direct toxicity? formulation related?

NifedipineSee diltiazem

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)I: 1:100,000 recipientsM: Cholestasis, cytotoxic, or mixedMech: Hypersensitivity; reactive metabolites

NitrofurantoinI: RareM: Mixed cholestatic-cytotoxic injury; chronic active hepatitisMech: Hypersensitivity; reactive metabolites


125

ตารางที่ 5.25 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับ (ตอ)

PenicillinI: Very rareM: Necrosis; granuloma; “lupoid” hepatitisMech: Hypersensitivity

PhenylbutazoneI: 0.25%M: 1. Granulomatous form

2. Severe necrosis with or without cholestasisMech: Hypersensitivity; intrinsic toxicity

PhenytoinI: <1%M: Submassive necrosis; lobular hepatitis; cholestatic hepatitis; granulomatous hepatitisMech: Hypersensitivity; idiosyncrasy; toxic metabolites

ProchlorparazineI: RareM: CholestasisMech: Hypersensitity

Propylthiouracil (PTU)I: RareM: Hepatocellular injury; chronic active hepatitis; cholestasis; granulomaMech: Hypersensitivity; toxic metabolites?

QuinidineI: RareM: Mixed hepatocellular; granulomataMech: Hypersensitivity

StatinsI: Very rareM: Mild focal hepatitis; cholestasisMech: Hepatocellular

Sulfamethoxazole-trimethoprim (co-trimoxazole)I: Very lowM: Cholestasis; few hepatocellularMech: Idiosyncrasy

SulfonamidesI: 0.5-1% cholestatic jaundiceM: Mixed hepatocellular injury; subacute hepatic necrosis with cirrhosis; chronic active hepatitis;

granulomatous hepatitisMech: Hypersensitivity; idiosyncrasy

Sulfonylurea oral hypoglycemicsI: 0.1-0.5%M: Mixed cholestatic-cytotoxic injuryMech: Hypersensitivity, hepatotoxicity

TetracyclinesI: LowM: Microvesicular fat droplets in hepatocytes; fatty degenerationMech: Intrinsic hepatotoxicity

Tricyclic antidepressants (TCAs)I: Rare to infrequentM: Cholestasis; heptic necrosisMech: Hypersensitivity plus slight toxicity

TrifluoperazineI: RareM: CholestasisMech: Hypersensitivity


126

ตารางที่ 5.25 ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับ (ตอ)Valproic acid

I: 0.05-0.1%M: Microvesicular steatosis; focal or massive necrosisMech: Toxic metabolites; idiosyncrasy

VerapamilSee diltiazem.

Vitamin AI: Dose relatedM: Fat-storing cell hyperplasia and hypertrophy; nonspecific hepatocellular degeneration;

fibrosis; cirrrhosisMech: Intrinsic hepatotoxin

ZidovudineI: Very lowM: Macrovesicular steatosisMech: Idosyncrasy?

ZileutonI: LowM: UnknownMech: Idiosyncrasy


กรณีที่ 1 นางสดใส อายุ 63 ป สูง 152 เซนติเมตร น้ําหนัก 76 กิโลกรัม มีประวัติปวยเปนโรคติดเชื้อทางเดินปสสาวะชนิดเรื้อรัง ทําใหเธอตองใชยา co-trimoxazole คร้ังละ 2 เม็ดกอนนอน เพื่อปองกันการติดเชื้ออีก และเธอปวยเปนโรคลมชักชนิด generalised tonio-clonic จากอุบัติเหตุทางรถยนตเมื่อ 7 ปกอน ปจจุบันเธอสามารถควบคุมโรคลมชักไดดวยยา valproic acid 1 กรัม ทุก 8 ชั่วโมง เธอเพิ่งสิ้นสุดการรักษาดวยยา erythromycin estolate นาน 2 สัปดาห จากการติดเชื้อของระบบหายใจ เมื่อเธอมาตรวจที่คลินิกประสาทอายุกรรม พบวาเธอมี ALT 66 หนวย/ลิตร AST 88 หนวย/ลิตร alkaline phosphatase 85 หนวย/ลิตร และ total bilirubin 0.8 มิลลิกรัม/เดซิลิตร

นางสดใสมีปจจัยเสี่ยงที่อาจทําใหเธอเปนโรคตับจากยาหรือไม

มีปจจัยมากมายที่เปนผลใหเกิดโรคตับจากยา (ตารางที่ 5.6) เนื่องจากโรคตับจากยาจะพบในผูใหญมากกวาเด็ก โดยเฉพาะผูใหญที่มีอายุมากวา 40 ปแลวใหรับยา isoniazid, halothane, erythromycin estolate และ diclofenac รวมดวย และความเสี่ยงจะเพิ่มมากขึ้นอีก เมื่อผูปวยไดรับยาเปนเวลานาน ไดรับยาหลายชนิดรวมกันหรือผูปวยที่มีระบบการกระจายยาผิดปกติ ยกเวนยา valproic acid และ salicylates ที่มักทําใหเกิดพิษตอตับในผูปวยเด็กอายุนอยกวา 3 ป มากกวาจะพบในผูใหญ


127

เพศหญิงเปนเพศที่เกิดพิษตอตับจากยาสูงกวาเพศชาย โดยเฉพาะจากยา nitrofurantoins, methyldopa และ sulfouamides เปนตน พันธุกรรมก็เปนปจจัยสําคัญ เพราะเกี่ยวของกับระบบเมแทบอลิซึมหรือการขจัดยาออกจากรางกาย การขับถายของระบบน้ําดี และการควบคุมดวยกลไกทางระบบภูมิคุมกัน ปจจัยอ่ืนที่มีผลตอการเกิดพิษตอตับจากยา คือประวัติการเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาชนิดอื่นๆ ของผูปวย การรับประทานยาหลายชนิดรวมกัน เนื่องจากกลไกการเมแทบอลิซึมผาน cytochrome P450 จะชักนําใหเกิดพิษตอตับเพิ่มข้ึน เชน ยา paracetamol, isoniazid และ valproic acid เปนตน การดื่มแอลกอฮอลเปนประจําหรือโรคพิษสุรา ก็อาจชักนําใหเกิดพิษตอตับจากยาไดเพิ่มมากขึ้น รวมทั้งโรคเรื้อรังของผูปวยดวย

ดังนั้น นางสดใสจึงมีปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดโรคตับจากยาคือ อายุ เพศ ความอวน และยาที่เธอไดรับ แตเธอไมมีอาการแสดงทางคลินิกที่ผิดปกติ พบแตระดับเอนไซมสูงแตไมเกิน 3 เทาของคาปกติ จึงควรนัดติดตามผลการทําหนาที่ของตับในอีก 2-4 สัปดาห

กรณีที่ 2 นางสีดา อายุ 52 ป รับเขารักษาในโรงพยาบาลเมื่อวันที่ 30 เมษายน 2542CC : nausea, anorexiaHPI : 2-wk PTA, nausea, anorexia, fatigue, intense generalised itching

10 d. PTA, dark urine, light coloured stools, yellow pigmentation of the skin, no fever, vomitting, abdominal pain, rash, fatty food intolerance.

PMH : NIDDM x 12 yHTN x 4 yAcute otitis media, amoxicillin-clavulanic acid 625 มิลลิกรัม, q 8 x 10d. (1 mo. ago)

SH : Tobacco (-ve), alcohol (-ve)Med: Troglitazone 400 มิลลิกรัม/เดซิลิตร; HCT 25 มิลลิกรัม/วัน Lisinopril 10 มิลลิกรัม/วันPE : GA – weak and icteric

VS – BP 126/80, HR 68, RR 15, T 37 o C,ABD – scratch marks and slightly tender, but normal – size, liver

LAB : E’lyte – WNL


128

LFT- AST 430 หนวย/ลิตร, ALT 294 หนวย/ลิตร, alkaline phosphatase 1230 หนวย/ลิตร, albumin 4.1 gm/dl, total : directed bilirubin ratio 7.25 มิลลิกรัม/dl :6.2 มิลลิกรัม/ เดซิลิตรCBC diff. –WNLSerology - Hepatitis A, Hepatitis B (-ve)

Ultrasound : normal biliary tract system, with no obstruction in bile ductsLiver biopsy : normal liver architecture, marked centrilobular cholestasis with bile pigment in

hepatocytes and caniliculi, mild portal inflammatory Infiltrate with excess of eosinophils

Assessment : Drug-induced hepatitis

สรุปผลการรักษาวันที่ 1 : 1. หยุดยาทุกตัว

2. lente insulin 20 หนวยตอวัน3. cholestyramine 4 กรัม, tid. for itching4. daily diet, 1200 calorie with no added salt

วันที่ 5 : LFT- AST 85 หนวย/ลิตร, ALT 214 หนวย/ลิตร, alkaline phosphatase 288 หนวยตอ เดซิลิตร, bilirubin T:D 2.46 มิลลิกรัม/เดซิลิตร : 1.69 มิลลิกรัม/เดซิลิตร

BP 190/105 mm Hg, FBS 190 มิลลิกรัม/เดซิลิตร1. ปรับยา lene insulin ตามระดับ blood glucose จนเหลือขนาด insulin 35 หนวย/วัน (FBS

190 มิลลิกรัม/เดซิลิตร)2. HCTZ 25 มิลลิกรัม/วัน ถา BP. ไมลดตองเพิ่ม calcium channel blocker

วันที่ 10 : D/C Med HCTZ 25 มิลลิกรัม/วัน Amlodipine 2.5 มิลลิกรัม/วัน Pioglitazone 20 มิลลิกรัม/วัน

1. ข้ันตอนการประเมินวาโรคตับนี้เปนผลจากการใชยาหรือไม2. ผูปวยเกิดอาการไมพึงประสงคของยาตอตับเปนชนิดไหน3. ผูปวยที่ไดรับยาที่อาจเปนพิษตอตับ ควรไดรับการตรวจ LFT ทุกสัปดาหหรือไม4. ยาที่เปนสาเหตุคร้ังนี้ควรเปนยาอะไร


129

5. ควร rechallenge ยาที่สงสัยในผูปวยไหม6. ตองดูแลรักษาผูปวยอยางไร

การประเมินวาความผิดปกติของตับหรือโรคตับของผูปวยมีสาเหตุจากยาหรือไม จําเปนตองทราบยาทุกชนิดที่ผูปวยเคยใชเมื่อเร็ว ๆ นี้และยาที่กําลังใชอยู รวมทั้งยาที่ซื้อใชเอง (เชน ยาสมุนไพร วิตามิน ยาระบาย ยาเสพติด) และยาคุมกําเนิด ระยะเวลาที่ใชยาจนถึงวันที่เร่ิมพบอาการผิดปกติ และตองพิจารณาถึงปจจัยเสริมอ่ืนๆ ที่อาจชักทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคจากการใชยาดวย เชน อายุ เพศ ขนาดใชยา พันธุกรรม ประวัติการแพยาอื่นๆ การดื่มแอลกอฮอลและโรคอื่นๆ ที่เปนรวมดวย เปนตน นอกจากนี้ยังตองรวบรวมขอมูลเพื่อคัดแยกวาภาวะตับอักเสบนี้เกิดจากยาหรือสาเหตุอ่ืนๆ เชน เชื้อไวรัสตับอักเสบ เชื้อ infectious mononucleosis เปนตน ดังเชนผูปวยรายนี้มีขอมูลเกี่ยวกับยาที่ใช ระยะเวลาที่ใชยา ระยะเวลาที่เร่ิมแสดงอาการผิดปกติ อาการแสดง เชน ไข ผ่ืน ผลตรวจทางหองปฎิบัติการที่ผิดปกติ เชน alkaline phosphatase และ serum aminotransferase สูงมาก bilirubin สูง และผลการตรวจชิ้นเนื้อของตับ คือ พบ eosinophil ในเซลลตับที่อักเสบ จึงชวยใหสรุปไดวา อาการตับอักเสบและดีซานของนางสีดาควรมีสาเหตุจากยาที่ใชอยู

นางสีดา มีอาการออนเพลีย เบื่ออาหาร ปสสาวะมีสีเขม อุจจาระมีสีออน เกิดดีซาน คันhyperbilirubinemia, serum alkaline phosphatase สูง แสดงวาผูปวยเกิด cholestatic jaundiceนอกจากนี้เธอยังมีอาการตับกดเจ็บเล็กนอยรวมกับ AST และ ALT สูง แสดงวาผูปวยเกิด hepato-cellular damage ดังนั้น พิษของยาตอตับที่เกิดในผูปวยรายนี้ คือ mixed cholestatic-cytotoxichepatic injury และภาวะตับอักเสบที่เกิดขึ้นเปนแบบเฉียบพลัน เพราะเธอยังคงมี albumin ปกติอยู

การตรวจ serum aminotransferase ในผูปวยที่ไดรับยาที่อาจเปนพิษตอตับเปนประจํา อาจไมจําเปนเสมอไป เนื่องจากผลการตรวจมีการเปลี่ยนแปลงชาและไมแนนนอน การใชผลตรวจทางหองปฏิบัติการเพื่อติดตามวาเกิดพิษจากยาหรือยังจึงเปนไปไดยาก และถาคาของผลตรวจนั้นสูงกวาคาปกติไมถึง 3 เทา ยังถือวาคาผลตรวจนั้นเปนคาปกติอยู แตถาคาของผลตรวจสูงกวาคาปกติเล็กนอยในตอนแรก และมีแนวโนมเพิ่มข้ึนเรื่อยๆ หรือมีคาสูงกวา 3 เทาของคาปกติ ตองพิจารณาเพื่อหาสาเหตุที่ทําใหคาของผลตรวจนั้นผิดปกติ

ผูปวยที่เกิดภาวะดีซานโดยไมทราบสาเหตุ ตองสงสัยไวกอนวาอาจเกิดจากยา การที่นางสีดาไมมีไข ปวดทอง รับประทานอาหารมันไมไดตามปกติ แสดงวาเธอไมไดปวยเปนโรคถุงน้ําดี และการที่เธอไมด่ืมแอลกอฮอล ไมไดสัมผัสกับเชื้อไวรัสตับอักเสบหรือไดรับการถายเลือดจากผูอ่ืนมากอน รวมทั้งผล


130

การตรวจ ultrasound ทําใหสรุปไดวา ภาวะดีซานของเธอไมไดเกิดจากการอุดตันของน้ําดีภายนอกตับ (extrahepatic obstructive jaundice)

การที่เธอมีปสสาวะสีเขม แสดงวาเธอไมมี unconjugated hyperbilirubinemia ที่มักมีสาเหตุมาจาก hemolysis คา AST ที่สูงกวาปกติอาจเกิดจากความผิดปกติของหัวใจ หรือกลามเนื้อไดเชนกัน แตการที่เธอมีคา ALT สูงรวมดวย เปนการชวยยืนยันวา AST ที่สูงเกิดจากความผิดปกติของตับมากกวา

การที่เธอมี eosinophils ในเนื้อตับ รวมกับระดับ serum aminotransferase และ alkaline phosphatase ลดลงอยางรวดเร็วเมื่อหยุดยาทุกชนิดชวยยืนยันวา ความผิดปกติของตับที่ตรวจพบนั้นเกิดจากยาที่ไดรับ

ยาที่อาจเปนสาเหตุใหเกิดตับอักเสบในผูปวยรายนี้ มี 4 ตัว คือ amoxicillin-clavulanic acid, troglitazone, hydrochlorothiazide, และ lisinopril

1. Hydrochlorothiazide ไมนาจะเปนสาเหตุมากที่สุด เพราะ allergic cholestatic jaundice จากยาขับปสสาวะกลุม thiazides พบนอยมาก และเธอรับประทานยานี้มา 4 ปแลว

2. Lisinopril เชนเดียวกับ angiotensin-converting enzyme inhibitors ตัวอื่นๆ ที่อาจทําใหเกิด hepatocellular injury ชนิดเฉียบพลัน โดยเฉพาะชนิด mixed cholestatic-cytotoxic injury เชนที่พบในผูปวยรายนี้ไดบอย แตทําใหเกิด pure hepotocellular injury ไดนอยกวามาก จากการศึกษาพบวา lisinopril มักทําใหเกิด hepatic injury ภายใน 14 สัปดาหแรกที่ไดรับยานี้ แตยาตัวนี้ไมนาเปนสาเหตุที่ทําใหเกิดโรคตับในผูปวยรายนี้ เนื่องจากระยะเวลาที่ไดรับยากับเวลาที่เกิดโรคไมสัมพันธกัน

3. Troglitazone มีรายงานวาทําใหเกิด mixed cholestatic-cytotoxic injury ไดเชนกัน ยานี้มักทําใหเกิดโรคตับภายใน 3-9 เดือนแรกที่ไดรับยาเพื่อรักษา (คาเฉลี่ย 4.9 เดือน ) รวมกับมีคา ALT สูงข้ึนมากกวา 20 เทาของคาปกติ ฉะนั้นยาตัวนี้จึงไมนาเปนสาเหตุที่ทําใหเกิดโรคตับในผูปวยรายนี้ เพราะนางสีดาไดรับยานี้เพื่อการรักษามานาน 18 เดือนแลว และคา ALT ของเธอก็ไมสูงมากพอจะสัมพันธกับผลของยาที่เคยเกิดขึ้นตามรายงานฉบับตาง ๆ ที่อางอิง

4. Amoxicillin-clavulanic acid ยาตัวนี้เปน semisynthetic penicillin β-lactamase inhibitor ซึ่งมีรายงานวาทําใหเกิดโรคตับและดีซานไดประมาณ 1-1.7 ใน 10,000 ในผูปวยที่ไดรับยา

โดยมีระยะเวลาระหวางเริ่มไดรับยาถึงวันที่เร่ิมแสดงอาการตับอักเสบและดีซาน คือ 2-45 วัน (คาเฉลี่ย 27วัน) เนื่องจากระยะเวลาที่นางสีดาไดรับยา amoxicillin-clavalunic acid เพื่อรักษาโรค acute otitis media ของเธอและผลการตรวจรางกายรวมกับผลตรวจทางหองปฏิบัติการ ทําใหสรุปไดวา ยาที่นาจะเปนสาเหตุของการเกิดตับอักเสบและดีซานในผูปวยรายนี้ คือ amoxicillin clavulanic acid


131

ผูปวยที่สงสัยวาเกิดตับอักเสบควรไดรับยาลองซ้ํา (Rechallenge) เพื่อยืนยันผลการวินิจฉัย แตถาผูปวยไดรับยาที่สงสัยแลว ไมพบความผิดปกติใดๆ ก็ไมอาจสรุปไดวาผูปวยไมเกิดอาการไมพึงประสงคจากยา เนื่องจากพบวามีผูปวยเพียง 40-60% เทานั้นที่จะแสดงอาการตับอักเสบอีกครั้ง หลังจากไดรับยาที่สงสัย และมียาบางตัวที่จะทําใหเกิดภาวะตับอักเสบซ้ําอีกครั้งก็เมื่อไดรับยาไปแลวนาน 1-12 สัปดาห การใหยาลองซ้ําอีกครั้งจึงใชไดเฉพาะกรณีเกิดตับผิดปกติบางชนิดที่ไมเปนอันตรายเทานั้น เชน ยาที่ทําใหเกิด cholestasis อยางเดียว แตยาที่ทําอันตรายตอเซลลตับ หามลองใหยาซ้ํา เพราะอาจทําใหผูปวยเสียชีวิตได

สําหรับนางสีดา ไมควรไดรับการใหยาลองซ้ํา เพราะ amoxicillin-clavulante acid ทําใหเกิดตับผิดปกติชนิดทําลายเซลลตับรวมดวย จากการศึกษาพบวา สาเหตุที่ยาทําใหเกิดภาวะดีซานรวมกับผลตรวจทางหองปฏิบัติการเปลี่ยนแปลงอยางรวดเร็ว นาจะมีกลไกเกี่ยวกับระบบภูมิคุมกันและเธอสามารถเลือกใชยาปฏิชีวนะตัวอื่นเพื่อรักษาโรคติดเชื้อของเธอได จึงไมมีเหตุผลที่จะตองใหเธอลองยาซ้ําอีกครั้ง

การดูแลรักษาผูปวย ภายหลังการวินิจฉัยวาผูปวยเกิดภาวะตับอักเสบจากยา ตองหยุดยาทุกชนิดที่ผูปวยใชอยู การรักษาภาวะตับอักเสบจากยาก็เหมือนการรักษาภาวะตับอักเสบจากสาเหตุอ่ืนๆ เชน การใชอาหารที่มีคารโบไฮเดรตสูง โปรตีนสูงปานกลาง และไดรับพลังงานวันละ 2000-3000 แคลอรี รวมกับการรักษาตามอาการอื่นๆ เชน คัน ถาผูปวยมีภาวะแทรกซอนที่รุนแรง เชน ทองมาน, esophageal variceal bleeding ตองใหการรักษาตามอาการที่ผิดปกติ เชน ใหยา hydrocortisone 1000 มิลลิกรัม/วัน แกผูปวยที่เกิดตับวายเฉียบพลัน เปนตน

สําหรับผูปวยรายนี้ เธอไดรับ1. อาหารที่มีพลังงาน 1200 แคลอรี และงดเกลือ เพราะเธอเปนโรคเบาหวาน และความดัน

เลือดสูง2. อาการคันของเธอใหยา cholestyramine เพื่อชวยใหรางกายขจัดกรดน้ําดีออกไดเร็วขึ้น เปน

การชวยบรรเทาอาการคันของเธอ3. เธอตองไดรับคําแนะนําวา เธอไมควรใชยา amoxicillin-clavulanic acid อีก หากเธอจําเปน

ตองไดรับยาฆาเชื้อแบคทีเรีย ใหเลือกใชยาตัวอื่นแทน

กรณีที่ 3 นางแดงนอย อายุ 48 ป มีประวัติปวดหลังเรื้อรังเนื่องจากไดรับอุบัติเหตุรถยนตเมื่อ 3 ปกอน ปกติเธอเคยใช Tramal® (Tramadol 50 มิลลิกรัม) คร้ังละ 1 เม็ดทุก 6 ชั่วโมง เปนยาบรรเทาอาการปวด แตเธอตองหยุดใชยาเพราะเกิดอาการขางเคียง คือ ทองผูก เปนผลใหเธอมีอาการปวดมากขึ้น เธอจึงเริ่ม


132

รักษาดวยวิธีการฝงเข็มบรรเทาอาการปวด และแมของสามีเธอไดแนะนําใหเธอใชยาสมุนไพรจีนเพื่อชวยระงับปวด คือ จิบบูหวัน (Jin Bu Huan) เพราะเธอใชแลวไดผลดี หลังจากนางแดงนอยใชยาสมุนไพรจีนไดนาน 2 เดือน เธอเริ่มมีอาการไข ออนเพลีย และปวดทองเล็กนอย สามีเธอสังเกตเห็นวาเธอมีอาการตัวเหลืองตาเหลืองดวย เขาจึงพาเธอมาโรงพยาบาล จากการตรวจทางหองปฏิบัติการ พบวาเธอมี ALT 1378 หนวย/ลิตร AST 1333 หนวย/ลิตร และ bilirubin 3.9 มิลลิกรัม/เดซิลิตร ผลตรวจชิ้นเนื้อของตับอยูระหวางรอผล

ยาสมุนไพรที่เธอใชเกี่ยวของกับการเกิดโรคตับของเธอหรือไม

ปจจุบันประชาชนนิยมใชยาสมุนไพรเพื่อการรักษาและเพื่อบํารุงสุขภาพมากขึ้น แมแตในตางประเทศ เชน สหรัฐอเมริกา มีประชาชนใชยาสมุนไพรประมาณ 3% เพื่อรักษาอาการตาง ๆ เชน ยาระงับปวด ยาสงบประสาท (sedative) อาหารเสริม ยาลดน้ําหนักและยารักษาโรคผิวหนัง เปนตน และความนิยมใชยาสมุนไพรก็เพิ่มมากขึ้นตลอดเวลา แมวาการใชยาสมุนไพรตามความเชื่อสมัยกอนคือเปนยาที่ปลอดภัย แตจากการศึกษาในปจจุบันพบวา สมุนไพรเหลานี้บางตัวก็เปนพิษเชนกัน (ตารางที่ 5.20) และอาการพิษมักแสดงออกชัดเจน เมื่อผูปวยใชยาในขนาดสูงกวาที่แนะนําไว หรือบางครั้งเมื่อผูปวยใชยาติดตอกันนาน พืชสมุนไพรที่ทําใหเกิดพิษตอตับนี้ เมื่อหยุดใชยา ตับผูปวยจะกลับฟนหายเปนปกติอยางสมบูรณได แตยังไมทราบอุบัติการณเกี่ยวกับพิษตอตับจากสมุนไพรที่แนชัดในปจจุบัน

จินบูหวันเปนยาสมุนไพรจีนที่นิยมใชในประเทศสหรัฐอเมริกา เชนกัน จากการศึกษา พบวามีผูปวยที่ใชยานี้เปนยาระงับปวดและสงบประสาท เกิดอาการออนเพลีย ไข คลื่นไส คัน ปวดทอง ดีซาน และตับโต จํานวน 7 ราย จากการใชยานานเฉลี่ย 20 สัปดาห (7-52 สัปดาห) แมจะเปนการใชยาตามขนาดที่แนะนําหรือขนาดปกติ ผูปวยสวนมากตรวจพบระดับ transaminase สูงกวาปกติ 20-50 เทา ผูปวยรายหนึ่งใชยานี้นาน 12 เดือน เมื่อตรวจเนื้อตับ พบเซลลตับอักเสบแบบ lobular รวมกับ microvesicular steatosis และตับเปนปกติหลังจากหยุดใชยา 8 สัปดาห นางแดงนอยไมมีปจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคตับอ่ืนๆ นอกจากเธอเปนเพศหญิง ดังนั้นแมปจจุบันยาสมุนไพรจะมีการใชอยางกวางขวาง แตยังขาดมาตรฐานในเรื่องความบริสุทธิ์ ความปลอดภัยในการใช และยาสมุนไพรมักมีสารหนูหรือสารแคดเมียมปนเปอนอยูดวย เมื่อแพทยหรือเภสัชกรพบผูปวยโรคตับที่มีสาเหตุไมชัดเจน ตองนึกถึงยาที่ผูปวยใชอยู โดยเฉพาะยาสมุนไพรที่ผูปวยใชรักษาตนเอง

ดังนั้น นางแดงนอย ตองหยุดใชยาสมุนไพรทันที ระหวางรอผลตรวจเนื้อตับตองเฝาระวังและติดตามอาการของเธออยางใกลชิดอีก 2-3 สัปดาห เพื่อรอใหตับของเธอฟนกลับเปนปกติ อยางไรก็ตามหากอาการของเธอรุนแรงมากขึ้น ตองใหการรักษาตามอาการระหวางรอใหตับผูปวยกลับฟนเปนปกติ


133


1. เติมชัย ไชยนุวัติ. ผลของยาตอตับ. ใน: เติมชัย ไชยนุวัติ และ ไพโรจน เหลืองโรจนกุล (บรรณาธิการ).โรคตับและทางเดินน้ําดี พิมพคร้ังที่ 2. กรุงเทพมหานคร : กรุงเทพวารสาร , 2541.

2. วัฒนา วงศเทพเตียน และ พินิจ กุลละวณิชย. ภาวะตับวายฉับพลัน (Fulminant Hepatic Failure) จุฬาอายุรศาสตร , 2543 ; 13(5) : 209-226.

3. สมบัติ ตรีประเสริฐสุข, มงคล พงษศิรินิรชร และ อนุชิต จูทะพุทธิ. ภาวะตับอักเสบจากสมุนไพร “ข้ีเหล็ก” บนเรียนการพัฒนาสมุนไพรไทย. คลินิก , 2543 . 16 (6) : 385-390

4. สุชัย สุเทพารักษ. การดูแลรักษาผูปวยที่ไดรับสารพิษ. ใน : วิทยา ศรีดามา (บรรณาธิการ). ตําราอายุรศาสตร 2 พิมพคร้ังที่ 3. กรุงเทพมหานคร : โครงการตําราอายุรศาสตร ภาควิชาอายุรศาสตร คณะเแพทยศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย , 2541. หนา 467-469.

5. สุชัย สุเทพารักษ. ยาตานพิษที่ใชบอย. ใน : วิทยา ศรีดามา และ ชัยชน โลวเจริญกุล (บรรณาธิการ). การใชยาอยางสมเหตุสมผลในทางอายุกรรม. กรุงเทพมหานคร : โครงการตําราอายุรศาสตร ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย , 2541. หนา 341-346.

6. อนุชิต จูฑะพุทธิ. Hepatitis. ใน : อุษณา ลุวีระ, วิบูล สัจกุล, ศุภวิทย มุตตามระ และ วิชัย ประยูรวิวัฒน (บรรณาธิการ). เวชศาสตรกาวหนา. กรุงเทพมหานคร : โครงการตําราพ.บ.-วิทยาลัยแพทยศาสตรพระมงกุฎเกลา , 2539. หนา 261-274.

7. Bass NM. Toxic and Drug-induced Liver Disease. In : Bennett JC, Plum F (Eds). Cecil Textbook of Medicine 20 th ed., 1996. Saunders Company : Philadelphia. p.772-776.

8. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Lango DL, Jamson JL (Eds.). Harrison ‘s Principles of Internal Medicine 15 th ed. McGraw Hill, 2000. p. 258-260, 1018-1019, 1737-1742.

9. Danan G. Liver test abnormalities. In : Benichou C. Adverse Drug Reactions : A Practical Guide to Diagnosis and Management . Chichester : John Wiley & Sons, 1994. p. 3-12.

10. Davies M. Hepatic disorders. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (Eds.). Textbook of Adverse Drug Reactions 5 th ed. Chapman & Hall Medical : London, 1998. p. 275-338.

11. Gill MA, Kirchain WR. Drug-Induced liver Disease. In : DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (Eds.). Pharmacotherapy 4 th ed. Appleton & Lange : Connecticut, 1999. p.628-635.


134

12. Holt CD, Jim LK. Adverse Effects of Drug on the Liver. In : Koda-Kimble MA, Young LY (Eds.). Applied Therapeutics 7 th ed. Lippincott Williams & Wilkin : Pennsylvania, 2001. Chapter 28.

13. Koda-Kimble MA, Young LY (Eds.). Applied Therapeutics 7 th ed. Lippincott Williams and Wilkins : Pennsylvania, 2001. p.2-45; 5-20,21; 59-11, 12,13; 83-9, 10.

14. Palacioz K. Monitoring for Drug-Induced Hepatotoxicity. Pharmacist’s Lelter, July 2001, No. 170712.

15. Tice SA, Parry D. Medications that Require Hepatic Monitoring. Hospital Pharmacy, 2001; 36 (4) : 456-462

16. Ward F, Daly M. Hepatic disorders. In : Lee A (Ed.). Adverse Drug Reactions. PharmaceuticalPress : London, 2001. p 77-97.

135

อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบตอมไรทอ

รองศาสตราจารย อัจฉรา อุทิศวรรณกุล

ยาที่มีผลทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบตอมไรทอ แบงออกเปน 2 กลุมใหญ คือ

1. ยาที่ใชรักษาโรคของตอมไรทอตางๆ เชน thyroxine, insulin และ corticosteroid เปนตน2. ยาที่ใชรักษาโรคของระบบอื่นในรางกายแลวเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบตอมไรทอ เชน

amiodarone, ketoconazole cimetidine, spironolactone, methyldopa และ antipsychoticsเปนตน

กลไกการออกฤทธิ์ของยาที่มีตอระบบตอมไรทอนั้น สวนมากเกี่ยวของกับการควบคุมการหลั่งและการออกฤทธิ์ของฮอรโมนตางๆ ในรางกาย เชน methimazole และ thyroxine ถาไดรับมากเกินไป จะทําใหเกิดภาวะ hypothyroidism และ hyperthyroidism ตามลําดับ ยา amiodarone และ lithium ซึ่งเปนยารักษาภาวะ arrhythmia และ manic-depressive มีผลขางเคียงอาจทําใหเกิด hypothyroidism ได ผูปวยที่ไดรับยา glucocorticoids ขนาดสูงเปนเวลานาน จะเกิดทั้งภาวะ Cushing’s syndrome และการกดการทํางานของ hypothalamic-pituitary-adrenal axis เปนผลใหผูปวยนั้นมีการสราง glucocorticoid ลดนอยลงรวมดวย ยา ketoconazole ซึ่งเปนยาตานเชื้อราที่สามารถยับยั้งการสราง steroid จากตอมหมวกไต การใชยาตัวยานี้จึงอาจมีผลกระตุนใหผูปวยเกิดภาวะ adrenal insufficiency ได ยาที่ใชรักษาโรคจิตและประสาทที่มีกลไกการออกฤทธิ์ผาน dopaminergic หรือ serotoninergic receptors อาจทําใหเกิด hyperprolactinaemia และ galactorrhoea ได หรือการที่ยา spironolactone ทําใหเกิด gynecomastia ในผูปวยก็เพราะยาตัวนี้ออกฤทธิ์คลาย estrogen ในรางกาย ผลของยาตางๆ ที่มีตอระบบตอมไรทอนี้ มักสามารถอธิบายไดจากกลไกการออกฤทธิ์ จึงจัดเปนอาการไมพึงประสงคจากยาชนิด augmented หรือ type A

ยาบางชนิดอาจรบกวนผลการตรวจระดับหรือหนาที่ของฮอรโมนจากตอมไรทอตางๆ ทําใหการแปลผลตรวจทางหองปฎิบัติการผิดพลาด และผูปวยไดรับการรักษาไมถูกกับโรคของตน เชน ผูปวยที่ไดรับยา carbamazepine เปนประจํา จะมีระดับไทรอยดฮอรโมนทุกตัวต่ํากวาปกติ หรือผูปวยที่ใชยา phenytoin เปนประจํา จะทําใหผลตรวจ dexamethasone suppression test เปนผลบวกลวง หรือยา amphetamines, benzodiazepines และ NSAIDs ทําใหผลวัดระดับ cortisol ในผูปวย Cushing’s syndrome เปนผลลบลวง เปนตน

บทท่ี 6 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบตอมไรทอ

136

เนื่องจากระบบตอมไรทอจะผลิตฮอรโมนเพื่อควบคุมการทํางานของอวัยวะตางๆ ของรางกายแตกตางกันไป และมียาหลายชนิดที่มีผลตอการทํางานของตอมไรทอ บทนี้จึงจะกลาวเฉพาะยาที่มีผลกระทบตอระบบตอมไรทอที่สําคัญและพบบอยคือ

1. ตอมไทรอยด2. ตอมหมวกไต3. ตอมใตสมองและไฮโปทาลามัส

1. โรคตอมไทรอยด

1.1. ยาที่มีผลตอไทรอยดฮอรโมนตอมไทรอยดมีหนาที่สังเคราะห เก็บ และหลั่งไทรอยดฮอรโมน คือ thyroxine (T4) และ

triiodothyronine (T3) ซึ่งถูกควบคุมการสังเคราะหและหลั่งโดย thyroid-stimulating hormone (TSH) และ thyrotropin-releasing hormone (TRH) ซึ่งหลั่งจากตอมใตสมองและตอมไฮโปธาลามัส (Hypothalamic-pituitary-thyroid axis) ดวยกระบวนการยอนกลับ (feedback control) ของฮอรโมนทั้ง 3 ชนิดนี้ ดังนั้น ยาที่มีผลยับยั้งหรือกระตุนการหลั่งของฮอรโมนเหลานี้ อาจทําใหผูปวยเกิดภาวะ hypothyroidism หรือ hyperthyroidism ได

ไอโอดีน โดยปกติรางกายตองการไอโอดีนจากอาหารวันละ 60-80 ไมโครกรัมเพื่อสรางไทรอยดฮอรโมน ภาวะขาดไอโอดีนหรือไดรับไอโอดีนเกิน จึงทําใหผูปวยเกิดภาวะ hypothyrodism หรือภาวะhyperthyroidism ไดดวยกระบวนการควบคุมการสังเคราะหและหลั่งของตอมไรทอทั้ง 3 กลุม

ตารางที่ 6.1 ยาที่อาจมีผลตอการทํางานของตอมไทรอย

ยาที่ทําใหเกิด hyperthyroidism ยาที่ทําใหเกิด hypothyroidismAmiodarone AmiodaroneInterferon alfa Interferon alfaLithium LithiumRadiographic contrast media (ชั่วคราว)

AmiodaroneAmiodarone เปนยาที่มีไอโอดีนประกอบอยู 37% โดยน้ําหนัก จากขนาดใชยาของผูปวยวันละ 200-

400 มิลลิกรัม ทําใหผูปวยไดรับไอโอดีนจากยาวันละ 6-12 มิลลิกรัม ซึ่งมากกวาจํานวนไอโอดีนที่รางกาย


137

ตองการถึง 100 เทา ผลของยานี้ตอการทํางานของตอมไทรอยดที่มักพบในผูปวยสวนมาก คือระดับ T3, T4 สูงข้ึน แตระดับ TSH อาจลดลงหรือปกติ โดยที่ผูปวยอาจยังไมมีอาการแสดงของโรคตอมไทรอยด การแสดงอาการทางคลินิกของผูปวยจะแลวแตระยะเวลาที่ไดรับยาและการสะสมของยาในรางกายของผูปวยแตละราย

การแสดงอาการทางคลินิกของภาวะ hypothyroidism หรือ hyperthyroidism จากการไดรับยา amiodarone อาจใชเวลาเปนเดือนหรือเปนป แลวแตถิ่นอาศัยของผูปวยและสภาวะโรคของผูปวย เชน ผูปวยที่ถิ่นอาศัยอุดมดวยไอโอดีน หรือผูปวยที่มีความผิดปกติของตอมไทรอยดอยูแลว ในชวง 2-3 สัปดาหแรกที่ผูปวยไดรับยา amiodarone ปริมาณไอโอดีนที่ไดรับมากเกินไปจะทําใหมีการสังเคราะหและหลั่งไทรอยดฮอรโมนนอยลง (Wolff-Chaikoff effect) แตตอมไทรอยดมักกลับมาทํางานเปนปกติในเวลา 3-4 เดือนตอมาถารางกายของผูปวยไมสามารถปรับระดับฮอรโมนได ผูปวยรายนั้นก็จะเกิดภาวะ hypothyroidism โดยมีอุบัติการณ 1-32% ในผูปวยที่ไดรับยาเปนประจํา และพบมีภาวะนี้มากขึ้นในผูปวยที่ถิ่นอาศัยมีไอโอดีนสมบูรณหรือผูปวยเพศหญิง โดยเฉพาะผูปวยหญิงที่พบ thyroid antibodies รวมดวย จะมีโอกาสเกิดภาวะ hypothyroidism จากยาสูงกวาผูปวยเพศชายถึง 14 เทา

อาการของ hypothyroidism เชน ออนเพลีย ข้ีหนาว เฉื่อยชา เชื่องชาและผิวหนังแหง นั้น ในบางครั้งผูปวยอาจไมไดแสดงอาการผิดปกติเหลานี้ การวินิจฉัยจึงตองอาศัยจากผลตรวจระดับฮอรโมนของผูปวย ไดแกระดับ TSH สูง, และ T4 ตํ่าหรือปกติ การรักษาผูปวยคือ (1) หยุดใชยา amiodarone ที่เปนสาเหตุ (2) หากหยุดใชยา amiodorone ในผูปวยไมได ตองรักษาภาวะ hypothyroidism ดวยการใหฮอรโมนทดแทน (replacement therapy) โดยใหไทรอยดฮอรโมนหรือ thyroxine ตามแนวทางการรักษาภาวะ hypothyroidism คือเร่ิมใหยา thyroxine ในขนาดใชยาวันละ 25-50 ไมโครกรัม ปรับเพิ่มขนาดใชยาครั้งละ 25-50 ไมโครกรัมทุก 4-6 สัปดาห จนผูปวยมีระดับไทรอยดฮอรโมนปกติ

ในบางกรณี ยา amiodarone อาจทําใหเกิดภาวะ hyperthyroidism หรือ thyrotoxicosis หรือไทรอยดเปนพิษไดเชนกัน และอาจรุนแรงจนทําใหผูปวยเสียชีวิตได กลไกการเกิดภาวะ hyperthyroidism อาจเกิดจากยากระตุนใหเกิด autoantibodies ในผูปวยที่มี antibodiesอยูกอน หรืออาจเปนพิษของยาตอตอมไทรอยดโดยตรง โดยมีอุบัติการณ 1-23% และสวนมากมักเปนผูปวยที่ถิ่นอาศัยขาดไอโอดีน

อาการของผูปวย hyperthyroidism จากยา amiodarone ที่พบบอยคือ น้ําหนักลด กลามเนื้อออนแรง ตอมไทรอยดโต และอาการสั่นกระตุก (tremor) ที่สําคัญคือผูปวยมีอาการกําเริบเกี่ยวกับภาวะหัวใจเตนเสียจังหวะ (cardiac arrhythmia) สวนอาการอื่นๆ เชน เหนื่อยงาย ข้ีรอน เหงื่อออกมาก และหลุกหลิก อาจไมพบเนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา amiodarone ปดบังไว ผลการตรวจระดับฮอรโมนจะพบระดับ T3, T4, สูง แต TSH ตํ่า การรักษาผูปวยคือ (1) หยุดใชยา amiodarone ที่เปนสาเหตุ แตเนื่องจากยานี้ถูกขจัดออกจากรางกายชาจากการที่ยามีระยะครึ่งชีวิตยาว ทําใหตองใชเวลานานถึง 8 เดือนหรือมากกวานั้นจึงจะขจัดยาออกไดหมด (2) หากหยุดใชยา amiodarone ในผูปวยไมได ตองรักษาภาวะ hyperthyroidism ดวยยาตานไทรอยด (antithyroid drugs) เชน propylthiouracil หรือ methimazole รวมกับ potassium perchlorate หรือ


138

beta-blockers สําหรับผูปวยที่ไมเคยเปนโรคตอมไทรอยดมากอน อาจใชยา corticosteroids เชน prednisolone 40-60 มิลลิกรัม/วันได สวนการรักษาภาวะ hyperthyroidism ดวยสารกัมมันตรังสี (radioactive iodine) หรือน้ําแรนั้นไมเหมาะสมและไมปลอดภัยสําหรับผูปวย

LithiumLithium เปนยาที่อาจทําใหเกิดภาวะ hypothyroidism หรือ hyperthyroidism ได เชนเดียวกับยา

amiodarone มักพบปญหานี้ในผูปวยเพศหญิงที่พบ thyroid antibodeis รวมดวย การเกิด hypothyroidism จากยา lithium เกี่ยวของกับกระบวนการสังเคราะหและหลั่งไทรอยดฮอรโมนออกจากตอมไทรอยด โดยมีอุบัติการณ10-34 % จนเปนที่ยอมรับในสมัยกอนวา ผูปวยที่ไดรับ lithium เพื่อการรักษาจะตองเกิดภาวะแทรกซอนของโรคตอมไทรอยดรวมดวย จากการศึกษาพบวา ผูปวยที่ไดรับยา lithium จะเกิดภาวะ subclinical hypothyroidism 30% แตเมื่อติดตามผูปวยเปนเวลานาน กลับพบวาผูปวยเหลานี้จะมีระดับฮอรโมน T3 และ T4 ลดนอยลงในชวง 2-3 เดือนของการรักษาเทานั้น เมื่อผูปวยไดรับยา lithium ตอไป ระดับฮอรโมน T3 และ T4

จะกลับเปนปกติไดหลังจากไดรับยา lithium นานกวา 12 เดือน และผูปวยบางรายอาจมีระดับฮอรโมนสูงกวาระดับปกติดวย ในทางกลับกัน ระดับ TSH จะสูงในชวง 2-3 เดือนแรกและคอยๆ ลดลงจนถึงระดับปกติภายหลังจากไดรับยานานกวา 12 เดือน มีผูปวยเพียง 2% เทานั้น ที่จะเกิดภาวะ hypothyroidism พรอมอาการทางคลินิกตางๆ จนตองไดรับการรักษาดวยไทรอยดฮอรโมนทดแทน ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับยา lithium ควรไดรับการติดตามและประเมินเกี่ยวกับโรคของตอมไทรอยดเปนระยะกอนเริ่มใหยาฮอรโมนทดแทน นอกจากผูปวยนั้นจะมีอาการของโรค hypothyroidism อยางชัดเจนเทานั้น

การเกิดภาวะไทรอยดเปนพิษจากยา lithium พบนอยมาก ผูปวยที่พบภาวะนี้มักเปนผูปวยที่ไดรับ lithium ติดตอกันนานหลายปแลวหยุดใชยา กลไกการเกิดยังไมทราบแนชัด เพียงแตพบวาผูปวยเหลานี้ 50%จะมีโรคไทรอยดชนิด autoimmune รวมดวย การรักษาผูปวย คือ หยุดใชยา lithium หรือใหการรักษาดวยยาตานไทรอยด เชน methimazole

Interferon Alfaผูปวยที่ไดรับ recombinant interferon alfa เปนเวลานานอาจเกิดภาวะ hypothyroidism หรือ

hyperthyroidism ก็ได โดยมีอุบัติการณประมาณ 7% และ 4% ตามลําดับ และมีอุบัติการณสูงสุดในผูปวยโรคไวรัสตับอักเสบเรื้อรังซี สวนผูปวยที่มีปจจัยเสี่ยงสูงตอการเกิดภาวะโรคไทรอยด คือผูปวยที่มี thyroid antibodies อยูแลว แตกลไกการเกิดโรคยังไมทราบแนชัด เพียงแตคาดวาอาจเกิดจาก interferon alfa ไปยับยั้งการสังเคราะหไทรอยดฮอรโมน

สวนยาอื่นๆ ที่เคยมีรายงานวาทําใหเกิดโรคไทรอยด เชน amphetamine abuse ทําใหเกิดอาการคลายภาวะไทรอยดเปนพิษ หรือเปนยาที่มีฤทธิ์ตานไทรอยดอยู เชน ketoconazole และ rifampicin เปนตน


139

ตารางที่ 6.2 ยาที่ยับยั้งการสังเคราะหและหลั่งไทรอยดฮอรโมนยาที่ยับยั้งการสังเคราะหฮอรโมน

Lithium (acute effect) Potassium perchlorateAdrenal suppressants aminoglutethimide, high-dose ketoconazoleAntiarryhthmic amiodaroneAntirheumatics oxyphenbutazone, phenylbutazoneAntithyroid drugs carbimazole, methimazole, propylthiouracilAntituberculous drugs ethionamide, rifampicinSulphonamides co-trimoxazole, sulphadiazineMiscellaneous chlorpromazine, pentazocine, sulphonylureas

ยายับยั้งการหลั่งฮอรโมน

Amiodarone Lithium (chronic effect) Iodide (large doses)

1.2 ยาที่รบกวนผลตรวจการทํางานของตอมไทรอยด มียาหลายชนิดที่มีผลตอการทดสอบการทํางานของตอมไทรอยด ไมวาจะเกิดในข้ันตอนการ

สังเคราะห การขนสง หรือการเมแทบอลิซึมของไทรอยดฮอรโมน และ TSH เนื่องจาก T4 และ T3 ตองขนสงโดยจับกับโปรตีน 3 ชนิด และมีฮอรโมนอิสระที่จะออกฤทธิ์สําหรับ T4 และ T3

เพียง 0.03% และ 0.3% ตามลําดับ แตการทดสอบหรือวัดระดับฮอรโมนสวนมาก ยังเปนการวัดระดับ total T4 และ total T3 ดังนั้น ยาที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลงของจํานวนโปรตีนที่จับกับไทรอยดฮอรโมน ก็จะทําใหผลตรวจระดับไทรอยดฮอรโมนเปลี่ยนแปลงตามไปดวย ทั้งที่ระดับไทรอยดฮอรโมนอิสระไมเปลี่ยนแปลง ทําใหมีการแปลผลตรวจผิดพลาดได เชน estrogen ในยาเม็ดคุมกําเนิด ทําใหระดับ thyroxine-binding globulin (TBG) เพิ่มมากขึ้น ระดับ total T4 ที่วัดไดจึงสูง แตระดับฮอรโมนอิสระและระดับ TSH ปกติ และผูปวยไมมีอาการภาวะ hyperthyroidism เชนเดียวกับยา fluorouracil, methadone abuse หรือ heroin abuse ที่ทําใหมีระดับ TBGสูงกวาปกติ ในทางตรงกันขาม ยา androgens เชน danazol หรือ anabolic steroids จะทําใหระดับ TBG ลดนอยลง ทําใหระดับ Total T4 ที่วัดไดมีคาต่ํา แตระดับฮอรโมนอิสระและ TSH ปกติหรืออาจสูงเล็กนอย

ยาบางชนิดมีคุณสมบัติเปนสารกระตุนเอนไซม (enzyme inducer) ผานกระบวนการ cytochrome P-450 เชน phenytoin, carbamazepine และ rifampicin ทําใหไทรอยดฮอรโมนถูกเมแทบอลิซึมและขจัดออกเพิ่มมากขึ้น ผูปวยจึงมีระดับฮอรโมนลดลงแตมีระดับ TSH ปกติหรือสูงเล็กนอย ยา fenclofenace เปนยากลุม NSAIDs ที่มีสูตรโครงสรางคลายไทรอยดฮอรโมน ยานี้จะไปแยงจับกับ TBG ทําใหระดับฮอรโมน T4 สูงข้ึน และ TSH ตํ่าลง แตระดับฮอรโมนจะคอยๆ ลดลงจนเปนปกติภายหลังจากไดรับยาแลว 2-4 สัปดาห ยา beta-blockers เชน propranolol และ nadolol จะทําให T4 เปลี่ยนเปน T3 ที่เนื้อเยื่อนอกตอมไทรอยดลดลง จึงอาจทําใหผูปวย euthyroid เกิดภาวะ hyperthyroxinemia จากการไดรับยา propronolol ขนาดสูงๆ ได


140

เนื่องจาก radiographic contrast media เปนสารทดสอบที่มีไอโอดีนอยูเปนจํานวนมาก การใชสารทดสอบเหลานี้อาจทําใหผูปวยมีระดับไทรอยดฮอรโมนในเลือดสูงขึ้น และมีระดับสูงสุดหลังจากไดรับสารทดสอบแลว 3-4 วัน แลวระดับฮอรโมนจะลดลงจนเปนปกติภายใน 14 วัน ดังนั้น การแปลผลตรวจการทํางานหรือระดับฮอรโมนของตอมไทรอยดควรทําภายหลังจากผูปวยไดรับสาร radiographic contrast media ไปแลว 2 สัปดาห อยางไรก็ตามการเกิดภาวะ hyperthyroidism จากการใชสารทดสอบนี้จนตองรักษาผูปวยพบนอยมาก

ภายหลังจากการฉีดยา heparin ผูปวยจะมีระดับฮอรโมน T4 สูงขึ้นอยางรวดเร็วภายใน 15 นาที และระดับฮอรโมนจะลดลงเปนปกติภายใน 60 นาที เนื่องจาก heparin ทําใหมี free fatty acid เพิ่มมากขึ้นจากการกระตุน lipoprotein lipase และ free fatty acid ที่เพิ่มมากข้ึนจะไปแยงจับกับ TBG เปนผลใหผูปวยมีระดับฮอรโมนอิสระเพิ่มมากขึ้นชั่วคราว ดังนั้นหากจําเปนตองตรวจระดับไทรอยดฮอรโมนในผูปวยที่ไดรับยา heparin ตองรอจนหยุดใหยา heparin กอน สวนยา corticosteroids สามารถยับยั้งการหลั่ง TSH รวมกับลดระดับ TBG และยับยั้งการเปลี่ยนฮอรโมน T4 เปน T3 ที่เนื้อเยื่อภายนอกตอมไทรอยดดวย อาจทําใหระดับฮอรโมนที่วัดไดมีคาผิดปกติไดเชนกัน

นอกจากนี้แลว ยาอื่นๆ ที่อาจมีรบกวนผลการตรวจการทํางานของตอมไทรอยด เชน การใหยา furosemide ทางหลอดเลือดดําในขนาดใชยา 80 มิลลิกรัมหรือมากกวา จะทําใหระดับฮอรโมนอิสระ T4 ของผูปวยสูงหรือตํ่ากวาคาปกติแลวแตวิธีตรวจวัดระดับฮอรโมน, ยา dopamine (ขนาดใชยามากกวา 1 ไมโครกรัม/กิโลกรัม/นาที) dexamethasone (ขนาดใชยามากกวา 0.5 มิลลิกรัม/วัน) และ octreotide (ขนาดใชยามากกวา 100 ไมโครกรัม/วัน) จะไปกดการหลั่ง TSH ทําใหผูปวยมีระดับฮอรโมนอิสระตํ่ารวมกับ TSH ตํ่า อาจทําใหแปลผลการตรวจผิดเปน pituitary insufficiency ได

บทที่

6 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบตอมไรทอ

141

ตารางท

ี่ 6.3 ย

าหรือ

โรคท

ี่ทําให

ผลกา

รตรวจท

างหอ

งปฎิบั

ติการเปลี่ย

นแปล

งD

rug

or D

isea

seM

echa

nism

TT4

RT 3

UFT

4/FT 4

lTT

313

1 I Upt

ake

TSH

Com

men

ts

Estro

gens

, ora

l con

trace

ptiv

es,

preg

nanc

y, h

eroi

n,m

etha

done

, clo

fibra

te,

acut

e an

d ch

roni

c ac

tive

hepa

titis

, fam

ilial

↑ T

BG

↑ se

rum

TB

Gco

ncen

tratio

ns↑

↓N

och

ange

↑N

o ch

ange

No

chan

geFT

4//FT

4lco

rrec

ts fo

rTB

G a

ltera

tions

;TS

H in

dica

tes

true

thyr

oid

stat

usG

luco

corti

coid

s (st

ress

dos

ages

)↓

seru

m T

BG

conc

entra

tions

,↓

T 4 to

T3 c

onve

rsio

n↓

TSH

secr

etio

n

↓↑

↓↓

Slig

ht ↓

↓Ev

alua

te th

yroi

dst

atus

afte

rst

eroi

ds a

rest

oppe

dA

ndro

gens

¸ ana

bolic

ster

oids

,da

nazo

l, L-

aspa

ragi

nase

,ne

phro

tic sy

ndro

me,

cirr

hosi

s, fa

mili

al ↓

TB

G

↓ se

rum

TB

Gco

ncen

tratio

ns↓

↑N

och

ange

↓N

o ch

ange

No

chan

geFT

4//FT

4lco

rrec

ts T

BG

alte

ratio

ns; T

SHin

dica

tes t

rue

thyr

oid

stat

usPh

enyt

oin

in v

itro,

hig

h do

sehe

parin

, fur

osem

ide,

salic

ylat

es (l

evel

> 1

5m

g/10

0 m

L),

phen

ylbu

tazo

ne,

fenc

lofe

nac,

hal

ofen

ate,

mito

tane

, chl

oral

hyd

rate

5-

fluor

oura

cil

Dis

plac

emen

t of T

4 an

dT 3

from

TB

G↓

↑ or

little

tono

chan

ge

No

chan

ge↓

No

chan

geN

o ch

ange

FT4//

FT4l

corr

ects

for

TBG

cha

nges

;TS

H in

dica

tes

true

thyr

oid

stat

us

Sero

toni

n re

upta

ke in

hibi

tors

(e.g

., se

rtral

ine)

↓ se

rum

TB

Gco

ncen

tratio

ns,

↓ T 4

cle

aran

ce

↓ or

no

chan

ge↑

or ↓

or n

och

ange

↓ or

no

chan

ge↓

or n

och

ange

↑ or

no

chan

ge↑

or n

o ch

ange

Sertr

alin

ere

porte

d to

caus

ehy

poth

yroi

dism

Iodi

de-c

onta

inin

g co

mpo

unds

,co

ntra

st m

edia

, pro

vido

ne-

iodi

ne, k

elp,

tinc

ture

of

iodi

ne, s

atur

ated

solu

tion

pota

ssiu

m io

dide

, Lug

ol’s

solu

tion,

am

ioda

rone

Dilu

tion

of to

tal b

ody

iodi

de p

ools

No

chan

ge if

test

not i

nter

fere

d by

iodi

de (i

.e.,

radi

oim

mun

oass

ay)

No

chan

geN

och

ange

No

chan

ge↓

No

chan

geN

o ch

ange

inth

yroi

d st

atus

บทที่

6 อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบตอมไรทอ

142

ตารางท

ี่ 6.3 ย

าหรือ

โรคท

ี่ทําให

ผลกา

รตรวจท

างหอ

งปฎิบั

ติการเปลี่ย

นแปล

ง(ตอ)

Dru

g or

Dis

ease

Mec

hani

smTT

4R

T 3U

FT4/F

T 4l

TT3

131 I U

ptak

eTS

HC

omm

ents

Stro

ng d

iure

sis b

yfu

rose

mid

e, e

thac

ryni

cac

id, i

odin

e de

ficie

ncy

Dec

reas

e to

tal b

ody

iodi

depo

ols

No

chan

geN

och

ange

No

chan

geN

och

ange

Mig

ht b

e ↑

No

chan

geN

o ch

ange

inth

yroi

d st

atus

Phen

ytoi

n, c

arba

maz

epin

e,rif

ampi

cin,

phen

obar

bita

l

Hep

atic

enz

yme

indu

cer

of T

4 met

abol

ism

↓ or

nor

mal

↑ or

no

chan

ge↓

orno

rmal

No

chan

geN

o ch

ange

No

chan

ge in

euth

yroi

dpa

tient

s not

on

T 4 re

plac

emen

t

No

chan

ge in

euth

yroi

dpa

tient

s not

on

T 4 re

plac

emen

tPr

opra

nolo

l, ol

d ag

e,fa

stin

g, m

alnu

tritio

n,ac

ute

and

chro

nic

syst

emic

illn

ess (

e.g.

,eu

thyr

oid

sick

synd

rom

e)

Impa

ir pe

riphe

ral

conv

ersi

on o

f T4 t

oT 3

; ↑ rT

3

Nor

mal

or ↓

No

chan

geN

orm

alor

↓U

sual

lylo

wN

o ch

ange

No

chan

ge b

utin

eut

hroi

d si

cksy

ndro

me,

slig

ht↑

or ↓

in T

SHm

ight

occ

ur

Thyr

oid

repl

acem

ent n

otne

cess

ary

Dop

amin

e, le

vodo

pa, h

igh-

dose

glu

coco

rtico

ids,

brom

ocrip

tine

Dop

amin

e su

ppre

sses

TSH

secr

etio

nN

o C

hang

eN

oC

hang

eN

och

ange

No

chan

geN

o ch

ange

↓ TS

H se

cret

ion

Not

eno

ugh

toin

terf

ere

with

diag

nosi

s of

hype

rthyr

oidi

smA

mio

daro

ne, i

opod

ate,

iopa

noat

eIm

pair

pitu

itary

and

perip

hera

l con

vers

ion

of T

4 to

T 3

↑N

oC

hang

e↑

↓↓

Tran

sien

t ↑Th

yroi

dab

norm

aliti

estra

nsie

nt; s

houl

dbe

nor

mal

with

in 3

mo;

can

caus

e th

yroi

ddy

sfun

ctio

n in

pred

ispo

sed

patie

nts

TT4,

tota

l thy

roxi

ne; T

4, th

yrox

ine;

TBG

, thy

roxi

ne-b

indi

ng g

lobu

lin;

FT4,

free

thyr

oxin

e; F

T 4l,

free

thyr

oxin

e in

dex;

RT 3

U, r

esin

T3 u

ptak

e; T

4U, T

4 upt

ake;

TT 3

, tot

al T

3;

FT3I

, fre

e tr

iiodo

thyr

onin

e in

dex;

TSH

, thy

rotr

opin

-stim

ulat

ing

horm

one;

ATg

A,an

tithy

rogl

obul

in a

ntib

ody;

TPO

, thy

rope

roxi

dase

ant

ibod

y.


143

2. โรคตอมหมวกไต

ตอมหมวกไตมีหนาที่สังเคราะหและหลั่งฮอรโมนสําคัญหลายชนิด ไดแก glucocorticoids, aldosterone, androgens, estrogen และ catecholamines โดย glucocorticoids เชน cortisol และ androgens อยูในความควบคุมของ corticotropin releasing hormone (CRH) จากตอมไฮโปทาลามัสและ adrenocorticotropin hormone (ACTH) จากตอมใตสมอง mineralocorticoids เชน aldosterone ถูกควบคุมโดยความสมดุลของเกลือโซเดียมและน้ํา ระบบ renin-angiotensin เกลือโพแทสเซียม prostaglandins, atrial natriuretic factor และ dopamine และ catecholamines เชน epinephrine ถูกควบคุมดวย neural stimuli เปนตน

2.1 ยาที่มีผลตอการทํางานของตอมหมวกไตGlucocorticoids

Glucocorticoids ที่สําคัญ คือ cortisol ซึ่งเปนฮอรโมนที่ถูกควบคุมดวย ACTH และ CRH หรือระบบ hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) โดยกระบวนยอนกลับ ดังนั้นผูปวยที่ไดรับ steroids จากภายนอกติดตอกันเพียง 2-3 วัน ก็จะมีผลกระทบไปกดการทํางานของระบบ HPA เชน การเกิดภาวะ Cushing’s syndrome จากการที่ผูปวยไดรับ hydrocortisone มากกวา 50 มิลลิกรัม/วัน ติดตอกันนานเกิน 2 สัปดาห เพราะทําใหผูปวยนั้นเกิดภาวะตอมหมวกไตทํางานนอยเกินไป (adrenal hypofunction) เชนมีอาการ moon face, buffalo hump, น้ําหนักเพิ่ม ผิวหนังบางและอาการทางจิต เปนตน เนื่องจากผูปวยไดรับ corticosteroids ในปริมาณมากเกินกวาที่รางกายตองการใช จึงไปกดการทํางานของระบบ HPA ทําใหไมมีการหลั่ง ACTH ตอมหมวกไตจึงหยุดการสังเคราะหและหลั่ง glucocorticoids และเกิดฝอในที่สุด ดวยเหตุนี้ หากมีการหยุดใชยา corticosteroids ในผูปวยรายนี้อยางฉับพลัน จะทําใหผูปวยเกิดอาการขาดยา (withdrawal syndrome) เชน ปวดศีรษะ มึนงง ปวดขอ ไมมีแรง อารมณแปรปรวน และอาจมีอาการรุนแรงจนทําใหเสียชีวิตได

ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับ corticosteroids เพื่อการรักษา เภสัชกรตองเตือนผูปวยถึงอันตรายของการหยุดใชยาเองทันที และเพื่อความปลอดภัยของผูปวย ควรใชยา corticosteroids ในขนาดต่ํากวาขนาดทดแทน (replacement dose) เปนเวลานอยกวา 2 สัปดาห และใชวันละครั้งตอนเชา และเมื่ออาการดีข้ึนจึงปรับเปนการใหยาแบบวันเวนวัน คร้ังเดียวตอนเชา เพราะเปนวิธีการใหยาที่จะชวยใหระบบ HPA ของผูปวยถูกกดนอยที่สุด การใชยา corticosteroids ทุกรูปแบบไมวาจะเปนยาทาผิวหนัง ยาสูดพน หรือยารับประทาน หากใชยาขนาดสูงเปนเวลานาน ก็ทําใหเกิดการกดระบบ HPA ได เชน การใชยาสูดพน beclomethasone diproprionate มากกวา 1.5 มิลลิกรัม/วัน หรือการใชยาทาผิวหนังกลุม fluorinated ซึ่งมีความแรงมาก เปนตน ผูปวยที่มีการกดระบบ HPA อาจจําเปนตองไดรับยา corticosteroid เพิ่มมากขึ้น


144

เปนครั้งคราวในชวงที่รางกายเกิดความเครียด เชน ชวงเวลาปวยหนักหรือไดรับการผาตัด เพื่อใหเพียงพอกับความตองการของรางกาย

การหยุดใชยา corticosteroids ในผูปวยที่ไดรับยานี้ในขนาดสูงเปนเวลานาน เชน ไดรับยา prednisolone มากกวา 40 มิลลิกรัม/วัน หรือไดรับยาติดตอกันนานกวา 3 สัปดาห หรือตองใชยาตัวนี้เปนชวงๆ ปละหลายครั้ง หรือผูปวยที่มีปญหาของ adrenocortical insufficiency อยูแลว เวลาหยุดใชยา corticosteroids ตองหยุดยาแบบคอยเปนคอยไป เพื่อปองกันอันตรายจากภาวะขาดยาของผูปวย เชน ผูปวยที่ใชยา corticosteroids ติดตอกันนาน 18 เดือน ตองใชเวลานานกวา 1 ป เพื่อรอใหระบบ HPA ของผูปวยกลับมาทํางานตามปกติอีกครั้ง แตการใชยาขนาดสูงในชวงสั้น (Pulse therapy) เชน การรักษาผูปวยโรคหืดระยะกําเริบ เปนเวลานอยกวา 10 วัน จะเกิดการกดระบบ HPA ของผูปวยแบบชั่วคราวเทานั้น และสามารถลดหรือหยุดยาไดทันที

ยา glucocorticoids แตละตัวอาจทําใหเกิด Cushing’s syndrome ในผูปวยไดแตกตางกันไป เชน ผูปวยที่มีระดับ cortisol ในเลือดและปสสาวะต่ํา ถาไดรับ hydrocortisone เพื่อการรักษา จะไมชักนําใหเกิด Cushing’s syndrome แตถาไดรับ prednisolone หรือ dexamethasone ผูปวยนั้นจะเกิดภาวะ Cushing’s Syndrome ได

นอกจากนี้ยาบางชนิดอาจทําใหผลการตรวจวัดระดับ cortisol ในผูปวยเกิดผลบวกลวงหรือผลลบลวงได เชน spironolactone และ hydroxyzine ทําใหเกิดผลลบลวงจากการตรวจ urine cortisol หรือestrogen ทําใหเกิดผลบวกลวงเพราะระดับ cortisol-binding globulin ที่เพิ่มข้ึนหรือยากระตุนเอนไซม ทําใหเกิดผลลบลวงจากการตรวจ urine steroid เปนตน

Ketoconazoleยา ketoconazole เปนยาที่มีกลไกยับยั้งการสังเคราะห glucocorticoid อยางแรงและผลของยา

ข้ึนกับขนาดยาที่ใช เคยมีรายงานการเกิดภาวะ adrenal insufficiency จากการใชยา ketoconazole ในขนาดใชยาวันละ 200 มิลลิกรัม เพียง 2 วัน โดยมีอาการแสดง คือเฉื่อยชา เซื่องซึม เบื่ออาหาร น้ําหนักลด มีระดับโซเดียมในเลือดต่ําและโพแทสเซียมในเลือดสูง ดังนั้นจึงมีผูศึกษาใช ketoconazole เปนยารักษาโรค Cushing’s ในผูปวยที่รักษาดวยวิธีมาตรฐานแลวไมไดผล

สวนยา itraconazole และ fluconazole ก็มีรายงานวาทําใหเกิดภาวะ adrenal insufficiency เชนกัน แตมีอุบัติการณนอยกวา


145

Rifampicinยา rifampicin อาจชักนําใหเกิดภาวะ adrenal insufficiency อยางฉับพลับในผูปวยที่มีภาวะ

hypoadrenalism ซอนอยูโดยยังไมแสดงอาการ เนื่องจากยาตัวนี้เปนสารกระตุนเอนไซม ผูปวยที่ไดรับยา steroids ทดแทนอยูแลว เมื่อตองใชยา rifampicin รวมดวย ตองเพิ่มขนาดใชยาของ steroids อีก 1-2 เทา จึงจะใหผลการรักษาไดดีเทาเดิม

ดังนั้นยาที่เปนสารกระตุนเอนไซมอ่ืนๆ เชน phenytoin จะเกิดอันตรกิริยากับ steroid ไดเหมือนกัน สวนยาอื่นๆ ที่มีรายงานวาทําใหเกิดภาวะ adrenal insufficiency และควรมีการติดตามหรือเฝาระวังผูปวยอยางใกลชิด เชน heparin และ warfarin

2.2 ยาที่มีผลตอ aldosterone synthesis aldosterone จัดเปน mineralocorticoids ชนิดแรง ซึ่งหลั่งจากตอมหมวกไต มีหนาที่ควบ

คุมอิเล็คโทรไลตและน้ํา โดยเพิ่มการดูดกลับของโซเดียมและน้ํา พรอมเพิ่มการขับออกของโพแทสเซียมผานไต aldosterone ถูกควบคุมโดยการเปลี่ยนแปลงของปริมาณเลือดผานระบบ renin-angiotensin (RAS) ที่สัมพันธกับระบบประสาท sympathetic และ prostaglandins ปจจัยอื่นที่เกี่ยวของกับการหลั่ง aldosterone คือระดับโพแทสเซียม ACTH และยาบางชนิดที่ทําใหเกิด hyperaldosteronism เชน lithium, loop diuretics, oral contraceptives, spironolactone, และ thiazides เปนตน

angiontensin-converting enzyme (ACE) ทําหนาที่เปลี่ยน angiotensin I เปน angiotensin II ซึ่งเปนสารที่ทําใหหลอดเลือดหดตัวและกระตุนการหลั่ง aldosterone จากตอมหมวกไต angiotensin-converting enzyme inhibitors จึงทําใหเกิดภาวะ hypoaldosteronism โดยมีอาการของ hyperkalemia รวมกับ hyperchloraemic metabolic acidosis สวน angiotensin II receptor antagonist เชน losartan ก็อาจทําใหระดับ aldosterone ลดนอยลงได สําหรับยา heparin แมใชยาในขนาดใชยาต่ําเพียง 2-3 วัน ก็อาจทําใหเกิดภาวะ hypoaldosteronism ได พบวามีผูปวยที่ใช heparin ประมาณรอยละ 7 ที่มีระดับ โพแทสเซียมเพิ่มสูงขึ้นถึงขั้นมีความสําคัญทางคลินิก และผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงตอการเกิดภาวะ โพแทสเซียมสูงจากการใชยา heparin คือผูปวยโรคเบาหวาน ผูปวยที่ไตทํางานบกพรอง ผูปวยที่มีโอกาสเกิด acidosis สูง ผูปวยที่มีระดับโพแทสเซียมสูงอยูแลว หรือผูปวยที่ไดรับยา potassium-sparing รวมดวย ผูปวยที่มีปจจัยเสี่ยงสูงจึงควรไดรับการติดตามและเฝาระวังระดับโพแทสเซียม โดยเฉพาะเมื่อมีการใชยา heparin ติดตอกันนานกวา 7 วัน

นอกจากนี้ ยา beta-2 agonists เชน nebulised salbutamol อาจทําใหระดับ renin และ aldosterone เพิ่มข้ึนไดข้ึนกับขนาดยาที่ใช ยา piribedil ซึ่งเปน dopamine-1 agonist ใชลดความดันเลือดผานกระบวนการขยายหลอดเลือด (vasodilatation) รวมกับเพิ่ม renin และ aldosterone ยา bromocriptine ซึ่งเปน dopamine-2 agonist อาจทําใหความดันเลือดลดลงและมีระดับ aldosterone ลด


146

ลงโดยผานขั้นตอนของการลด sympathetic tone เชนเดียวกับยากลุม NSAIDs เชน indomethacin, ibuprofen, piroxicam และ naproxen ก็อาจทําใหระดับ renin และ aldosterone ลดนอยลงพรอมกับมีระดับโพแทสเซียมสูงขึ้น โดยผานกลไกยับยั้งการสังเคราะห prostaglandin สวน growth hormone อาจทําใหมีระดับ renin และ aldosterone เพิ่มสูงขึ้น จึงอาจเปนสาเหตุใหเกิดความดันเลือดสูงได

3. ยาที่มีผลตอการทํางานของแกน hypothalamic-pituitary-gonadal

ตอมไฮโปทาลามัสจะหลั่ง gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) หรือ luteinising-hormone releasing hormone (LHRH) เพื่อกระตุนใหมีการหลั่ง follicle stimulating hormone (FSH) และ luteinising hormone (LH) จากตอมใตสมอง แลว FSH กับ LH จึงกระตุนให gonads หลั่งฮอรโมนเพศ ไดแก testosterone, estrogen และ progesterone โดยฮอรโมนทั้งหมดนี้จะควบคุมซึ่งกันและกันดวยกระบวนการยอนกลับ ในเพศชาย LH จะกระตุนใหมีการสังเคราะห testosterone สวน FSH กระตุนใหมีการสรางตัวอสุจิ ในเพศหญิง FSH กระตุนใหมีการหลั่ง estrogen สวน LH กระตุนใหมีการสังเคราะหและหลั่งทั้ง estrogen และ progesterone มียาหลายชนิดที่มีผลตอการหลั่ง FSH และ LH จากตอมใตสมอง ทําใหการทํางานและปริมาณของฮอรโมนเพศในรางกายผิดปกติ ไดแก gynecomastia, hyperprolactinaemia, infertility และ sexual dysfunction เชน erectile dysfunction, ejaculatorydisorders, priapism และ altered libido เปนตน อยางเชน ยา ketoconazole ในขนาดวันละ 400 มิลลิกรัม สามารถยับยั้งการสังเคราะหฮอรโมน testosterone ทําใหผูปวยชายเกิดภาวะ gynecomastia ยา danazol จะทําใหฮอรโมนจับกับโปรตีนไดนอยลง เนื่องจากการขนสง testosterone ในรางกายตองอาศัย sex hormone-binding globulin เปนผลใหมีจํานวนฮอรโมนอิสระเพิ่มมากขึ้น ผูปวยจึงเกิดภาวะ virilization และ hirsutism จากการใชยานี้รักษา endometriosis การใชยา estrogen เพื่อรักษา metastatic prostatic carcinoma เปนเวลานาน ทําใหเนื้อเยื่อของอัณฑะถูกทําลายอยางถาวรเพราะสูญเสียกระบวนการยอนกลับ จากแกน hypothalamic-pituitary-gonadal ยา cyproterone acetate ซึ่งเปนยากลุม antiandrogen steroid ทําใหระดับฮอรโมน LH และ FSH ลดลง เปนผลใหระดับ testosterone ลดต่ําดวย จึงมีการสรางตัวอสุจิลดนอยลง ยา LHRH analogues ชนิดออกฤทธิ์เนิ่นซึ่งใชรักษา central precocious puberty ทําใหเกิดภาวะ medical castration ในผูปวย อาจทําใหผูปวยหญิงมีอาการ hot flush ชองคลอดแหง กระดูกพรุน (osteoporosis) และ เสื่อมสมรรถภาพทางเพศได

3.1 Gynecomastiaเปนภาวะที่เตานมของเพศชายโตผิดปกติ ซึ่งเปนภาวะทางสรีระวิทยาที่พบไดในเพศชาย

อยูแลวใน 3 ชวงอายุ คือชวง neonatal เนื่องจากไดรับ estrogen จากแม ชวง puberty ที่จะพบราว 70%


147

และชวงวัยชรา เนื่องจากรางกายสังเคราะห testosterone ลดนอยลง ดังนั้น ภาวะ gynecomastia จึงเปนภาวะผิดปกติที่มีสาเหตุจากสรีรวิทยาของผูปวยที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติถึง 50% และมีสาเหตุจากยาเพียง 10-20% เทานั้น ยาที่ทําใหเกิด gynecomastia บอย คือ spironolactone, cimetidine และ ketoconazole

ภาวะ gynecomastia ที่เกิดจากยามักทําใหผูปวยเปนกังวลมาก แมวาความผิดปกติดังกลาวจะไมเปนอันตรายตอผูปวยเลย กลไกการเกิดภาวะนี้จากยายังไมชัดเจน กลไกที่ยอมรับกันมี 2 กลไก คือมีการเพิ่มข้ึนของระดับ estrogen หรือมีการยับยั้งการสังเคราะห testosterone ดังตัวอยางยาในตารางที่ 6.4 เชน ผูปวยที่ไดรับยา digoxin นาน 1 ป มีโอกาสเกิด gynecomastia ไดถึง 10% เนื่องจาก digoxin เปน estrogen analogue และเมื่อผูปวยหยุดใชยา อาการผิดปกติดังกลาวก็จะหายไปไดเอง

ตารางที่ 6.4 ยาที่เปนสาเหตุใหเกิดภาวะ gynecomastia

Drugs with oestrogenic activityClomifeneDigitalis glycosidesOestrogensSpironolactone

Drugs reducing testosterone synthesis or effectsAlcoholAlkylating agents, e.g. vinblastineCimetidineCyproteroneFlutamideKetoconazolePhenytoinSpironolactone

Drugs where the mechansim is uncertainAntipsychotics, e.g. chlorpromazineCalcium channel blockers. e.g. verapamil, nifedipineIsoniazidMarijuanaMethadoneMethyldopaProtease inhibitors (Melbourne et al., 1998)Stavudine( Choi and Pai, 1998)Tricyclic antidepressants

3.2 Infertility ภาวะเปนหมันจัดเปนความผิดปกติของระบบสืบพันธ โดยมีสาเหตุจากไมมีการตกไข ทอรัง

ไขตีบตัน endometriosis จํานวนตัวอสุจิ เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ retrograde ejaculation และ hypogonadism เปนตน เนื่องจากการทํางานของอัณฑะและรังไข ถูกควบคุมดวย FSH และ LH ซึ่งถูก


148

ควบคุมดวย GnRH จากตอมไฮโปทาลามัส ยาที่ทําใหเปนหมันมักเปนผลจากพิษของยาที่มีตอเซลลของอวัยวะสืบพันธุโดยตรง ดังตัวอยางในตารางที่ 6.5 หรืออาจเปนเพราะยาทําให libido ผิดปกติ มีปญหากับ erection ทําใหไมสามารถตั้งครรภได

ตารางที่ 6.5 ยาที่อาจทําใหเปนหมัน

Alkylating agents (e.g. chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan)

Nonsteroidal anti-inflammartory drugs(women)

Anabolic steroids Procarbazine Colchicine Sulfasalazine (males) Diethylstillbestrol Vincristine Methotrexate

Cytotoxic Chemotherapyยากลุมนี้ทําใหผูปวยเปนหมันไดเนื่องจากยาเปนพิษตอเซลลโดยตรง ซึ่งอาการไมพึงประสงคที่

เกิดขึ้นจะมากนอยแตกตางกันไปแลวแตชนิดยา ระยะเวลาในการใชยา ขนาดใชยา เพศ และอายุผูปวย และอาการพิษตอระบบสืบพันธุของผูปวยจะเปนขอพิจารณาที่สําคัญอยางหนึ่งในผูปวยที่อายุนอยหรืออยูในวัยหนุมสาว เนื่องจากปจจุบันโรคมะเร็งหลายชนิดเปนโรคที่สามารถรักษาใหหายขาดได

ยากลุม alkylating agents เชน cyclophosphamide, chlorambucil ทําใหไมมีการสรางตัวอสุจิ(azoospermia)หลังจากไดรับยานานหลายเดือน และมักเปนผลที่เกิดอยางถาวรดวย จึงตองปองกันโดยเลือกใชยาในขนาดใชยาต่ําสุดที่ไดรับผลในการรักษา ผูปวยบางรายอาจกลับมามีการสรางตัวอสุจิไดแตตองใชเวลาใหรางกายปรับตัวหลายป แมแตยา methotrexate ซึ่งเปนยาที่มีพิษนอยที่สุดของยากลุมนี้ ก็มีผลทําใหการสรางตัวอสุจิลดนอยลงไดในผูปวยที่ใชยานี้ในขนาดต่ําเพื่อรักษา psoriasis ยา vincristine และ cisplatin ก็มีรายงานวาทําใหไมมีการสรางตัวอสุจิเชนกัน

ในเพศหญิง พิษของยาเคมีบําบัดทําใหผูปวยเกิด amenorrhoea มีระดับ estrogen ตํ่า และมีระดับ FSH และ LH สูง คลายกับภาวะ menopause มีรายงานวา mephalan และ cyclophosphamide ทําใหเกิด ovarian failure เชนกัน

ภาวะเปนหมันในเพศหญิง อาจแสดงอาการดวย amenorrhea, oligomenorrhea รวมกับมีระดับ progesterone ตํ่ามาก ผูปวยเหลานี้มักมีอาการ hyperprolactinaemia ดวย ยาที่เปนสาเหตุใหระดับ prolactin สูงขึ้น เชน estrogen, methyldopa, metoclopramide, cimetidine, risperidone และยากลุม neuroleptics แตปญหานี้จะพบนอยลงจากการใชยา antipsychotics ที่มีคุณสมบัติเปน prolactin-sparing เชน clozapine, olanzapine และ quetiapine แมแตยา corticosteroids ขนาดสูง, danazol, isoniazid, spironolactone ในขนาดยา 100-200 มิลลิกรัม/วัน ก็อาจทําใหเกิดภาวะ amenorrhea ในผูปวยได แตอาการผิดปกตินี้จะหายไปภายใน 2 เดือนที่ผูปวยหยุดใชยา การใชยา NSAIDs ในชวงกลาง


149

ของรอบเดือน ยาอาจไปยับยั้งการตกไข เชน ยา diclofenac, naproxen และ indomethacin จึงไมควรใชยานี้ในสตรีที่ตองการจะมีบุตรหรือสตรีที่กําลังรักษาภาวะมีบุตรยากอยู

ตารางที่ 6.6 ยาที่อาจเปนสาเหตุใหเกิด anovulation หรือ amenorrhea

Anabolic steroids RisperidoneDanazol SpironolactoneIsoniazid

3.3 Sexual dysfunctionแมวาความผิดปกติทางเพศจากการใชยาจะไมใชปญหารายแรงตอชีวิต แตเปนปญหาที่มี

ความสําคัญเกี่ยวกับคุณภาพชีวิตของผูปวย และเปนสาเหตุสําคัญที่ทําใหผูปวยไมใหความรวมมือในการใชยา โดยที่ยาตางๆ อาจมีผลตอการตอบสนองทางเพศ พบวา dopamine จะทําใหผูปวยมีพฤติกรรมทางเพศมากขึ้น แต serotonin จะออกฤทธิ์ในทางตรงขาม และ testosterone เปนฮอรโมนเพศที่สําคัญเกี่ยวกับการตอบสนองทางเพศทั้งเพศชายและหญิง ปญหาความผิดปกติทางเพศที่พบบอยที่สุดในเพศชาย คือ erectile dysfunction ซึ่งมีความประมาณ 10% และจะเพิ่มเปนมากกวา 50% ในเพศชายที่มีอายุระหวาง 50-70 ป โดยเฉพาะในผูปวยโรคเบาหวาน โรคหัวใจ โรคความดันเลือดสูง และโรคของหลอดเลือดสวนปลาย รวมทั้งบุหร่ีและแอลกอฮอลก็เปนปจจัยที่ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศได พบวายาเปนสาเหตุที่ทําใหผูปวยเกิด exectile dysfunction ราว 25% และยาที่มักเปนสาเหตุของความผิดปกติดังกลาว คือ antihypertensives, antipsychotics, antidepressants และ antiepileptics เปนตน

Antihypertensivesเปนกลุมยาที่ทําใหเกิด sexual dysfunction ไดหลายอยาง แลวแตชนิดของยา และเนื่องจากเปน

กลุมยาที่ตองใชเพื่อการรักษาตลอดชีวิต ทั้งที่บางครั้งผูปวยไมมีอาการเจ็บปวย ผลขางเคียงจากยากลุมนี้จึงทําใหผูปวยหยุดใชยาเองไดมาก เชน clonidine และ methyldopa ทําใหเกิดผูปวยไมมี libido, erectile dysfunction และ ejaculatory failure ขณะที่ doxazosin มีรายงานวาทําใหเกิด erection และ ejaculatory failure ขณะที่ prazosin ทําใหเกิด ejaculatory failure และมีรายงานวา doxazosin ทําใหเกิดภาวะ erection dysfunction ตํ่ากวายาตัวอื่นๆ หรือ prazosin มีรายงานวาทําใหเกิดภาวะ priapism ซึ่งเปนภาวะฉุกเฉินที่ตองการการรักษาอยางเรงดวนบอยที่สุด แมแต ophthalmic timolol, atenolol, propranolol และ diuretics ก็มีรายงานวาทําใหผูปวยมีความผิดปกติทางเพศเหลานี้ แตยากลุม calcium channel blockers และ angiotensin-converting enzyme inhibitors ทําใหเกิดปญหาเหลานี้นอยที่สุด


150

ยากลุมลดความดันเลือดทําใหผูปวยหญิงที่ใชยามี libido ลดลงไดเชนเดียวกับผูปวยชาย เชน methyldopa ทําใหผูปวยทั้งเพศหญิงและชายมี libido ลดลงราว 7-14% ยาตัวอื่นๆ ที่ทําใหเกิดผลอยางเดียวกัน เชน spironolactone, propranolol, thiazides และ calcium antagonist แตไมพบปญหานี้ในผูปวยหญิงที่ใชยา captopril และมีรายงานวา methyldopa และ clonidine ทําใหเกิด anorgasmia ในเพศหญิงดวย

Psychotropicsทั้ง antidepressants และ antipsychotics เปนกลุมยาที่มีผลตอ sexual function ในเพศชายและ

หญิง ซึ่งอาจเปนผลจากฤทธิ์ระงับประสาท(sedation), neurotransmitters หรือระดับฮอรโมน เชน prolactin โดยกลุมยาที่ทําใหเกิด sexual dysfunction มากที่สุด คือ SSRIs รองลงมาคือ MOAIs และ tricyclic antidepressants อยางเชน SSRIs มีผลให libido ลดลงทั้งในเพศชายและเพศหญิงถึง 40% เนื่องจากยานี้มีกลไกการออกฤทธิ์ผาน serotonin นอกจากนี้ยังพบความผิดปกติทางเพศจากการใชยา SSRIs เพิ่มข้ึนมาก เพราะมีการใชยากลุมนี้มากขึ้นนั่นเอง และยาทุกตัวในกลุมนี้จะทําใหเกิดอาการขางเคียงดังกลาวเหมือนกันทุกตัว ปจจุบันจึงมีการนํา SSRIs มาเปนยาเพื่อรักษาภาวะ premature ejaculation นอกจากนี้ยา psychotropics ยังอาจทําใหเกิด anorgasmia ในเพศหญิงได เชน การใช SSRIs, clozapine และ risperidone หรือยา trazodone อาจทําใหเกิด priapism ในเพศชาย โดยเฉพาะในชวงเดือนแรกของการรักษา หรือทําใหผูปวยมี libido เพิ่มข้ึนทั้งในเพศชายและเพศหญิง แตเปนผลขางเคียงที่พบไดนอยมาก หรือ levodopa ทําใหเกิด hypersexuality ในผูปวยชายที่ใชยานี้รักษาโรค Parkinson’s

ความผิดปกติทางเพศที่เกิดในเพศหญิงจากยาที่ใช สวนมากเกี่ยวกับ orgasm มี vaginal lubrication ลดนอยลง หรือไมมี libido เชน thioridazine มีรายงานครั้งแรกเมื่อ 20 ปกอนวา ทําใหผูปวยหญิงที่ใชยานี้เกิด orgasm ทั้งที่มีรายงานวายานี้ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศในผูปวยชายตั้งแต ค.ศ. 1961 การเกิด anorgasmia ในผูปวยหญิงมักเกิดจากการใชยากลุม psychotropics โดยเฉพาะยากลุม SSRIs เชน fluoxetine ทําใหผูปวยเกิด multiple spontaneous orgasma เชนเดียวกับยา clomipramine

ยา antidepressants ตัวใหมๆ เชน olanzapine, nefazodone และ mirtazapine ทําใหผูปวยเกิดความผิดปกติทางเพศลดนอยลงมาก อาจเนื่องจากยาเหลานี้ไปปดกั้น 5-HT2 ตรง post-synaptic ก็ได

ยาอื่นๆ ที่อาจมีผลตอ sexual dysfunction เชน cimetidine ทําใหผูปวยมี libido ลดนอยลงจาก antiandrogen activity ของยา ซึ่งเปนอาการขางเคียงที่สัมพันธกับขนาดใชยาและยังไมพบจากการใชยา ranitidine ยากลุม protease inhibitors ก็มีผลไปลด libido ทําใหเกิด erectile dysfunction และ ejaculation failure เปนตน


151

การแกปญหา sexual dysfunction จากยา อาจทําไดโดยเปลี่ยนเปนยากลุมอ่ืน ลดขนาดใชยา หรือหยุดใชยาชั่วคราว แตการแกไขปญหานี้เปนเรื่องซับซอนและออนไหวมาก

ตารางที่ 6.7 ยาที่อาจทําใหเกิด sexual dysfunctionเพศชายErectile dysfunction

Anabolic steroids DigoxinAntiandrogens (e.g. finasteride) GabapentinAnticholinergics MethyldopaAntidepressants (tricyclics, monoamine oxidase inhibitors, Metoclopramide selective serotonin reuptake inhibitors) Omeprazole

PhenothiazinesBenzodiazepines PhenytoinBeta-blockers PrazosinCarbamazepine SpironolactoneCimetidine Thiazide diuretics

PriapismAnticoagulants PhenothiazinesHaloperidol PhentolamineHydralazine PrazosinNifedipine RisperidoneOlanzapine TrazodonePapaverine

เพศหญิง

Antidepressants (tricyclics, monoamine oxidase inhibitors, MethyldopaSelective serotonin reuptake inhibitors) OestrogensBenzodiazepines PropranololCimetidine SpironolactoneClonidine Thaizide diureticsGonadorelin analogues Trazodone

3.4 HyperprolactinaeniaProlactin เปนฮอรโมนที่สังเคราะหและหลั่งจากตอมใตสมอง มีหนาที่กระตุนใหมีการ

หลั่งของน้ํานม การหลั่งของ prolactin ถูกควบคุมโดย neurotransmitters จากตอมไฮโปทาลามัส คือ serotonin กระตุนใหมีการหลั่งเพิ่มข้ึน แต dopamine จะยับยั้งการหลั่ง prolactin ถามีการหลั่ง prolactin มากเกินไป จะเกิดภาวะ hyperprolactinaemia ทําใหผูปวยมีอาการมีน้ํานมไหล (galactorrhea) ขาดประจําเดือน (amenorrhea) เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ (impotence) และเปนหมัน (infertility)

ยาที่ทําใหเกิดภาวะ hyperprolactinaemia มีกลไกการเกิด 3 อยาง คือ ยาที่ไปลดการหลั่งของ dopamine จากตอมไฮโปทาลามัส เชน reserpine, methyldopa ยาที่ไปกั้นไมให dopamine ออกฤทธิ์


152

เชน phenothiazines butyrophenones และยาที่ไปรบกวน serotonin reuptake เชน tricyclic antidepressants, SSRIs เปนตน ดังตัวอยางยาในตารางที่ 6.8

ตารางที่ 6.8 ยาที่เปนสาหตุใหเกิดภาวะ hyperprolactinaemia

Analgesics, e.g. methadone, morphineAntidepressants, e.g. amitriptyline, imipramine, fluoxetineAntihypertensives, e.g. reserpine, methyldopa, verapamilAntipsychotics, e.g. haloperidol, chlorpromazineAntiulcer drugs, e.g. cimetidine, ranitidineBenzodiazepinesEstrogens

สวนยา cimetidine และ ranitidine นาจะมีกลไกทําใหเกิด hyperprolactinaemia จากผลของ histamine ที่มีตอ prolactin และมียาอื่นๆ ที่ยังไมทราบกลไกแนชัด เชน estrogens, morphine, benzodiazepines และ verapramil ภาวะ hyperprolactinaemia จากยานี้จะหายไปไดเองภายหลังจากหยุดใชยาเพียง 2-3 สัปดาห

3.5 Growth hormone (GH)Growth hormone (GH) ถูกควบคุมโดย hypothalamic-growth hormone-releasing

hormone (GHRH) และ somatostatin เชน เด็กที่ไดรับ glucocorticoid เพื่อการรักษาติดตอกันนาน อาจโตชากวาปกติ การใช androgen เพื่อกระตุนการเจริญเติบโตในเด็ก อาจทําใหเด็กเตี้ยกวาปกติเชนเดียวกับการใช estrogen จึงมีการใช estrogen ขนาดสูงเพื่อรักษาเด็กหญิงที่สูงผิดปกติ ไทรอยดฮอรโมนก็มีผลกระตุนการเจริญเติบโต เด็กที่เปน hypothyroidism เมื่อไดรับการรักษาแลว จะมีการเจริญเติบโตเชนเดียวกับเด็กทั่วไป

นอกจาก GH จะถูกควบคุมดวยฮอรโมนแลว GH ยังถูกควบคุมดวย neurotransmitters และ neuropeptides จากตอมไฮโปทาลามัส ดังนั้นยาที่มีผลตอ neurotransmitters ตางๆ จะมีผลตอ GH ดวย เชน levodopa จะกระตุนการหลั่ง GH หรือ apomorphine, bromocrlptine และ clonidine ซึ่งออกฤทธิ์ผาน dopaminergic หรือ alpha-adrenergic หรือ metoclopramide ซึ่งเปน dopamine antagonist กระตุนใหมีการหลั่ง GH เปนตน


153

4. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH)

เนื่องจาก antidiuretic hormone (ADH) หรือ vasopressin ถูกหลั่งจากตอมใตสมอง และมีหนาที่ควบคุมเกี่ยวกับ osmotic pressure รวมกับ specific osmoreceptor neurons ในไฮโปทาลามัส เมื่อรางกายอยูในภาวะขาดน้ํา ทําใหเลือดมี osmolality เพิ่มข้ึน ADH จะถูกกระตุนใหหลั่งออกมา ทําใหน้ําถูกดูดกลับมากขึ้นที่ทอไต แตยาบางอยางอาจทําใหมีการหลั่ง ADH ผิดปกติ เปนผลใหเกิด SIADH หรือ โรคเบาจืด (diabetes inspidus, DI) ได

ภาวะ SIADH เกิดจาก ADH ถูกหลั่งออกจากตอมใตสมองในขณะที่เลือดมี osmolality ปกติหรือตํ่า ซึ่งเปนการหลั่ง ADH อยางผิดปกติ เปนผลให extracellular fluid เจือจางมากขึ้นและมีปริมาตรเพิ่มข้ึน อาการของภาวะ SIADH ที่เกิดจากระดับของโซเดียมในเลือดต่ํา (serum sodium นอยกวา 125 มิลลิโมล/ลิตร) ไดแก ออนเพลีย เซื่องซึมและน้ําหนักเพิ่ม อาจมีอาการปวดศีรษะ เบื่ออาหาร คลื่นไสและอาเจียนรวมดวย หากไมรีบรักษา จะทําใหอาการเลวลง เชน สับสน ชัก หมดสติ และเสียชีวิต สาเหตุของการเกิด SIADH มี 3 อยาง คือ มีการหลั่ง ADH จากที่อ่ืน นอกเหนือจากตอมใตสมอง เชน เนื้องอกจากปอด, มีการหลั่ง ADH ตามคําสั่งของระบบประสาทสวนกลางที่ผิดปกติ เชน cerebrovascular accidentและมีการหลั่ง ADH เพิ่มมากขึ้นเนื่องจากยาที่ใช

ตารางที่ 6.9 ยาที่อาจมีผลตอการหลั่งหรือหนาที่ของ antidiuretic hormone

I. Leading to SIADHChemotherapeutic Cisplatin Agents Cyclophosphamide

MelphalanVinblastineVincristine

Phenothiazines FluphenazineThioridazine

Tricyclic antidepressants AmitriptylineDesipramineImipramine

Serotonin-reuptake Inhibitors FluoxetineSertraline

Miscellaneous CarbamazepineChlorpropamideHaloperidolThiothixeneVasopressin and its long-acting derivatives

II. Leading to diabetes insipidus (DI) (nephrogenic)

DemocyclineIfosfamideLithium Carbonate Short-Term Administration Causes Central DI)Methoxyflurane


154

PsychotropicsSIADH มักเกี่ยวของกับยาที่ออกฤทธิ์ตอระบบประสาทสวนกลาง เชน antipsychotics อยาง

phenothiazines, tricyclic antidepressants, SSRIs และ venlafaxine การวินิจฉัยภาวะ SIADH ในผูปวยโรคจิตที่ไมไดรับการรักษาอาจทําไดยาก เพราะผูปวยเหลานี้มักดื่มน้ําเกงอยูแลว แตผูปวยจะไมมีอาการทางคลินิกของระดับโซเดียมในเลือดต่ํารวมดวย โดยเขาใจวายามีกลไกไปเพิ่มการหลั่ง ADH หรือสงเสริมการออกฤทธิ์ของ ADH ในรางกายผูปวย การเกิดภาวะระดับโซเดียมในเลือดต่ําจากยานี้มักเกิดหลังจากไดรับยาไมนาน แมวาบางรายอาจตองไดรับยาแลวหลายปก็ตาม

AntiepilepticsSIADH จาก carbamazepine มีอุบัติการณสูงประมาณ 22% เนื่องจากยาตัวนี้มีสูตรโครงสราง

คลาย tricyclic antidepressants โดยมีกลไกคือเพิ่มการหลั่ง ADH จากตอมใตสมอง ยาตานชักที่เคยมีรายงานวาทําใหเกิด SIADH อีกตัวคือ sodium valproate

Cytotoxic agentsยาเคมีบําบัดที่อาจทําใหเกิด SIADH เชน cyclophosphamide, cisplatin, mephalan ขนาดสูง

vincristine, visblastine และ vinorelbin โดยเฉพาะยาที่ผูปวยตองไดรับน้ําปริมาณมากเพื่อปองกันการเกิด cystitis หรือพิษตอไต เชน cyclophosphamide และ cisplatin จึงตองดูแลและติดตามระดับ electrolytes ในผูปวยอยางใกลชิด แมวายาตัวอื่นๆ จะไมทราบกลไกที่ทําใหเกิด SIADH แตสําหรับ vincristine เขาใจวาเกิดจากพิษของยาตอ neurons โดยตรง ทําให osmoreceptors ควบคุมการหลั่ง ADH ผิดปกติไป

นอกจากนี้ยาที่อาจทําใหเกิด SIADH ที่พบบอย คือ chlorpropamide โดยเฉพาะเวลาไดรับยาในขนาดสูง แตอาจพบไดจากขนาดยาเพียง 125 มิลลิกรัม กลไกการเกิด เขาใจวาเพราะยาไปกระตุนใหมีการหลั่ง ADH รวมกับเพิ่มความไวของ ADH ที่มีตอไต

หลักการรักษาผูปวย SIADH ที่เกิดจากยา คือ หยุดใชยาที่เปนตนเหตุ และจํากัดปริมาตรน้ําที่ผูปวยจะไดรับไมใหเกิน 500-1000 มิลลิลิตร/วัน เพื่อชวยใหระดับโซเดียมในเลือดเพิ่มสูงขึ้นอยางชาๆ อาการทางคลินิกของผูปวยก็จะดีข้ึน แตถาผูปวยมีอาการรุนแรงมาก อาจจําเปนตองให hypertonic sodium chloride 3-5% เพื่อทําใหระดับโซเดียมในเลือดของผูปวยสูงขึ้น 1-2 มิลลิโมล/ลิตร/ชั่วโมง จนกระทั่งมีระดับโซเดียมในเลือดสูงกวา 125 มิลลิโมล/ลิตร ขอควรระวัง คือ ผูปวย severe hyponatremia ที่ไดรับโซเดียมมากกวา 48 มิลลิโมล/ลิตรใน 48 ชั่วโมง จะทําใหเกิด osmotic demyelinisation คือ


155

bulbar palsy, paralysis, coma และเสียชีวิตได ดังนั้น hypertonic sodium chloride solution จึงควรใชเฉพาะกรณีที่ผูปวยมีอาการรุนแรงจนเปนอันตรายตอชีวิตเทานั้น

คําแนะนําสําหรับผูปวยที่ไดรับยาที่อาจทําใหเกิด SIADH โดยเฉพาะ antipsychotics และ carbamazepine คือ ควรวัดระดับโซเดียมในเลือดของผูปวยกอนใหยาและหลังจากไดรับยาแลว 1-4 สัปดาห

นอกจากนี้ยาบางตัวอาจมีผลตอการทํางานของตอมพาราไทรอยดและวิตามินดีในรางกาย เชน lithium ซึ่งใชรักษา manic-depressive อาจทําใหเกิด hyperparathyroidism จากการกระตุนตอมพาราไทรอยดเปนเวลานาน อาจทําใหตอมพาราไทรอยดมีขนาดโตขึ้นและเกิด hyperplasia หรือ adenoma เคยมีรายงานวา thiazide และ diltiazem ทําใหระดับ PTH สูงขึ้น เปนตน


กรณีที่ 1 นางแดง อายุ 52 ป มาปรึกษาเภสัชกรที่รานยาเภสัชกรรมชุมชน เนื่องจากสามีของเธอ นายสุข บนวาเขามีอาการเจ็บและบวมที่หนาอก แตไมยอมไปพบแพทย นายสุขเพิ่งเกษียณอายุ ทําใหเขาดื่มแอลกอฮอลเพิ่มมากขึ้น นายสุขปวยเปนโรคความดันเลือดสูงมาหลายป รักษาดวยยา nifedipine 20 mg OD และ สองเดือนกอนไดรับยา cimetidine 400 mg qid เพื่อรักษา esophageal reflux

(1) อาการที่ผิดปกติของนายสุขทานคิดวานาจะเกิดจากอะไร(2) ทานจะแนะนํานางแดงอยางไรอาการที่ผิดปกติของนายสุข คือ gynecomastia อาจเกิดจากการขาด androgen ตามวัย หรือโรค

ตับจากแอลกอฮอล หรือยา เนื่องจากทั้ง nifedipine และ cimetidine ทําใหเกิด gynecomastia ได นอกจากนี้อาจมีสาเหตุจาก tumours (เชน adrenal หรือ testicular) หรือ hyperthyroidism, Cushing’s syndrome และ liver cirrhosis ซึ่งตองการวินิจฉัย เพื่อคัดแยกโรคตางๆ ที่อาจเกี่ยวของ

คําแนะนํา คือ ภาวะ gynecomastia ไมใชภาวะรายแรง แตนายสุขควรกลับไปพบแพทย เพราะถาความผิดปกติเกิดจากยาจริง การหยุดใชยาจะแกปญหานี้ได แตตองย้ําวาหามผูปวยหยุดยาเองโดยไมปรึกษาแพทย

กรณีที่ 2 นายทวี อายุ 42 ป ปวยเปน depression มานาน 3 ป เพิ่งเปลี่ยนการรักษาเปน fluoxetine 20 มิลลิกรัม วันละครั้งมา 2 เดือน ผลการรักษาเปนที่นาพอใจ แตเขาไดหยุดยาเองเมื่อสัปดาหกอนหลังจากสังเกตวาตนเองมีความผิดปกติเกี่ยวกับ erection และ ejaculation นายทวีบอกจิตแพทยของเขาวา เขายินดีจะเปนโรคซึมเศราดีกวาจะยอมใหคุณภาพชีวิตเขาแยลง

(1) ยา SSRIs ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศมากนอยเพียงใด


156

(2) ควรเปลี่ยนเปน SSRIs ตัวอื่นหรือเปลี่ยนเปนยาตานเศรากลุมอ่ืน(3) ปญหาดังกลาวจะหายไปเองภายหลังจากการใชยาตอเนื่องไประยะหนึ่งไหม(4) ควรแกปญหานี้อยางไร ควรใชยา sildenafil แกไขปญหาไหมยา SSRIs ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศไดทั้งในเพศชายและเพศหญิง เคยมีรายงานอยูระหวาง

2-75% แตพบวาผูปวยที่ใชยากลุมนี้อยางนอย 20% จะพบปญหานี้เคยมีรายงานวา paroxetine ทําใหเกิดปญหา sexual dysfunction สูงกวา fluoxetine

fluvoxamine และ sertraline สําหรับยาตานเศรากลุมใหมคือ nefazodone และ mirtazapine คาดวานาจะมีอุบัติการณของปญหานี้นอยกวา

เคยมีรายงานวา อาการขางเคียงจะลดนอยลงเมื่อใชยาตอเนื่องเปนเวลาหลายเดือน หากยาตัวนี้สามารถตอบสนองดีในผูปวย ก็ควรลองใชยาตอไปสักระยะหนึ่งกอน แลวจึงตัดสินเปลี่ยนแปลงการรักษาเมื่ออาการขางเคียงนี้ยังเปนปญหาอยู

หากจําเปนตองเปลี่ยนการรักษา ใหเปลี่ยนเปนยาที่ไมมีอาการขางเคียงนี้ ปกติแลวอาการขางเคียงนี้มักสัมพันธกับขนาดยาที่ใช จึงควรใชยาในขนาดต่ําสุดที่ไดผลดีในการรักษาผูปวยรายนี้

Sildenafil อาจใชไดผลในผูปวยที่มี erectile dysfunction แตยังไมมีขอมูลสนับสนุนใหใชยาเพื่อแกไขปญหาที่เกิดจากการใชยาอื่น เคยมีรายงานการใชยาหลายชนิดเพื่อแกปญหานี้ของ SSRIs ในผูปวย เชน cyproheptadine, yohimbine, amantadine, buspirone, granesitron, และ ginkgo แตการใชยาอีกตัวเพื่อแกไขผลขางเคียงที่เกิดจากยาอื่นเปนขอที่ไมแนะนํา เพราะมีแตขอเสีย เชน อาจทําใหมีอาการขางเคียงเพิ่มมากขึ้นหรืออาจเกิดปฎิกิริยาระหวางยาที่ใช

กรณีที่ 3 น.ส.วิไล อายุ 26 ป ไดรับยา haloperidol 15 มิลลิกรัมกอนนอน เพื่อรักษา chronic paranoid schizophrenia มา 7 เดือน แลว เธอรับประทานยาสม่ําเสมอและผลการรักษาดีนาพอใจ วันนี้เธอบนวาเธอไมมีประจําเดือนมา 2 เดือนแลว และมีของเหลวคลายน้ํานมไหลจากเตานมของเธอเมื่อเดือนกอน เธอตรวจ pregnancy test ไดผลลบ และมีระดับ serum prolactin 75 นาโนกรัม/มิลลิลิตร (ปกติ 5-25 นาโนกรัม/มิลลิลิตร)

(1) อาการที่ผิดปกติของ น.ส.วิไล จะเกิดจากยา haloperidol ไดไหม(2) ควรดูแลผูปวยตออยางไรยากลุม antipsychotics เปนยาที่ทําใหเกิดทั้ง amenorrhea และ galactorrhea เนื่องจาก

dopamine ยับยั้งการหลั่ง prolactin เมื่อผูปวยไดรับยา antipsychotics จึงทําใหมีระดับ prolactin สูงขึ้น และเกิด galactorrhea, amenorrhea และ anovulation ในเพศหญิง และ azoospermia, impotence และ gynecomastia ในเพศชาย การมี hyperprolactinaemia เปนเวลานานอาจทําใหเกิดภาวะ osteoporosis เนื่องจาก hyperprolactinaemia อาจมีสาเหตุจาก pituitaing adenoma ซึ่งภาวะนี้ควรมี serum prolactin


157

สูงกวา 100 นาโนกรัม/มิลลิลิตร รวมกับอาการปวดศีรษะหรือมีการมองเห็นผิดปกติ เมื่อผูปวยไมมีอาการทางระบบประสาทรวมกับมีระดับ prolactin สูงไมมาก จึงคาดวา haloperidol ควรเปนตนเหตุของปญหาเธอ

การดูแลผูปวยรายนี้ คือควรพยายามลดขนาดยาของ haloperidol แตถาลดยาแลวอาการปวยทางจิตของเธอกลับมาอีก ทําใหตองเพิ่มยา haloperidol ใหม จําเปนตองแกไขอาการขางเคียงของยาดวย dopamine agonist เชน bromocriptine 5-15 มิลลิกรัม/วัน หรือ amantadine 200-300 มิลลิกรัม/วัน อาการขางเคียงจากยาควรดีข้ึนใน 15 วัน และหายเปนปกติใน 9 สัปดาหหลังจากไดรับยาแกไข

ถาการเพิ่มยา dopamine agonist ไมสามารถแกปญหาของผูปวยได ใหทดลองเปลี่ยนยาเปนrisperidone ซึ่งมีรายงานวาทําใหเกิดปญหานี้นอยกวายากลุม typical antipsychotic

กรณีที่ 4 น.ส.สมศรี อายุ 21 ป ไดรับการวินิจฉัยวาเปน mania เมื่อ 3 สัปดาหกอน เธอไดรับการรักษาดวย lithium 300 มิลลิกรัม วันละ 3 คร้ัง ปรากฏวาอาการเธอดีข้ึนมากและแพทยอนุญาตใหเธอกลับบานได หลังจากอยูโรงพยาบาล 10 วัน พรอมนัดติดตามผลการรักษาที่คลินิกผูปวยนอกอีก 1 สัปดาหตอมา ปรากฏวาผลการรักษาดี จากการติดตามผลอีก 3 สัปดาหตอมา เธอบนวามีอาการสั่น (Tremor) และแพทยไดส่ังยา propranolol 10 mg, tid เพื่อแกไขอาการขางเคียงของยา lithium ภายหลังจากการรักษา 1 ป เธอเริ่มบนกับแพทยผูรักษาวา เธอมีอาการเหนื่อยหนาย เซื่องซึม ข้ีหนาว และมีน้ําหนักตัวเพิ่ม ซึ่งทําใหเธอมีอารมณไมแจมใสเทาปกติ

จากอาการแสดงของผูปวย ทานคิดวาสาเหตุของอาการผิดปกตินี้เกิดจากอะไรอาการแสดงของ น.ส. สมศรีเขาไดกับการเกิดภาวะ hypothyroidism เนื่องจากยา lithium จะไป

รบกวนกระบวนการหลั่งไทรอยดฮอรโมนและการเปลี่ยน T4 เปน T3 ที่เนื้อเยื่อนอกตอมไทรอยด จากการศึกษาพบวา lithium จะทําใหผูปวยที่ใชยาเกิด hypothyroidism ราว 3-42% ยิ่งมีการใชยา lithium นาน โอกาสเกิด hypothyroidism จากยาก็ยิ่งสูง มีการศึกษาหนึ่งที่พบวามีผูปวยที่ใชยา lithium 7.8% ที่เกิด hypothyroidism ชัดเจนจนตองไดรับการรักษาเพื่อแกไขภาวะดังกลาว แตผูปวยสวนมากจะเกิด subclinical hypothyroidism เทานั้น คือพบเพียงระดับ TSH สูงขึ้นแตไมมีอาการแสดงทางคลินิกที่ชัดเจนรวมดวย ผูปวยที่ใช litihium ขนาดสูง และผูปวยที่มีแนวโนมจะเกิดโรคตอมไทรอยด จะเปนผูปวยที่มีปจจัยเสี่ยงเพิ่มมากกวาผูปวยอื่นๆ และมักเปนผูปวยเพศหญิงมากกวาเพศชาย

สําหรับการรักษา น.ส. สมศรี เมื่อตรวจระดับ TSH และ T4 แลววินิจฉัยวาเธอเปน hypothyroidism เธอตองไดรับการรักษาดวย thyroxine เพื่อปรับใหเธอมีระดับไทรอยดฮอรโมนเปนปกติ ซึ่งจะชวยใหการรักษา mania ของเธอใหเดีข้ึนและเพื่อปองกันการเกิดอาการซึมเศราจากอาการขางเคียงของ litihium ที่ทําใหเธอเปนกังวล


158

กรณีที่ 5 น.ส. อรุณ อายุ 25 ป เปนนักศึกษา สุขภาพแข็งแรง มาตรวจรางกายประจําป ระหวางการตรวจ เธอบนกับแพทยวาระยะ 2-3 เดือนมานี้เธอมีอาการซึมเศรา มักรองใหโดยไมมีเหตุผล และเธอไมสนใจงานอดิเรกที่เธอเคยชอบ นอกจากนี้เธอยังมีอาการเบื่ออาหาร ทําใหน้ําหนักตัวเธอลดไป 7 กิโลกรัมใน 2 เดือน มานี้ จากการตรวจรางกายและตรวจทางหองปฏิบัติการตางๆ ไมพบความผิดปกติ แพทยจึงวินิจฉัยวาเธอปวยเปน major depressive disorder และสั่งจายยา sertraline 50 มิลลิกรัมวันละครั้ง และนัดติดตามผลการรักษาเปนระยะทุก 2 สัปดาห หลังจากไดรับยา 4 สัปดาห เมื่อแพทยถามถึงอาการขางเคียงองยา เธอบอกวาในชวงสัปดาหแรกเธอมีอาการคลื่นไสหลังรับประทานยา แตอาการดีข้ึนและหายไปในอีก 3-4 วันตอมา เธอไมมีอาการทองรวง นอนไมหลับ หรือปวดศีรษะเพียงแตเธอรูสึกผิดปกติเล็กนอย ที่เดี๋ยวนี้เธอไมสนใจคูหมั้นที่เธอจะแตงงานดวยในเดือนหนาเหมือนแตกอน

ทานคิดวาความผิดปกติของเธอเกิดจากยาหรือโรคซึมเศราที่เธอเปนอยูเนื่องจากยา sertraline เปนยาในกลุม SSRIs ซึ่งเปนกลุมยาที่ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศสูงที่

สุดในกลุมยารักษาโรคซึมเศรา และผลขางเคียงของยานี้ทําใหผูปวยขาดความรวมมือในการใชยาไดมาก โดยที่อาการขางเคียงเกี่ยวกับความผิดปกติทางเพศเปนสิ่งที่แพทยและผูปวยไมสะดวกที่จะสอบถาม ทั้งที่อุบัติการณของการเกิดผลขางเคียงนี้จากยามีคอนขางสูง และถาแพทยหรือเภสัชกรไมใหขอมูลนี้แกผูปวยกอน ผูปวยก็อาจหยุดใชยาเองได

การเกิดความผิดปกติทางเพศจากยานี้ มักเปนเพียงชั่วคราวเทานั้น สวนมากอาการขางเคียงนี้จะดีข้ึนภายหลังการใชยารักษา 2-4 สัปดาห แตถาอาการของผูปวยไมดีข้ึน คงจะตองแกไขโดย (1) ลดขนาดใชยาใหนอยลง แตตองระวังวาอาจทําใหการรักษาโรคซึมเศราของผูปวยไมไดผล (2) เนื่องจาก sertraline เปนยาที่ออกฤทธิ์ส้ัน อาจพิจารณาใหยาแบบ “drug holidays” โดยใหผูปวยหยุดใชยาในวันศุกรและวันเสาร ซึ่งจะชวยใหผูปวยมีคุณภาพชีวิตดีข้ึนในชวงวันหยุดสุดสัปดาห แตขอเสียของวิธีนี้คืออาจทําให ผูปวยหยุดใชยาเองบอยเกินไป เปนการเพิ่มความเสี่ยงใหโรคซึมเศราของผูปวยกําเริบได (3) ใหยาแกไขภาวะความผิดปกติทางเพศที่เกิดขึ้น เชนใช bupropion 75-150 มิลลิกรัมวันละครั้งหรือ 2 คร้ัง (4) เปลี่ยนใชยารักษาโรคซึมเศราตัวอื่น เชน nefazodone และ mirtazapine เปนตน

สําหรับกรณีของ น.ส.อรุณ เนื่องจากยา sertraline ที่ใชรักษาทําใหเธอมี libido ลดนอยลง และเธอตอบสนองตอการใชยา sertraline ดี เธอจึงไมควรเปลี่ยนยารักษาโรคซึมเศราของเธอ สวนอาการขางเคียงของยานั้น ถาอาการไมดีข้ึน เธออาจตองใชยาแกไข เชน bupropion หรือสมุนไพร เชน ginsgko biloba 60 มิลลิกรัมวันละ 2 คร้ัง เปนเวลา 6 สัปดาห

หลังจากการรักษาครบ 7 เดือน เธอควรหยุดการรักษาโดยตองคอยๆ ลดขนาดยา sertraline ลงทีละนอยทุก 1-2 สัปดาห เพื่อปองกันอาการขาดยาจากการใชยามานาน และเปนการติดตามดวยวา อาการซึมเศราของเธอจะกําเริบกลับมาอีกหรือไม


159

กรณีที่ 6 นายสงบ อายุ 24 ป ไดรับการวินิจฉัยวาเปน chronic paranoid schizophrenia ตองรับเขารักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากอาการของโรคกําเริบจากการขาดยาที่เขาไดรับคือ thioridazine 400 มิลลิกรัมกอนนอน. จากการซักถาม พบวาเขาหยุดใชยาเพราะผลขางเคียงของยาเกี่ยวกับความผิดปกติทางเพศที่เกิดกับเขา หนึ่งสัปดาหหลังจากหยุดยา คุณภาพชีวิตของเขาเริ่มดีข้ึน

ทานคิดวายาที่เขาไดรับเกี่ยวของกับอาการผิดปกติที่เกิดขึ้นไดหรือไมยา thioirdazine เปนยา antipsychotics ที่ทําใหเกิดความผิดปกติทางเพศในผูปวยที่ใชยาซึ่งพบ

บอยมาก โดยพบอุบัติการณในผูปวยที่ใชยาสูงถึง 60% ขณะที่อุบัติการณในผูปวยไมไดใชยามีเพียง 25% ความผิดปกติทางเพศที่พบบอยที่สุดคือ ejaculatory dysfunction นอกจากนี้ก็อาจมีความผิดปกติอ่ืนๆ เชน ลด libido, anorgasmia, impotence และ priapism โดยมีกลไกการเกิดความผิดปกติทางเพศหลายอยาง รวมทั้งเกิดจาก alpha 2-adrenergic และ calcium blockade และโรค schizophrenia เองก็อาจทําใหผูปวยรูสึกผิดปกติดวย แตสาเหตุความผิดปกติของผูปวยนาจะเกิดจากยามากกวาจากโรคผูปวย เพราะผูปวยมีอาการดีข้ึนหลังจากหยุดใชยา

นายสงบควรไดรับยารักษาโรค schizophrenia ของเขาตอไป แตลดขนาดยาลงเปน thioridazine 300 มิลลิกรัม/วัน หรือเปลี่ยนใชยาตัวอื่นที่มีความแรงมากกวา เชน haloperidol หรือ sertindole แมจะมีรายงานวา sertindole ทําใหผูปวยชายราว 10-20% เกิด ejaculatory volume ลดลงก็ตาม แตจะเปนอาการผิดปกติในชวงแรกที่ใชยาเทานั้น และเมื่อหยุดใช อาการผิดปกติเหลานี้จะหายไปไดเอง


1. Caterson ID, et al. Endocrine diseases. In: Speight TM, Holford NHG (eds.). Avery’sDrug Traetment 4 thed. Auckland : Adis International ;1997. p.796-800.

2. Koda-Kimble MA, Young LY (eds.). Applied Therapeutics 7th ed, Pennsylvania : LippincottWilliams & Wilkins ; 2001. p. 76-32,33,34,35; 77-15,16 ; 78-7,7,8,9,10.

3. Maclean F. Sexual dysfunction and infertility. In : Lee A.(ed.). Adverse Drug Reactions.London : Pharmaceutical Press; 2001. p.267-283.

4. Watt J. Endocrine disorders. In: Lee A (ed.). Adverse Drug Reactions. London: PharmaceutialPress; 2001. p.119-135.

5. Yeung VTF, Chan WB, Cockram CS. Endocrine disorders. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (Eds.). Davies’s Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical ; 1998. p. 381-409.

อาการไมพึงประสงคจากยาตอเมแทบอลิซึม

ผูชวยศาสตราจารย สุธาทิพย พิชญไพบูลย

บทนี้จะกลาวถึง การเมแทบอลิซึมของคารโบไฮเดรต ซึ่งไดแกน้ําตาล และไขมัน โดยมีโรคที่เกี่ยว

โร

คําจ

แงขเบาหโปรตอ่ืนๆaminการ

Diab

หรือ

หรือ

ที่ทํา

ใน

160

ของคือโรคเบาหวานและภาวะไขมันในเลือดสูง

คเบาหวาน

ํากัดความโรคเบาหวานเปนภาวะของกลุมอาการที่ตรวจพบวามีน้ําตาลในเลือดสูง ซึ่งมีความแตกตางทั้งใน

องอายุที่เร่ิมเปน แนวโนมทางพันธุกรรม หรือปจจัยอื่นที่อาจเปนสาเหตุและผลแทรกซอนตางๆ โรควานเปนโรคเรื้อรังที่มีลักษณะความผิดปกติในดานการเมแทบอลิซึมของคารบอไฮเดรต ไขมัน และีน โดยเกิดจากการขาดอินซูลินทั้งหมดหรือบางสวน และอาจมีปริมาณของกลูคากอน และฮอรโมน

ที่ตานฤทธิ์ของอินซูลินสูงผิดปกติ ฮอรโมนเหลานี้ไดแก growth hormone, sympathomimetices และ corticosteroidsวินิจฉัย

ปจจุบันนี้ ตามคําแนะนําของ the Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofetes Mellitus สามารถวินิจฉัยโรคเบาหวานได 3 วิธี ดังนี้คือ

1) เมื่อมีอาการของโรคเบาหวานรวมกับการมีระดับกลูโคสที่เวลาใดก็ตามโดยไมข้ึนกับมื้ออาหารมากกวาหรือเทากับ 200 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (11.1 มิลลิโมล/ลิตร) โดยมีอาการของโรคเบาหวาน ไดแก ปสสาวะมาก (polyuria) ด่ืมน้ํามาก (polydipsia) แลวมีน้ําหนักลดโดยไมทราบสาเหตุ

2) ระดับกลูโคสเมื่ออดอาหารมาแลวอยางนอย 8 ชั่วโมง (fasting plasma glucose) มากกวา หรือเทากับ 126 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (7.0 มิลลิโมล/ลิตร)3) ในกรณีที่ไมแสดงอาการหรือความผิดปกติทางการเมแทบอลิซึมยังไมชัดเจน คาพลาสมา กลูโคสที่ 2 ชั่วโมง มากกวาหรือเทากับ 200 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (11.1 มิลลิโมล/ลิตร) ระหวาง

oral glucose tolerance test โดยการกลืนกลูโคส 75 กรัม

บทที่ 7 อาการไมพึงประสงคจากยาตอเมแทบอลิซึม

161

นอกจากนี้แลวยังมีบุคคลอีกกลุมหนึ่งซึ่งมีความผิดปกติเกี่ยวกับการดูดซึมกลูโคส เปนภาวะที่อยูระหวางการเกิดโรคเบาหวาน แบงออกเปน 2 ชนิดคือ

1) Impaired fasting glucose (IFG) ซึ่งมีระดับ fasting glucose มากกวาหรือเทากับ 110มิลลิกรัม/เดซิลิตร (6.1มิลลิโมล/ลิตร) แตนอยกวา 126 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (7.0 มิลลิโมล/ลิตร)

2) Impaired glucose tolerance (IGT) ซึ่งมีระดับกลูโคสที่ 2 ชั่วโมงมากกวาหรือเทากับ 140มิลลิกรัม/เดซิลิตร (7.8 มิลลิโมล/ลิตร) และนอยกวา 200 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (11.1 มิลลิโมล/ลิตร) เมื่อทํา OGTT

การแบงประเภทของโรคเบาหวานสามารถแบงโรคเบาหวานตามสาเหตุไดหลายประเภทตามการทําลาย β เซลล การแบงลักษณะนี้

ทําใหแบงโรคเบาหวานออกไดเปน 2 ชนิดหลักๆ คือ โรคเบาหวานชนิด 1 (Type1) ซึ่งในอดีตเรียกวาinsulin – dependent, IDDM และโรคเบาหวานชนิด 2 (Type2) ซึ่งในอดีตเรียกวา non – insulin –dependent, NIDDM โดยที่ Type 1 จะเกิดการขาดอินซูลินทั้งหมดเลย เกิดไดจาก 2 สาเหตุยอย คือ เกิดจากระบบภูมิคุมกันผิดปกติ หรือไมทราบสาเหตุ สวนโรคเบาหวาน type 2 อาจเกิดจากการดื้ออินซูลินพรอมกับการขาดอินซูลินบางสวนหรือเกิดจากความผิดปกติในการหลั่งอินซูลินโดยมีการดื้ออินซูลินรวมดวย นอกจากนี้แลวยังมีสาเหตุอ่ืนๆ อีกทําใหเกิดโรคเบาหวาน เชนโรคทางพันธุกรรมที่มีความผิดปกติของการทํางานของ β-cell โรคเกี่ยวกับความผิดปกติของตับออน ยาหรือสารเคมี การติดเชื้อ และอื่นๆ รวมถึงการตั้งครรภที่ทําใหเกิดโรคเบาหวาน (gestational diabetes mellitus)สาเหตุของการเกิดโรคเบาหวาน1) การขาดอินซูลินและการดื้ออินซูลิน

ยาหลายประเภททําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําหรือสูงได ดังนั้นการทําความเขาใจในเรื่องการรักษาสมดุลของกลูโคสในรางกายจึงเปนสิ่งจําเปนอยางยิ่ง

อินซูลินลดระดับน้ําตาลในเลือดโดยกดการสรางกลูโคสโดยตับ และกดการสลายไขมันของเนื้อเยื่อไขมัน อินซูลินจะทําใหการเก็บกลูโคสในตับ กลามเนื้อหรือ adipose tissue เพื่อใชเปนพลังงานหรือเก็บไวในรูปไกลโคเจนหรือไทรกลีเซอไรดดีข้ึน ระดับกลูโคสที่สูงขึ้นจะทําใหเกิดการหลั่งอินซูลินออกมา นอกจากนี้ยังมีสารในรางกายอีกหลายอยางที่จะกระตุนใหรางกายหลั่งอินซูลินออกมาไดแก กรดไขมันอิสระ (freefatty acid) คีโตนบอดี (ketone bodies) และกรดอมิโน (amino acids) ส่ิงกระตุนเหลานี้ทําใหแคตไอออนที่เขาสูแคลเซียมและโพแทสเซียมแชลแนล ของ β-cell membrane เปลี่ยนแปลงไป ผลคือระดับแคลเซียมอิสระในเซลลสูงขึ้นทําใหเกิดมีอินซูลินหลั่งเปนจังหวะ

ความไวตออินซูลินที่ลดลงหรือเกิดการดื้อตออินซูลิน (insulin resistance) อาจเกิดเนื่องจากการลดการไหลเวียนของเลือดที่ไปเลี้ยงเนื้อเยื่อนั้น เกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่รีเซพเตอร หรือเกิดการเปลี่ยนแปลงภายในเซลลที่ post – receptor หรือ insulin – signalling pathways ก็ได ภาวะน้ําตาลในเลือดสูง


162

(hyperglycemia) อาจทําใหการหลั่งอินซูลินนอยลงและทําใหเกิดการดื้อตออินซูลิน เมื่อใดที่เร่ิมเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงอาจไมสามารถแยกไดวาเกิดการดื้ออินซูลิน หรือขาดอินซูลินขึ้นแลว2) Counter – regulatory hormones

เมื่อระดับน้ําตาลในเลือดต่ํากวาสภาวะปกติที่ควรเปน รางกายจะหลั่งฮอรโมนที่ทําใหระดับกลูโคสสูงขึ้นออกมา ฮอรโมนเหลานี้ไดแก กลูคากอน (glucagon) แอดรีนาลิน (adrenaline) คอรติซอล(cortisol) และ growth hormone (GH) ฮอรโมนเหลานี้ออกฤทธิ์ตานการทํางานของอินซูลินทั้งในตับและในเนื้อเยื่อรอบๆ กลูคอนและแอดรีนาลินออกฤทธิ์ตานอินซูลินอยางรวดเร็วขณะที่ฤทธิ์ของคอรติซอลและGH จะชากวา กลูคากอนเปนฮอรโมนที่สําคัญที่สุดในภาวะที่น้ําตาลต่ําอยางเฉียบพลัน เมื่อการหลั่งกลูคากอนไมเพียงพอ ดังที่พบในผูปวยเบาหวาน type 1 แลวฮอรโมนตัวตอไปที่จะเขามามีบทบาทคือแอดรีนาลีน คอรติซอลและ GH เขามีบทบาทในภาวะที่น้ําตาลในเลือดต่ําเปนเวลานานโดยที่แอดรีนาลีนก็ยังมีความสําคัญอยู

กลูคากอนมีฤทธิ์กระตุนการสรางกลูโคสโดยตับ (hepatic gluconeogenesis) และการสลายไกลโคเจน (glycogenolysis) อยางมาก สวน catecholamines (noradrenaline และ adrenaline) จะเพิ่มการหลั่งกลูคากอน ยับยั้งการทํางานของ glycogen synthase และกระตุนการสลายไขมัน lipolysis) การสลายไกลโคเจนและการสรางกลูโคส นอกจากนี้ catecholamines ยังออกฤทธิ์ 2 ทาง ที่ β cell ของตับออน ผลทาง β-adrenergic ของ catecholamines ที่เกิดจาก noradrenaline เปนหลักจะจํากัดอินซูลินที่หลั่ง นอกจากนี้เมื่อรวมกับกลูคากอนแลว จะเปลี่ยนพลังงานที่สะสมในตับ ไขมัน และกลามเนื้อเปนกลูโคสและกรดไขมันอิสระ เพื่อการเมแทบอลิซึมของเซลล ในระหวางที่ระดับน้ําตาลในเลือดต่ําหรือเกิดภาวะเครียด (stress)

คอรติซอลกระตุนใหเกิดการสรางไขมัน (lipogenesis) เพิ่มการสลายโปรตีนและกระตุนการสรางกลูโคส ทําใหเกิดการดื้อตออินซูลินโดยลดอัตราการสังเคราะหไกลโคเจน ลดความหนาแนนของหลอดเลือดแดงฝอย และเปลี่ยนแปลงองคประกอบของกลามเนื้อ นอกจากนี้คอรติซอลยังเพิ่มการสังเคราะหและการปลอยแอดรีนาลีน จาก adrenal medulla ดวย

ผลของ GH จะซับซอนกวา เนื่องจากฮอรโมนนี้จะแสดงผลทั้งที่เหมือนและตานฤทธิ์อินซูลิน ผลในการกระตุนการเติบโตของ GH จะผานทาง insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ซึ่งมีการออกฤทธิ์เหมือนอินซูลิน อยางไรก็ตาม GH นี้ก็จะยับยั้งการนําสงและการนํากลูโคสไปใชในเนื้อเยื่อรอบนอก และเพิ่มการสลายไขมันโดยมีระดับกรดไขมันอิสระสูงขึ้น ผลทางเมแทบอลิกของ GH และคอรติซอลนี้ทําใหเกิดdawn phenomenon ข้ึน คือผลของอินซูลินในชวงเชาตรูจะลดลง และเกิดการดื้อตออินซูลินหลังเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา


163

ยาที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูง

แมวาจะมียาหลายชนิดที่มีผลตอการควบคุมระดับน้ําตาลในเลือด แตรางกายสามารถควบคุมใหระดับน้ําตาลอยูในเกณฑใกลปกติไดโดยการเพิ่มอินซูลินในรางกาย ยกเวนในคนที่เปนโรคเบาหวานหรือผูที่มีความเสี่ยงเนื่องจากขาดอินซูลิน ในคนเหลานี้ก็จะเกิดความผิดปกติเกี่ยวกับระดับน้ําตาลในเลือดหรืออาการจะแยลงถาเกิดมีการใชยาเหลานี้

1. Hormones

1.1 Corticosteroids การศึกษาแบบ case – control ในผูปวย 11,855 คน ที่เพิ่มเร่ิมใชยารักษาโรคเบาหวาน

ชนิดรับประทานหรืออินซูลิน ในกลุมยอยที่ใชกลูโคคอรติคอยดชนิดรับประทาน พบวาคา relative risk ของการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงเทากับ 2.2 โดยประมาณ เมื่อเทียบกับผูที่ไมใช ความเสี่ยงเพิ่มข้ึนเปนสัดสวนกับขนาดที่ใช เมื่อเทียบขนาดที่ใชกับไฮโดรคอรติโซน คา odd ratio เทากับ 1.77,3.0,5.82, และ 10.34สําหรับขนาด 1- 39,40-79,80-119 และ 120 มิลลิกรัม หรือมากกวาตอวันตามลําดับ การใชสเตียรอยดในการรักษามะเร็งหรือใชในการกดภูมิคุมกันทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงอยางรุนแรงได และบอยครั้งพบวาตองใชอินซูลินในการรักษา เมื่อเทียบขนาดใชที่เทากันที่ออกฤทธิ์ตานการอักเสบพบวาเมธิลเพรดนิโซโลนจะใหผลตอบสนองตอการมีอินซูลินมากเกินไปดีกวาไฮโดรคอรติโซน

1.2 Sex steroids ในการศึกษาตางๆกอนหนานี้ พบวาผูใชยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานเกิดความผิดปกติเกี่ยวกับการทนตออินซูลินมากกวาผูที่ไมใช (16% ตอ 8%) นอกจากนี้ผูที่ใชมีระดับ fasting seruminsulin,ไทรกลีเซอไรด และระดับ 2-hour post glucose load สูงกวาดวย อยางไรก็ตามจากการศึกษาไปขางหนา 12 ป พบวาความเสี่ยงตอการเกิดโรคเบาหวาน type 2 ไมไดเพิ่มข้ึนอยางมีความสําคัญทางสถิติในผูหญิงที่ใชยาคุมกําเนิดชนิดเม็ด ผลตางนี้อาจเกิดจากขนาดและชนิดของฮอรโมนที่ใช ผลไมพึงประสงคของยาคุมกําเนิดตอการเมแทบอลิซึมของคารโบไฮเตรตนี้ โดยมากเกิดจาก progestogens ในกลุมนี้สารที่มีผลทําใหเกิดระดับน้ําตาลในเลือดสูงไดมากที่สุดคือ norgestrel และเกิดไดนอยที่สุดคือ norethidroneพบวาการไวตออินซูลิสที่ระดับเซลลในเนื้อเยื่อรอบนอกลดลงในระยะ luteal phase ของการมีประจําเดือนและในผูหญิงที่ใชยาคุมกําเนิดชนิดรับประทาน นอกจากนี้ยังพบวาผูที่ใชยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานมีการทํางานของ glycogen synthase ลดลง และมีระดับพลาสมาคอรติซอลเพิ่มสูงขึ้น

การศึกษาสวนใหญไมมีผลตอการเมแทบอลิซึมในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 ที่ใชยาคุมกําเนิดชนิดรับประทานขนาดต่ํา แตผลยังไมชัดเจนในผูปวยโรคเบาหวาน type 2 หรือ gestational diabetes ป


164

จัยเสี่ยงตอการทนตอกลูโคสขึ้นกับประวัติครอบครัวที่เปนโรคเบาหวาน อายุที่เพิ่มข้ึน ความอวน ประวัติการคลอดลูกตัวโตหรือการตายคลอด และมีประวัติความผิดปกติเกี่ยวกับการทนตอกลูโคส

estrogen และ progesterone ขนาดที่ออกฤทธิ์ในการรักษา อาจทําใหเกิดการดื้อตออินซูลินหรือเกิดภาวะหลั่งอินซูลินเกินในผูหญิงวัยเจริญพันธุได ผูหญิงในวัยหมดประจําเดือนจะมีความเสี่ยงเกี่ยวกับหลอดเลือดแดงแข็งเพิ่มข้ึน และมีการหลั่งอินซูลินเกิน ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหลานี้สามารถแกไขโดยการใหฮอรโมนทดแทน

1.3 Growth hormone (GH) พบวาผูใหญที่ขาด GH จะมีไขมันในรางกายเพิ่มข้ึน เกิดการดื้อตออินซูลิน และเกิดความผิดปกติเกี่ยวกับการเมแทบอลิซึม การรักษาดวย GH ทําใหเกิดผลไมพึงประสงคสูง เชน ปวดเมื่อยกลามเนื้อcarpal tunnel syndrome และระดับพลาสมากลูโคสเพิ่มข้ึน โดยเฉพาะในผูสูงอายุ

2. Sympathomimetics

2.1 β–adrenergic agonistsยากลุม sympathomimetics ที่ใชในการยับยั้งการคลอดกอนกําหนด อาจทําใหเกิดภาวะน้ํา

ตาลในเลือดสูงได โดยเฉพาะเมื่อใหรวมกับ betamethasone เมื่อเปรียบเทียบระหวางผูปวยโรคเบาหวานและผูไมเปนที่ไดรับยา salbutamol แบบปลอยใหไหลเขาทางหลอดเลือดดํา (intravenous infusion) พบวาผูปวยโรคเบาหวานมีระดับพลาสมากลูโคส กรดไขมันอิสระ คีโทนและ glycerol ที่สูงกวา จะลดผลเหลานี้ลงไดโดยการลดขนาดยาลงและจะกลับเปนปกติเมื่อหยุดใชยา เมื่อมีการใหยา salbutamol ขนาดต่ําเขาทางหลอดเลือดดําแกคนปกติ พบวาระดับพลาสมากลูโคสไมเพิ่มสูงขึ้นอยางมีนัยสําคัญ แตถาเพิ่มขนาดยาใหสูงขึ้น จะพบวาเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงขึ้น ทําใหเกิดการขาดอินซูลินชั่วคราว และเกิดการดื้อตออินซูลิน ปจจัยเกี่ยวกับตัวบุคคลเองเปนสิ่งสําคัญในการพิจารณาเกี่ยวกับการตอบสนองตอยา พบวาในเด็กที่เปนโรคหืดที่ใช salbutamol ขนาดสูงแบบพนเปนละอองมีระดับน้ําตาลในเลือดสูงขึ้น นอกจากนี้ยังพบภาวะน้ําตาลในเลือดสูงในผูที่ใชยาน้ําแกไออีกดวย

2.2 Theophyllineการออกฤทธิ์ทาง β–sympathomimetic ของ theophylline เกี่ยวของกับการยับยั้งเอนไซม

phosphodiesterase ทําใหมี cyclic AMP เพิ่มข้ึน เมื่อมีการใช theophylline เกินขนาด จะเกิดภาวะหัวใจเตนผิดปกติ น้ําตาลในเลือดสูงขึ้น โพแทสเซียมในเลือดลดลง และเกิด metabolic acidosis ได ทั้งหมดนี้อาจเนื่องมาจากการเพิ่มฤทธิ์ทาง adrenergic และเพิ่มการตอบสนองของเนื้อเยื่อ การเปลี่ยนแปลงทางกลูโคสและโพแทสเซียมจะขนานจะไปกับการเปลี่ยนแปลงระดับพลาสมา adrenaline


165

3. Cardiovascular drugs

ยาลดความดันโลหิตหลายตัวมีผลเพิ่มความเสี่ยงตอการทนตอกลูโคส ดังนั้นการใชยาในกลุมนี้โดยเฉพาะอยางยิ่งกลุมยาขับปสสาวะ และกลุม β-blockers อาจทําใหเกิดโรคเบาหวานในผูที่มีความเสี่ยงอยูแลวหรืออาจทําใหภาวะโรคเบาหวานแยลงในผูที่เปนโรคอยูแลว ความเสี่ยงนี้อาจสูงเปน 5 เทาสําหรับ thiazide diuretics และ 6 เทา สําหรับยากลุม β-blockers ผูปวยที่ไดรับ thiazide diuretics จะมีความเสี่ยง (relative risk) เปน 1.4 ในการไดรับยารักษาเบาหวาน และคา relative risk นี้จะอยูในชวง1.56 – 1.77 ในผูปวยที่ไดรับยาลดความดันโลหิตชนิดอื่น ความเสี่ยงตอการเกิดโรคเบาหวานนี้จะเกี่ยวของกับจํานวนยาลดความดันโลหิตที่ใชและขนาดของยา มากกวาจะเกี่ยวของกับยาแตละตัว ยกเวนกรณีของthiazides

3.1 ยาขับปสสาวะ (Diuretics)ผลของยาขับปสสาวะตอการเมแทบอลิซึมของกลูโคส อาจเกี่ยวของกับการลด

โพแทสเซียมในรางกายทั้งหมด ซึ่งจะไปพรอมกับการลดการหลั่งอินซูลิน ในผูปวยที่ไดรับยาขับปสสาวะจะพบภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ําถึง 30% และพบภาวะการดื้อตอกลูโคสถึง 3% ผลไมพึงประสงคของยาตอการเมแทบอลิซึมนี้จะขึ้นกับขนาดยาที่ใช และสามารถเลี่ยงไดโดยการใหยาขนาดต่ําลง หรือการใหยาขับปสสาวะชนิดที่เก็บโพแทสเซียมหรือใหโพแทสเซียมเสริมพรอมกันไป การศึกษาในระยะสั้นพบวาindapamide ไมมีผลตอสมดุลกลูโคส อยางไรก็ตามในการศึกษาที่ใชเวลานานกวา 24 สัปดาห พบวาการควบคุมระดับกลูในเลือดของผูปวยเบาหวานแยลงอยางมีนัยสําคัญ

ยาตอไปนี้อาจกระตุนใหเกิดภาวะ hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma โดยเฉพาะในผูสูงอายุได คือยา indapamide, chlorthalidone, bumetanide และ furosemide

3.2 β-Adrenergic blockersแมวาขอมูลทาง in vitro จะแสดงวายากลุมนี้ทําใหการหลั่งและการออกฤทธิ์ของอินซูลินผิด

ปกติไป แตขอมูลทาง in vivo ยังไมชัดเจน ในคนปกติยานี้จะไมทําใหการทนตอกลูโคสเปลี่ยนแปลงแมวาจะพบวาการควบคุมกลูโคสในผูปวยโรคเบาหวาน type 2 จะแยลง เนื่องจากมีการยับยั้งการหลั่งอินซูลินเมื่อมีการใชยากลุมนี้รวมกับยาขับปสสาวะโอกาสเกิดน้ําตาลในเลือดสูงอาจมากขึ้น จึงควรใชยานี้อยางระมัดระวังในผูปวยโรคเบาหวาน หรือในผูที่มีความเสี่ยงตอการเกิด glucose intolerance เชน ในคนอวนเปนตน

3.3 Calcium – channel blockersการเมแทบอลิซึมของแคลเซียมภายในเซลลเกี่ยวของกับการควบคุมการหลั่งอินซูลิน อยางไร

ก็ตามผลของยากลุมนี้ตอการควบคุมกลูโคสยังขัดแยงกันอยูและอาจขึ้นกับยาแตละตัว การศึกษาเทาที่พบตอนนี้ชี้วายากลุมนี้ถาใชในขนาดปกติ จะไมมีผลตอการเมแทบอลิซึมของกลูโคสทั้งในคนปกติและคนที่


166

เปนโรคเบาหวาน อยางไรก็ตามมีรายงานวาพบภาวะน้ําตาลในเลือดสูงมากจากการใช nicardipine,nifedipine และ verapamil ทั้งในขนาดที่ใชรักษาและเกินขนาด

3.4 ยาลดความดันโลหิตอ่ืนๆยา diazoxide มีผลทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูงขึ้น เนื่องจากลดการหลั่งอินซูลิน และเพิ่ม

การตอบสนองของฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน มีรายงานเกี่ยวกับการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงมากหลังการใช clonidine เดี่ยวหรือวารวมกับ metoprolol

3.5 Antiarrhythmic agentsแมวาจะมีรายงานเกี่ยวกับภาวะน้ําตาลและไขมันชนิดไทรกลีเซอรไรดในเลือดสูงหลังการใช

amiodarone แตเมื่อศึกษาในคนปกติที่ไมเปนโรคเบาหวาน 10 คน ที่ใชยาเปนเวลา 10 เดือน กลับไมพบความผิดปกติเกี่ยวกับการเมแทบอลิซึมของคารโบไฮเดรต การใช encainide พบวาทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงและเพิ่มระดับพลาสมากลูคากอน

4. Psychotropic drugs

แมวาจะมีรายงานวายาหลายตัวทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูง แตยาเหลานี้มีผลนอยมาก เชนยา chlordiazepoxide, phenothiazines, clozapine และ mianserin การใหมอรฟนฉีดแบบintraventricular นอกจากจะทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูงขึ้น ยังเพิ่มระดับพลาสมา prolaction และ GHในผูปวยมะเร็งดวย naloxone ซึ่งเปนยากลุม opiate antagonist จะเพิ่มการหลั่งอินซูลิน โดยจะเสริมการปลอย adrenaline และทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงในที่สุด การไดรับคาเฟอีนเกินขนาดจะทําใหเกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํา เกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูง และความดันโลหิตสูงดวย

การใชยา lithium อาจทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําหรือสูงก็ได พบภาวะน้ําตาลในเลือดสูงไดผูที่มีภาวะ nephrogenic diabetes insipidus ที่เกิดจาก lithium โดยคาดวานาจะเกิดจากการขาดน้ําภายนอกเซลลพรอมกับมีการดูดซึมกลูโคสกลับอยางมากเกินจากทอไต (renal tubules)

5. Immunosuppressive and immunomodulating agents

พบวา 11% ของผูปวยที่ใช cyclosporin เกิดภาวะ glucose intolerance ข้ึน แตการชี้ชัดวาผลนี้เกิดจากยาทําไดลําบากเนื่องจากผูปวยไดรับ corticosteroids ควบคูกันไปดวย กลไกการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงจากยา cyclosporin อาจเนื่องมาจากความผิดปกติในการหลั่งอินซูลิน และการเพิ่มการดื้อตออินซูลิน ปจจัยเสี่ยงที่เกี่ยวของไดแกมีประวัติครอบครัวเปนโรคเบาหวาน อายุมากกวา 45 ป อวน เพศชายและมี HLA บางชนิด


167

6. Antimicrobials

Pentamidine ซึ่งเปนยาฆาเชื้อโปรโตซัว มีผลหลายอยางตอการเมแทบอลิซึมของกลูโคส โดยทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางเฉียบพลันเนื่องจากผลการทําลายเซลลของตับออน แลวตามดวยภาวะน้ําตาลในเลือดสูงเนื่องจากขาดอินซูลิน ในผูปวยดังกลาวจะเกิดโรคเบาหวานขึ้นไดแมเมื่อหยุดใชยาแลวก็ตาม และอาจตองไดรับการรักษาดวยอินซูลิน พบวา pentamidine isethionate มีผลตอตับออนนอยกวา pentamidine mesylate

Didanosine ซึ่งเปนยาตานนําไวรัสทําใหเกิดไดทั้งภาวะน้ําตาลในเลือดสูงและต่ํา ภาวะน้ําตาลในเลือดสูงอาจเปนเครื่องบงชี้ถึงภาวะตับออนอักเสบ (pancreatitis) ได

7. ยาอื่นๆ

ภาวะน้ําตาลในเลือดสูงอาจเกิดขึ้นเมื่อมีการใชยาตอไปนี้เชน thiopental, phenytoin, niacin,glycerol, isoniazid, nalidixic acid, rifampicin, และ praziquantel เปนตน

จะเห็นวามียาหลายชนิดที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงดังกลาวขางตนแลว โดยกลไกตางๆกัน และความสําคัญทางคลินิกที่เกิดขึ้นก็จะแตกตางกันดวยดังตารางที่ 7.1 ดังนั้นในการพิจารณาเลือกใชยาในผูปวย ตองคํานึงถึงความสําคัญทางคลินิกที่ยาเหลานั้นจะทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงเสมอดวย

ตารางที่ 7.1 ยาที่อาจทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูงขึ้นDrug/Class Name Clinical

SignificanceComments

Asparaginase ++ Generally resolves during or after asparaginase therapy is compleated.Concomitant corticosteroids may increase the incidence and severity ofglucose intolerance.

β2-Agonists ++ Can induce maternal hyperglycemia when used as a tocolytic.β-Adrenergic blockers ++ Alternative antihypertensive therapy perferred,unless the benefits

outweigh the risks (i.e., prevention of second myocardial infarction).Cardioselective β-blockers may cause fewer adverse effects thannonselective agents.

Calcitonin + Few case reports.Calcium antagonists + Do not appear to cause clinically significant long-term adverse effects on

carbohydrate metabolism.Carbamazepine + One known case report.Cimetidine + Few case reports.Corticosteroids +++ Glucose intolerance can occur within hours to days or after months of

chronic therapy. The adverse effect generally is considered dosedependent and reversible upon discontinuation; the reversal may takeseveral months.

Cyclosporin ++ May cause hyperglycemia and require insulin therapy during long-termtherapy, whether or not concomitant corticosteroids are part of theimmunosuppressant regimen.

Didanosine + Hyperglycemia without pancreatitis possible.


168

ตารางที่ 7.1 ยาที่อาจทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูงขึ้น (ตอ)Drug/Class Name Clinical

SignificanceComments

Diuretics +++ All classes of diuretics, and in particular thiazides,have been reported tocause diabetes mellitus or worsen glucose control in people withdiabetes; some may tolerate low doses (<25 mg hydrochlorothiazideequivalent).

Encainide + Two known reports in the biomedical literature.Imipramine + Few case reports.Isoniazid + Few case reports.Lithium + Conflicting data in the biomedical literatureMegestrol acetate + Few case reports.Nicotinic acid ++ Alternative agents for hyperlipidemia preferred for people with diabetes.Oral contraceptives ++ Appears to occur less frequently with an estrogen dose <50 ug.Pentamidine +++ Diabetes mellitus may occur days after initiation of therapy, but more

often is delayed by several weeks or even month. Initially,pentamidinemay cause hypoglycemia.

Phenothiazines + Many case reports,most involving chlorpromazine.Controlled studieslacking.

Phenytoin ++ Predisposed individuals (family history,underlying insulin resistance,high doses) may develop hyperglycemia.Overall incidence very small.

Pravastatin + One known case report.Protease inhibitors +++ Many cases of new-onset diabetes or worsening diabetes reported. Some

cases required hospitalization and were irreversible.Related tolipodystrophy and insulin resistance.

Rifampicin + Few case reports.Sympathomimetics ++ Clinically significant hyperglycemia infrequent,especially at usual doses.Tacrolimus ++ May cause hyperglycemia and require insulin therapy during long-term

therapy, whether or not concomitant corticosteroids are part of theimmunosuppressant regimen.

Thyroid hormones + Adverse effect at excessive doses.

+ Clinical significant possible. Limited or conflicting reports or studies.++ Clinical significant. Primarily important under certain conditions.+++ Clinical significant effect of substantial prevalence and/or magnitude

ยาที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดตํ่า

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา หมายถึงภาวะที่ระดับกลูโคสในเลือดต่ํากวา 50 มิลลิกรัม/เดซิลิตร โดยที่ผูปวยอาจมีหรือไมมีอาการก็ได ถาระดับกลูโคสในเลือดต่ํากวา 40 มิลลิกรัม/เดซิลิตร โดยที่ผูปวยจะแสดงอาการแลว และถาระดับตํ่ากวา 20 มิลลิกรัม/เดซิลิตร ผูปวยอาจชักและโคมา อยางไรก็ตามไมใชผูปวยทุกรายที่จะแสดงอาการที่ระดับตํ่ากวา 50 มิลลิกรัม/เดซิลิตร เนื่องเพราะการตอบสนองตอภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํานี้ซับซอน โดยอาจแสดงอาการที่เกี่ยวกับระบบ autonomic หรือ neuroglycopenic อาการทางautonomic จะไดแกอาการเหงื่อออก ส่ัน หัวใจเตนเร็ว ซีด อาการที่แสดงออกของ neuroglycopenia จะหลากหลายมากกวา เชน ตาพรา ชาบริเวณรอบปาก สมาธิแยลง ataxia อัมพาตครึ่งซีก เปนตน โดยที่อาการเหลานี้อาจแยลงจนทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรม สับสนและโคมา โดยทั่วไปอาการทางautoromic จะนํามากอนอาการทาง neuroglycopenic ผูปวยโรคเบาหวานที่มีอาการมานานหรือควบคุมอยางดีอาจเกิดภาวะไมทราบวาน้ําตาลในเลือดต่ําได (hypoglycemic unawareness)


169

เมื่อเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา รางกายจะตอบสนองโดยการหลั่งฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน ซึ่งไดแก กลูคากอน และ catecholamines ออกมาอยางรวดเร็วเพื่อใหตับสรางกลูโคสเพิ่มข้ึน

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดจากยา อาจเกิดเนื่องจากยาที่ผูปวยโรคเบาหวานใชอยู การใชยาเกินขนาดโดยตั้งใจหรืออุบัติเหตุ การเกิดปฏิกิริยาระหวางยา การใชยาอยางไมถูกตอง และการใชยาที่ทําใหเกิดพิษตอตับและไต ตับและไตเปนอวัยวะภายในที่สําคัญในการเมแทบอลิซึมของกลูโคสและขจัดยา โดยที่ตับเปนอวัยวะสําคัญที่เกี่ยวของกับการ glycogenesis, glycogenolysis และ gluconeogenesis ซึ่งสําคัญตอการควบคุมสมดุลกลูโคส นอกจากนี้ยังเปนที่ที่ใชในการเมแทบอลิซึมยาตาง ๆ ยาที่มีพิษตอตับอาจทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยกอใหเกิดพิษโดยตรงตอตับ แมวาความเกี่ยวของระหวางระดับการเกิดพิษตอตับ และ การเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจะนอยก็ตาม ผูปวยที่มีภาวะไตวายจะมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา อาจเนื่องมาจากภาวะโภชนาการไมดี เกิดความผิดปกติเกี่ยวกับการglycolysis และ gluconeogenesis ลดการสรางสารที่รางกายสามารถนําไปสรางกลูโคส เกิดความผิดปกติเกี่ยวกับการหลั่งฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน และลดการขจัดอินซูลินจากรางกาย ผูปวยเหลานี้จะมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําเพิ่มข้ึนเนื่องจากความผิดปกติในการขจัดยา มีการเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร และเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีน

อินซูลิน ซัลโฟนิลยูเรีย และ แอลกอฮอล เปนสาเหตุที่พบบอยในกรณีที่ผูปวยเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา การใชยารักษาโรคเบาหวานชนิดรับประทาน หรือ อินซูลิน และ แอลกอฮอลรวมกันเปนสาเหตุของการตายเนื่องจากการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได

1. Hypoglycemic drugs

ขณะนี้มีหลักฐานชัดเจนวาการควบคุมระดับน้ําตาลในเลือดใหใกลเคียงปกติมากที่สุดจะชวยทําใหการเกิดและการดําเนินไปของภาวะแทรกซอนดาน microangiopathic ชาลง ในผูปวยโรคเบาหวานทั้งtype 1 และ 2 อยางไรก็ตามโอกาสเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจะเพิ่มข้ึน 3-6 เทาดวย ดังนั้นการเขาใจเกี่ยวกับกลไกการเกิดอาการดังกลาวจะชวยลดความเสี่ยงลงได

1.1 Insulin การเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําพบไดบอยในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 โดยที่อยางนอย

10% ของผูปวยจะเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงทุกป และมีประมาณ 3% ที่จะเกิดซ้ํา มีรายงานการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําระดับนอยถึงปานกลางประมาณ 1.8 คร้ังตอสัปดาหในผูปวยที่รักษาดวยอินซูลิน ในการศึกษา the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) พบวาเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงเฉลี่ย 19 และ 62 คร้ังตอผูปวย 100 คน ตอปในกลุมที่รักษาตามปกติ และกลุมที่ควบคุมอยางเขมงวดตามลําดับ ดังนั้นอัตราการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงที่ทําใหเกิดชักหรือ


170

โคมา จะเกิดขึ้นทุก 1.6 ป ในผูปวยที่รักษาอยางเขมงวดเทียบกับทุก 5 ป ในผูปวยรักษาตามปกติ แมวาอัตราการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจากยาซัลโฟนิลยูเรีย ในผูปวยโรคเบาหวาน type 2 จะต่ํากวาในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 แตความถี่ของการเกิดภาวะนี้ใกลเคียงกันระหวางผูปวยที่ไดรับอินซูลิน ไมวาจะปวยเปนโรคเบาหวาน type ใด โดยเทียบจากระยะเวลาที่ใชอินซูลิน

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยไมมีอาการ (asymptomatic hypoglycemia) พบโดยบอยไดเฉพาะในตอนกลางคืน จาก DCTT พบวามากกวา 50% ของภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงเกิดขึ้นในชวงที่กําลังหลับอยู, 36% ของการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา พบขณะที่ผูปวยตื่นอยูโดยไมมีอาการเตือนใดๆในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํานี้อาจเกิดไดจากหลายสาเหตุ เชน ความไมสอดคลองกันระหวางอาหารที่รับประทานเขาไป การออกกําลัง และการฉีดอินซูลิน เกิดไวตออินซูลินมากขึ้นเชนในภาวะ hypoadrenalism และ hypopituitaism การดื่มแอลกอฮอล และการลดการขจัดอินซูลินพรอมกับมีภาวะไตวายเกิดขึ้น ปจจัยที่ชวยในการพยากรณการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําในการศึกษา DCTTไดแก ประวัติการเกิดน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรง เปนเบาหวานมานาน มีคา glycosylatedhemoglobin (HbA1c) เมื่อตอนเริ่มแรกสูง คา HBA1c ในชวงไมนานมานี้ตํ่า และขนาดอินซูลินที่ใชในชวงแรกสูง

การใชอินซูลินเกินขนาดอาจทําใหเกิดภาวะ refractory hypoglycemia และตายได โดยเฉพาะเมื่อใชแอลกอฮอลรวมดวย เพราะการตอบสนองของฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลินจะผิดปกติไปเนื่องจากผลของแอลกอฮอลที่มีตอการสรางกลูโคสที่ตับ การวินิจฉัยทําไดโดยการวัดพลาสมาอินซูลินควบคูไปกับการวัดระดับ C-peptide ซึ่งคาตัวหลังนี้จะต่ํามากเมื่อเทียบกับคาตัวแรก

1.2 Sulfonylureas ซัลโฟนิลยูเรียเปนยากลุมที่ลดน้ําตาลในเลือดไดดีและยับยั้งการสรางกลูโคสจากตับ ยาจะ

กระตุนการปดโพแทสเซียมแชลแนล ของ β-cells ของตับออน ทําใหมีอินซูลินหลั่งออกมา การใชยาในระยะยาวยังเพิ่มความไวตออินซูลิน แตผลนี้อาจเนื่องมาจากการควบคุมระดับกลูโคสที่ดีข้ึน

อัตราการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจากผูปวยที่ใชยานี้เมื่อเทียบกับผูปวยที่ใชอินซูลินเทากับ 1.9-2.5 คร้ัง และ 9-62 คร้ังตอผูปวย 100 คน ตอป ตามลําดับ อยางไรก็ตามถาคํานึงถึงจํานวนผูปวยโรคเบาหวาน type 2 แลว จะพบวาการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํามีมากมาย พบวารายงานอัตราการตายจากภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดจากยานี้อยูระหวาง 4-7% ในผูสูงอายุเมื่อปรับปจจัยเสี่ยงตางๆ แลวพบวาการใช glibenclamide และchlorpropamide ทําใหเกิดความเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงมากกวา glipizide ถึง 2 เทา

ดังกลาวแลววายาในกลุมซัลโฟนิลยูเรียทุกตัวกอใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได แต chlorpro-pamide และ glibenclamide เปนสาเหตุที่พบบอยที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรง มีการประมาณวาถามาตรฐานของอัตราการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําของ chlorpropamide เทากับ 100 คา


171

ของ glibenclamide จะ เทากับ III ขณะที่ของ glipizide จะเทากับ 46 ตามลําดับ พบวาโอกาสเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําลดลงถาใชยากลุมนี้ชนิดที่ออกฤทธิ์ส้ัน เชน gliclazide และ glipizide แตก็ยังมีรายงานเกี่ยวกับการตายเนื่องจากยา glipizide อยู อัตราการเขารักษาตัวในโรงพยาบาลจากภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําตอผูปวย 1000 รายตอป ของยา chlorpropamide, glibenclamide และอินซูลิน คือ5.8, 16 และ 9.1 ตามลําดับ การใช glibenclamide แมในขนาดต่ําทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําเปนเวลานานได อาจเนื่องจาก active metabolite หรือมีการสะสมของยาภายใน islets เซลล

ตารางที่ 7.2 สรุปปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยไมทราบสาเหตุ (iatrogenichypoglycemia) ในผูปวยโรคเบาหวาน type 2 อายุที่เพิ่มข้ึน โภชนาการที่แย การเกิดปฏิกิริยาระหวางยา และโรคตับหรือไต ทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงการเมแทบอลิซึมและการจัดยา ซึ่งปจจัยเหลานี้เปนสาเหตุสําคัญที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดขึ้นในผูที่ไมไดเปนโรคเบาหวานโดยมากเกิดจากการจายยาผิด สามารถปองกันไดโดยการบอกใหผูปวยทราบถึงยาที่ใช หลีกเลี่ยงการจายหรือใชยาที่มีชื่อหรือลักษณะคลายคลึงกัน

ยาที่ทําปฏิกิริยากับยาลดระดับน้ําตาลในเลือดอาจเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร (pharmacoki-netics) ของยาลดระดับน้ําตาลในเลือด โดยเพิ่มหรือลดการดูดซึม การเมแทบอลิซึม และการจัดยา นอกจากนี้อาจทําใหเกิดปฏิกิริยาทางเภสัชพลศาสตร(pharmacodynamics) โดยมีผลโดยตรงตอสมดุลกลูโคสรวมถึงการทําให β-cell เกิดการดื้อตออินซูลิน และมีผลตอการหลั่งฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน มียาหลายชนิด (ตารางที่ 7.3) ที่เกิดปฏิกิริยากับยาลดระดับน้ําตาลในเลือดแลว ทําใหระดับน้ําตาลในเลือดเปลี่ยนแปลงไป ทําใหตองมีการปรับขนาดยาหรือเฝาระวังในการใชยารวมกัน

ตารางที่ 7.2 ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดตํ่าในผูปวยโรคเบาหวาน

Past history of hypoglycemiaDefect counter-regulation especially in Type I diabetic patients with long duration of diseaseHypoglycemic unawarenessIntensive insulin therapyOverzealous glycemic controlErrors of dosage and timingOld ageMissed mealsExerciseCo-existing diseases-e.g. renal or liver diseaseRecent weight lossDrug interactions – e.g. alcohol, β-blocking agents,other antihyperglycemic agents

Increased insulin sensitivity-e.g. hypoadrenalism and hypopituitarism,post-partum stateChange of insulin perparationPsychological problems-deliberate overdosage,manipulative behavior


172

ตารางที่ 7.3 ปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตรของยาที่มีตอยาลดระดับน้ําตาลในเลือดชนิดรับประทานDrug Comment

Pharmacokinetic Drug Interactions with sulfonylureasDrugs Increasing Sulfonylurea EffectAntiacids Enhanced glibenclamide absorption due to increased gastric pH. Avoid concomitant

administration.Chloramphenicol Possible prolongation of chlorpropamide t1/2.Clofibrate May displace sulfonylureas form proteins, ↓ insulin resistance, ↓ renal tubular secretion of

chlorpropamide.Doxepin Mechanism unknown. Monitor of hypoglycemiaFluconazole Increased plasma concentrations. Watch for hypoglycemia.Gemfibrozil Possibly due to protein displacement. May need to reduce dose of sulfonylurea.Heparin Heparin may have significantly prolonged glipizide hypoglycemia in one unconvincing

case report. Confimation needed.Nonsteroidal anti-inflammatory

- Severe fatal hypoglycemia can occur. Ibuprofen, sulindac, do not affect sulfonylureadisposition.

Salicylates Limited and indirect documentation (primarily in vitro) that salicylates may ↑ sulfonylureaactivity through protein-binding displacement or inhibition of active renal tubular secretion

Sulfonamideantimicrobials

Severe hypoglycemia with glibenclamide and chlopropamide reporter rarely. Sulfisoxazolealso also rarely associated with chlorpropamide-induced severe hypoglycemia

Warfarin No evidence that warfarin affects sulfonylurea disposition. Sulfonylureas do not appear toalter patient response to the anticoagulants. Warfarin response should be monitored ifglibenclamide initiated, discontinued, or changed in dosage.

Drugs Decreasing Sulfonylurea EffectRifampicin ↑Glibenclamide metabolism, thereby T1/2 and plasma drug concentrations.Other DrugsCyclosporin May compete with glipizide for cytochrome P450 hydroxylation. Necessitated a 20-30%

dosage reduction of cyclosporin in two case reports.Phenytion Unknown effects on sulfonylurea.

1.3 ยาลดระดับน้ําตาลในเลือดอื่นๆยากลุมนี้ในขนาดใชปกติจะลดระดับน้ําตาลในเลือดในผูที่มีระดับน้ําตาลในเลือดสูง แตไม

ลดระดับน้ําตาลกลูโคสในภาวะที่มีน้ําตาลปกติในเลือด (euglycemia) ยากลุมนี้ไมลดระดับกลูโคสในเลือดมากเกินไปเนื่องจากไมไปยับยั้งการสรางกลูโคสโดยตับ และเกือบไมมีผลตอฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน เมื่อใชยากลุมนี้เดี่ยวๆ ผูปวยจะไมเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา แตยาอาจจะเพิ่มฤทธิ์ การลดระดับน้ําตาลในเลือดของอินซูลินหรือซัลโฟนิลยูเรีย metformin มีผลยับยั้ง gluconeogenesis นอย แตจะคงการผลิตกลูโคสจากตับไว โดยเพิ่มสารซับสเตรตของการสรางกลูโคสในรูปแลกเตทจากลําไส α-Glucosidase inhibitors จะลดอัตราการดูดซึมกลูโคสจากลําไสเขาในกระแสเลือด

2. Alcohol

การยับยั้งการ gluconeogenesis ของแอลกอฮอลมีผลสําคัญตอผูที่มีไกลโคเจนในรางกายนอยเชนผูที่อยูระหวางอดอาหาร หรืออยูในภาวะทุพโภชนาการ แอลกอฮอลอาจกระตุนการตอบสนองของอินซูลินตอกลูโคสที่เขาไปในรางกาย ทั้งในคนปกติและผูปวยโรคเบาหวานชนิดเปนไมมาก ทําใหเกิด


173

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได ในภาวะโรคพิษสุราเรื้อรัง แมจะพบวาคาพลาสมาคอรติซอลสูงขึ้นแตการตอบสนองของแอดรีนัลคอรติโคโทรพิน (ACTH) ตอภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดจากอินซูลินลดลง แสดงถึงการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมของ hypothalamic – pituitary –adrenal axis ในคนปกติและในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 ที่มีระดับน้ําตาลในเลือดต่ําเนื่องจากอินซูลิน พบวาการดื่มแอลกอฮอลจะกดการสลายไขมันและลดพลาสมากรดไขมันอิสระ ซึ่งอาจทําใหการหายจากภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําชาลง แตการดื่มแอลกฮอลในปริมาณพอสมควรโดยผูปวยโรคเบาหวาน type 2 พรอมอาหาร ไมทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงกลูโคส อินซูลิน กรดไขมันอิสระหรือ triacylglycerol อยางมีนัยสําคัญ การใชอินซูลินเกินขนาดรวมกับการด่ืมแอลกอฮอลอาจทําใหเกิด refractory hypoglycemia เนื่องจากเกิดการยับยั้งการตอบสนองที่ตานฤทธิ์อินซูลิน

ผูปวยที่เกิดอาการพิษตอแอลกอฮอลอยางเฉียบพลันอาจมีการเปลี่ยนแปลงดานความรูสึกตัว จําเปนตองแยกใหออกจากภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา อยางไรก็ตามในการศึกษาผูที่ไมไดเปนโรคเบาหวานจํานวน 474 คน พบวาไมสามารถแยกความถี่ของการเกิดน้ําตาลในเลือดต่ําในผูที่เกิดพิษและไมเกิดพิษจากแอลกอฮอลได แอลกอฮอลเปนสวนผสมอยูในยา เครื่องสําอาง น้ํายาทําความสะอาด และอื่นๆ มากมาย ดังนั้นตองระวังในเด็กที่อาจไดรับแอลกอฮอลและเกิดพิษข้ึนได

3. Aspirin และ Paracetamol

แอสไพรินขนาดใชปกติไมคอยกอใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําในคนทั่วไป แตอาจจะเพิ่มผลการเกิดน้ําตาลในเลือดต่ําในผูปวยโรคเบาหวาน โดยเฉพาะในผูที่มีภาวะตับหรือไตผิดปกติ ยากลุมตานการอักเสบที่ไมใชสเตียรอยด เชน indomethacin และ piroxicam ก็ทําใหเกิดผลเชนเดียวกับแอสไพริน ภาวะที่มีการหลั่งอินซูลินมากเกินที่เกิดจากแอสไพรินพรอมกับการลดการสรางกลูโคสอาจแกไขไดโดยการให prostaglandin E2 ทางหลอดเลือดดํา นอกจากนี้ภาวะที่มีการหลั่งอินซูลินเกินที่เกิดจากแอสไพรินอาจเกิดจากการดื้อตออินซูลิน และลดการขจัดออก เนื่องจากไมมีการเปลี่ยนแปลงในระดับพลาสมา C-peptide

การใชพาราเซตามอลในขนาดที่เกิดพิษทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําและน้ําตาลในเลือดสูงชั่วคราวได ผลเหลานี้อาจเนื่องมาจากการที่พาราเซตามอลทําใหเกิดตับอักเสบได

4. Cardiac drugs

ยาหลายตัวในกลุมนี้อาจกระตุนใหเกิดโรคเบาหวานหรือทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําในผูที่มีความเสี่ยงไดดังนี้


174

4.1 β – Adrenergic blockersยาในกลุมนี้ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําหรือสูงได เนื่องจากผลหลากหลายของ

catecholamines การศึกษาชนิด cross-over ในอาสาสมัครปกติที่ใชยากลุมนี้ชนิด non-selective(propranolol) และชนิด selective (atenolol) เปนเวลา 1 สัปดาห พบวาการตอบสนองตอภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดจากอินซูลินโดยการเพิ่มอัตราการเตนหัวใจจะถูกกดโดย atenolol แตไมถูกกดเมื่อใชmetoprolol การให propranolol กอนการรักษาจะเพิ่มผลการกดทําใหหัวใจเตนชาลง และลดอาการมือส่ันแตยาทั้ง 3 ตัวนี้เพิ่มอาการเหงื่อออก ผูปวยโรคเบาหวาน type 1 ที่เปนตอหินและใช timolol หยอดตาก็เกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได การใชยากลุม β – blocker นี้ จึงตองระมัดระวังในผูปวยโรคเบาหวาน

4.2 Angiotensin converting enzyme inhibitorsการศึกษาหลายการศึกษาแสดงถึงผลการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจากการใชยา

captopril มีรายงานการเกิดภาวะนี้ในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 และ 2 หลังจากเริ่มใช captoprilภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํานี้เกิดขึ้นในผูปวยโรคเบาหวานที่ควบคุมระดับกลูโคสไดดีอยูกอนหนานี้ และเกิดขึ้นภายใน 7 ชั่วโมง ถึง 1 สัปดาหหลังจากไดรับยา captoril หรือ enalapril การศึกษาเกือบทั้งหมดบงบอกวายากลุม ACE inhibitors ทําใหการดื้อตออินซูลินนอยลงและการควบคุมกลูโคสดีข้ึน ทั้งในผูปวยโรคเบาหวาน และผูปวยที่ไมเปนโรคเบาหวาน และอาจทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําซึ่งจําเปนตองลดขนาดการใชยาลดระดับน้ําตาลในเลือดลง การใชยากลุม ACE inhibitors จะเพิ่มความเสี่ยงของการตองเขารักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา โดยมีคา odds ratio เทากับ 2.8 ในผูที่ใชอินซูลิน และ 4.1 ในผูที่ใชยาลดระดับน้ําตาลในเลือดชนิดรับประทาน

กลไกการออกฤทธิ์ของยากลุม ACE inhibitors ตอกลูโคสเมแทบอลิซึมยังไมชัดเจนนัก คาดวานาจะมาจากการที่ angiotensin II มีผลทําใหเกิดโรคเบาหวานโดยเพิ่มการกําซาบของกลามเนื้อโครงราง และผลโดยตรงของ angiotensin II ตอการจัดการกลูโคสผานทางอินซูลิน นอกจากนี้ผลทางเมแทบอลิซึมของ ACE inhibitors อาจเนื่องมาจากการสะสม bradykinin ซึ่งมีฤทธิ์คลายอินซูลิน ทําใหความไวตออินซูลินรอบนอกเพิ่มข้ึน เพิ่มการจัดเก็บกลูโคส และลดการสรางกลูโคสที่ตับ

เปนที่ทราบกันดีถึงปฏิกิริยาระหวางระบบ renin – angiotensin และระบบ sympathoadre-nal ดังนั้นผลของ ACE inhibitors ตอกลูโคสเมแทบอลิซึมอาจเกิดไดถามีการเปลี่ยนแปลงออรโมนอ่ืน ๆเชน angiotensin II กระตุนการปลอย adrenaline จาก adrenal medulla และเพิ่มปลอยcatecholamines กอนถึงจุดประสานประสาท และเพิ่มผลเหลานี้ที่หลังจุดประสานประสาท พบวาในผูปวยโรคเบาหวาน type 2 ที่รักษาดวย captopril มีระดับซีรัม catecholamine และอินซูลินลดลง

4.3 Antiarrhythmic drugsDisopyramide ซึ่งเปนยาที่คลาย quinidine ถือเปนยา antiarrhythmic Class Ia ทําใหเกิด

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได เนื่องจากยาอาจไปกระตุนใหเกิดการหลั่งอินซูลินเหมือนกับยาquinidine และ


175

quinine พบวาผูปวย 9 รายจาก 14 รายที่เกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําจากยานี้มีการทํางานของไตบกพรองอยางมีนัยสําคัญ ผูสูงอายุ และผูที่ขาดอาหารมีโอกาสเสี่ยงตอการเกิดพิษจากยาไดแมวาจะใชในขนาดรักษาปกติ การใชยาตัวนี้รวมกับยาลดระดับน้ําตาลในเลือด จะทําใหฤทธิ์ของยาลดระดับน้ําตาลในเลือดเพิ่มข้ึน ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําได

4.4 Sympathomimetic drugsการใช ritodrine เพื่อยับยั้งการคลอดกอนกําหนดเกี่ยวของกับการเพิ่มการเกิด hyperinsu-

linemic hypoglycemia ในเด็กแรกเกิด เนื่องจากผลของ β-adrenergic ตอการหลั่งอินซูลิน มีรายงานวาเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําในเด็กที่ไดรับ salbutamol เกินขนาดดวย

5. Hormones

Octreotide ซึ่ง เปน long-acting analogue ของ somatostatin กดการปลอยอินซูลิน และ C-peptide ทั้งในภาวะปกติและภาวะถูกกระตุน ในภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดจากอินซูลิน octreotide จะกดการหลั่งกลูคาคอนและ GH ในการรักษาภาวะ acromegaly ยานี้จะกดการหลั่งอินซูลินทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงในชวงแรกเมื่อระดับ GH ลดลง ผลไมพึงประสงคของ GH ตอการเมแทบอลิซึมของไขมันและกลูโคสก็จะดีข้ึน เกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําขึ้นไดในระหวางการรักษาภาวะ insulinoma,acromegaly และ metastaic carcinoid tumors ดวย octreotide เนื่องจาก somatostatin มีผลยับยั้งการปลอยฮอรโมนตานฤทธิ์อินซูลินและมีผลตอ polypeptide ที่กระเพาะอาหาร ซึ่งนําไปสูการลดการดูดซึมกลูโคส

6. Antimalarials

ในผูปวยที่ติดเชื้อ Plasmodium falciparum อยางรุนแรงจะเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําขึ้นไดเนื่องจากการใชไกลโคเจนที่เก็บไวที่ตับจนหมดของผูปวยเองและการที่ปรสิตตองการใชกลูโคส พบภาวะhyperinsulinemic hypoglycemia ไดบอยในผูปวยที่ไดรับการรักษาดวย quinine, quinidine หรือmefloquine โดยเฉพาะในเด็กเล็กและหญิงตั้งครรภ แมวา quinine อาจกระตุนให β–cells หลั่งอินซูลินแตผลโดยตรงของปรสิตที่มีตอการยับยั้งการสรางกลูโคสที่ตับและเพิ่มการใชกลูโคสที่ตับ เปนปจจัยสําคัญที่เขามาเกี่ยวของ ในผูปวยที่ใช quinine แลวเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เปนอันตรายตอชีวิต จะพบวาพลาสมาอินซูลินอยูในระดับที่สูง ขณะที่พลาสมากลูโคสอยูในระดับตํ่ามากแตพลาสมาคอรติซอล GH,catecholamines และกลูคากอนปกติ การรักษาภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่ด้ือตอการรักษาที่เกิดขึ้นจาก


176

quinine อาจทําไดโดยการใช long – acting somatostatin analogue เชน octreotide ซึ่งจะไปยับยั้งการปลอยอินซูลิน และชวยลดความตองการใช dextrose ปริมาณมากทางหลอดเลือดดํา

แมวาจะมีรายงานการเกิดน้ําตาลในเลือดต่ําจากยา quinine เปนสวนใหญ แต chloroquine ก็ทําใหเกิดภาวะนี้ไดเชนกัน

7. Pentamidine

ยานี้ใชในการรักษา leishmaniasis, trypanosomiasis และ Pneumocystis carinii pneumoniaทําใหเกิด hemorrhagic pancreatitis และมีผลหลายอยางตอความเขมขนของกลูโคสในเลือด ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรง เนื่องจากมีการปลอยอินซูลินออกมาอยางเฉียบพลันและเกิดภาวะการหลั่งอินซูลินเกิน ซึ่งจะเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดสูงอยางตอเนื่อง เนื่องจากเกิดการทําลาย islet cellsภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําที่เกิดขึ้นนี้จะเกิดขึ้นทันทีในชวงแรกของการรักษา และอาจเกิดซ้ํา ๆ และเปนอันตรายตอชีวิต โดยไมสามารถวัด islet cell antibodies, insulin antibodies ได ภาวะความผิดปกตินี้เกิดข้ึนไดใน 50% ของผูปวยโรค acquired immune deficiency syndrome (AIDS) ปจจัยเสี่ยงตอการเกิดภาวะความผิดปกติของกลูโคสที่เกิดจากยานี้ไดแก มีการสะสมของยาเนื่องจากไดรับยามากเกินไป เกิดภาวะไตผิดปกติ และภาวะทางคลินิกของผูปวยคือ เกิดช็อก และ hypoxiaอยางรุนแรง ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํานี้เกิดหลังใชยา pentamidine โดยการสูดไดดวย ปจจุบันนี้จึงไมเปนที่นิยมใชเนื่องจากพิษของยาตอตับออน

8. Trimethoprim/sulfamethoxazole (co-trimoxazole)

นอกจากยาจะเสริมฤทธิ์ของซัลโฟนิลยูเรียแลว ยา co-trimoxazole ขนาดสูงที่ใชในการรักษาPreumocystis carinii ยังทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา โดยไมกดระดับพลาสมา C-peptide ในผูปวยAIDS และผูปวยที่ไดรับการผาตัดปลูกไตดวย แสดงวายานี้จะเลียนแบบซัลโฟนิยูเรีย และกระตุน β-cellsของตับออนใหหลั่งอินซูลิน อยางไรก็ตามเมื่อใหในขนาดปกติ จะไมมีความสําคัญตอการรักษาสมดุลกลูโคส

9. Lithium and psychotropic drugs

ลิเธียมออกฤทธิ์คลายอินซูลินโดยยับยั้งการทํางานของ adenyl cyclase และยับยั้งการสรางcyclic AMP ซึ่งเปนสื่อกลางของการออกฤทธิ์ของฮอรโมนอินซูลินตางๆ ที่ตานฤทธิ์ เชน adrenaline,


177

adrenocorticotrophic hormone และกลูคากอน ดังนั้นภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอาจเกิดขึ้นเนื่องจากเพิ่มการเก็บกลูโคสโดยเนื้อเยื่อรอบนอก และลดการสลายไขมัน และการสรางกลูโคสโดยตับ

Phenothiazines และยา thioxanthene derivatives อ่ืน อาจทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําไดเมื่อใชรวมกับ orphenadrine นอกจากนี้ bromperidol และ imipramine ก็มีผลดังนี้เชนกันโดยเพิ่มความไวตออินซูลิน ยากลุม selective serotonin reuptake inhibitors อาจลดระดับน้ําตาลในเลือดลงได

ดังจะเห็นไดวามียาหลายกลุมที่จะทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา โดยที่กลไกจะแตกตางกันไปและความสําคัญทางคลินิกของยาแตละตัวหรือกลุมที่ทําใหเกิดก็แตกตางกันดวย ในการติดตามอาการไมพึงประสงคจากยากลุมเหลานี้ ผูติดตามจึงควรทราบถึงกลุมของยา และกลไกการเกิด เพื่อนําไปใชไดอยางถูกตองเหมาะสม ตารางที่ 7.4 จะแสดงถึงชื่อยาหรือกลุมของยาที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา และความสําคัญทางคลินิก ซึ่งสะดวกและเหมาะแกการนําไปใชยิ่ง

ตารางที่ 7.4 ยาที่อาจจะลดระดับกลูโคสในเลือดClinical

Drug/ Class Name Significance Comments

Anabolic steroids + Complex metabolic effects. Only certain steroids studied.Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors

+ May increase peripheral sensitivity to insulin effects. Two casereports and one case-control study.

β-Adrenergic blockers ++ β-blockers may prolong and mask the symptoms ofhypoglycemia. Cardioselective β-blockers may cause lessadverse effects than nonselective agents.

β2-Agonists ++ Can induce hypoglycemia in the infants of mothers whoreceived these agents.

Disopyramide ++ Elderly patients with liver and/or renal impairment appear to bethe most susceptible to this serious adverse effect.

Ethanol +++ Most often occurs in individuals chronically drinking largeamounts of ethanol. The adverse effect can follow bingedrinking and even moderate alcohol intake in fastingindividuals. Symptoms of hypoglycemia may be mistaken forintoxication.

Insulin +++ Injectable solution or suspension used therapeutically todecrease glucose levels in people with diabetes.

Pentamidine +++ Usually occurs several days to 2 weeks following initiation oftherapy. It can be sudden, recurrent, and life-threatening.Pentamidine also may cause hyperglycemia.

Quinine/Quinidine ++ Quinine 600-800 mg Q 8 hours for malaria may inducehypoglycemia in 10% of patients. Doses of 300 mg for legcramps produce hypoglycemia infrequently.

Salicylates ++ Occurs with salicylate intoxication or anti-inflammatory doses(4-6 g/day in adults). Low doses unlikely to cause this adverseeffect.

Sulfonamides + Rare reaction with renal failure and/or high doses.Sulfonylureas +++ Oral hypoglycemic agents used therapeutically to decrease

glucose levels in people with type 2 diabetes.

+ Clinical significant possible. Limited or conflicting reports or studies.++ Clinical significant. Primarily important under certain conditions.+++ Clinical significant effect of substantial prevalence and/or magnitude


178

การปองกันและการรักษาภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําในผูปวยโรคเบาหวาน

ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยไมทราบสาเหตุ (iatrogenic hypoglycemia) และการรักษาดวยอินซูลินอยางเขมงวดพยายามอาจทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยไมทราบได การรักษาอยางสมเหตุผลและเฉพาะรายพรอมกับพยายามเลี่ยงการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา อาจทําใหการตอบสนองตอภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําดีข้ึนโดยไมมีผลตอการควบคุมระดับกลูโคส ส่ิงสําคัญคือรักษาสมดุลระหวางการควบคุมระดับกลูโคสใหอยูในระดับดีที่สุด และความเสี่ยงตอการเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา โดยเฉพาะในผูปวยสูงอายุ เปนหลายโรคพรอมกันและไดรับยาจากหลายแหง วิธีที่เหมาะสมที่สุดในการปองกันภาวะiatrogenic hypoglycemia คือ สามารถระบุปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา (ดังตารางที่7.2) การใหความรูผูปวยโดยเนนการดูแลและการติดตามผลการรักษาดวยตนเอง และหลีกเลี่ยงการควบคุมระดับน้ําตาลในเลือดอยางเขมงวดเกินไป

การรักษาภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําชนิดไมรุนแรง ทําไดโดยการใหรับประทานกลูโคสชนิดดูดซึมไดอยางรวดเร็วขนาด 20 กรัม แลวตามดวยคารโบไฮเตรตชนิดซับซอนมากขึ้นเพื่อปองกันการเกิดซ้ํา ตัวอยางของอาหารที่ใหกลูโคส 10 กรัม คือน้ําสมหรือน้ําอัดลมขนาดครึ่งถวย น้ําตาล 2 ชอนชา หรือ 2 กอน เปนตนถาเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําอยางรุนแรงโดยที่มีการเปลี่ยนแปลงของการรับรูเกิดขึ้น ใหทําการรักษาโดยให dextrose 50% ปริมาณ 50 มิลลิลิตร ฉีดเขาหลอดเลือดดํา คิดเปนกลูโคส 25 กรัม หรือใชกลูคากอน 1มิลลิกรัม ฉีดเขาใตผิวหนังหรือกลามหรือเขาหลอดเลือดดํา การตอบสนองและการคืนสติตอยาทั้ง 2 ชนิดจะตางกัน โดยการตอบสนองตอกลูโคสจะเร็วกวา 1-2 นาที ดังนั้นจึงควรใชกลูโคสมากกวา แตการใหกลูคากอนอาจจะสะดวกกวา

สรุป

ผลของยาตอกลูโคสอาจเกิดเนื่องจากปจจัยหลายอยางรวมกันที่เกี่ยวของกับการหลั่งและการออกฤทธิ์ของอินซูลิน ฮอรโมนที่ตานฤทธิ์อินซูลิน และการตอบสนองตอยา โดยปจจัยที่เกี่ยวของกับตัวบุคคลไดแก การควบคุมกลูโคสตามธรรมชาติของแตละคน โรคที่เปนรวม การทํางานของอวัยวะตางๆ และยาที่ใชรวมกัน อินซูลินและซัลโฟนิลยูเรียเปนยาหลักที่ทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา นอกจากนี้ยังมีปจจัยที่เปนแนวโนมสําคัญที่ทําใหเกิดภาวะนี้ได เชน การดื่มแอลกอฮอล การควบคุมระดับน้ําตาลเขมงวดเกินไปภาวะน้ําตาลในเลือดต่ําโดยไมทราบ มีความผิดปกติในการตอบสนองตอภาวะนี้ โดยเฉพาะในผูปวยโรคเบาหวาน type 1 มีความผิดปกติของไต และอายุที่สูงขึ้น ยาลดระดับน้ําตาลในเลือดอื่น ๆ เชน metforminและ α-glucosidase inhibitors โดยตัวเองจะไมทําใหเกิดภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา แตอาจเพิ่มการเกิดภาวะนี้ถาใชรวมกับอินซูลินและ/หรือซัลโฟนิลยูเรีย


179

ยาที่ใชบอยเชนยาขับปสสาวะ, β – blockers,sympathomimetics,corticosteroids และ sexhormones มีผลตอคารโบไฮเดรตเมแทบอลิซึม ซึ่งมีผลอยางมากตอผูปวยโรคเบาหวานหรือผูที่เสี่ยงตอการไมทนกลูโคส การเขาใจถึงกลไกของการควบคุมกลูโคส จะชวยคาดเดาถึงผลไมพึงประสงคที่อาจเกิดจากยา และจะชวยในการใชยาใหเหมาะสมมากขึ้น


1. So WY, Chan JCN, Cockram CS. Disorders of metabolism1. In: Davies DM,Ferner RE, DeGlanville H(eds). Textbook of Adverse Drug Reactions. 5th ed.London Chapman & HallMedical; 1998. p.410-441.

2. Koda – Kimble MA, Carlisle BA. Diabetes Mellitus. In: Koda – Kimble Ma,Young LY(eds).Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs. 7thed. Pensylvania: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p.48-1-48-92.

3. Techobroutsky G. Abnormal blood glucose values. In: Benichou C(ed). Adverse DrugReactions A Practical Guide to Diagnosis and Management. Chichester: John Wiley &Sons;1994:p.91-103.

4. American Diabetes Association : Clinical Practice Recommendations 2001. Report of theExpert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Available at:http://www.diabetes.org/clinicalrecommendations/Supplement 101/S5.htm. Accessed April6, 2001.

การเมแทบอลิซึมของไขมัน

คอเลสเทอรอล และไทรกลีเซอไรดเปนสารไมชอบน้ํา การนําสงสารทั้ง 2 อยางในพลาสมาทําไดโดยการรวมเขากับฟอสโฟลิพิด และ apoproteins เกิดเปนสาร lipoproteins สําหรับกรดไขมันจะถูกนําเขาสูพลาสมาโดยจับกับแอลบูมิน

องคประกอบของ lipoproteins

สามารถแบง apoproteins ออกเปนหลายกลุม เชน apo A ซึ่งประกอบดวย apo A-I และ apo A-II,apo B, apo C ซึ่งประกอบดวย apo C-I, apo C-II,apo C-III และ apo E เปนตน โดยที่ apoproteins


180

เหลานี้จะถูกสังเคราะหข้ึนที่ตับและเยื่อเมือกลําไสเปนสวนใหญ การรวมกันของ apoproteins คอเลสเทอรอล และไทรกลีเซอไรดทําใหเกิด lipoproteins ข้ึน 5 กลุม ซึ่งจะแตกตางกันทั้งในดานองคประกอบ หนาที่และคุณสมบัติอ่ืน ๆ

Chylomicrons ประกอบดวยไทรกลีเซอไรดจากอาหาร และมี apoprotein เล็กนอย very-low-density lipoproteins (VLDL) ประกอบดวยไทรกลีเซอไรดที่สังเคราะหข้ึนในรางกาย และจะเล็กกวาและหนาแนนกวา chylomicrons เนื่องจากมีการรวมตัวกับ apoproteins ชนิด apo B เปนสวนใหญ VLDL จะถูกเปลี่ยนผาน intermediate-density lipoprotein (IDL) เปน low-density lipoprotein (LDL) ซึ่งประกอบดวยคอเลสเทอรอลและ apo B เปนหลัก high-density lipoprotein (HDL) มีความหนาแนนมากที่สุด โดยมี apo A เปนสวนประกอบหลักจาก apoprotein และมีจํานวนคอเลสเทอรอล และฟอสโฟลิพิดเทาๆ กัน HDL มีความสําคัญในการสงตอเลสเทอรอลกลับจากเนื้อเยื่อรอบนอกมายังตับ (reversetransport) สําหรับการขจัดคอเลสเทอรอล apo E สวนใหญจะเกี่ยวของกับ VLDL และ chylomicronsremnants

มีเอนไซม 4 ชนิดที่เกี่ยวของในการขนสงไขมัน ชนิดแรกคือ lecithin cholesterol acyltransferase(LCAT) ซึ่งจะถูกกระตุนโดย apo A-I และเกี่ยวของกับการสังเคราะห cholesterol ester ชนิดที่สอง คือlipoprotein lipase พบที่ตับและเนื้อเยื่อไขมันเปนสวนใหญ เอนไซมนี้จะแบงไทรกลีเซอไรดเปนchylomicrons และแบง VLDL เปน glycerol และ fatty acid และจะถูกกระตุนโดย apo C-II ชนิดที่สามคือ hepatic lipase ซึ่งจะแยกสลายไทรกลีเซอไรดใน VLDL remnants และชนิดสุดทายคือ mobilizinglipase ซึ่งจะปลอย free fatty acids จากเนื้อเยื่อไขมัน และถูกกระตุนผาน ระบบ adenyl cyclase โดยcatecholamines, growth hormone และ glucocorticoids และถูกยับยั้งโดยกลูโคสและอินซูลิน

การนําสงและเมแทบอลิซึมของ lipoproteins

การเมแทบอลิซึมของไขมันแบงออกไดเปน 2 สวน คือ จากภายนอกและภายใน ไขมันที่ไดจากภายนอก คือไทรกลีเซอไรด และคอเลสเทอรอลจะถูกดูดซึมในเยื่อเมือกลําไส และถูกใชเพื่อสรางแกนกลางของ nascent chylomicrons หลังจากนั้นจะถูกสงเขาสูพลาสมา (รูปที่ 7.1) ในเนื้อเยื่อรอบนอกchylomicrons จะทําปฏิกิริยากับ lipoprotein lipase ซึ่งจะเอาแกนกลางของไทรกลีเซอไรดออกจากlipoprotein เกือบหมด จะเหลือแต glycerol และ fatty acids ซึ่งจะถูกเนื้อเยื่อไขมัน และเนื้อเยื่อชนิดอื่นจับไว แลวเปลี่ยนเปน triglycerides และเก็บไวในรางกายตอ surface material (apoprotein C,phospholipids และ cholesteryl ester) ที่มีมากเกินไปจะไปรวมกับ HDL ตอนนี้ remnant chylomicronจะเล็กลงและมี cholesteryl ester และไทรกลีเซอไรด ที่เหลืออยูเปนสวนประกอบของแกนกลาง จะถูกเก็บไวที่ตับ คอเลสเทอรอลที่ไดจากอาหารนี้จะถูกนําไปใชไดหลายอยางเชน สามารถนําไปใชในการสรางกรด


181

น้ําดี อาจถูกนําใสเขาไปในเยื่อ ถูกหลั่งกลับเขาไปในกระแสเลือดเปน lipoprotein cholesterol หรือ เปนคอเลสเทอรอลที่ถูกขับเขาในน้ําดี

ไทรกลีเซอไรด และคอเลสเทอรอล ถูกสรางขึ้นที่ตับดวย ดวยระบบนี้ไขมันจากตับจะถูกสงไปยังเนื้อเยื่อรอบนอกและกลับมาที่ตับ สามารถแบงออกเปน 2 ระบบยอยคือ ระบบ apo B-100 lipoprotein(VLDL-C,IDL-C, และ LDL-C) และระบบ apo A-I lipoprotein (HDL-C)

โดยระบบ apo B-100 lipoprotein ไทรกลีเซอไรด และคอเลสเทอรอลจะรวมเขากับ apo B-100และฟอสโฟลิพิด เปน VLDL ที่ตับ (รูป 7.2) เมื่อถูกปลอยเขาในพลาสมา VLDL จะถูก lipoprotein lipaseกําจัดคอเลสเทอรอลออก จะได IDL ซึ่งเปน cholestery ester-rich remnants IDL จะไมเหมือนchylomicron remnants ตรงที่จะถูกเปลี่ยนตอไปเปน LDL โดยการกําจัดไทรกลีเซอไรดออก ซึ่ง LDL จะมีขนาดเล็กกวาและหนาแนนกวา ระหวางกระบวนการนี้ lipoprotein จะสูญเสีย surface apoproteins ทั้งหมดยกเวน apo B-100

รูป 7.1 การขนสงไขมันจากภายนอกจากลําไสสูเนื้อเยื่อรอบนอกและตับ. FFA = free fatty acids;HDL = high - density lipoproteins; PL=phospholipase; TG=triglycerides.

รูป 7.2 การขนสงไขมันภายในจากตับ โดย VLDL, และ LDL. HTGL = Hepatic triglyceride lipase.


182

ในสวนของระบบ apo- A-I lipoprotein HDL ซึ่งประกอบดวย apo A-I เปนจํานวนมาก จะนําคอเลสเทอรอลจากเนื้อเยื่อรอบนอกไปยังตับ (รูป 7.3) อนุภาคของ HDL3 ถูกสรางขึ้นในพลาสมาจากการจับรวมกันของ phospholipid – apoprotein complexes คอเลสเทอรอลอิสระจะยายจากเยื่อเซลลไปที่HDL3 ซึ่งจะเปลี่ยนไปเปน cholesteryl ester และเขาสูแกนกลางของ HDL HDL3 ก็จะสามารถรับคอเลสเทอรอลอิสระไดอีก และจะใหญข้ึนกลายเปน HDL2 ซึ่งประกอบดวยคอเลสเทอรอลมากมาย หลังจากนั้นHDL2 จะถูกเมแทบอไลตโดย 2 ทาง คือการถายโอนไปสู apo B lipoproteins โดย cholesteryl estertransfer protein ซึ่งก็จะถูกกําจัดโดยตับในที่สุด และโดยวิธีการเมแทบอลิซึมโดยตับโดยการเอา HDL2

apoproteins จากพลาสมา

รูป 7.3 การเมแทบอลิซึมของ high-density lipoprotein และบทบาทของ high density lipoproteinsในการขนสงคอเลสเทอรอลกลับ (reverse transport). CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT =lecithin: cholesterol acyltransferase.

การแบงประเภทของความผิดปกติของไขมัน

ภาวะเลือดมีสารไขมันมาก (Hyperlipidemia) หมายความถึงภาวะที่มีคอเลสเทอรอล หรือไทรกลีเซอไรด หรือ มีทั้ง 2 อยางสูงขึ้นในเลือด hyperlipoproteinemia หมายถึงภาวะที่ลิพิดหรือ lipoproteinsหรือทั้ง 2 อยางผิดปกติ สามารถแบงประเภทของความผิดปกติของไขมันโดยพิจารณาจากการนําไปใชทางคลินิกออกเปน 2 ประเภท ดังตารางที่ 7.5 และ 7.6 โดยที่การแบงตาม Fredrickson (ตารางที่ 7.5) ซึ่งแบงความผิดปกติออกเปน 5 ประเภทนั้น จะเปนที่คุนเคยของแพทย แตปจจุบันจะใชนอยกวาการแบงตามตารางที่ 7.6 ซึ่งแบงตามประเภทของความผิดปกติของภาวะเลือดมีสารไขมันมาก เชนภาวะ familialdefective apolipoprotein B เปนตน


183

ตารางที่ 7.5 Fredrickson Classification of Lipid Disorders*

TypeAppearanceof overnight

serumElevatedparticles

Associatedclinical disorders

SerumTC

SerumTG

I Creamy top layer Chylomicrons Lipoprotein lipase deficiency,apolipoprotein C-II deficiency

→ ↑↑

Iia Clear LDL Familial hypercholesterolemia,polygenic hypercholesterolemia,nephrosis, hypothyroidism,familial combined hyperlipidemia

↑↑ →

Iib Clear IDL,VLDL Familial combined hyperlipidemia ↑↑ ↑III Turbid IDL Dysbetalipoproteinemia ↑ ↑IV Turbid VLDL Familial hypertriglyceridemia,

familial combined hyperlipidemia,sporadic hypertriglyceridemia,diabetes

→ ↑ ↑↑

V Creamy top,turbid bottom

Chylomicrons,VLDL

Diabetes ↑ ↑↑

*IDL= intermediate - density lipoproteins ; LDL = low - density lipoproteins ; TC = total cholesterol ; TG = triglycerides ; VLDL= very – low - density lipoproteins ; ↑= increased; ↑↑= greatly increased ; → = normal ; →↑ = normal or increased.

ตารางที่ 7.6 Features of Major Genetic Lipoprotein Disorders*

Disorder

Principal plasmaabnormality

(correspondingFredrickson

classification) Clinical featuresEstimatedFrequency

Heterozygous familialHypercholesterolemia

↑ LDL only (inheritedabnormality of the LDLreceptor)[IIa]

Tendinous xanthomasCorneal arcusPremature CADFamily history ofhypercholesterolemia

0.2% of generalpopulation5% of MI survivors< 60 yr oldAutosomal dominant

Familial defectiveapolipoprotein B

↑ LDL (inheritedabnormality ofapoprotein B interfereswith binding to LDLreceptor)[IIa]

Same clinical features asheterozygous familialhypercholestrerolemia

Same frequency asheterozygous familialhypercholesterolemia

Familial combinedhyperlipidemia

1/3 :↑ LDL only [IIa]1/3 :↑ VLDL only [IV]1/3 :↑ LDL and VLDL[IIb]Apo-B overproduction iscommon

Usually>30yr oldOften overweightUsually no xanthomasPremature CADDifferent generations havedifferent lipoproteinabnormalities

0.5% of generalpopulation15% of MI survivors< 60 yr oldAutosomal dominant

PolygenicHypercholesterolemia

↑ LDL [IIa] Premature CADNo xanthomasNo family history ofHypercholesterolemia

Unknown


184

ตารางที่ 7.6 Features of Major Genetic Lipoprotein Disorders*

Disorder

Principal plasmaabnormality

(correspondingFredrickson

classification) Clinical featuresEstimatedFrequency

Familialhypertriglyceridemia(200-1,0000 มิลลิกรัม/เดซิลิตร)

↑VLDL only (high VLDLproduction, decreasedlipoprotein lipaseActivity)[IV]

Often overweight>30 yr oldOften diabeticHyperuricemicMay or may not havePeremature CADDetermined by familyhistory and HDL-C

1% of general population5% of MI survivors<60 yr oldAutosomal dominant

Severehypertriglyceridemia(>1,000 มิลลิกรัม/เดซิลิตร)

↑Chylomicrons andVLDL(high VLDL production,decreased lipoproteinlipase activity)[V]

Usually middle-agedOften obeseOften hyperuricemicUsually diabeticRisk for recurrentPancreatitis

Unknown

Familialhypoalpha-lipoproteinemia

↓ HDL(<30มิลลิกรัม/เดซิลิตรin males;<35มิลลิกรัม/เดซิลิตร in females)(decreased apoA-I production)

Premature CAD 1% of general population25-30% of patients withpremature CADAutosomal dominant

Dysbetalipoproteinemia(TC:250-500 มิลลิกรัม/เดซิลิตร,TG:250-600 มิลลิกรัม/เดซิลิตร)

↑ IDL, ↑ chylomicronremnants(defective apo E2/2)[III]

Yellow palmar creasesPalmar xanthomasTuberoeruptive xanthomasPremature CAD

Uncommon3% of MI survivorsAutosomal recessive

*CAD = coronary artery disease; HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; IDL = intermediate – densitylipoproteins; LDL = low-density lipoproteins; MI = mycardial intarction; TC = total cholesterol; TG =triglycerides; VLDL = very-low-density lipoproteins.

จะเห็นวาความผิดปกติของภาวะไขมันในเลือดนอกจากจะเกิดจากพันธุกรรมแลวยังเกี่ยวของกับอาหารที่รับประทานดวย นอกจากนี้ยังอาจเกิดรวมกับโรคหรือภาวะหลายอยางได เชน ภาวะโรคnephrotic syndrome โรคเบาหวาน และภาวะไทรอยดทํางานนอยกวาปกติ ยาที่มีผลเปลี่ยนแปลงการสังเคราะหหรือการขจัด apolipoproteins ก็ทําใหเกิดความผิดปกติในการเมแทบอลิซึมไขมันได โดยเฉพาะถามีการใชในผูที่มีภาวะความผิดปกติของไขมันอยูแลว


185

ยาที่มีผลตอการเมแทบอลิซึมไขมัน

1. ยาที่เกี่ยวของกับระบบหลอดเลือดและหัวใจ

ยาที่เกี่ยวของกับระบบหลอดเลือดและหัวใจ มีดวยกันหลายประเภท และแตละชนิดมีผลตอไขมันตางกันออกไปดังตารางที่ 7.7 สามารถแยกประเภทของยาในกลุมนี้ออกเปนดังนี้

1.1 ยาขับปสสาวะ (Diuretics)Thiazides และยาขับปสสาวะตัวอื่น มีผลเพิ่มซีรัมไขมันอยางชัดเจน พบวาระดับ total

cholesterol, ไทรกลีเซอไรด, LDL-C และ VLDL-C เพิ่มข้ึนเมื่อใชยา thiazide โดยที่การตอบสนองนี้จะผันแปรระหวางแตละบุคคล และในบุคคลเดียวกันที่เวลาตางกัน ผลการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันเหลานี้จะมากที่สุดเมื่อใชยาขนาดสูง คือ 50-100 มิลลิกรัม/วัน loop diuretics มีผลตอซีรัมคอเลสเทอรอลในทิศทางและขนาดเทากับการใช thiazide diuretics ขณะที่ potassium-sparing diuretics ไมมีผลตอระดับไขมัน indapamide อาจมีผลดีตอระดับไขมันโดยทําให HDL-C สูงขึ้น และเพิ่ม apoprotein A-I และ A-IIlipoprotein fractions ในผูหญิงวัยกอนหมดประจําเดือนที่ใช thiazides อยูจะไมพบความผิดปกติเกี่ยวกับภาวะไขมัน อาจเนื่องมาจากผลปองกันของฮอรโมนที่มีตอการเมแทบอลิซึมของไขมัน

1.2 β-Adrenergic blockersยากลุม non-cardioselective β-blockers เชน propranolol มีผลเพิ่มซีรัมไทรกลีเซอไรด

และลด HDL-C สําหรับกลุม cardioselective β-blockers โดยเฉพาะอยางยิ่งที่มี intrinsicsympathomimetic activity (ISA) เชน pindolol และ acebutolol และที่มีฤทธิ์ทั้ง αและβ เชน labetalolจะไมกอใหเกิดผลไมพึงประสงคตอการเมแทบอลิซึมของไขมัน ในผูปวยที่ไดรับยา propranolol และatenolol พบวาสวนของ HDL2 subfraction ซึ่งมีฤทธิ์ปองกันหัวใจจะลดลง พบวาผูปวยที่มีภาวะไทรกลีเซอไรดในเลือดสูงลดการขจัดไทรกลีเซอไรดออก มีรายงานวาการใช metoprolol และ atenolol ทําใหเกิดภาวะตับออนอักเสบเฉียบพลัน และภาวะไทรกลีเซอรไรดในเลือดสูงอยางมาก เนื่องจากมีการขจัดไทรกลีเซอรไรดลดลงโดยฤทธิ์กระตุน α-adrenergic ซึ่งไปลดการทํางานของ lipoprotein lipase

1.3 Other antihypertensives α -adrenergic blockers เปนยากลุมเดียวที่มีผลดีตอการเมแทบอลิซึมของไขมัน โดยลด

ไทรกลีเซอไรด คอเลสเทอรอล และ LDL-C นอกจากนี้ยังเพิ่ม HDL-C อีกดวย ยากลุม calcium channelblockers และ clonidine ไมมีผลตอไขมัน มีรายงานวา methyldopa มีความสัมพันธตอการลดอัตราสวน


186

ระหวาง HDL-C และ total cholesterol แมวารายงานอาจไมชัดเจนมากนัก ยากลุม angiotesin –converting enzyme inhibitors ไมมีผลตอการเมแทบอลิซึมของไขมัน พบวายาในกลุมนี้บางตัวเชนcilazapril อาจมีผลดีตอระดับไขมันดวยแตตองศึกษาใหนานกวานี้

ตารางที่ 7.7 ทิศทางและระดับการเปลี่ยนแปลงซีรัมไขมัน การเปลี่ยนแปลงคิดเปนเปอรเซ็นตDrug class Total cholesterol LDL-cholesterol HDL-cholesterol Triglycerides

Cardiovascular drugsDiuretics

Thiazide diuretics ↑5 to 10 ↑5 to 10 NC ↑5 to 15Loop diuretics ↑5 to 10 ↑5 to 10 NC ↑5 to 10Potassium-sparing diuretics

NC NC NC NC

Indapamide NC NC NC NCβ-Blockers NC NC ↓5 to 20 ↑10 to 40ACE inhibitors NC NC NC ↑ (?)Calcium antagonists NC NC NC NCα-Blockers ↓5 ↓5 ↑2 to 5 4 to 14

HDL = high density lipoprotein; LDL= low density lipoprotein; NA=not available; NC = no change.

2. Corticosteroids

ภาวะความผิดปกติของไขมันที่เกิดจากคอรติโคสเตียรอยด ไดแกระดับไทรกลีเซอไรด คอเลสเทอรอล VLDL-C และ LDL-C สูงขึ้น และมักพบวาระดับ HDL-C ลดลงดวย พบวาผูใชคอรติโคเสตียรอยดเพศหญิงจะมีระดับ HDL-C ตํ่ากวาในเพศชาย แตไมพบผลความแตกตางทางเพศนี้ในผูปวยหลังปลูกไตที่ใชยาคอรติโคสเตียรอยด สาเหตุที่ทําใหยานี้มีผลตอระดับไขมันนั้นมีดวยกันหลายสาเหตุ เชนความสัมพันธระหวางระดับ VLDL-C และ HDL-C กับการทํางานของ lipoprotein lipase พบวาการทํางานของเอนไซมนี้ลดลงพรอมกับมีความผิดปกติในการแคแทบอลิซึมของ VLDL-C ในผูปวยที่ใชสเตียรอยดแตไมพบความผิดปกตินี้ในผูปวย systemic lupus erythematosus ที่ใชยาอยู ภาวะการมีอินซูลินเกินที่เกิดจากการใชยาคอรติโคสเตียรอยด ทําใหการสราง VLDL และ HDL ที่ตับเพิ่มข้ึน และทําใหการเก็บ LDL โดยตัวรับแยลง ผลของคอรติโคสเตียรอยดตอการเมแทบอลิซึมของไขมันขึ้นอยูกับขนาดยาที่ใช พบวาในผูปวยหลังปลูกไตที่ใช methylprednisolone มีระดับไทรกลีเซอไรดและคอเลสเทอรอลสูงขึ้นอยางมีนัยสําคัญ สามารถจะแกไขภาวะนี้ไดโดยการใชยาคอรติโคสเตียรอยดวันเวนวัน


187

3. Immunosuppressants

ในผูปวยที่ไดรับยากดภูมิคุมกันของรางกายจะพบระดับไขมันสูงขึ้นเสมอ ระดับความรุนแรงขึ้นกับยากดภูมิคุมกันของรางกายที่ใชรวมกัน ไดแก cyclosporin, azathioprine และ คอรติโคสเตียรอยด และเพศของผูปวย พบวาระดับ total cholesterol, LDL-C, HDL-C และไทรกลีเซอไรดจะเปลี่ยนแปลงไป และพบวาผลนี้จะเกิดในเพศหญิงมากกวาชาย การใชยารวมกับ cyclosporin พบวาทําใหเกิดผลมากที่สุดขณะที่การใช azathioprine และเพรดนิโซโลนรวมกันเพิ่มระดับไขมันนอยมาก tacrolimus ไมมีผลตอระดับ total cholesterol และ LDL และมีผลนอยมากตอไทรกลีเซอไรดเมื่อเทียบกับ cyclosporin ผลตอHDL จะเทากับที่เกิดจากยา cyclosporin ยากดภูมิคุมกันของรางกายตัวใหม mycophenolate mofetilไมกอใหเกิดผลไมพึงประสงคตอระดับไขมัน

4. Hormones

4.1 Oral contraceptivesจากการศึกษา The Framingham Study แสดงวาผูหญิงอายุตํ่ากวา 40 ป มีโอกาสเสี่ยงตอ

การเกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็งนอยกวา เนื่องจากผลของ HDL-C ที่สูง แตเมื่ออายุมากขึ้น ความเสี่ยงจะเทา ๆกับเพศชาย โดยมีระดับ total และ LDL-C สูงขึ้น เมื่อความเขาใจเกี่ยวกับ subfraction ของ HDL-Cมากขึ้น พบวา HDL2 – C subfraction ชวยปองกันภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง ขณะที่ HDL3-C มีความสัมพันธกับความเสี่ยงตอการเกิดโรคหลอดเลือดแดงโคโรนารี (coronary artery disease)

estrogen และ progesterone มีผลตรงขามกันตอการเมแทบอลิซึมของไขมัน estrogen จะเพิ่มการสราง VLDL-C และ HDL – C ที่ตับ ลดการทํางานของ lipoprotein lipase และเพิ่ม HDL-C และHDL2 subfractions ขณะที่ progesterone กอใหเกิดผลในทางตรงขาม ดังนั้นผลไมพึงประสงคตอไขมันจึงขึ้นกับความแรง และสวนประกอบของ progesterone ในยาคุมกําเนิด จึงควรมีการตรวจไขมันอยางสม่ําเสมอในผูหญิงที่จะใชยาคุมกําเนิดชนิดเม็ด โดยเฉพาะผูที่มีปจจัยเสี่ยงอื่นรวมดวย ควรหลีกเลี่ยงการใชในผูที่มีประวัติความผิดปกติของไขมัน

แมวา estrogen จะเลือกยับยั้งเฉพาะการทํางานของ hepatic triglyceride lipase พบวาผลดังกลาวคอนขางนอยและไมคอยทําใหเกิดเฉพาะภาวะไทรกลีเซอไรดในเลือดสูงที่สําคัญทางคลินิกในผูปวย familial hyperlipidemia พบวาการลดการขจัดพลาสมาไทรกลีเซอไรดที่เกิดทุติภูมิจากการรักษาดวยestrogen ทําใหเกิดภาวะตับออนอักเสบเฉียบพลันจากการมีไทรกลีเซอไรดสูงขึ้นในเลือดอยางมากมาย


188

4.1 Danazolยานี้ใชในการรักษาภาวะ endometriosis พบวายานี้เพิ่ม LDL-C 10-40% และลด HDL-C

ประมาณ 50% ผลนี้ไมข้ึนกับขนาดยาที่ใช อยางไรก็ตามคาความผิดปกติของไขมันจะกลับสูคาตั้งตนภายใน 8 สัปดาหหลังหยุดใชยา

4.2 Growth hormoneพบวาในผูใหญที่ขาด growth hormone จะมีความผิดปกติของไขมันเชนกัน การรักษาดวย

recombinant human growth hormone (somatropin) จะลดระดับ total cholesterol, LDL-C ลงไดโดยที่ระดับไทรกลีเซอไรดจะไมเปลี่ยนแปลง

5. Isotretinoin

Isotretinoin ทําให total cholesterol และ LDL-C เพิ่มข้ึนประมาณ 15 % เมื่อเทียบกับกอนการรักษา และมีผลอยางมากตอไทรกลีเซอไรด คือ ทําใหระดับสูงขึ้น 35-144% แตความผิดปกติเกี่ยวกับระดับไขมันเหลานี้จะหายไปเมื่อหยุดยา การตรวจวัดระดับไขมันในเลือดกอนทําการรักษา และวัดไทรกลีเซอไรดหนึ่งครั้งในชวงใดก็ตามหลังการใชยาไปแลว 4 สัปดาห เปนสิ่งที่ควรทําอยางยิ่ง และควรตรวจบอยครั้งมากขึ้นในผูปวยที่มีแนวโนมตอการเกิดภาวะไทรกลีเซอไรดในเลือดสูง และผูปวยโรคเบาหวาน

6. Tamoxifen

Tamoxifen เปน non-steroidal estrogen antagonist ใชเปนการรักษาเสริมสําหรับรักษาภาวะมะเร็งเตานม เมื่อใชยาตัวนี้ระดับไทรกลีเซอไรด และ VLDL จะสูงขึ้น ขณะที่ total cholesterol และ LDL-C ลดลง โดยมีระดับ orosomucoid และ haptoglobin ลดลงดวย ซึ่งแสดงถึงผลที่คลาย estrogen ของยาtamoxifen ตอโปรตีน และ lipoprotein เมแทบอลิซึม

7. Protease Inhibitors

ผูปวยที่ติดเชื้อ HIV ที่ไดรับยากลุม protease inhibitors จะพบ lipodystrophy syndrome ไดหนึ่งในอาการของภาวะโรคนี้คือ มีความผิดปกติของระดับไขมันเกิดขึ้น ยาทั้งหมดในกลุมนี้พบวา ritonavirมีผลมากที่สุดตอระดับไขมัน โดยจะเพิ่ม total cholesterol 30-40% และเพิ่มระดับไทรกลีเซอไรด 200-


189

300% ตลอด 32 สัปดาหที่ทําการศึกษา เมื่อเทียบกับ ritonavir แลวผลที่เกิดจาก indinavir และ nelfinavirจะนอยกวา โดยเพิ่ม tatal cholesterol และ LDL-C 15-30% และเพิ่มไทรกลีเซอไรด 0-55%

8. Antipsychotic drugs

ยากลุมนี้ทําใหระดับไทรกลีเซอไรดสูงขึ้นได พบวาผูปวยทั้งชายและหญิงที่ใชยา clozapine อยูมีระดับไทรกลีเซอไรดสูงขึ้นอยางมีนัยสําคัญ ขณะที่ผูหญิงที่ใช haloperidol มีระดับไทรกลีเซอไรดเพิ่มข้ึน51% ดังนั้นในการใชยา clozapine ตองคํานึงถึงภาวะไทรกลีเซอไรดในเลือดสูงที่ทําใหเกิดภาวะตับออนอักเสบได

9. Alcohol

แอลกอฮอลเพิ่มระดับ HDL-C และมีผลนอยมากตอ LDL-C ภาวะความผิดปกติของไลโปโปรตีนในเลือดอาจเกิดจากโรคตับชนิด alcoholic liver disease แอลกอฮอลจะแขงกับกรดไขมันในตับเพื่อการออกซิเดชัน ปกติแลวกรดไขมันจะถูกใสเขาในไทรกลีเซอไรด เพื่อเพิ่มการสังเคราะห VLDL โดยตับ VLDLที่เพิ่มข้ึนนี้จะอยูในสมดุลโดยจะถูกขจัดเพิ่มโดยระบบ lipoprotein lipase ดังนั้นถาเกิดความผิดปกติในการขจัด VLDL ดังที่พบในกรณีโรคตับหรือในกรณีที่มีแนวโนมตอการเกิดภาวะความผิดปกติของไลโปโปรตีน การสราง VLDL เพิ่มแมเพียงเล็กนอยก็จะทําใหระบบอิ่มตัว ผลที่ตามมาคือภาวะ ไทรกลีเซอไรดในเลือดสูง และ hyperchylomicronemia

10. Antiepileptics

ผลของยากันชักตอไขมันในเลือดยังเปนที่ถกเถียงกันอยู ยา carbamazepine เพิ่มระดับ totalcholesterol 0-15% และ HDL-C 0-30% เมื่อเทียบกับคนปกติ การเปลี่ยนแปลงนี้ไมข้ึนกับขนาดของยาและความเขมขนของยาในพลาสมา phenytoin และ phenobarbital เพิ่มระดับ total cholesterol 5-15%เมื่อเทียบกับคนปกติ แตระดับ HDL-C จะเปลี่ยนแปลงทั้งลดลงและเพิ่มข้ึน valproic acid เปนยากันชักตัวเดียวที่ลดระดับ total cholesterol 5-20% ยากลุมยากันชักเกือบทุกตัว ยกเวน valproic acid มีผลกระตุนเอนไซม hepatic microsomal CYP ซึ่งเอนไซมนี้มีผลตอการยอยสลายคอเลสเทอรอลเปนกรดน้ําดีและจะเกิดแยงกันเพื่อเอนไซมนี้ระหวางยากันชักและคอเลสเทอรอล ผลที่เกิดขึ้นคือระดับ total cholesterolเพิ่มข้ึน


190

สรุปภาวะความผิดปกติของไขมันเปนปจจัยเสี่ยงตอการเกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง ระดับไขมันใน

เลือดขึ้นอยูกับปจจัยหลายอยาง รวมถึงปจจัยเกี่ยวกับยาที่ผูปวยใชซึ่งอาจใหผลทั้งในแงบวกและลบ จึงควรจะทําความเขาใจเกี่ยวกับยาเหลานี้ เพื่อนําไปใชในการดูและผูปวยตอไป


1. Mantel-Teeuwisse AK, Kloosterman JME, Maitland-van der Zee AH, Klungel OH, Porsius AJ,De Boer A. Drug-Induced Lipid Changes a Review of the Unintended effects of SomeCommonly Used Drugs on Serum Lipid Levels. Drug Safety. 2001, 24(6): 443-456.

2. So WY, Chan JCN, Cockram CS. Disorders of Metabolism 1. In: Davies DM, Fener RE, DeGlanville H (eds). Textbook of Adverse Drug Reactions. 5 th ed London: Chapman & HallMedical; 1998. p 410-441.

3. The American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for ClinicalPractice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherogenesis.Endocrine Practice. 2000;6 (2) : 162-213.

4. Witztum JL, Steinberg D. The Hyperlipoproteinemias. In: Bennett JC, Plum F (eds.) CecilTextbook of Medicine.20thed. Philadelphia: W.B. Saunders & Company; 1996. p.1086-1095.

5. Young KL, Allen JK,Kelly KM. HDL Cholesterol: Striving for Healthier Levels. Available at:http://www.medscape.com/CPG/ClinReviews/2001/vll.n05/c1105.02.youn/c1105.02.01. html. Accessed May 7,2001.

http://www.medscape.com/

191

อาการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอระบบเลือด

ผูชวยศาสตราจารย นารัต เกษตรทัต

าการไมพึงประสงคจากยาที่เกิดตอระบบเลือด อาจเกิดในข้ันตอนตางๆ ของกระบวนการสรางเม็ดเลือด ซึ่งทําใหเกิดความผิดปกติของเม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดง และเกล็ดเลือด

เชน การเกิด aplastic anemia, agranulocytosis, neutropenia, hemolytic anemia,thrombocytopenia, ฯลฯ จากการศึกษาอาการไมพึงประสงคที่เกิดตอระบบเลือด พบวา ถึงแมจะมีอุบัติการณของการเกิดนอย แตก็เปนอันตรายตอชีวิตของผูปวยทําใหผูปวยมีภาระแทรกซอนจากโรคหรืออาการที่เปนอยู ตองอยูโรงพยาบาลนานขึ้น หรือบางครั้งรุนแรงถึงกับเสียชีวิต

ตารางที่ 8.1 อุบัติการณการเกิดความผิดปกติของระบบเลือดและรอยละของผูเสียชีวิตความผิดปกติของเลือด อุบัติการณ

(ราย/ลานคน/ป)สัดสวนการตาย (%)

Aplastic anemia 0.5 46-50Agranulocytosis 3.1 9-32Hemolytic anemia 1.6 4Thrombocytopenia 2.7 3

กอนที่จะกลาวตอไปถึงอาการไมพึงประสงคของระบบเลือด จะขอกลาวถึงกระบวนการสรางเม็ดเลือด เพื่อเปนขอมูลพื้นฐานในเนื้อความตอไป

1. การสรางเม็ดเลือด (Hematopoiesis)

เม็ดเลือดในรางกายสวนใหญจะถูกสรางที่ไขกระดูกในสวนของกระดูกสันหลัง ซี่โครง กระดูกอกและเชิงกราน ไขกระดูกนี้จะมีปริมาณมากในเด็กและจะมีปริมาณลดลงในผูสูงอายุ จึงเปนสาเหตุที่อาการไมพึงประสงคจากยาตอระบบเลือดในเด็ก ผูใหญและผูสูงอายุมีความแตกตางกัน

อ

บทท่ี 8 อาการไมพึงประสงคจากยาท่ีเกิดตอระบบเลือด

192

ในไขกระดูก เม็ดเลือดทุกชนิดจะมีการพัฒนาจากเซลลเร่ิมตน (stem cells) เดียวกันโดยจะมีการพัฒนาเปนเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด (รูปที่ 8.1) การพัฒนานี้แบงออกเปน 3 ข้ันตอนใหญๆ คือ

1) การสราง stem cells2) การแบงตัวของ stem cells ไปเปน intermediate precursor cells ซึ่งบางครั้งเรียกวา burst-

forming units (BFU) หรือ progenitor cells หรือ colony- forming units (CFU)3) การพัฒนาเปนเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว และเกล็ดเลือด ซึ่งขึ้นอยูกับปจจัยชวยในการเจริญ

เติบโต ซึ่งเปน glycoproteins ชนิดตางๆ ที่เปนตัวไปกระตุน intermediate cells เชน stem-cell factor (SCF), erythropoietin (EPO), granulocyte-macrophage cdony-stimulatingfactor (GM-CSF), granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF), thrombopoietin(TPO), ฯลฯ (รูปที่ 8.2)

รูปที่ 8.1 การเจริญเติบโตของเม็ดเลือด

เม็ดเลือดแดง (erythrocytes) เจริญมาจาก stem cells โดยอาศัยปจจัยชวยการเจริญเติบโต คือerythropoietic growth factors และ erythropoietin

เม็ดเลือดขาว (leukocytes) เกิดขึ้นในไขกระดูก โดยการเจริญแบงตัวมาจาก stem cells เชนกันในรางกายมีเม็ดเลือดขาวอยู 5 ชนิด ซึ่งแบงออกเปน 2 กลุม คือ


193

- กลุมที่มีนิวเคลียสหลายอัน เรียกวา polymorphonuclear หรือ granulocyte หรือ granularleukocytes เนื่องจากมี granules อยูภายใน cytoplasm ประกอบดวย neutrophils 62%, eosinophils 2-3% และ basophils 0-1% ของจํานวนเม็ดเลือดขาวทั้งหมด - กลุมที่ไมมี granule เรียกวา nongranular leukocytes ประกอบดวย monocytes 5% และlymphocytes 30% นอกจากนี้ยังมี macrophages (histiocytes) ที่เจริญมาจาก monocytes มี plasmacells ซึ่งเจริญมาจาก B lymphocytes และ mast cells ซึ่งเจริญมาจาก basophils

รูปที่ 8.2 การแบงตัวของเม็ดเลือดในระยะตางๆCFU: colony forming unit; GEMM: granulocyte, erythroid, monocyte, megakaryocyte; BFU-E burstforming unit-erythroid unit; CFU-E: colony forming unit-erythroid, Meg:megakaryocyte; Eos:eosinophil; G: granulocyte; Mono: monocyte; Baso : basophil

เกล็ดเลือด (thrombocytes) ไดจากเซลลในไขกระดูกที่เรียกวา megakaryocytes ซึ่งพัฒนามาจาก stem cells เชนกัน megkaryocytes เปนเซลลขนาดใหญ มีนิวเคลียสหลายกลีบและ cytoplasmมาก แบงตัวไดเปนเกล็ดเลือดซึ่งเปนเซลลขนาดเล็กๆ


194

ตารางที่ 8.2 ลักษณะของเม็ดเลือดชนิดเซลล ความเขมขนเฉล่ีย

(เซลล/ไมโครลิตร)อัตราการผลิตตอวัน

(เซลล/กิโลกรัม นน.ตัว)ชวงอายุใน

ระบบไหลเวียน

เม็ดเลือดแดงชาย 5.21 x 106 2.0 x 109 100-120 วันหญิง 4.6 x 106

เม็ดเลือดขาว Neutrophils 4500 1.6 x 109 6-12 ชั่วโมง

(2600-7000) Monocytes 300 1.7 x 108 3 วัน Eosinophils 150 ไมแนนอน 8-12 ชั่วโมง Basophils 40 ไมมีขอมูล ไมกี่ชั่วโมง Lymphocytes 2500 ไมมีขอมูล ไมแนนอน

(1500-4000)เกล็ดเลือด 2.5 x 105 2.8 x 109 10 วัน

(1.5 – 4.0 x 105)

ตารางที่ 8.3 หนาที่ของเม็ดเลือดเม็ดเลือด หนาที่

เม็ดเลือดแดง พาออกซิเจนจากปอดไปเลี้ยงเนื้อเยื่อทั่วรางกายและพาคารบอนไดออกไซดไปสูปอดเพื่อการขับออก

เม็ดเลือดขาว- Neutrophil - ตอสูและทําลายแบคทีเรียขณะมีการอักเสบหรือติดเชื้อ ทําหนาที่รวมกับ

macrophage ทําใหรางกายทนตอการติดเชื้อ รวมทั้งกําจัดเซลลที่ตายแลวหรือกลืนส่ิงแปลกปลอมเพื่อทําลายและกําจัดออกนอกรางกาย

- Eosinophil - ชวยรางกายตอตานปรสิต (parasite) และมีปฎิกิริยาตอภูมิแพ- Basophil - เกี่ยวของกับปฎิกิริยาตอบสนองชนิดไวเกินของรางกายโดยหลั่ง histamine

ออกมาเมื่อรางกายรับสารเราตอตาน จึงทําใหเกิดปฎิกิริยาชนิดภูมิไวเกิน (hypersensitivity reactions)

-Lymphocyte - ตอบสนองตอระบบภูมิคุมกันของรางกาย ชวยใหรางกายตานทานตอการ ติดเชื้อและตอตานการเจริญเติบโตของเซลลมะเร็ง

เกล็ดเลือด ชวยใหเลือดเกิดเปนกอนล่ิม เพื่อปองกันไมใหเลือดออกหรือรางกายเสียเลือด


195

2. คําจํากัดความ (Definition)

Anemia : ภาวะเลือดจาง คือ ภาวะที่มีเม็ดเลือดแดงในกระแสเลือดนอยกวาปกติ โดยใช(ภาวะเลือดจาง) ระดับฮีโมโกลบินเปนเกณฑ หากระดับฮีโมโกลบินต่ํากวาคาปกติของชวงอายุและ

เพศนั้น 10% ถือวามีเลือดจางHemolytic anemia: ภาวะเลือดจางที่มีจํานวน MCV (Mean Corpuscular Volume) ปกติรวมกับ มี

reticulocytosis มาก รวมกับ มีอาการแสดงที่บงชี้วา เม็ดเลือดแดงถูกทําลายไดแก haptoglobin ตํ่า, hyperbilirubinemia ซึ่งมีระดับ unconjugated(indirect) bilirubin สูง ระดับ serum LDH สูง ระดับ serum iron สูง

Aplastic anemia : ภาวะที่มีจํานวนเม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดงและเกล็ดเลือดต่ําเนื่องจากมีการสรางไขกระดูกลดลง ใชในกรณีที่มีการตรวจวัดปริมาณไขกระดูก

Pancytopenia : ภาวะที่มีจํานวนฮีโมโกลบินต่ํา เม็ดเลือดขาวต่ําและเกล็ดเลือดต่ํา ในเวลา(ภาวะพรองเม็ดเลือด เดียวกัน (เกิดภาวะ neutropenia รวมกับ thrombocytopenia และ anemia ในทุกชนิด) เวลาเดียวกัน) ใชในกรณีที่ไมมีขอมูลการตรวจวัดปริมาณไขกระดูกBicytopenia : ภาวะที่มีจํานวนเซลลเลือด 2 ชนิดต่ําในเวลาเดียวกันLeukopenia : ภาวะที่มีจํานวนเม็ดเลือดขาวนอยกวา 3,000/มคล. ใชในกรณีที่ไมมีการจําแนก(ภาวะเม็ดเลือดขาว ชนิดของเม็ดเลือดขาวนอยเกิน)Neutropenia : ภาวะที่มีจํานวน polymorphonuclear neutrophils (PMN) และ band form

นอยกวา 1,500/มคล. (1.5x 109/ลิตร)Severe neutropenia : ภาวะที่มีจํานวน PMN นอยกวา 500/มคล. (0.5 x 109/ลิตรAgranulocytosis : ภาวะที่มี severe neutropenia รวมกับอาการไขออนเพลียมาก และมีแผลที่ใน

ชองปากหรือบริเวณฝเย็บGranulocytopenia : ภาวะที่มีจํานวน granulocytes (neutrophils, eosinophils และ basophils)

<1,500/มคล.Thrombocytopenia : ภาวะที่มีจํานวนเกล็ดเลือดนอยกวา 100,000/มคล.(ภาวะเกล็ดเลือดนอย)Eosinophilia : ภาวะที่มี eosinophils มากกวา 450/มคล. (0.45 x 109/ลิตร) และมี eosinophils

> 5% ของจํานวนเม็ดเลือดขาวทั้งหมด


196

ตารางที่ 8.4 คาปกติของผลการตรวจเม็ดเลือดแดงทางหองปฏิบัติการTest อายุ (ป)

2-6 6-12 12-18 18-49

Hemoglobin (g/dL) 11.5-15.5 11.5-15.5 M 13.0-16.0F 12.0-16.0

M 13.5-17.5F 12.0-16.0

Hematocrit (%) 34-40 35-45 M 37-49F 36-46

M 41-53F 36-46

MCV (fL) 75-87 77-95 M 78-98F 78-102

80-100

MCHC (%) - 31-37 31-37 31-37

MCH (pg/cell) 24-30 25-33 25-35 26-34

RBC (million/mm3) 3.9-5.3 4.0-5.2 M 4.5-5.3 M 4.5-5.9

Reticulocyte count, absolute (%) 0.5-1.5

รูปที่ 8.3 ความแตกตางของ stem cells ในการสรางเม็ดเลือดชนิดตางๆ และ ความผิดปกติของเม็ดเลือด

3. Drug-induced aplastic anemia

การเกิด aplastic amemia โดยมีสาเหตุเนื่องจากยานั้น พบประมาณ 25-50% ของ aplastiaทั้งหมด ความผิดปกติของเม็ดเลือดแบบนี้เปนความผิดปกติที่พบไดนอยแตรายแรงที่สุด เพราะมีอัตรา


197

การตายสูง โดยพบผูปวยเสียชีวิตถึง 50% ของผูปวยที่เกิดอาการ ภาวะแทรกซอนที่เปนอันตรายแกผูปวย ไดแก ภาวะติดเชื้อ ซึ่งอาจเปนแบคทีเรียหรือเชื้อราการวินิจฉัย

เกณฑการวินิจฉัยภาวะ aplastic anemia คือ ผูปวยจะตองมีความผิดปกติของเม็ดเลือดอยางนอย 2 ใน 3 อยาง ดังนี้ : มีจํานวนเม็ดเลือดขาว < 3,500/มคล. เกล็ดเลือด < 55,000/มคล. หรือคาฮีโมโกลบิน < 10.0 ก/ดซล. รวมกับจํานวน reticulocytes < 30,000/มคล.

ผูปวยที่จัดวาเปน severe aplastic anemia จะตองมีความผิดปกติของเม็ดเลือด 2 ใน 3 อยางดังนี้ : มีจํานวน neutrophils < 500/มคล. เกล็ดเลือด < 20,000/มคล. และภาวะโลหิตจางซึ่งมีคาcorrected reticulocyte index < 1%

เม็ดเลือดแดงจะมีสีและขนาดปกติหรือใหญกวาปกติ มีปริมาณฮีโมโกลบินต่ํา (3-12 กรัม/เดซิลิตร) มีระดับ serum iron, transferin saturation, erythropoietin และคา ESR สูง เมื่อตรวจไขกระดูกจะพบ marrow hypoplasia และ fatty replacement อาการทางคลินิกที่พบขึ้นอยูกับชนิดของ cell line ที่ถูกทําลาย เชน ออนเพลีย ไมมีแรง ซีด ซึ่งแสดงถึงภาวะเลือดจาง การมีจ้ําเขียวตามรางกายแสดงถึงภาวะเกล็ดเลือดนอย อาการไข เจ็บคอ มีแผลในปากแสดงถึงภาวะเม็ดเลือดขาวต่ํา หากมีอาการรุนแรงจะพบอาการปวดเคนหัวใจ หัวใจวาย อาการปวดขาเปนระยะเหตุขาดเลือด (intermittent claudication) มีเลือดออกที่จมูก เหงือก หรือที่อวัยวะตางๆ ตามรางกาย

ผูปวยควรจะไดรับการตรวจไขกระดูกเพื่อหาสาเหตุที่แทจริงของการเกิดความผิดปกติ สาเหตุอ่ืนเชน โรคมะเร็ง โรคเลือดอื่นๆ หรือ myelofibrosis นอกจากนี้ผูปวยจะตองไมมีประวัติของการไดรับรังสีรักษา การใชยาฆาแมลงหรือสารเคมีในโรงงานอุตสาหกรรม

ระยะเริ่มของการเกิด drug–induced aplastic anemia จะไมแนนอน ผูปวยจะมีอาการปรากฏเมื่อเร่ิมใชยาที่เปนสาเหตุเปนระยะเวลาประมาณ 45 วัน หรือ6.5 สัปดาห (> 4 วัน ถึง <120 วัน) ดังนั้นจึงอาจพบอาการเมื่อหยุดใชยาไปแลวก็ไดอุบัติการณ

0.5-5 รายตอประชากร 1 ลานคนตอปพยาธิกําเนิดและกลไกการเกิด

เกิดจาก pluripotential hematopoietic stem cells (PHSCs) ถูกทําลายกอนที่จะเกิดการแบงตัวไปเปน committed stem cells จึงทําใหจํานวน neutrophils เม็ดเลือดแดง และเกล็ดเลือด ที่ไหลเวียนในกระแสเลือดลดลง


198

ตารางที่ 8.5 Chronological criteria : Aplastic anemiaCompatible Inconclusive Incompatible

Time to onset from the start of the drug administration - Initial treatment

- Subsequent treatment

> 4 days

all time intervals

- Reaction occurredbefore the 4th day oftreatment

Time to onset from the end of the drug administration < 120 days - > 120 days

Course of the reaction- Without stopping the drug

- after stopping the drug Spontaneousrecovery within 6

months : neutrophils> 1500 and platelets

> 100,000

no change oraggrevation

no change oraggrevation orimprovement

with supportivetherapy

improvement inpancytopenia orbicytopenia

สามารถแบงกลไกการเกิดไดเปน 2 รูปแบบ คือ3.1. Dose-dependent (Type A) aplastic anemia โดยยาที่เปนสาเหตุไปทําใหเกิดการทําลาย

กระบวนการสรางเม็ดเลือด ระดับความรุนแรงของการทําลายและชนิดของ cell line ข้ึนกับชนิดของยาและศักยภาพในการยับยั้งการสรางไขกระดูก ตัวอยางยาที่พบไดบอยคือ cytotoxic chemotherapeuticagents ยาเหลานี้จะไปทําลายในขั้นตอน DNA replication (ซึ่งอาจจะเปน RNA transcription, proteinsynthesis หรือ mitotic mechanisms) แตภาวะ aplastic anemia จากยาเหลานี้จะเกิดขึ้นเพียงชั่วคราวเนื่องจากกระบวนการสรางเม็ดเลือดสามารถสรางเม็ดเลือดมาทดแทนอยูตลอดเวลา

กลไกการเกิด aplastic anemia รูปแบบนี้สามารถทํานายไดและความรุนแรงของอาการจะขึ้นกับขนาดยา ดังนั้นหากมีการใหยาในขนาดที่เหมาะสมเฝาระวังการใชยา ก็มักจะทําใหผูปวยหายเปนปกติได

ยาอื่นที่พบไดแก - Chloramphenicol ทําใหเกิด aplastic anemia ชนิด reversible ยาchloramphenicol จะไปทําลาย mitochondria ของ erythroid cell line โดยตรง เปนผลใหเกิดการยับยั้งการสรางโปรตีน จึงทําใหจํานวน reticulocytes และ hematocrit ลดลงระดับยาในซีร่ัมที่ทําใหเกิด คือ>25 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร และพบมากหากมีการใชยาเปนเวลานาน อาการจะกลับเปนปกติหลังจากหยุดยา 2-3 สัปดาห

- Ticlopidine อาจทําใหเกิดพิษโดยตรงตอเซลลของไขกระดูก


199

ตารางที่ 8.6 Cytotoxic agents that induce bone marrow aplasia

Actinomycin D Cytarabine (cytosine arabinoside) IfosfamideAzathioprine Doxorubicin (Adriamycin) MelphalanBusulphan Epirubicin MercaptopurineCarboplatin Etoposide MethotrexateCarmustine (BCNU) Fludarabine MitomycinChlorambucil Fluorouracil MitozantroneCisplatin Hydroxyurea TaxolsCyclophosphamide/ifosfamide Idarubicin Thioguanine

3.2 Dose – independent (Type B) aplastic anemia ซึ่งแบงยอยเปน 2 แบบ คือ 3.2.1 Idiosyncratic : เกิดจากความผิดปกติทางเภสัชจลนศาสตรของยาที่เปนสาเหตุ หรือเกิด

จากภาวะไวเกินของ stem cells เมื่อภาวะไขกระดูกถูกทําลายโดยยาที่เปนสาเหตุ ลักษณะของความผิดปกติรูปแบบนี้คือ

1) ตองใชระยะเวลาระหวางการไดรับยากับการเกิดภาวะเลือดจาง อาจใชเวลา ต้ังแต 1-6 เดือน2) ไมข้ึนกับขนาดยาและระยะเวลาของการใชยา3) การทําลายไขกระดูกจะเกิดตอไปแมไดหยุดยาแลว (irreversible)

Idiosyncratic drug-induced aplastic anemia ที่เกิดจากความผิดปกติการเมแทบอลิซึม(metabolism) หรือการขจัดยา มีอุบัติการณการเกิดนอย ยาที่พบบอยคือ

- Chloramphenicol เชื่อวากลไกการเกิด idiosyncratic reaction เปนผลจากความผิดปกติของการเมแทบอลิซึมยา โดยพบวา nitrobenzene ring ในสูตรโครงสรางของยาถูกเปลี่ยนเปน nitrosogroup ซึ่งจะไปทําปฏิกิริยากับ DNA ใน stem cells และเกิดการทําลายโครโมโซมของ stem cells เปนผลให stem cells ตาย นอกจากนี้ยังพบวา enterbocteria ในลําไสใหญไปเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของยา โดยทําใหเกิด dehydrometabolites 2 ชนิด ซึ่งเปนพิษตอ lymphocytes

- Phenytoin และ carbamazepine เมแทบอไลทจาก phenytoin และ carbamazepine จะไปจับกับ macromolecules ในเซลล และทําใหเซลลตายโดยไปเปนพิษตอ stem cells โดยตรง หรือทําใหlymphocytes ที่มีหนาที่ควบคุมกระบวนการสรางเม็ดเลือดตาย

- Phenylbutazone ทําใหเกิด aplastic anemia เนื่องจากมีการขจัดยาลดลงเกิดการสะสมของยาจนถึงระดับที่เปนพิษและฆา stem cells

3.2.2 Drug or metabolite-induced immune reactions ยาที่เปนสาเหตุจะทําใหรางกายสรางantibodies โดยการกระตุนเซลลและ cytokines ของ immune system และมีผลเฉพาะเจาะจงตอ stemcells ทําให stem cells ตาย ตัวอยางยาที่ทําใหเกิด aplastic anemia แบบนี้ เชน chloroquine เมื่อรางกายไดรับ chloroquine จะสราง antibodies และเกิดการกดการทํางานของไขกระดูก


200

ตารางที่ 8.7 Drugs associated with aplastic anemia

Antiarrhythmic drugs QuinidineAntimicrobials Chloramphenicol, co-trimoxazole, dapsone, sulfonamides, tetracyclinesAnticonvulsants Carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital. phenytoinAntidiabetics Sulfonylureas (e.g. chlorpropamide)Antihypertensives Captopril, lisinoprilAnti-inflammatory agents Aspirin, diclofenac, fenbufen, gold salts, indomethacin,

penicillamine, phenylbutazone, piroxicam, sulindac, sulfasalazineAntimalarials Chloroquine, pyrimethamineAntiplatelet agents TiclopidineAntithyroid drugs Methimazole, propylthiouracilDiuretics Acetazolamide, chlorothiazide, furosemideTranquilizers Phenothiazines (e.g chlorpromazine)Vasodilators Pentoxyfylline

การรักษา1. หยุดยาที่สงสัยวาเปนสาเหตุ การหยุดยาไดเร็วจะชวยใหผูปวยกลับสูภาวะปกติได2. ใหการรักษาแบบประคับประคอง ไดแก

- การรักษาภาวะติดเชื้อ โดยการใหยาปฏิชีวนะ- การใหเลือดหรือเกล็ดเลือด หากพบภาวะ bleeding

3. ใหการรักษา aplastic anemia อ่ืนๆ เชน- การปลูกถายไขกระดูก เหมาะสําหรับผูปวยเด็กและผูใหญที่อายุตํ่ากวา 45 ป- การให immunosuppressive agents เหมาะสําหรับผูปวยสูงอายุหรือผูที่ไมสามารถ

หาไขกระดูกที่รางกายยอมรับไดImmunosuppressive agents ที่ใช เชน antithymocyte globulin (ATG),

antilymphocyte globulin (ALG), corticosteroids, cyclosporin เปนตน- การให androgens ผลของการใช androgens เพื่อกระตุนการสรางเม็ดเลือดยังเปนที่

ถกเถียงกันอยู- การให hematopoietic growth factors เชน GM-CSF,G-CSF เพื่อเพิ่มจํานวน

neutrophils หรือให erythropoietin เพื่อเพิ่มจํานวนเม็ดเลือดแดง มักจะไดผลขณะที่ใชยาอยูเทานั้น ปจจุบันยังไมแนะนําใหใช CSFs เปน first-line treatment สําหรับsevere aplastic anemia


201

4. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis

Neutropenia คือภาวะที่มีจํานวน neutrophils นอยกวา 1,500/มคล. ภาวะ severe neutropeniaคือภาวะที่มีจํานวน neutrophils นอยกวา 500/มคล.การวินิจฉัย

อาการที่แสดงวาผูปวยเกิดภาวะ severe neutropenia คือผูปวยจะมีไข มีอาการหรืออาการแสดงของการติดเชื้อ เชน เจ็บคอ ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหผูปวยเกิดการติดเชื้อ เชน ผูปวยที่เพิ่งไดรับการผาตัด มีการอุดตันของทอปสสาวะหรือทอน้ําดี มีการอุดกั้นของปอดแบบเรื้อรัง ติดเชื้อ HIV หรือไดรับยากดภูมิตานทาน

ในการวินิจฉัยจะตองแยกสาเหตุที่ไมไดเกิดจากยาออกไป ไดแก♦ Viral infections - HIV, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, rubella,

varicella♦ Bacterial infections - Typhoid fever, brucellosis♦ Systemic diseases - SLE, collagen diseases, rheumatoid arthritis♦ Blood disorders - Hair-cell leukemia, suppressor T-cell leukemia,♦ myelodysplastic syndrome♦ Autoimmune neutropenia♦ Toxic agents - Benzenes, ionizing radiations

การเกิด drug-induced neutropenia จะมีความเปนไปไดสูงเมื่อ- ภาวะ neutropenia เกิดขึ้นอยางรวดเร็วหลังจากที่ผูปวยไดรับยา- ถาหากมีการตรวจไขกระดูก จะพบลักษณะดังนี้ :

- hypocellular หรือ regenerating granulocytic series- precursor cells มีรูปรางปกติ- ไมพบความผิดปกติของ infiltration ของ hematopoietic หรือ extrahematopoietic cells

- มีรายงานการเกิด neutropenia จากยาที่สงสัยนั้น- ผูปวยกลับสูภาวะปกติเมื่อมีการหยุดยา โดยทั่วไปใชเวลาภายใน 2-6 สัปดาห

Agranulocytosis คือภาวะที่มีจํานวน neutrophils ลดต่ําลงมากกวา 500/มคล. รวมกับอาการไข ออนเพลียมาก และมีแผลในชองปากและคอ (buccopharyngeal) หรือบริเวณฝเย็บ (perineal) มีสาเหตุเกิดจากยาเปนสวนใหญ สาเหตุอ่ืนๆ เชน viral infection, lymphomas หรือ leukemia


202

ภาวะ agranulocytosis ซึ่งเกิดจากยา พบมากในผูหญิงมากกวาผูชาย พบอัตราการตายประมาณ 16% และอัตราการตายจะสูงขึ้นในผูปวยที่ติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด (bacteremia) หรือไตวาย อาการผิดปกติจะเกิดขึ้นอยางรวดเร็วภายใน 7-15 วันหลังจากเริ่มใชยา

ตารางที่ 8.8 Chronological criteria : NeutropeniaSuggestive Compatible Inconclusive Incompatible

Time to onset of thereaction- Initial treatment

- subsequenttreatment with orwithout previoushistory in therelation to the samedrug

-

< 7 days fromstart of drug

administration

Any time fromstart of drug

administration

> 7 days fromsart of drugs

administration

Occurrence within30 days or

discovery after 30days from end of

drugadministration

Drug taken afteronset of reaction

or occurrenceafter 30 days from

end of drugadministration

Course of thereaction - Without stopping the drug

- After stopping the drug

Neutrophils >1500 within 30

days

Continuingdecrease inneutrophil

count

Return of theneutrophil countto normal range

Neutrophils <1500 after 30 days

กลไกการเกิดDrug- induced agranulocytosis สามารถแบงกลไกการเกิดออกไดเปน 2 รูปแบบ คือ4.1 Drug-induced immune agranulocytosis (Type I)

เกี่ยวของกับระบบภูมิคุมกันของรางกาย จะมีลักษณะของอาการคือ severe neutropenia มีระยะเวลาของการเกิดอาการเร็ว เกิดภายใน 2-3 เดือนของการไดรับยาครั้งแรก มีกลไกการเกิดได 4 แบบ คือ

1) การดูดซับ (adsorption) ของยาบนเยื่อหุมเซลล (membrane) ของ neutrophils เกิดเปนdrug-membrane complex ซึ่งจะไปทําหนาที่เปน hapten และกระตุนใหรางกายสราง antibodies และantibodies ที่ถูกสรางขึ้นนี้จะไปจับบน drug-membrane complex เปนผลทําใหเม็ดเลือดขาวแตกโดยกระบวนการ complement activation ซึ่งถูกขับออกจากรางกายโดย phagocytic system (รูปที่ 8.4) กลไกนี้มักจะพบเมื่อใหยาในขนาดสูง


ตัวอยางยาที่พบเชน ยากลุม penicillins ขนาดยาที่พบบอยคือ 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วันในกรณีของ penicillins นี้สามารถใหยาแกผูปวยไดอีกภายหลังที่หายจากภาวะ neutropenia แลว โดยเร่ิมในขนาดต่ําและคอยๆ ปรับขนาดยาเพิ่มข้ึน

รูปที่ 8.4 The dug adsorption mechanism

2) ยาไปรวมกับ drug-specific antibody เกิดเปน complex ซึ่งจะไปดูดซับอยูบนเยื่อหุมเซลลของ neutrophil เปนผลใหเกิด complement activation และทําใหเม็ดเลือดขาวแตกได (รูปที่ 8.5)ตัวอยางยาที่พบ เชน quinidine

รูปที่ 8.5 The innocent bystander mechanism3) ยาไปรวมกับ plasma protein และไปจับกับเยื่อหุมเซลลของ neutrophils ทําใหเกิดการ

สราง antibodies ซึ่ง antibodies เหลานี้ จะไปจับกับ drug protein carrier-membrane complex เปนผลใหเกิด complement activation เซลลเหลานี้จะถูกขจัดออกโดย phagocytic system (รูปที่ 8.6)

• +

+Complementactivation t

• Drug Cell membranePlasma protein Antibody

Antibodyformation
Cell
oxicity

รูปที่ 8.6 The protein carrier mechanism

203


204

4) ยาไปเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของเยื่อหุมเซลลของ neutrophil และเปนผลใหเกิดการสรางautoantibodies (antibodies ที่จับอยูบน neutrophil โดยตรง) ซึ่งไปทําลายเซลลโดย phagocyticsystem (รูปที่ 8.7)

รูปที่ 8.7 The nonspecific binding of protein mechanism

4.2 Type II reaction เกี่ยวของกับการสะสมของยาจนถึงระดับความเขมขนที่เปนพิษ ในผูปวยที่มีความไวตอยา

ตัวอยางยาที่มีกลไกของการทําใหเกิด agranulocytosis แบบนี้ เชน- Antithyroid drugs ไดแก propythiouracil และ methimazole มีอุบัติการณเกิด 0.3-0.6%

ของผูปวยที่ใชยา พบมากในผูที่อายุ > 40 ป และเกิดอาการหลังจากใชยานาน 2 เดือน จะพบagranulocytosis เมื่อใช methimazole ในขนาดสูงกวา 30 มิลลิกรัม/วัน แตสําหรับ propythiouracilนั้น การเกิด agranulocytosis จะไมข้ึนกับขนาดยา

- Ticlopidine ไปยับยั้งการสราง myeloid colony พบอุบัติการณ neutropenia 2.4% และsevere neutropenia 0.85% ผูปวยสวนใหญเกิดอาการภายใน 3 เดือนหลังจากไดรับยาครั้งแรก จึงควรไดรับการตรวจนับเม็ดเลือดกอนการใชยา และทุก 2 สัปดาหเปนเวลา 3 เดือน

- Phenothiazines เชน chlorpromazine เร่ิมพบอาการหลังจากใชยานาน 2-15 สัปดาห และจะกลับสูภาวะปกติหลังจากหยุดยา 4-6 วัน พบมากในผูหญิงที่มีอายุ > 50 ป

- Clozapine พบอุบัติการณเกิด agranulocytosis มากกวายา antipsychotics อ่ืนถึง 10 เทาและพบมากในผูหญิงและผูสูงอายุ มักพบกับผูปวยที่เร่ิมใชยาใน 6 เดือนแรก โดยเริ่มมีจํานวนเม็ดเลือดขาวลดลงเรื่อยๆ ในชวง 4 สัปดาหแรก ผูปวยจะกลับสูภาวะปกติภายใน 2 สัปดาหหลังจากหยุดยา ถาหากพบภาวะ agranulocytosis ไดเร็วผูปวยก็มีโอกาสหายได ดังนั้นผูปวยจึงควรไดรับการตรวจนับเม็ดเลือดขาวขณะใชยานี้อยู


205

ตารางที่ 8.9 Drugs associated with neutropenia and agranulocytosis

Analgesics Paracetamol, pentazocineAntiarrhythmics Disopyramide, procainamide, quinidine, tocainideAntimicrobials Cephalosporins, chloramphenicol, clindamycin, co-trimoxazole, dapsone,

gentamicin, imipenem-cilastin, isoniazid, lincomycin, metronidazole,penicillins, rifampicin, sodium aminosalicylic acid, streptomycin,sulfonamides, tetracyclines, vancomycin

Anticonvulsants Carbamazepine, phenytoinAntidepressants Amitriptyline, clomipramine, imipramine, mianserinAntidiabetics SulfonylureasAntifungals GriseofulvinAntihistamines Brompheniramine, cimetidine, ranitidineAntihypertensives Captopril, hydralazine, methyldopa, propranololAnt-inflammatory drugs/ Allopurinol, colchicine, gold salts, leflunomide, antigout preparations NSAIDs, penicillamine, sulfasalazine Antimalarials Chloroquine, pyrimethamine, quinine, sulfadoxineAntiparkinson drugs LevodopaAntiplatelet agents TiclopidineAntithyroid drugs Methimazole, propylthiouracilAntivirals Ganciclovir, zidovudineDiuretics Acetazolamide, chlorthalidone, ethacrynic acid, furosemide,

hydrochlorothiazideTranquilizers Benzodiazepines, clozapine, phenothiazines,

การรักษา - Neutropenia ที่ไมมีอาการแสดงของความรุนแรงหรือผูปวยไมมีปจจัยเสี่ยงตอการติดเชื้อ

1. หยุดยาที่สงสัยวาเปนสาเหตุ2. หาสาเหตุของการติดเชื้อ3. ตรวจนับเม็ดเลือด หลังจากหยุดยา 48 ชั่วโมง4. ใหการรักษาตามอาการ

- Agranulocytosis หรือ neutropenia ที่แสดงอาการรุนแรง หรือผูปวยมีปจจัยเสี่ยวตอการติดเชื้อ1. หยุดยาที่สงสัยวาเปนสาเหตุ2. รับผูปวยเขารักษาตัวในโรงพยาบาล เพื่อติดตามอยางใกลชิด และอาจทําการตรวจไข

กระดูกในกรณีที่จําเปน3. ถามีไข

- ทํา cultures จากเลือดหรือ specimens อ่ืนๆ เชน ปสสาวะ เสมหะ บาดแผล

- ตรวจหาการติดเชื้อของระบบทางเดินหายใจ- ให intravenous broad-spectrum antibiotics ชนิด bactericidal agentsเชน vancomycin หรือ fluoroquinolone โดยทันที


206

4. ในกรณีที่จําเปนอาจพิจารณาให GM-CSF, G-CSF เพื่อชวยภาวะ neutropenia ใหคืนสูภาวะปกติไดเร็วขึ้น

5. Drug-induced hemolytic anemia

Hemolytic anemia คือ ภาวะเลือดจางที่เกิดจากเม็ดเลือดแดงถูกทําลาย ภาวะเลือดจางจะเกิดข้ึนเมื่ออัตราการทําลายเม็ดเลือดแดงเพิ่มข้ึนหลายเทากวาอัตราการสรางเม็ดเลือดแดง โดยทั่วไปเม็ดเลือดแดงจะมีอายุ 120 วัน แตในภาวะ hemolytic anemia เม็ดเลือดแดงจะมีอายุเพียง 2-3 วันเทานั้น

ภาวะ hemolytic anemia ที่เกิดจากยา จะมีระดับความรุนแรงตั้งแตเล็กนอยสามารถหายเปนปกติได จะถึงระดับรายแรงจนเปนอันตรายตอชีวิตการวินิจฉัย

มีระดับฮีโมโกลบิน < 12 กรัม/เดซิลิตร ในผูหญิง หรือ < 13 กรัม/เดซิลิตร ในผูชาย รวมกับมี MCVปกติ รวมกับมี reticulocytosis โดยมีอาการที่แสดงวาเม็ดเลือดแดงถูกทําลาย ไดแก

- heptoglobin ตํ่า- hyperbilirubinnemia โดยเฉพาะมีการเพิ่มข้ึนของ unconjugated (indirect bilirubin)- คา serum LDH สูงขึ้น- คา serum iron สูงขึ้นอาการแสดงอื่นๆเชน ตัวเหลือง ปสสาวะมีสีเขมคล้ําอาการที่แสดงวาภาวะ hemolytic anemia อยูในระดับรุนแรง• ผลตอระบบหัวใจและหลอดเลือด : อาการออนเปลี้ย (asthenia) เวียนศีรษะ

ความดันเลือดต่ําในทายืน ปวดศีรษะ มีเสียงในหูปวดเคนหัวใจ หัวใจวาย

• ผลตอไต : มีการเพิ่มข้ึนของ serum หรือ plasma creatinineกลไกการเกิด

ภาวะ hemolytic anemia ที่เกิดจากยาสามารถแบงกลไกการเกิดออกไดเปน 2 รูปแบบ คือ

5.1 Drug-induced immune hemolytic anemia กลไกการเกิด hemolytic anemia รูปแบบนี้ จะคลายคลึงกับ drug-induced

agranulocytosis ซึ่งแบงออกไดเปน


207

1) Hapten-induced hemolysisยาสวนใหญจะมีขนาดโมเลกุลเล็ก ซึ่งไมสามารถที่จะไปกระตุนใหเกิด immune

response ดวยตัวยาเองได จึงทําหนาที่เปน happen โดยยาจะไปดูดซับ (adsorb) อยูบนเยื่อหุมเซลลของเม็ดเลือดแดงเกิดเปน drug-red cell complex และไปกระตุนใหรางกายเกิด immune responseโดยการสราง antibodies ชนิด IgG ข้ึน และอาจมีหรือไมมี complement activation ก็ได ภาวะเลือดจางซึ่งเกิดจากเม็ดเลือดแดงแตกนี้มักเกิดขึ้นหลังจากใชยาไปนาน 7-10 วัน และจะกลับคืนสูภาวะปกติอยางรวดเร็วหากมีการหยุดยา

ยาที่มีรายงานวาทําใหเกิด hemolytic anemia ไดบอยคือ penicillins, cephalosporinsและ tetracyclines ซึ่งมักจะเกิดเมื่อไดรับยาในขนาดสูง ยาอื่นๆที่พบ เชน quinidine, cisplatin,melphalan, methotrexate, cyclophosphamide และ methotrexate ยาที่มีรายงานวาเกี่ยวของกับcomplement activation มีเพียงตัวเดียว คือ streptomycinการวินิจฉัย

อาการที่แสดงวาเปน immune hemolytic anemia ไดแก- มีระยะเวลาของเกิดอยางรวดเร็วภายหลังจากไดรับยา โดยมีอาการปวดหลัง มีไข ความดัน

เลือดต่ําหรือช็อค ปสสาวะนอย และมีสีเขมคล้ํา หากผูปวยเคยไดรับยามากอน อาจเกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตกไดภายใน 24 ชั่วโมง หลังไดรับยาครั้งตอไป

- ระดับฮีโมโกลบิน 10 กรัม/เดซิลิตร- สัมพันธกับภาวะไตวายเฉียบพลัน ซึ่งจะไมพบใน hemolytic anemia ในรูปแบบอ่ืน- Positive direct Coombs testImmune hemolytic anemia จะเสี่ยงตอการเสียชีวิต เนื่องจากภาวะช็อค หรือไตวายเฉียบ

พลัน จึงควรรับผูปวยเขารักษาตัวในโรงพยาบาล และดูแลอยางใกลชิด และหามใหยานั้นแกผูปวยอีกตอไป

ตารางที่ 8.10 Drug implicated immune hemolytic anemia

Beta – lactam antibiotics Quinidine SulindacChlorpropamide Quinine TetracyclinesIbuprofen Rifampicin

2) Drug-induced autoantibody production ยาบางชนิด เชน methyldopa, levodopa, cimetidine, diclofenac และ mefenamic acid

สามารถเหนี่ยวนําใหเกิดการสราง autoantibodies ตอเม็ดเลือดแดง ในกรณีนี้ยาไมไดเปน hapten แต


208

สามารถยับยั้งการทํางานของ immune system (T-cell) ไดเอง หรือไปเปลี่ยนแปลงเยื่อหุมเซลลของเม็ดเลือดแดง ทําใหโปรตีนที่เยื่อหุมเซลลกลายเปนสิ่งแปลกปลอมจึงเปนผลใหเกิดการกระตุนการสรางautoantibodies ตอเม็ดเลือดแดง

โดยทั่วไปภาวะเม็ดเลือดแดงแตกที่เกิดจากกลไกนี้ จะมีระยะเวลาการเกิดชาและไมรุนแรง อาจพบความผิดปกติของ Coombs test หลังจากเริ่มใชยาไปนาน 3-6 เดือน และจะกลับสูภาวะปกติหลังจากหยุดยานานเปนสัปดาหหรือหลายเดือน แตพบภาวะ hemolysis หลังจากเริ่มใชยานาน 4-6 เดือน จนถึง 2 ป

3) Immune complex mechanism ยาจะจับกับ immunoglobulin และ drug-membrane binding site เกิดเปน complex ทําให

เม็ดเลือดแดงแตกดวยกระบวนการ complement activation และสวนใหญจะเกิดภายในหลอดเลือด แตอาจพบไดที่ตับและมาม กลไกนี้จะเกี่ยวของกับ IgM

ตัวอยางของยาที่มีรายงาน ไดแก chlorpropamide, isoniazid, melphalan, methotrexate,quinidine, rifampicin, sulfonamides, tetracyclines และ thiazides

4) Non-immunological protein absorption ยากลุม cephalosporins จะจับกับ nonspecific proteins เชน albumin, IgG, IgA หรือ

fibrinogen และไปดูดซับบนเยื่อหุมเซลลของเม็ดเลือดแดง ทําใหเกิด positive direct antiglobulinreaction (Coombs test) แตไมเกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตก อยางไรก็ตามมีรายงานวาปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นนี้ทําใหเกิดความยุงยากในผูปวยที่มีการถายเลือดและไดรับยากลุม cephalosporins อยูการรักษา

1. หยุดยาที่สงสัยทุกชนิด จํานวนเม็ดเลือดแดง จะกลับสูปกติ ภายใน 2-3 สัปดาห2. ใหการรักษาแบบประคับประคอง3. ในกรณีที่จําเปนอาจพิจารณาให intravenous immunoglobulins ในผูปวยที่มีอาการรายแรง

5.2 Drug-induced oxidative hemolytic anemia การเกิด oxidative hemolytic amemia จากยา จะมีสาเหตุที่เกี่ยวของกับการถายทอดทางพันธุกรรม โดยพบวาสวนใหญเกิดกับผูปวยที่มีความบกพรองของเอนไซม glucose-6-phosphatedehydrogenase (G6PD) นอกจากนี้อาจพบในผูที่มีความผิดปกติของเอนไซม NADPH methemoglo-bin reductase และ glutathione (GSH) peroxidase

เนื้อเยื่อในรางกายจะไดรับออกซิเจนโดยผานทางฮีโมโกลบิน ออกซิเจนที่มีความเขมขนสูงในฮีโมโกลบินอาจทําใหเกิดการสราง oxygen radicals ซึ่งเปนพิษข้ึนในเม็ดเลือดแดงตลอดเวลา พรอมกับการเกิด methemoglobin และทําใหเม็ดเลือดแดงตายได ดังนั้นเม็ดเลือดแดงจึงตองมีกลไกปองกันไมให


209

เกิดอนุมูลอิสระ เชน การสราง reduced glutathione จากการทํางานของเอนไซม glutathioneperoxidase และ glutathione reductase แตที่สําคัญและพบบอยที่สุด คือการทํางานของเอนไซม G6PD

เอนไซม G6PD มีหนาที่สําคัญเกี่ยวกับการรักษาเสถียรภาพของเม็ดเลือดแดง และเปนเอนไซมตัวแรกใน hexose monophosphate shunt (HMPS) HMPS ในเม็ดเลือดแดงนี้เปนแหลงเดียวที่สรางreduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) NADPH มีหนาที่ปองกันเม็ดเลือดแดงตอ oxidative stress โดยรางกายตองใช NADPH ไปควบคุม glutathione ใหอยูใน reducedstate glutathione นี้ เปน antioxidant ซึ่งปองกันไมใหเกิด oxidation ของฮีโมโกลบินไปเปนmethemoglobin

รูปที่ 8.8 หนาที่ของ G6PD ในการปองกันไมใหเกิดอนุมูลอิสระ

อาหารหรือยาบางชนิดจะมีคุณสมบัติเปน oxidants ซึ่งไปเพิ่มการสราง activated oxygen ทําใหเกิด oxidative stress ในเม็ดเลือดแดงเพิ่มข้ึน เม็ดเลือดแดงที่มีปริมาณของเอนไซม G6PD นอย ทําใหเกิดการสราง NADPH นอย จะไมสามารถควบคุม reduction pathways เปนผลใหฮีโมโกลบินถูกoxidize และเสื่อมสภาพ เกิดการตกตะกอนในเม็ดเลือดแดงรวมกับการมี lipid peroxidation ของผนังเม็ดเลือดแดง ถารุนแรงมากจะเกิดรูร่ัวที่ผนังเม็ดเลือดและทําใหเม็ดเลือดแดงแตกได

G6PD gene จะอยูบน X-chromosome ดังนั้นจึงถายทอดทาง sex-linked mode เอนไซมG6PD มีมากกวา 400 variants แตชนิดที่พบบอยคือ A-type (African) จะเกิดกับชาวอเมริกันผิวดํา(10%-11%) ชาวเมดิเตอเรเนียน M-type (Mediteranian) และชาวเอเซีย ชนิดที่พบมากในคนไทยจะเปนชนิด G6PD Mahidol ภาวะ hemolysis ที่เกิดกับชาวเมดิเตอเรเนียนจะรุนแรงกวาชนชาติอ่ืน

ระดับความรุนแรงของการเกิด hemolysis ข้ึนอยูกับระดับความบกพรองของเอนไซมและปริมาณของ oxidative stress อยางไรก็ตามขนาดยาที่ทําใหเกิด hemolysis จะมีความเขมขนต่ํากวาปริมาณที่ใชในการรักษาทั่วไป


210

ตารางที่ 8.11 Drug that cause hemolytic anemia in G6PD deficiency

Ascorbic acid Doxorubicin NSAIDs Benzocaine Furazolidone Phenazopyridine Chloramphenicol Glibenclamide Primaquine Chloroquine Methylene blue Sufonamides Dapsone Nalidixic acid Diazoxide Nitrofurantoin

การรักษา1. หยุดยาที่สงสัยทุกชนิด2. โดยทั่วไปไมจําเปนตองใหการรักษาอ่ืน เนื่องจากไมพบอาการที่รายแรง3. แนะนําผูปวยใหหลีกเลี่ยงยาที่ทําใหเกิด hemolysis และแจงแพทยหรือเภสัชกรทุก

คร้ังกอนใชยาวามีความบกพรองของเอนไซม G6PD

ตารางที่ 8.12 Drug associated with hemolytic anemia

Acetaminophen Levodopa Procainamideα-Interferon Mefenamic acid Quinidineβ-Lactam antibiotics Melphalan QuinineChlorpromazine Methyldopa RifampicinChlorpropamide NSAIDs StreptornycinCisplatin Omeprazole SulfonamidesHydralazine p-Aminosalicylic acid TetracyclinesHydrochlorothiazide Penicillamine TriamtereneImipenem-cilastin PhenazopyridineIsoniazid Probenecid

1. Drug-induced megaloblastic anemia

Megaloblastic anemia เปนภาวะเลือดจางเกิดจากความผิดปกติของการสราง DNA ของ erythroid precursor ในไขกระดูก ทําใหมีขนาดใหญกวาเซลลปกติ เรียกวา megaloblastic cells เนื่องจากความผิดปกติอยูที่การสราง DNA ซึ่งอยูใน nucleus แตการสราง RNA และโปรตีน ซึ่งอยูใน cytoplasm ปกติ ทําใหการเจริญเติบโตของ nucleus ชากวา cytoplasm คือ nucleus ยังเปน immature แต cytoplasm (MCH) มีการสรางฮีโมโกลบินไดตามปกติ เมื่อตรวจเลือดผูปวย จึงพบวามีคา meancorpuscular hemoglobin (MCH) หรือคา mean corpuscular volume (MCV) สูง

ความผิดปกติของการสราง DNA ไมไดอยูเฉพาะที่ erythroid precursor เทานั้นยังมีผลตอ granulocytes ดวย โดยพบ myelocyte และ metamyelocyte มีขนาดใหญและมี nucleus รูปรางคลาย


211

เกือกมา megakaryocyte มีขนาดใหญเชนกันและพบมี granulation นอย nucleus มีลักษณะเปน unattached lobes

ลักษณะที่แสดงวาผูปวยเกิด megaloblastic anemia คือ มีคา MCH หรือ MCV สูง มี hemopoietic cells ที่ immature และมีอาการที่แสดงวาเกิดภาวะเลือดจาง ในผูที่มีภาวะ megaloblastic anemia รุนแรงจะพบภาวะ leukopenia และ thrombocytopenia ดวย นอกจากนี้ยังอาจพบอาการแสดงทางระบบประสาท เชน neuropathy ซึ่งจะพบที่บริเวณสวนขามากกวาแขน

การเกิด megaloblastic anemia มีสาเหตุจากการรบกวนการสราง DNA หรือการขาด vitamin B12,folate ซึ่งจําเปนในการสราง purine และ pyrimidine bases ภาวะ megaloblastic anemia ที่มีสาเหตุจากยา เกิดได 2 กลไกคือพิษของยาที่ไปทําลายการสราง DNA โดยตรงหรือยาไปมีผลทําใหระดับของ vitamin B12 หรือ folate ลดลง

ยาที่รบกวนการสราง DNA สวนใหญเปนยารักษาโรคมะเร็ง เนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยาที่มีผลตอ DNA replication ไดแกกลุม purine antagonists เชน 6-thioguanine, azathioprine, 6-mercaptopurine และ กลุม pyrimidine antagonists เชน 5-fluorouracil, cytosine arabinoside การรบกวนการสราง DNA ยังอาจเกิดจากยาที่มีผลตอเอนไซมอ่ืนๆ ที่ใชในการสราง DNA เชน hyroxyurea,zidovudine และ acyclovir

ยาที่เปน folate antagonists เชน methotrexate, pentamidine, trimethoprim, triamterene, pyrimethamine มีฤทธิ์ยับยั้ง dihydrofolate reductase ทําให dihydrofolate ไมสามารถเปลี่ยนกลับเปน tetrahydrofolate ได ทําใหกระบวนการสราง DNA ผิดปกติไป

Nitrous oxide ที่ใชเปนยาสลบ ทําใหมีการทําลายของ vitamin B12 ในรางกาย ภาวะนี้พบไดในผูปวยที่ไดรับยาสลบบอยๆ หรือติดตอกันเปนเวลานาน เชน ผูปวยที่ไดรับการผาตัดหัวใจ ผูปวยโรคบาดทะยัก

ยาอื่นๆ ที่ทําใหการดูดซึม folate และ vitamin B12 ลดลง เชน phenytoin, phenobarbitalการรักษา

ถาหากภาวะ megaloblastic anemia เกิดจากการใช chemotherapeutic agents ไมจําเปนตองใหการรักษาใดๆ เปนพิเศษ เนื่องจากภาวะนี้เปนอาการขางเคียงที่ยอมรับกัน

ถาหากภาวะ megaloblastic anemia เกิดจากการใช cotrimoxazole อาจให folinic acid 5-10 มิลลิกรัม วันละ 1-4 คร้ัง เพื่อแกไขภาวะเลือดจาง

การเสริม folic acid ขนาด 1 มิลลิกรัม ทุกวัน อาจชวยแกไขภาวะ megaloblastic anemia ในผูใชยา phenytoin หรือ phenobarbital ได อยางไรก็ตาม มีผูเสนอวาการให folic acid นี้ อาจไปลดประสิทธิผลของยาตานการชักเหลานี้ได


212

ตารางที่ 8.13 Drug associated with megaloblastic anemiaDrugs that interfere with folate metabolism(a) Dihydrofolate reductase inhibitors

AminopterinMethotrexatePentamidinePyrimethamineTriamtereneTrimethoprim

(b) Impaired folate absorption/utilizationAlcoholCholestyramineCycloserineMetforminNitrofurantoinOral contraceptive agentsPhenobarbitalPhenytoinPotassium (slow-release)Sulphasalazine

Drug that interfere with vitamin B12 metabolismAlcoholColchicineMetforminNeomycinNitrous oxide (if prolonged)OmeprazoleSodium aminosalicylateVitamin C (in large doses)

Drugs that interfere with DNA synthesis directlyAcgclovirAzathioprineCytarabineFluorouracilHydroxyureaMercaptopurineThioguanineZidovudine

Mechanism unknownBenzeneTetracyclineVinblastineVitamin A

7. Drug-induced pure red cell aplasia

Pure red cell aplasia (PRCA) คือภาวะเลือดจางที่มีจํานวน reticulocytes (เม็ดเลือดแดงที่ยังไมโตเต็มที่) ลดลง พบวาไขกระดูกจะมีเซลลปกติและมี myeloid และ megakaryocytic lines ปกติ ผูปวยจะมีอาการออนเพลีย ไมมีแรง และซีด มียาหลายชนิดที่ทําใหเกิด PRCA พบอุบัติการณจากยาประมาณ 5% แตสวนใหญไมทราบกลไกที่ยาทําใหเกิดความผิดปกตินี้ โดยเชื่อวาอาจจะเกิดจากกลไกของระบบภูมิคุมกันหรือพิษโดยตรงในการทําลายเม็ดเลือดแดง ยาที่มีรายงานอธิบายกลไกการทําใหเกิดPRCA คือ phenytoin โดยพบวายานี้ไปมีพิษโดยตรงตอ DNA synthesis ที่ erythroid cells นอกจากนี้ยังพบวาในผูปวยบางรายจะเกี่ยวของกับระบบภูมิคุมกัน มักพบ PRCA ในผูปวยที่มีโรคเกี่ยวกับความผิดปกติของภูมิคุมกัน เชน SLE, AIDs, autoimmune hemolysis และความผิดปกติของ plasma cells

ตารางที่ 8.14 Drugs reported to induce pure red blood cell aplasia

Azathioprine Halothane Pyrimethamine Carbamazepine Isoniazid Sulfasalazine Chloramphenicol Penicillamine Sulfonamides Co-trimoxazole Penicillins Sulfonylureas Dapsone Phenobarbital Thiamphenicol Fludarabine Phenybutazone Thiazides Gold salts Phenytoin Valproic acid


213

8. Drug - induced thrombocytopenia

Thrombocytopenia คือภาวะที่มีจํานวนเกล็ดเลือดต่ํากวา 100,000/มคล. จึงทําใหผูปวยเสี่ยงตอภาวะเลือดออกผิดปกติ อาการที่แสดงวาผูปวยมีเลือดออกผิดปกติ (bleeding disorders) ไดแก จุดเลือดออก (petechiae) มีจ้ําเลือดหรือมีเลือดออกใตผิว (bruise, contusion, ecchymoses และsuggillation) มีเลือดกําเดาไหล (epistaxis, rhinorrhagia) มีเลือดออกในชองปากหรือเหงือก มีเลือดออกจากมดลูกหรือมีระดูมากผิดปกติ มีเลือดออกที่เยื่อตาหรือจอตา (conjunctival or retinal bleeding)กลไกการเกิด

สามารถแบงกลไกการเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยเนื่องจากยา ไดเปน 3 รูปแบบ คือ7.1 การกดหรือทําลายเกล็ดเลือดโดยกลไกของภูมิคุมกัน (immune-mediated suppression)

ซึ่งแบงไดเปน 3 ลักษณะ คือ1) ยาไปจับที่เยื่อหุมเซลลของเกล็ดเลือดแบบ covalent bond เกิดเปน complex ทํา

หนาที่เปน hapten และกระตุนใหเกิดการสราง antibody ตอ complex ดังกลาว ยาที่ทําใหเกิดปฏิกิริยาลักษณะนี้ เชน penicillins, trimethoprim, heparin

2) ยาจับกับ antibody ที่รางกายสรางขึ้น เกิดเปน immune complex ไปเกาะบนเยื่อหุมเซลลของเกล็ดเลือด ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดปฏิกิริยาลักษณะนี้ เชน heparin

Heparin-induced thrombocytopenia ชนิดนี้บางครั้งเรียก White clot syndromeพบนอยแตมีความสําคัญทางคลินิก เมื่อเกิด heparin-immune complex จะไปกระตุนใหเกิด plateletactivation, coagulation activation และการสราง thrombin เกิดลิ่มเลือดอุดตันได ปฏิกิริยานี้จะเกิดภายใน 5-12 วัน หลังจากเริ่มใช heparin ผูปวยมักจะมีภาวะเกล็ดเลือดนอยในระดับนอยถึงปานกลาง(20x150x109/ไมโครลิตร) ถึงแมวาจํานวนเกล็ดเลือดจะไมตํ่าจนถึงระดับ threshold แตผูปวยจะมีความเสี่ยงตอภาวะแทรกซอนจากการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ที่พบบอยคือ deep vein thrombosis และpulmonary embolism ปฏิกิริยาลักษณะนี้จะไมคอยพบใน low molecular weight heparins เมื่อเกิดปฏิกิริยาลักษณะนี้จะตองหยุดให heparin ทันที และใหยาที่ลดการสราง thrombin เชน lepirudinหรือ danaparoid แตไมควรให warfarin เนื่องจากจะเกิดความเสี่ยงของการเกิด venous limbgangrene และไมควรใหเกล็ดเลือดเสริม เพราะอาจทําใหการเกิดลิ่มเลือดอุดตันรุนแรงขึ้น จํานวนเกล็ดเลือดจะกลับสูระดับปกติ ภายใน 2-3 หลังหยุด heparin

3) ยาไปกระตุนใหมีการทําลายเกล็ดเลือดจากการสราง autoantibody ตอเกล็ดเลือดโดยตรง โดยที่ยาไมไดไปจับกับเกล็ดเลือด ปฏิกิริยาจะเกิดขึ้นอยางรวดเร็วและรุนแรง autoantibody ที่ถูกสรางขึ้นจะสัมพันธกับ human leukocyte antigens (HLAs) ซึ่งอยูบริเวณเยื่อหุมเซลลของเกล็ด


214

เลือด โดยยาจะไปทําปฏิกิริยากับ HLAs ทําใหเกล็ดเลือดถูกรางกายตอตานเนื่องจากคิดวาเปนสิ่งแปลกปลอม จึงกระตุนใหเกิดการทําลายเกล็ดเลือด

ตัวอยางยาที่ทําใหเกิดปฏิกิริยาลักษณะนี้เชน gold salts, methyldopaการวินิจฉัย

การวินิจฉัยวาเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยโดยกลไกของภูมิคุมกัน พิจารณาจาก1) ไขกระดูกปกติและมีจํานวน megakaryocytes มาก2) ภาวะเกล็ดเลือดนอยเกิดขึ้นภายใน 1 เดือน (ที่พบบอยคือ7-15 วัน) หลังจากใชยาครั้งแรก

หรือภายใน 1 สัปดาหหลังจากใชยาครั้งตอมา3) จํานวนเกล็ดเลือดกลับสูภาวะปกติภายใน 6 สัปดาหหลังจากหยุดยา โดยไมมีการใหการ

รักษาใดๆ (เชน การให corticosteroids)4) มีขอมูลรายงานเกี่ยวกับความสัมพันธของการเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยกับการใชยานั้น

ตารางที่ 8.15 Chronological criteria : ThrombocytopeniaVery

suggestiveSuggestive Compatible Inconclusive Incompatible

Time to onset of thereaction - Initial treatment

- Subsequent treatment with or without previous history in relation to the same drug

< days fromstart of drug

administration

< 1 month fromstart of drug

administration

8-30 days fromstart of drug

administration

> 1 month fromstart of drug

administration

Occurrence within30 days or

discovery after 30days from end of

drugadministration

Occureuce after 30 days fromend of drug administration

Course of thereaction - Without stopping the drug

- After stopping the drug

Continuingdecrease in

platelet counts

Recoverywithin 3 weeks(with or withoutcorticosteroids)

No recovery ofthrombocytopenia

Recovery after 3weeks (with or

withoutcorticosteroids

Relapse of thrombocytopeniaafter 3 weeks

สาเหตุอ่ืนๆ (ที่ไมใชเนื่องจากยา) ที่ทําใหเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอย ไดแก- ไขกระดูกผิดปกติ (aplasia, blood disorders) พิจารณาไดจากการตรวจไขกระดูก- โรคตับ ซึ่งอาจเกี่ยวของหรือไมเกี่ยวของกับมาม เชน alcoholism- การติดเชื้อแบคทีเรีย หรือไวรัส (HIV)


215

- Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) ซึ่งเปนสาเหตุที่พบบอยโดยวินิจฉัยจาก♦ พบ platelet – associated immunoglobulins♦ RBC Coombs test ใหผลบวก♦ เกี่ยวของกับ autoimmune disease เชน SLE♦ ภาวะเกล็ดเลือดนอยยังเกิดขึ้นอยูนานกวา 6 สัปดาห แมหยุดยาไปแลว♦ ไมสนองตอบตอการให corticosteroids หรือสนองตอบบาง แตชา♦ เกิดภาวะเกล็ดเลือดผิดปกติอีกครั้งเมื่อหยุดหรือลดขนาดยา corticosteroids

7.2 การกดกระบวนการสรางเกล็ดเลือดโดยตรง (direct suppression of thrombopoiesis) ยาบางชนิดเชน thiazides, chemotherapeutic agents, α-interferon, estrogens,

ganciclovir จะมีผลไปกดการกระบวนการสรางเกล็ดเลือดซึ่งเกิดในไขกระดูก ระยะเวลาของการเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยจะชา และจํานวนเกล็ดเลือดจะคอยๆ ลดลง มีจํานวน megakaryocytes นอย ผูปวยจะไมมีไข ผ่ืน หรืออาการแสดงของปฏิกิริยาภูมิแพ เมื่อหยุดยา จํานวนเกล็ดเลือดจะกลับสูปกติภายใน 2สัปดาห

7.3 ผลโดยตรงตอเกล็ดเลือดที่ไหลเวียนในกระแสเลือด (dose-related, monimmunedirect effect on circulating platelets)

ยาบางชนิด เชน heparin จะมีผลโดยตรงตอเกล็ดเลือดที่อยูในกระแสเลือด อาจพบผูปวยเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยระดับนอยจนถึงปานกลาง เมื่อไดรับยา heparin ในระยะแรก เนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ heparin ที่ไปทําใหเกิดการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดแบบ reversible และไมสามารถนับจํานวนเม็ดเลือดดวยวิธี electronic counters ได ปรากฏการณนี้จะเกิดขึ้นชั่วคราวและหายไดเองเมื่อใชยาตอไปการรักษา

1) ผูปวยจะเสี่ยงตอภาวะเลือดออก เมื่อ- มีจํานวนเกล็ดเลือดต่ํากวา 50,000/ไมโครลิตร- ถา bleeding time เพิ่มข้ึน และมีจํานวนเกล็ดเลือด ระหวาง 50,000-100,000/ ไมโครลิตร- ถามีปจจัยเสี่ยงอื่น เชน มีการใช anticoagulants, NSAIDs รวมดวย มี peptic ulcer, severe hypertension, leiomyoma ของมดลูก มีอายุ > 75 ป


216

ถาไมมีความเสี่ยงตอภาวะเลือดออกดังกลาว ใหพิจารณาหยุดยาตามสภาวะของผูปวยแตละราย

ตารางที่ 8.16 Drugs associated with thrombocytopenia

AbciximabAcetazolamideActinomycinAllopurinolAmiodaroneAmitriptylineAmphotericin BAspirinCarbamazepineCephalosporinsChloramphenicolChlorpheniramineChlorthalidoneCimetidineClozapineColchicineCyclophosphamideDanazol DesferrioxamineDiazepamDidanosine

DigoxinDiltiazemDisopyramideFluconazoleFurosemideGanciclovirGentamicinGold saltsHeparinHydrochlorothiazideIdoxuridineImipenem-cilastinImipramineInterferon alphaIsoniazidLevamisoleMethyldopaMianserinMinoxidilMorphineNitrofurantoin

NSAIDsPenicillinsPenicillaminePhenothiazinesPhenylbutazonePhenytoinProcainamideQuinidineQuinineRanitidineRifampicinRisperidoneSodium aminosalicylic acidSulfonamidesSulfonylureasThioguanineTrimethoprimValproic acidVancomycinVitamin A (isotretinoin)

2) ถามีภาวะเกล็ดเลือดนอยและมีความเสี่ยงตอภาวะเลือดออก ให :- หยุดยาทุกชนิดที่ไมจําเปนตอชีวิตผูปวย- คนหาอาการที่แสดงวาผูปวยมีภาวะรุนแรง เชน เกล็ดเลือดต่ํากวา 50,000/ไมโครลิตร มีเลือดออกในชองปาก จอตา หรือบริเวณเยื่อออน

3) ถามีอาการแสดงวาผูปวยอยูในภาวะเกล็ดเลือดนอยอยางรุนแรง ให :- รับผูปวยเขานอนพักในโรงพยาบาล- ตรวจนับเม็ดเลือด ตรวจหา RBC phenotype และ serum anti-RBC antibodies- คนหาความผิดปกติอ่ืนที่ทําใหเกิดภาวะเลือดออก- ตรวจไขกระดูก- ใหการรักษาฉุกเฉินอื่น

4) การให corticosteroids ไมทําใหเกล็ดเลือดกลับสูภาวะปกติเร็วขึ้น แตชวยในดานของvascular integrity มากกวา การใหเกล็ดเลือดทดแทนไมเกิดผลมากนัก เนื่องจากจะถูกทําลายไปอยางรวดเร็ว ยกเวนกรณีที่มีเลือดออกที่เปนอันตรายถึงชีวิต ในกรณีฉุกเฉิน การทํา plasma exchange หรือการให IgG ทางหลอดเลือดดํา อาจชวยผูปวยได


217

9. Drug – interfering with platelet functions

มียาหลายชนิดที่สามารถทําใหการทํางานของเกล็ดเลือดผิดปกติ บางชนิดทําใหระยะเวลาการแข็งตัวของเลือดยาวผิดปกติ บางชนิดทําใหมีภาวะเลือดออกผิดปกติกลไกการเกิด

กลไกการเกิดจะเปน type A reaction สามารถอธิบายใน 3 ลักษณะ คือ9.1 Cyclo-oxygenase inhibitors

ยากลุม NSAIDs หลายชนิด เชน aspirin, ibuprofen, indomethacin, naproxen,phenylbutazone, piroxicam และกลุม uricosuric agents เชน sulfinpyrazone ทําใหการทํางานของเกล็ดเลือดผิดปกติ โดยการยับยั้งเอนไซม cyclo-oxygenase (COX-1) ทําใหไมสามารถสรางprostaglandin endoperoxidases และ thromboxane A2 ซึ่งมีผลทําใหเกิดการยับยั้งการเกาะกลุมaggregation) ของเกล็ดเลือด aspirin จะมีผลยับยั้งตลอดอายุขัยของเกล็ดเลือด โดยทั่วไป aspirin จะทําให bleeding time ยาวขึ้น 1.2-2.0 เทา และคาของ bleeding time ยังคงยาวตอได 1-4 วันหลังหยุดยา NSAIDs และยาอื่นๆจะมีผลยับยั้งการเกาะกลุมกันของเกล็ดเลือดแบบ reversible โดยทั่วไปมีผลไมเกิน 1 วัน ยกเวน piroxicam ซึ่งอาจมีผลหลายวันเนื่องจากมีระยะครึ่งชีวิตยาว

9.2 Increasing platelet C-AMP levels ยาจะไปกระตุน adenyl cyclase ในเกล็ดเลือด ทําใหมี cyclic AMP เพิ่มข้ึน เกล็ดเลือด

จะมีการตอบสนองลดลง มีผลให bleeding time ยาวขึ้นชั่วคราว ยาที่มีกลไกแบบนี้ ไดแกprostacyclin, dipyridamole, theophylline และ caffeine

9.3 Interfering with the platelet surface ยาจะไปจับกับเยื่อหุมเซลลของเกล็ดเลือด และรบกวนการยึดติดกัน (adhesion) ของเกล็ด

เลือด ยาที่มีกลไกแบบนี้ ไดแก ยากลุม penicillins, cephalosporins, moxalactam, nitrofurantoin,dextran

นอกจากนี้ยังมียาอีกหลายชนิดที่มีผลตอการทํางานของเกล็ดเลือด ซึ่งอาจทําให bleeding timeยาวนานขึ้น หรือไมเปลี่ยนแปลงก็ได ยาเหลานี้ไดแก

- Cardiovascular drugs เชน nitroprusside, nitroglycerine, propranolol, calcium channelblockers (verapamil, nifedipine, diltiazem) สามารถลดการเกาะกลุมและ secretion ของเกล็ดเลือดไดในหลอดทดลองโดยไมทราบกลไก แตไมทําให bleeding time ยาวขึ้น

- CNS drugs เชน tricyclic antidepressants หรือ phenothiazine อาจทําใหการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดเสียไป แตไมทําใหเลือดออกผิดปกติ ยา halothane อาจทําให bleeding time ยาวกวาปกติแตไมมีผลตอการเสียเลือดในการผาตัด


218

- Antineoplastic drugs เชน mitomicin อาจทําใหการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดลดลงbleeding time ยาวขึ้นและมีเลือดออกผิดปกติ daunarubicin และ carmustine ยับยั้งการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด และ secretion ของเกล็ดเลือดในหลอดทดลอง แตไมพบความผิดปกติทางคลินิก

- Food supplements เชน fish oil ทําให bleeding time ยาวขึ้น เนื่องจากมีสวนประกอบของeicosapentaenoic acid (EPA) และ docosahexaenoic acid (DHA) ซึ่งไปลดปริมาณของ arachinodicacid ในเกล็ดเลือดและแยงจับกับเอนไซม cyclooxgenase กระเทียมมีสารที่สามารถยับยั้งกระบวนการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด

10. Adverse reactions to oral anticoagulants

ยาตานการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน ไดแก warfarin มีขอบงใชสําหรับปองกันและรักษาvenous thrombosis, ปองกัน arterial thromboembolism หลังการผาตัด, prosthetic valvularreplacement และ myocardial infarction ออกฤทธิ์โดยตานฤทธิ์ของ vitamin K จึงไปมีผลยับยั้งการสราง factors II, VII, IX และ X ของตับ นอกจากนี้ยับยั้งการสราง co-factor inhibitor protein Cขนาดยาที่ใชข้ึนอยูกับภาวะโรคของแตละบุคคล โดยตองควบคุมใหไดรับผลทางการรักษาของยาในขณะที่ผูปวยเกิดความเสี่ยงนอยที่สุดตอภาวะเลือดออกผิดปกติ

ภาวะเลือดออกผิดปกติเปนอาการไมพึงประสงคที่พบบอยจากการใชยาตานการแข็งตัวของเลือด อาการที่พบ เชน จ้ําเขียว เลือดออกในเยื่อบุตา เลือดกําเดาไหล ไอเปนเลือด อาเจียนเปนเลือด ถายอุจจาระเปนเลือด ปสสาวะเปนเลือดฯลฯ ซึ่งมักเปนผลจากการปรับขนาดยาไมดีพอ เนื่องจากผูปวยมีปจจัยเสี่ยงตอภาวะเลือดออกงาย หรือมีโรคที่ทําใหการดูดซึมยา การเปลี่ยนแปลงยา หรือการขจัดยาผิดปกติ เชน โรคไต โรคแผลในทางเดินอาหาร โรคของหลอดเลือดสมอง โรคหลอดเลือดและหัวใจ สูงอายุหรือการใชยาตานลิ่มเลือดชนิดอื่นรวมดวย นอกจากนี้ยังพบภาวะเลือดออกผิดปกติในผูปวยที่ไมใชยาตามสั่ง ด่ืมสุรา หรือปจจัยจากการรับประทานอาหาร

ปฏิกิริยาระหวางยาที่มีผลตอการควบคุมขนาดยาตานการแข็งตัวของเลือดมียาหลายชนิดที่เกิดปฏิกิริยากับยาตานการแข็งตัวของเลือด ทําใหฤทธิ์ของยาเพิ่มข้ึนโดยกลไก

ตางๆ เชน- ยาที่ลดการดูดซึม vitamin K ซึ่งไปเพิ่มฤทธิ์ของยาตานการแข็งตัวของเลือด- ยาที่มีความชอบในการจับกับโปรตีนในเลือด (plasma albumin) เมื่อใหรวมกับ

warfarin จะไปแทนที่ warfarin ในการจับกับโปรตีน ทําใหมี free warfarin ในกระแสเลือดเพิ่มมากขึ้น


219

- ยาที่ไปยับยั้บการทํางานของเอนไซม CYP 450 ที่ใชในการเมแทบอลิซึมยา ทําใหระดับยาเพิ่มข้ึน

ยาหลายชนิดที่เกิดปฏิกิริยากับยาตานการแข็งตัวของเลือด และทําใหฤทธิ์ของยาตานการแข็งตัวของเลือดลดลง โดยกลไกตางๆ เชน

- Vitamin K ออกฤทธิ์ตานฤทธิ์การแข็งตัวของเลือด- ยาที่ไปกระตุนการทํางานของเอนไซม CPY 450 ทําใหเรงการเมแทบอลิซึมยา ระดับ

ยาตานทานแข็งตัวของเลือดจึงลดลง

ตารางที่ 8.17 Drugs that affect oral anticoagulant

Drugs that may potentiate oral anticoagulantsAmitriptyline Cimetidine Mefenamic acidAspirin Ciprofloxacin MetronidazoleAllopurinol Clofibrate Nalidixic acidAminoglycosides Danazol NorfloxacinAmiodarone Disulfiram OmeprazoleAndrogenic steroids Erythromycin ParacetamolAzapropazone Fluoxetine PiroxicamBezafibrate Glucagon QuinidineCephalosporins α - Interferon SulphonamidesChloral hydrate Itraconazole TetracyclinesChloramphenicol Ketoconazole Tamoxifen

Drugs that may reduce the effect of oral anticoagulantsAzathioprine Cyclosporin PhenytoinBarbiturates Griseofulvin RifampicinCarbimazole Haloperidol ThiouracilsCholestyramine MercaptopurineCyclophosphamide Vitamin K


กรณีที่ 1 ผูปวยหญิง อายุ 62 ป มาพบแพทยดวยอาการออนเพลียมาก ซีด หายใจสั้น เบื่ออาหารทองเสีย มีจ้ําเขียวตามตัว เจ็บบริเวณหนังศีรษะและขางกกหูมาก 3 วันกอนมาพบแพทย มีไข 1 วันกอนมาพบแพทยมีอาการสะอึกHPI: 2 เดือน PTA --> Stroke CBC --> WNLMed.: Ticlopidine 1 x 1 Simvastatin 1/2 x 1CBC: WBC 500 (3200-9800) RBC 3.01 (4.3-5.9) Hb 9.4 (14-18) Hct 27.3 (39-49) Plt. 7000 (150,000-450,000)


220

BUN 50 (5-20) Cr 3.2 (0.6-1.2)Hemoculture: P. aeruginosaeProblem List : 1. CVA 2. Dyslipidemia 3. Pancytopenia 4. Sepsis --> P. aeruginosae 5. Renal fn. abnormalCharcteristic of events :1. Leukopenia with sepsis: WBC ตํ่า P. aeruginosae ไข ออนเพลียมาก

สาเหตุอ่ืนที่อาจทําใหเกิดความผิดปกตินี้ : - Viral infection: HIV, rubella, varicella, influenza - Bacterial infection: typhoid fever - SLE - Rheumatoid arthritis - Immunosuppressive treatment - COPD - Urinary or biliary obstruction - Recent surgical operation - Drug - induced

2. Anemia: Hb ตํ่า ซีด ออนเพลีย สาเหตุอ่ืนที่อาจทําใหเกิดความผิดปกตินี้ : - Blood loss

- Nutritional def - Cancer - Endocrine def. (pituitary, adrenal, thyroid) - Chronic disease (renal, liver) - Drug - induced

3. Thrombocytopenia เกล็ดเลือดต่ํา มีจ้ําเขียวตามรางกาย สาเหตุอ่ืนที่อาจทําใหเกิดความผิดปกตินี้ : - Blood disorders


221

- Cancer - Liver disease - Bacterial / viral infection (HIV)

Timing ยาที่ใชกอนเกิดอาการ: Simvastation, TiclopidineSupporting literature - Tertiary literature --> No report with simvastatin - Primary & tertiary literature + WHO database: reports of blood dyscrasias & liver damageDechallenge - หยุด Ticlopidine --> WBC, RBC, Platelet เพิ่มข้ึน - ใช simvastatin ตอRechallenge ไมมีConclusion Ticlopidine - induced pancytopeniaPlan 1. ใหการรักษาแบบประคับประคองตามอาการ 2. ตรวจนับเม็ดเลือดทุก 1-2 สัปดาห ติดตอกัน 2 เดือน

3. ตรวจการทํางานของตับ ไต

กรณีที่ 2 ผูปวยชายไทย อายุ 55 ป มาพบแพทยดวยอาการปวดเหนือบริเวณหัวหนาว (suprapubic)และรูสึกแสบรอนเวลาถายปสสาวะlab.test Hgb 14.0 กรัม/เดซิลิตร(คาปกติ 12-16)

Hct 43.6% (คาปกติ 38-48%)WBC 7,500/มม.3 (คาปกติ 4,000-11,000)Reticulocyte 0.5% (คาปกติ 0.2-2.0%)ผลตรวจปสสาวะพบ WBC 20-50 per HPF และมี moderate bacteria

Dx: cystitis จาก benign prostatic hypertrophyผูปวยไดรับ cotrimoxazole double-strength 1x24 วันตอมา ผูปวยกลับมาพบแพทย มีอาการดีข้ึน แตรูสึกเหนื่อยและพบวาปสสาวะมีสีเขมคล้ํา

Lab test : Hgb 9.9 กรัม/เดซิลิตรHct 32.5%WBC 9,100/มม.3


222

Reticolocyte 11%Total bilirubin 3.8 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (คาปกติ <1.0)Direct bilirubin พบ WBC 0-5 per HPF ไมมี bacteria มีเลือด 4+ มี bilirubin และ

urobilinogen ใหผลบวกPE: scleral icterus และ mild tachycardia นอกจากนั้นปกติAssessment ผูปวยนี้เปนที่นาสงสัยวาเกิด sulfamethoxazole-induced hemolysis เนื่องจากมีภาวะพรองของเอนไซม G6PD

- Time course : asymptomatic hemolysis เร่ิมเกิด 1-4 วัน หลังจากใชยา- Characteristics : Hct ลด reticulocyte เพิ่ม ปสสาวะมีสีเขมคล้ํา indirect bilirubin เพิ่มข้ึน

มี scleral icterus- Cause : Cotrimoxazole เนื่องจากมีรายงานมากมายของการเกิด hemolysis จากการใช

sulfamethoxazole ในผูปวย G6PDการรักษา

หยุดยา cotimoxazole พยายามควบคุมใหผูปวยไดรับน้ําที่พอเพียงเพื่อใหมีปริมาณปสสาวะมากการปองกัน

แจงใหผูปวยทราบวามีภาวะพรองของเอนไซม G6PD และใหรายชื่อยาที่ไมควรใช เพื่อระมัดระวังมิใหเกิดภาวะ hemahysis อีก

กรณีที่ 3 ผูปวยชายอายุ 56 ป ไดรับการวินิจฉัยจากแพทยคร้ังนี้วาเปน mild hypertension ไดรับ HCTZ ขนาด 50 มิลลิกรัม/วัน 2 สัปดาหหลังจากการใชยา ไดรับการตรวจนับเม็ดเลือด ผลตรวจพบเกล็ดเลือดอยูในเกณฑปกติ 1 เดือน หลังจากใชยามาพบแพทยอีกครั้ง ผลการตรวจนับเม็ดเลือด พบเกล็ดเลือดลดลงเหลือ 78,000 /มม.3 ไมพบภาวะเลือดออกผิดปกติ การตรวจรางกายไมพบอาการแสดงที่ผิดปกติ เมื่อตรวจไขกระดูกพบวาจํานวน megakaryocytes ลดลง และไมพบสาเหตุอ่ืนๆ ที่ทําใหเกล็ดเลือดลดลงAssessment

ผูปวยรายนี้เกิดภาวะเกล็ดเลือดนอย (thrombocytopenia) จากการใช HCTZ- Time couse : ภาวะเกล็ดเลือดนอยเกิดหลังจากใชยา 1-4 สัปดาห- Characteristics: จํานวนเกล็ดเลือดลดลง megakaryocytes ลดลง แสดงวาเปน

nonimmune process (direct marrow suppession)- Cause : HCTZ เนื่องจากมีรายงานของการเกิดภาวะเกล็ดเลือดนอยจากการใช thiazide

diuretics รวมถึง furosemide ดวย


223

การรักษาหยุด HCTZ จํานวนเกล็ดเลือดจะกลับสูปกติภายใน 2 สัปดาหหลังหยุดยา ควรเฝาระวังภาวะ

เลือดออกผิดปกติดวย และพิจารณาเปลี่ยนไปใชยาลดความดันเลือดตัวอื่นที่เหมาะสมการปองกัน

บอกผูปวยใหหลีกเลี่ยงการใช HCTZ และแจงใหแพทยทราบวาเคยเกิดภาวะนี้

กรณีที่ 4 ผูปวยชายอายุ 62 ป มาพบแพทยดวยอาการเหนื่อยเพลียไมมีแรงเปนเวลา 1 เดือนPM: OsteoarthritisMedication : ไดรับ diclofenac 50 มิลลิกรัม 1x3 เปนเวลา 6 เดือน รวมกับ ASA 325 มิลลิกรัม prnPE: ซีด มีจ้ําเลือดตามรางกาย osteoarthritis นอกจากนั้นปกติ

Lab.test: Hgb 6.2 กรัม/เดซิลิตร(12-16)Reticulocyte 0.5% (0.2-2.0%)WBC 1,800 /มม.3, neutrophil 50%Platelet 35,000/มม.3

Assesmentสงสัยวาผูปวยเกิด aplastic amemia (AA) จากการใชยา แตจะตองพิจารณาหาสาเหตุอ่ืนๆ กอน

เชน การไดรับสารเคมี ประวัติครอบครัว ประวัติการใชยาในอดีต ฯลฯ ในผูปวยรายนี้ไมพบมีสาเหตุอ่ืนๆจึงคาดวาเกิด AA จากการใชยา diclofenac หรือ ASA

- Time course : เกิด AA หลังจากการใช diclofenac และ ASA- Characteristics: RBC, WBC, neutrophil และเกล็ดเลือดลด มีอาการซีด เหนื่อยเพลีย ไมมี

แรง มีจ้ําเลือด- Cause : ยาที่นาสงสัยมากที่สุดคือ diclofenac มีรายงานพบอุบัติการณของการเกิด AA จาก

diclofenac 6.8 รายตอประชากรลานคน (1:150,000) มีรายงานการเกิด AA จาก ASA บางแตนอย

การรักษา หยุดยา diclofenac และ ASA และใหการรักษาตามอาการ


224


1. บังอร ชมเดช. สรีรวิทยาของระบบไหลเวียน. กรุงเทพฯ : สํานักพิมพจุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย ; 2539.หนา 14–27.

2. วรวรรณ ตันไพจิตร. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G-6-PD) deficiency. ใน :ธานินทร อินทรกําธรชัย. โลหิตวิทยาในเวชปฏิบัติ. กรุงเทพฯ : สมาคมโลหิตวิทยาแหงประเทศไทย ,2542. หนา 113–122.

3. อภิชัย ลีละศิริ และ ถนอมศรี ศรีชัยกุล. Megaloblastic anemia. ใน : ธานินทร อินทรกําธรชัย.โลหิตวิทยาในเวชปฏิบัติ. กรุงเทพฯ : สมาคมโลหิตวิทยาแหงประเทศไทย , 2542. หนา 101–112.

4. วิเชียร มงคลศรีตระกูล. Drug induced platelet disorders. ใน : ธานินทร อินทรกําธรชัย.โลหิตวิทยาในเวชปฏิบัติ. กรุงเทพฯ : สมาคมโลหิตวิทยาแหงประเทศไทย , 2542. หนา 196–203.

5. Jackson GH, Cavet J and Proctor SJ. Disorders of blood cells and haemostasis Part 1Disorders of blood cells. In : Davies DM, Ferner RE, De Glanville H. Textbook ofAdverse Drug Reactions 5th ed. London : Chapman & Hall Medical , 1998. p.732–746.

6. Johns TE and Harbilas JW. Drug-Induced Hematologic Disorders. In : DiPiro JT, TalbertRL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. (Eds). Pharmacotherapy : APathophysiologic Approach 4thed. Stamford,CT : Appleton & Lange, 1999. p.1584-1596.

7. McMurray M. Blood disorders. In : Lee A. Adverse Drug Reactions. London : Pharmaceutical Press, 2001. p.177-193.

8. Reilly JT and Cawley JC. Haematological disease. In : Oxford J (editor). Medicine.London : Blackwell Sciences ;1996. p. 11.1-11.10.

9. Sasich LD and Sukkari SR. Drug-Induced Blood Disorders. In : Koda-Kimble MA andYoung LY. Applied Therpeutics : The Clinical Use of Drug 7th ed. Baltimore MD : Lippincott Williams & Wilkins 2001. p. 85-1 – 85-21.

10. Solal-Celigny P. Abnormal hematologic values. In : Be’nichou C. Adverse Drug Reactions :A Practical Guide to Diagnosis and Management. Chichester : John Wiley & Sons, 1994. p.13-30.

11. Wood JC, Carey PJ and Proctor SJ. Disorders of blood cells and haemostasis Part 2Disorders of haemostasis. In : Davies DM, Ferner RE, De Glanville H. Textbook ofAdverse Drug Reactions 5th ed. London : Chapman & Hall Medical , 1998. p.747–757.

225

อาการไมพึงประสงคจากยาตอดุลกรด-ดาง

เภสัชกรหญิง อรวรรณ ศิริประกายศิลปอาจารย ธิติมา วัฒนวิจิตรกุล

าวะผิดปกติของดุลกรด-ดางเปนภาวะที่พบบอย และมักเปนปญหาที่รุนแรง บางครั้งเปนภาวะฉุกเฉินที่มีผลตอการเจ็บปวยและการตาย ความรูดานสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา

ของดุลกรด-ดางจะชวยใหเขาใจความผิดปกติที่เกิดขึ้น และสามารถรักษาไดถูกตองทันทวงที

1. สรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา

ส่ิงที่รบกวนดุลกรด-ดาง อาจมีสาเหตุจากความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม หรือความผิดปกติในการหายใจ หรือจากทั้งสองสาเหตุผสมกัน ในคนปกติ pH ของเลือดแดง (arterial blood) มีคาอยูระหวาง 7.35-7.45 (นิยมใชคาเฉลี่ย 7.4) ซึ่งเปนระดับปกติที่เซลลในรางกายสามารถทํางานไดอยางมีประสิทธิภาพ pH ของเลือด อาจไมบงชี้ถึง pH ของบริเวณอื่นๆ ในรางกาย เชน pH ในเซลล ภายใน cerebrospinal fluid และบนพื้นผิวกระดูก ซึ่งการเปลี่ยนแปลง pH ของบริเวณดังกลาว อาจไมสงผลถึง pH ของเลือด

pH ของเลือดมีความสําคัญอยางมากตอการวินิจฉัยภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง เมื่อรางกายมีกรดหรือดางเพิ่มข้ึนหรือลดลง รางกายจะพยายามรักษาระดับ pH ในเลือดใหใกลเคียงปกติมากที่สุด โดยอาศัยระบบที่สําคัญ 3 อยาง ไดแก

1. ระบบบัฟเฟอร (Buffering system)2. การชดเชยทางการหายใจ (Respiratory compensation)3. การชดเชยทางไต (Renal compensation)

ระบบบัฟเฟอร (Buffering system)บัฟเฟอร (buffer) เปนสารที่สามารถรับและใหไฮโดรเจนซึ่งจะชวยลดผลการเปลี่ยนแปลง pH ที่

เกิดขึ้นเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงความเขมขนของไฮโดรเจนอิออนในเลือด ระบบบัฟเฟอรจะตานการเปลี่ยนแปลง pH ของรางกายที่เร็วที่สุด เกิดขึ้นภายใน 10-15 นาที ระบบบัฟเฟอรในรางกายมีทั้งภายในเซลลและภายนอกเซลล ระบบบัฟเฟอรภายนอกเซลลมี 2 ประเภท คือ

1. Bicarbonate buffer หรือ Carbonic acid/bicarbonate (H2CO3/HCO3-) buffer

ภ

บทท่ี 9 อาการไมพึงประสงคจากยาตอดุลกรด-ดาง

226

2. Nonbicarbonate buffer ไดแก phosphate hemoglobin และ proteinทั้งสองระบบอาจเขียนในรูปสมการเคมีไดดังนี้

Bicarbonate buffer systemHCO3

- + H+ H2CO3 CO2 (dissolved) + H2O

CO2 (gas)Nonbicarbonate buffer system

H+ + Buf HBuf

หมายเหตุ: เอนไซม carbonic anhydrase มีอยูในเม็ดเลือดแดง เนื้อเยื่ออื่นๆ และ renal tubular cell

Bicarbonate buffer เปนระบบบัฟเฟอรที่มีความสําคัญที่สุดในรางกาย เนื่องจากในสารน้ํานอกเซลล (extracellular fluid; ECF) มีปริมาณไบคารบอเนตมากกวาระบบบัฟเฟอรอ่ืนๆ สามารถใหคารบอนไดออกไซดไดไมจํากัด และเนื่องจากมีคารบอนไดออกไซดเปนองคประกอบ ทําใหระบบนี้เปนระบบเปด คารบอนไดออกไซดที่อยูในเลือด (dissolved CO2) สามารถถูกขจัดออกไดโดยการหายใจ นอกจากนี้แลวคารบอนไดออกไซดยังสามารถแพรผานเยื่อหุมเซลลได ทําใหเกิดผลของการตานการเปลี่ยนแปลง pH ภายในเซลลข้ึนไดอยางรวดเร็ว

ความสัมพันธระหวาง pH ของเลือดกับ bicarbonate buffer system สามารถแสดงไดดวยHenderson-Hasselbach equation ดังนี้

เมื่อ pK = negative log ของคาคงที่การแตกตัวของกรดคารบอนิก มีคาเทากับ 6.1[HCO3

- ]= ความเขมขนของไบคารบอเนตในเลือด หนวยเปน mEq/L[H2CO3]= ความเขมขนของกรดคารบอนิกในเลือด หนวยเปน mEq/L

carbonic anhydrase

……………..….(1)

pH = pK + log

= pK + log

[base] [acid][HCO3

- ][H2CO3]


24 mmol/L0.03(40 mmHg)

เนื่องจากกรดคารบอนิกมีอยูในเลือดในปริมาณต่ํามากเมื่อเทียบกับปริมาณคารบอนไดออกไซดที่อยูในเลือด (ประมาณ 1:400) และเนื่องจาก กรดคารบอนิกสมมูลกับคารบอนไดออกไซดที่อยูในเลือดในการคํานวณคา pH จึงนิยมวัด คารบอนไดออกไซดที่อยูในเลือดในรูปของ arterial partial pressureของคารบอนไดออกไซด (PaCO2) แทนกรด บางครั้งจึงเรียกคารบอนไดออกไซดวา Volatile acid คาของPaCO2 มีหนวยเปน mmHg จึงตองมีคาสัมประสิทธิ์การละลาย (solubility coefficient) เทากับ 0.03 มาคูณเพื่อเปลี่ยนหนวยเปน mEq/L เมื่อแทนคาดังกลาว จะไดสมการดังนี้

ในภาวะปกติ ไตจะรักษาระดับ [HCO3- ] ไวที่ประมาณ 24 mEq/L ในขณะที่ปอดจะควบคุม

PaCO2 ไวที่ประมาณ 40 mmHg เมื่อแทนคาดังกลาวลงในสมการที่ 2 จะไดคา pH ปกติของเลือด ดังนี้

pH = 6.1 + log = 7.4

จาก Henderson-Hasselbach equation แสดงใหเห็นความสัมพันธที่สําคัญระหวางตัวแปร 3 ตัวไดแก pH ความเขมขนของไบคารบอเนต และ PaCO2 อาจเขียนใหอยูในรูปที่เขาใจงายโดยละคา pK และlog ไดดังนี้

นั่นคือ คา pH มีความสัมพันธกับอัตราสวนระหวหรือกลาวคือ ถาคาอัตราสวนระหวาง [HCO3

- ]/.03 PaCเทากับ 7.4 คงที่ ไมวาคา [HCO3

- ] หรือคา PaCO2 เปนเทาใไบคารบอเนต บางครั้งอาจเรียกวาเปน metabol

คารบอเนตถูกควบคุมโดยกลไกการชดเชยทางไต ภาวะผิดแปลงความเขมขนของไบคารบอเนตเปนกระบวนการปฐมภูมacidosis หรือ metabolic alkalosis สวนการชดเชยทาcomponent) และ ภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง ที่เกิดจากกภูมิ จะเรียกวา respiratory acidosis หรือ respiratory alkaจนทําใหคา pH ผิดปกติไป รางกายจะตอบสนองโดยปรับ

pH = 6.1 + log [HCO3- ]

0.03(PaCO2)..……………….(2)

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

..……………….(3)

227

าง ความเขมขนของไบคารบอเนตกับ PaCO2

O2 มีคาเปน 20:1 คงที่ pH ในเลือดจะมีคาดก็ตาม

ic component เนื่องจากปริมาณของไบ-ปกติของดุลกรด-ดาง ที่เกิดจากการเปลี่ยนิ (primary process) จะเรียกวา metabolicงการหายใจ จะควบคุม PaCO2 (respiratoryารเปลี่ยนแปลง PaCO2 เปนกระบวนการปฐมlosis ในกรณีที่ไบคารบอเนตเปลี่ยนแปลงPaCO2 เพื่อใหมี pH ใกลเคียงปกติมากที่สุด


228

นั่นคือ ผูปวยมีการเปลี่ยนแปลงความเขมขนของไบคารบอเนตเปนกระบวนการปฐมภูมิ และมีการเปลี่ยนแปลง PaCO2 เปนกระบวนการชดเชย (compensation process) หรือคือ ผูปวยมีภาวะ metabolicacidosis หรือ metabolic alkalosis รวมกับการชดเชยทางการหายใจ (respiratory compensation) นั่นเอง คาปกติของ pH, HCO3

- และ PaCO2 แสดงไวในตารางที่ 9.1

ตารางที่ 9.1 คาปกติของ pH, HCO3- และ PaCO2 และภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางที่เกิดขึ้น

ตัวแปร Primary disorder คาปกติ Primary disorderpH Acidemia 7.35 - 7.45 AlkalemiaHCO3

- mEq/L Metabolic acidosis 22 - 26 Metabolic alkalosisPaCO2 mmHg Respiratory alkalosis 35 - 45 Respiratory acidosis

หมายเหตุ: คําวา acidemia และ alkalemia หมายความถึง ภาวะความเปนกรด-ดางของเลือดในหลอดทดลอง (in vitro)เทานั้น ตางจากคําวา acidosis และ alkalosis ซึ่งแสดงถึงกระบวนการทางกายภาพที่เกิดขึ้นในรางกายผูปวย

จากตารางที่ 9.1 ถาผูปวยมีคา pH 7.5 HCO3- 22 mEq/L และ PaCO2 29 mmHg อาจบอกไดวา ผู

ปวยมีภาวะ respiratory alkalosis เนื่องจากมี PaCO2 ตํ่าเปนกระบวนการปฐมภูมิ ในทํานองเดียวกัน ถาผูปวยมีคา pH 7.25 HCO3

- 26 mEq/L และ PaCO2 60 mmHg ก็อาจบอกไดวา ผูปวยมีภาวะrespiratory acidosis ทั้งนี้การวินิจฉัยภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง ตองพิจารณา ประวัติผูปวย ผลการตรวจรางกาย คาของอิเล็กโทรไลตในเลือด และคาทางหองปฏิบัติการอื่น ๆ ที่เกี่ยวของรวมดวย pH ของเลือดเพียงอยางเดียวไมสามารถระบุได ตัวอยางเชน ถาผูปวยมีคา pH ตํ่า อาจแสดงถึงผูปวยมีภาวะacidosis อยางเดียว หรือ acidosis รวมกับ alkalosis ก็ได (mixed acid-base disorders)

การชดเชยทางการหายใจ (Respiratory compensation)การชดเชยทางการหายใจแมจะเกิดขึ้นคอนขางรวดเร็วแตตองใชเวลา 12-24 ชั่วโมง จึงจะทํางาน

ไดเต็มที่ การหายใจจะควบคุมระดับ PaCO2 ในเลือด โดยที่คารบอนไดออกไซดที่ถูกผลิตออกมาจะกระจายออกจากเนื้อเยื่อเขาสูหลอดเลือดฝอยที่ปอด (pulmonary capillary) ออกไปที่ alveoli แลวถูกกําจัดออกจากรางกาย ระบบการหายใจจะถูกควบคุมโดย

1. Peripheral chemoreceptors ที่ carotic arteries และ aorta ซึ่งจะถูกกระตุนโดยภาวะตางๆ เชน arterial acidosis, hypercapnia และ/หรือ hypoxia

2. Central chemoreceptors ที่ medulla ซึ่งจะถูกกระตุนเมื่อ cerebrospinal fluid มีภาวะ acidosis หรือมี PaCO2 เพิ่มข้ึน


229

การกระตุน chemoreceptors เหลานี้จะทําใหมีการสงสัญญาณไปกระตุนศูนยควบคุมการหายใจ ที่ medulla เพื่อเพิ่มความถี่ และความลึกของการหายใจ เปนผลใหการขับ CO2 เพิ่มข้ึน

การชดเชยทางไต (Renal compensation)เปนกลไกในการควบคุมดุลกรด-ดาง ที่ชาที่สุดของรางกาย ใชเวลา 3-5 วัน ไตมีสวนในการ

ควบคุมดุลกรด-ดางในรางกาย ดวย 2 กลไกที่สําคัญ ไดแก1. การดูดกลับไบคารบอเนต (HCO3

- )HCO3

- ประมาณวันละ 4,000 mEq ที่ถูกกรองผาน glomerular filtrations มาอยูใน renal tubular fluid จะถูกดูดซึมกลับโดย proximal tubule ประมาณ 85% สวนอีก 15% ถูกดูดซึมกลับโดย distal tubule

2. การขับกรด (H+) ออกจากรางกายHCO3

- ที่ผานการกรองจะจับกับ H+ จาก H2CO3 ซึ่งเอนไซม carbonic anhydrase จะเรงปฏิกิริยาในการเปลี่ยน H2CO3 เปน CO2 และ H2O โดย CO2 ที่เกิดขึ้นจะถูกดูดกลับจาก renal tubule lumen เขาไปในเซลล แลวจับกับ H2O เพื่อสราง H2CO3 ที่จะมีการแตกตัวในเซลลเปน H+ + HCO3

- จากนั้น H+ ผานเขาไปใน cell membrane แลวเขาไปใน tubule lumen ซึ่งถา H+ จับกับ hydrogen monophosphate (HPO4

2-) หรือ ammonia จะถูกขับออกทางปสสาวะในรูป H2PO4- หรือ ammonium (NH4

+) อันเปนสวนหนึ่งของขบวนการขับกรดออกจากรางกาย

2. การประเมินภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง

ดังที่ไดกลาวมาแลวขางตน คําวา acidosis หรือ alkalosis เปนผลจากกระบวนการทางกายภาพที่เกิดขึ้นในรางกายผูปวย ภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางแตละชนิดจะมีสาเหตุจากภาวะผิดปกติของ รางกายอยางใดอยางหนึ่งหรือมากกวาหนึ่งอยางรวมกัน เชน metabolic acidosis จาก diabetic ketoacidosis หรือ metabolic alkalosis จากการใชยาขับปสสาวะ เปนตน นั่นคือการวินิจฉัยภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง เปรียบเหมือนการวินิจฉัยวาผูปวย “มีไข” หรือ “มีภาวะเลือดจาง” จําเปนตองหาสาเหตุของการเกิดภาวะดังกลาวเพื่อใหสามารถวางแผนการรักษาไดถูกตอง เครื่องมือเบื้องตนในการประเมินภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง ไดแก คากาซในเลือดแดง (arterial blood gas; ABG) ระดับอิเล็กโทรไลตในซีร่ัม การตรวจรางกาย ประวัติการใชยา ประวัติความเจ็บปวยของผูปวย และภาวะทางคลินิกของผูปวย การประเมินภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางอาจจําแนกเปนขั้นตอน ได ดังนี้


230

1. พิจารณาประวัติความเจ็บปวยของผูปวยและผลการตรวจรางกายการซักประวัติประกอบกับการตรวจรางกาย อาจชวยบงบอกถึงภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง

(ตารางที่ 9.2) ตัวอยางเชน ผูปวยที่มีอาการของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังมักมีภาวะ respiratory acidosisรวมดวยเนื่องจากมีการคั่งของ CO2 หรือผูปวยโรคกระเพาะอาหารและลําไสอักเสบ (gastroenteritis) ที่มาดวยอาการทองเสียมักอาจมีภาวะ metabolic acidosis เนื่องจากมีการสูญเสียสารน้ําซึ่งมี HCO3

-

เปนตน

ตารางที่ 9.2 ภาวะผิดปกติและยาที่ทําใหเกิดภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางMetabolic Respiratory

ภาวะผิดปกติและยา Acidosis Alkalosis acidosis AlkalosisSepsisภาวะไตวายภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ําภาวะหัวใจหยุดเตนภาวะหมดสติภาวะความดันเลือดต่ําการอาเจียน, ใสทอดูดกระเพาะอาหารภาวะทองรวงการใสทอระบายลําไส/ทางเดินน้ําดีภาวะตับเส่ือมสมรรถภาพหลังจากดื่มสุรามากๆภาวะพิษจาก methanolภาวะ ketoacidosis จากเบาหวานการอุดกั้นทางเดินหายใจภาวะเอ็มโบลิสมที่ปอดโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังผูปวยตั้งครรภยาขับปสสาวะยาตาน carbonic anhydraseAmphotericin BSalicylate เกินขนาดยานอนหลับเกินขนาด


231

2. พิจารณาผลการวิเคราะหทางหองปฏิบัติการ2.1 คาอิเล็กโทรไลตในเลือดดํา ไดแก คาความเขมขนของไบคารบอเนตในเลือด anion gap และคา

ความเขมขนของโพแทสเซียมในเลือด- คาความเขมขนของไบคารบอเนตในเลือด (คาปกติ 24-30 mEq/L; SI unit = 24-30 mmol/L)ผูปวยที่เขารับการรักษาในโรงพยาบาลสวนใหญมักจะไดรับการตรวจวัดคาไบคารบอเนต เนื่อง

จากเปนอิเล็กโทรไลตตัวหนึ่งที่ตองตรวจวัดเปนประจํา คาไบคารบอเนตที่วัดจากเลือดดํา (Venous HCO3-)

มักเรียกวา total CO2 ซึ่งประกอบดวย HCO3- กับ dissolved CO2 ดังนั้นคาไบคารบอเนตที่วัดจาก

เลือดดํานี้จึงมีคาสูงกวาคาไบคารบอเนตที่วัดจากเลือดแดง (Arterial HCO3-) ที่คํานวณไดจาก

Henderson-Hasselbach equation คาปกติของไบคารบอเนตขางตนจึงแตกตางจากคาในตารางที่ 9.1- คา anion gap (คาปกติ 12 + 4 mEq/L)

ปกติในรางกายจะมี ความเขมขนของอิออนที่มีประจุลบทั้งหมด เทากับอิออนที่มีประจุบวกทั้งหมดเพื่อทําใหเกิดความเปนกลางทางไฟฟา โดยที่มีความเขมขนของอิออนที่มีประจุลบที่วัดไมได (unmeasured anion) มากกวา อิออนที่มีประจุบวกที่วัดไมได (unmeasured cation) เสมอ

anion gap คือ คาความแตกตางระหวางความเขมขนของอิออนที่มีประจุลบที่วัดไมได กับความเขมขนของอิออนที่มีประจุบวกที่วัดไมได ที่อยูในสารน้ํานอกเซลล คา anion gap นี้ หาไดโดยออมจากความแตกตางระหวางความเขมขนของอิออนที่มีประจุบวกที่วัดได (measured cation) ไดแก โซเดียม (Na+) และโพแทสเซียม (K+) กับ ความเขมขนของอิออนที่มีประจุบวกที่วัดไมได (measured anion) ไดแก คลอไรด (Cl-) และ ไบคารบอเนต (HCO3

-) แตเนื่องจากความเขมขนของโพแทสเซียมมีคาต่ําและมีคาคอนขางคงที่จึงไมนํามาใชในการคํานวณ anion gap จึงคํานวณไดดังนี้

สําหรับการประเมินภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง การคํานวณ anion gap อาจชวยบงชี้สาเหตุการเกิด metabolic acidosis เนื่องจาก metabolic acidosis สามารถจําแนกสาเหตุได 2 กลุม คือ elevated anion gap กับ normal anion gap metabolic acidosis สําหรับ elevated anion gap metabolic acidosis เปนผลมาจากรางกายมีการผลิตกรดอินทรีย เชน lactic acid มากขึ้น ซึ่งจะถูก บัฟเฟอรโดยไบคารบอเนต ทําใหความเขมขนของไบคารบอเนตลดลง และมีอิออนที่มีประจุลบที่วัดไมได เชน lactate มาแทนที่ anion gap จึงมีคามากขึ้น สาเหตุของ elevated anion gap metabolic acidosisที่พบบอย ไดแก MULEPAK ซึ่งยอมาจาก

Methanol and other alcohols ingestionUremia (renal failure)

anion gap = [Na+] - ([Cl-] + [HCO3- ])


232

Lactic acidosisEthylene glycol ingestionParaldehyde ingestionAspirin intoxicationKetones (starvation, alcoholic and diabetic ketoacidosis)สวน normal anion gap metabolic acidosis เปนผลมาจากมีการแทนที่ไบคารบอเนตที่ลดลง

ดวยคลอไรด ทําใหมีคา anion gap ปกติ จึงอาจเรียกวา Hyperchloremic metabolic acidosis สาเหตุของ normal anion gap metabolic acidosis ที่มีภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํารวมดวย ไดแก ทองเสีย หรือ การใชยาตาน carbonic anhydrase เปนตน สวนสาเหตุของ normal anion gap metabolic acidosis ที่มีภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงรวมดวย ไดแก การใชยาขับปสสาวะชนิดกักโพแทสเซียม (Potassium-sparing diuretics) เปนตน

- คาความเขมขนของโพแทสเซียมในเลือด (คาปกติ 3.5-5.0 mEq/L)

2.2 คากาซในเลือดแดง ไดแก pH HCO3- และ PaCO2 (คาปกติ แสดงไวในตารางที่ 9.1)

การวัดกาซในเลือดทําเพื่อกําหนดความตองการออกซิเจนของผูปวยและบงถึงภาวะกรด-ดาง ในภาวะปกติพบวาไมมีความแตกตางอยางมีนัยสําคัญระหวาง pH ของคากาซในเลือดแดงและของคากาซในหลอดเลือดดํา (mixed venous blood) คากาซในเลือดแดงจะใหขอมูลเกี่ยวกับการทํางานของปอดวาสามารถฟอกเลือดไดดีเพียงใด ซึ่งควรนําคากาซในเลือดแดงมาใชมากกวาคากาซของเลือดในหลอดเลือดดํา เนื่องจากคากาซของเลือดในหลอดเลือดดํา จะเปลี่ยนแปลงเมื่อมีการติดเชื้อ การออกกําลังกาย หรือมีภาวะ hypoperfusion

ภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางที่เกิดขึ้นทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงของคากาซในเลือดแดง และมีการปรับชดเชยตางๆ ดังแสดงในตารางที่ 9.3 และเมื่อมีภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางเกิดขึ้นจะสามารถทํานายผลของกระบวนการชดเชยไดตามตารางที่ 9.4 ตัวอยางเชน ผูปวยภาวะ metabolic acidosis ที่มีคา HCO3

- 14 mEq/L (มีการลดลงจากคาปกติ 10 mEq/L) สามารถทํานายไดวา จะเกิดการชดเชยทางการหายใจ ทําใหคา PaCO2 จะลดลงจากคาปกติ 40 mmHg ประมาณ 10-14 mmHg นั่นคือจากกระบวนการชดเชยนี้ ผูปวยนาจะมีคา PaCO2 ประมาณ 26-30 mmHg และมีคา pH ประมาณ 7.29-7.35 (คํานวณจากสมการที่ 2) และถาไมมีกระบวนการชดเชยดังกลาว ผูปวยนาจะมี pH เพียง 7.17 เปนตน

สวนในกรณีของ respiratory acidosis หรือ alkalosis การเปลี่ยนแปลงของ PaCO2 จะถูกชดเชยโดยไตซึ่งเกิดขึ้นชา ดังนั้นความสามารถในการชดเชยใน acute respiratory disorder จึงไมสูงเทา chronic respiratory disorder ตัวอยางเชน ผูปวยภาวะ acute respiratory acidosis ที่มีคา PaCO2 60 mmHg สามารถทํานายไดวา จากการชดเชยทางไตจะทําใหคา HCO3

- เพิ่มข้ึนจากคาปกติเปน 26 mEq/L


233

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

pH ~ [HCO3- ]

PaCO2

และมีคา pH 7.26 แตถาเปนผูปวยภาวะ chronic respiratory acidosis ที่มีคา PaCO2 60 mmHg เทากัน สามารถทํานายไดวาจะมีคา HCO3

- เพิ่มข้ึนจากคาปกติเปน 32 mEq/L และมีคา pH 7.35 ซึ่งเกือบเทาคาปกติ เปนตน และถาผูปวยมีคา PaCO2 หรือ HCO3

- อยูนอกชวงของการชดเชยที่ทํานายไว แสดงวาผูปวยอาจเกิดภาวะ mixed acid-base disorder หรือการชดเชยที่เกิดขึ้นยังไมเพียงพอทั้งในแงปริมาณและเวลา

ตารางที่ 9.3 ภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางและกระบวนการชดเชยภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง Primary Event Compensation Event

Metabolic Acidosis

Metabolic Alkalosis

Respiratory Acidosis

Respiratory Alkalosis

หมายเหตุ: กระบวนการปฐมภูมิจะทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลง pH คอนขางมาก (แสดงดวยลูกศรขนาดใหญ) กระบวนการ ชดเชย (แสดงดวยลูกศรขนาดเล็ก) จะปรับอัตราสวนระหวาง [HCO3

-]/PaCO2 เพื่อให pH มีคาใกลเคียงปกติ

ตารางที่ 9.4 การตอบสนองชดเชยในภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางชนิดธรรมดาภาวะผิดปกติของ

ดุลกรด-ดางการชดเชยที่เกิดขึ้น* ระยะเวลา ขอจํากัด

Metabolic acidosis PaCO2 ลดลง 1.0 – 1.4 mmHgตอ HCO3

- ที่ลดลง 1 mEq/L12 – 24 ชั่วโมง PaCO2 ตองมีคา

ไมต่ํากวา 10 mmHgMetabolic alkalosis PaCO2เพิ่มขึ้น 0.5-1.0 mmHg

ตอ HCO3- ที่เพิ่มขึ้น 1 mEq/L

12 – 24 ชั่วโมง PaCO2 ตองมีคาไมเกิน 55 mmHg

Acute respiratory acidosis HCO3- เพิ่มขึ้น 0.1 mEq/L

ตอ PaCO2 ที่เพิ่มขึ้น 1 mmHg นาที HCO3

- ตองมีคาไมเกิน 30 mEq/L

Chronic respiratory acidosis HCO3- เพิ่มขึ้น 0.4 mEq/L

ตอ PaCO2 ที่เพิ่มขึ้น 1 mmHg 3 – 5 วัน HCO3

- ตองมีคาไมเกิน 45 mEq/L

Acute respiratory alkalosis HCO3- ลดลง 0.2 mEq/L

ตอ PaCO2 ที่ลดลง 1 mmHg นาที HCO3

- ตองมีคาไมต่ํากวา 18 mEq/L

Chronic respiratory alkalosis HCO3- ลดลง 0.4 – 0.5 mEq/L

ตอ PaCO2 ที่ลดลง 1 mmHg 3 – 5 วัน HCO3

- ตองมีคาไมต่ํากวา 12 mEq/L

* คิดจากคาปกติของ HCO3- = 24 mEq/L และ PaCO2 = 40 mmHg


234

3. ประเภทของภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง สาเหตุ และการรักษาภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง แบงเปน 4 ประเภทหลัก คือ

♦ Metabolic acidosis♦ Metabolic alkalosis♦ Respiratory acidosis♦ Respiratory alkalosis

3.1. Metabolic acidosisภาวะ metabolic acidosis เปนภาวะผิดปกติที่เกิดจากระดับไบคารบอเนตในเลือดลดลงเปน

กระบวนการปฐมภูมิ ทําใหคา pH ลดลง และเกิดการชดเชยทางการหายใจโดยลด PaCO2

พยาธิสรีรวิทยาเมื่อเลือดมีความเปนกรดเพิ่มข้ึน pH ของเลือดจะลดลง และมีความเขมขนของไบคารบอเนตใน

เลือดซึ่งเปนบัฟเฟอรที่สําคัญลดลง ภาวะนี้เกิดขึ้นจากผลของกรดอินทรียที่เพิ่มเขามาใน ECF (เชน lactic acid, ketoacids) หรือการสะสมของ endogenous acid (เชน phosphates, sulfates) เนื่องจากไตทําหนาที่บกพรอง การที่ความเขมขนของไบคารบอเนตลดลงอาจเปนผลจากการสูญเสียไบคารบอเนต เนื่องจากภาวะทองเสีย หรือเกิดจากการใหสารละลายที่ไมใชไบคารบอเนตเร็วเกินไป (dilutional acidosis)

ประเภทและสาเหตุของ metabolic acidosisยาอาจทําใหเกิดภาวะ metabolic acidosis โดยทําใหปริมาณกรดเพิ่มข้ึน ทําใหมีการสูญเสียไบ-

คารบอเนตเพิ่มข้ึน หรือรบกวนการกําจัดไฮโดรเจนอิออน ดังแสดงในตารางที่ 9.5ภาวะ metabolic acidosis แบงไดเปน 2 ประเภท ดังนี้1. normal anion gap metabolic acidosis หรือ hyperchloremic states เกิดขึ้นเมื่อ

ไบคารบอเนตที่สูญเสียจาก ECF ถูกแทนที่ดวยคลอไรด (Cl- )โดย anion gap มีคาคงที่ เชน- การสูญเสีย HCO3

- จากการรับประทาน cholestyramine ที่ใชในการรักษาภาวะ hypercholesteralemia cholestyramine เปน anion exchange resin แลกเปลี่ยน คลอไรดกับ endogenous bicarbonate ทําใหปริมาณไบคารบอเนตลดลง ภาวะทองเสีย pancreatic fistula, ureterosigmoidostomy, ileostomy, gastrointestinal disorders, laxative abuses

- การสูญเสีย HCO3- จากไต เนื่องจากภาวะ renal tubular acidosis, จากยากลุม

carbonic anhydrase inhibitors, potassium sparing diuretics


235

- การรบกวนการหลั่งไฮโดรเจนอิออน- การรับประทาน hydrochloric acid หรือ ammonium chloride

2. elevated anion gap metabolic acidosis เกิดขึ้นเนื่องจากมีการผลิต endogenous acid เพิ่มข้ึน ทําให HCO3

- ลดลง แต Cl- มีคาคงที่ เชน- ketoacidosis ในผูปวยเบาหวาน ขาดอาหาร หรือติดสุรา- ภาวะไตวาย (เฉียบพลัน หรือ เร้ือรัง)- lactic acidosis จากยา metformin และ phentermine จากภาวะช็อก ภาวะเลือดจาง

อยางรุนแรง (severe anemia) ภาวะหัวใจวายแบบมีเลือดคั่ง (congestive heart failure) และ alcohol abuses

อุบัติการณของการเกิดภาวะ lactic acidosis จาก phentermine อยูในชวง 0.25-1 ราย ตอผูปวย 1,000 รายตอป ซึ่งสูงกวาอุบัติการณเกิดจาก metformin 10-20 เทา ต้ังแตปค.ศ. 1970 หลายประเทศไดถอนทะเบียนยานี้เนื่องจากอาการไมพึงประสงคนี้

อุบัติการณของการเกิดภาวะ lactic acidosis จาก metformin อยูในชวง 0.01-0.08 (เฉลี่ย 0.03) ราย ตอผูปวย 1,000 รายตอป และมีอัตราตายเนื่องจากภาวะ lactic acidosis ประมาณ 50% metformin ขับถายออกทางปสสาวะในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง ดังนั้นการใชยานี้ในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรองจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะ lactic acidosis

- ไดรับสารพิษ เชน methanol, ethylene glycol, ไดรับ salicylate เกินขนาดsalicylate เกินขนาด อาจเกิดจากการรับประทานแอสไพริน การรับประทาน

methyl salicylate และการดูดซึมผานทางผิวหนัง ทําใหเกิดภาวะ respiratory alkalosisโดยการกระตุนการหายใจที่ศูนยควบคุมการหายใจ และถาผูปวยมีอาการหนักจะเกิดภาวะ metabolic acidosis ตามมา ในผูใหญภาวะพิษจาก salicylate มักทําใหเกิด respiratory alkalosis ในขณะที่เด็กและทารกจะพบ metabolic acidosis เดนกวา การรักษาภาวะพิษจาก salicylate ทําโดยเพิ่มการกําจัดยาออกจากรางกายดวยการทําใหปสสาวะเปนดาง หรือใชวิธี hemodislysis

- myoglobinuric acute renal failure เนื่องจาก rhabdomyolysis


236

ตารางที่ 9.5 ยาที่อาจเปนสาเหตุใหเกิดภาวะ metabolic acidosisnormal anion gap metabolic acidosis elevated anion gap metabolic acidosis

♦ Biguanides♦ แอลกอฮอล: ethanol, methanol, ethylene

glycol, propylene glycol, benzyl alcohol,diethylene glycol

♦ Polyhydric sugar: fructose, sorbitol,Xylitol

♦ Salicylate♦ Paracetamol

♦ ทําใหเสียไบคารบอเนตจากระบบทางเดินอาหาร: cholestyramine, laxatives,purgatives

♦ ทําใหเสียไบคารบอเนตทางไต (type 2 renaltubular acidosis): arginine hydrochloride,carbonic anhydrase inhibitors,gentamicin, mercaptopurine, methyl-3-chromone, sulphanilamide, tacrolimus,valproic aid, tetracycline ที่หมดอายุ, โลหะหนัก (ตะกั่ว แคดเมียม ปรอท)

♦ ลดการกําจัดไฮโดรเจนอิออน (type 2 renaltubular acidosis): amiloride,amphotericin, analgesic abuse,cyclamate, cyclosporin, lithium, NSAIDs,toluene

♦ การรับประทานกรด: ammonium chloride,hydrochloric acid, L-arginine และ L-lysine

♦ อ่ืนๆ : β-agonist และ cathecolamine,sulphur, germanium, isoniazid, Lugol’siodine, nalidixic acid, niacin,nitroprusside anolog, paraldehyde,pentamidine, povidone-iodine, propionicacid derivatives (ibuprofen และfenoprofen), verapamil

อาการแสดงทางคลินิกของภาวะ metabolic acidosisผูปวยที่มีภาวะ metabolic acidosis จะมีอาการหายใจเร็วและลึก คลื่นไสอาเจียน ออนเพลีย และ

ปวดทอง ถา pH ของเลือดนอยกวา 7.2 ผูปวยจะมีอาการทางระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบทางเดินหายใจ และระบบประสาทสวนกลาง ดังแสดงในตารางที่ 9.6 เมื่อผูปวยมีภาวะ metabolic acidosis อาการแสดงแรกที่พบบอยคือ hyperventilation สวนผูปวยที่มีภาวะ acidosis อยางรุนแรง (pH < 6.8) จะหายใจลึกแบบ Kussmaul’s respirations


237

ตารางที่ 9.6 ผลไมพึงประสงคหลักของผูปวยที่มีภาวะ acidemia อยางรุนแรงระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบเมตาบอลิก

รบกวนการบีบตัวของกลามเนื้อหัวใจ เพิ่ม metabolic demandsArteriolar dilatation, venoconstriction ทําใหเกิด insulin resistancePulmonary vascular resistance เพิ่มข้ึน ลดการสังเคราะห ATPCardiac output, ความดันในหลอดเลือดแดง, ปริมาณเลือดที่ไปตับและไตลดลง

ยับยั้งขบวนการสลายไกลโคเจนแบบไมใช ออกซิเจน (anaerobic glycolysis)

Arrhythmia, ventricular fibrillation Hyperkalemiaแรงตานทานของหลอดเลือดสวนปลายลดลง เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดสวนปลาย ทําใหใบหนาแดง

เพิ่มการสลายโปรตีน

ระบบทางเดินหายใจ ระบบประสาทลดความแข็งแรงของกลามเนื้อที่ใชในการ หายใจ และทําใหกลามเนื้อลา

รบกวนการทํางานของระบบประสาทสวนกลาง ทําใหมีอาการซึม เชื่องชา หมดสติ

Hyperventilation, Dyspnea

การวินิจฉัยภาวะ metabolic acidosis1. พิจารณาประวัติความเจ็บปวยของผูปวย วามีโรคพื้นฐานที่อาจทําใหเกิด metabolicacidosis หรือไม (ดังตารางที่ 9.2 )2. พิจารณาอาการของผูปวย (ดูหัวขออาการแสดงทางคลินิกของภาวะ metabolic acidosis) ซึ่งมักเปนอาการที่ไมจําเพาะ สําหรับอาการแสดงที่คอนขางจําเพาะกับสาเหตุที่ทําใหเกิด metabolic acidosis เชน หายใจมีกลิ่น acetone ในผูปวยโรคเบาหวานที่มีภาวะ diabetic ketoacidosis, dehydration ในผูปวยที่ทองรวง, uremiaในผูปวยที่มีภาวะ severe renal insufficiency3. วิเคราะหผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ

- pH และ PaCO2ในเลือดแดงลดลง- ระดับไบคารบอเนตในเลือดต่ํากวา 15 mEq/L แตถาสูงกวา 15 mEq/Lตองแยกภาวะ

metabolic acidosis จากภาวะ respiratory alkalosis- ระดับโพแทสเซียมในซีร่ัมสูงขึ้น แตอาจปกติหรือตํ่าไดถาสาเหตุที่ทําใหเกิดภาวะ

metabolic acidosis นั้นๆ ทําใหเกิดการสูญเสียโพแทสเซียมไปดวย เชน ภาวะอุจจาระรวง, renal tubular acidosis, diabetic ketoacidosis, และการไดรับยาตาน carbonic anhydrase


238

- คา anion gap ปกติ หรือสูงขึ้น ซึ่งจะชวยบอกสาเหตุของ metabolic acidosis ได- pH ของปสสาวะ จะเปนกรดเสมอถาผูปวยมีภาวะกรด และถา pH ของปสสาวะมากกวา

6.1 ตองสืบคนวาเปน distal renal tubular acidosis หรือมีการติดเชื้อที่ทางเดินปสสาวะหรือไม

การรักษาภาวะ metabolic acidosischronic metabolic acidosis

ผูปวยที่มีระดับไบคารบอเนต 12-20 mEq/L และมี pH 7.20-7.40 อาจคอยๆ ปรับระดับไบคารบอเนตโดยใชเวลาเปนวันถึงเปนสัปดาห โดยใหรับประทานโซเดียมไบคารบอเนตหรือสารอี่นเมแทบอไลตเปนไบคารบอเนต เชน Shohl’s solution (sodium citrate/citric acid)acute metabolic acidosis

การวางแผนรักษาผูปวยที่มีอันตรายฉุกเฉินถึงชีวิต (ระดับไบคารบอเนต ≤ 8 mEq/L และ pH <7.2) ข้ึนกับโรคอื่นที่ผูปวยเปนอยู และภาวะทางหลอดเลือดและหัวใจของผูปวย การรักษาโรคหรือภาวะอื่นที่ผูปวยเปนอยู (เชน ketoacidosis, lactic acidosis) อยางมีประสิทธิภาพ จะชวยปรับระดับไบคารบอเนตไดในเวลาเปนชั่วโมง และอาจไมตองใหสารละลายดางเพื่อการรักษา สําหรับผูปวยที่มีภาวะhypercholremic acidosis (เชน เกิดจากภาวะทองเสีย) จะไมสามารถ regenerate ไบคารบอเนตได และการสรางไบคารบอเนตใหมโดยอาศัยการทํางานของไตอาจตองใชเวลาหลายวัน ดังนั้นผูปวยกลุมนี้มักตองใหการรักษาดวยสารละลายดางทางหลอดเลือด

การรักษาภาวะ metabolic acidosis ข้ึนกับสาเหตุและความรุนแรง โดยทั่วไปการรักษามี 2 วิธีคือ 1. รักษาสาเหตุที่ทําใหเกิดภาวะ metabolic acidosis เชน ภาวะช็อก ภาวะไตวาย ภาวะ diabetic ketoacidosis หรือหยุดยาที่เปนสาเหตุ ซึ่งถาเกิดความผิดปกติไมมาก รางกายจะสามารถปรับเองได แตถาความผิดปกติมีมากและผูปวยมีอาการรุนแรงอาจจําเปนตองใหสารละลายดาง

2. การใหดาง จะใหดางเมื่อไมสามารถรักษาหรือแกไขสาเหตุของภาวะ metabolic acidosis ได หรือผูปวยมีภาวะกรดรุนแรงมาก คือ มี pH ตํ่ากวา 7.2 หรือมีความเขมขนของไบคารบอเนตในซีร่ัมตํ่ากวา 15 mEq/L ซึ่งเปนภาวะฉุกเฉินทางอายุรศาสตรและอาจเปนสาเหตุใหผูปวยเสียชีวิต

วิธีการใหดางนิยมเลือกใช sodium bicarbonate เปนอันดับแรก เนื่องจากออกฤทธิ์ไดทันที ไมตองถูกเปลี่ยน

แปลงโดยตับ สารละลายดางอื่นๆ ที่อาจเลือกใช เชน sodium acetate, sodium lactate, tromethamine (THAM), carbicarb (sodium bicarbonate + sodium carbonate)


239

sodium bicarbonate ชนิดรับประทาน 1 เม็ด 650 มิลลิกรัม ใหไบคารบอเนต 8 mEq การใชควรเร่ิมดวย 1 กรัม วันละ 3 คร้ัง แลวคอยๆ เพิ่มขนาดยาจนไดระดับที่ตองการ

sodium bicarbonate ชนิดฉีด 7.5% 1 หลอด 50 มิลลิลิตร ใหไบคารบอเนต 50 mEq การใชใหละลาย 7.5 % sodium bicarbonate 50-150 มิลลิลิตร ลงในสารละลายเดกซโทรส (dextrose water) 1 ลิตร จะไดไบคารบอเนตความเขมขน 50-150 mEq/L

ก. ให sodium bicarbonate จนระดับไบคารบอเนตในซีร่ัมเปน 12-15 mEq/Lข. คํานวณปริมาณ sodium bicarbonate (NaHCO3) ที่ตองการจากสูตรตอไปนี้

โดย ปริมาณ NaHCO3 ที่ตองการ มีหนวยเปน mEqVd คือ รอยละของปริมาตรการกระจายตัวของ HCO3

- ตอน้ําหนักตัวผูปวยที่มีภาวะ acidosis รุนแรงเล็กนอยใช Vd = 0.5 ลิตร/กิโลกรัม ถารุนแรงมากอาจใช Vd = 1.0 ลิตร/กิโลกรัม

น้ําหนักตัว มีหนวยเปน กิโลกรัมระดับ HCO3

- ที่ตองการ มีหนวยเปน mEq/L มักใช 12-15 mEq/Lหลังจากคํานวณปริมาณ NaHCO3 ที่ตองการได ใหแบงใหเพียงครึ่งหนึ่งของปริมาณที่คํานวณได

กอน เนื่องจากอาจทําใหเกิดภาวะแทรกซอน ติดตามวัดระดับไบคารบอเนตเพื่อประเมินผลการรักษาหลังจากสิ้นสุดการให sodium bicarbonate แลวอยางนอย 30 นาที ไมแนะนําใหสารละลายดางทางหลอดเลือดจนคา pH เทากับ 7.4 ควรใหสารละลายดางทางหลอดเลือดจน pH อยูที่ 7.2

ค. ถาเปนกรณีเรงดวน พิจารณาให sodium bicarbonate ทางหลอดเลือดดํา ถาไมเรงดวนใหโดยการรับประทาน

ภาวะแทรกซอนจากการให sodium bicarbonateการเพิ่มระดับไบคารบอเนตในเลือดเร็วเกินไป อาจทําใหเกิดภาวะแทรกซอนจากการใชสารละลาย

ดาง ดังนี้1. เกิด tetany2. ทําใหเกิด transient hypokalemia เนื่องจากการให bicarbonate มากเกินไป ทําให

โพแทสเซียมกลับเขาเซลลมากและเร็วขึ้น อาจทําใหเกิดภาวะโพแทสเซียมต่ํา ซึ่งอาจเปนพิษตอหัวใจในกรณีที่ผูปวยเสียโพแทสเซียมมากอยูแลว (ระดับโพแทสเซียมลดลงประมาณ 0.6 mEq/L ตอการเพิ่มข้ึนของ pH 0.1 ยูนิต)

ปริมาณ NaHCO3 ที่ตองการ = (Vd * น้ําหนักตัว) (ระดับ HCO3- ที่ตองการ – ระดับ HCO3

- ที่วัดได)


240

3. หลังการรักษา acute acidosis จากการผลิต metabolic acid มากเกินไป (เชน lactic acidosis, diabetic ketoacidosis) อาจทําใหเกิด rebound metabolic alkalosis เนื่องจากเมแทบอลิซึมของ lactate และ ketone bodies ทําใหไดไบคารบอเนตออกมา

4. post treatment respiratory alkalosis หลังจากใหดางเขาไปแลว ผูปวยยังคงมี hyperventilationเนื่องจาก HCO3

- ที่ใหเขาไป ผานเขาสู blood brain barrier ไดชา ทําใหแกไขความเปนกรดของ cerebrospinal fluid ไดชา ในขณะที่คารบอนไดออกไซดที่เกิดจากการทําปฏิกิริยาของกรดกับ HCO3

- ในพลาสมา แพรผาน blood brain barrier เขาสู cerebrospinal fluid ไดเร็ว จึงทําใหภาวะกรดของ cerebrospinal fluid ยิ่งแกไดยาก จนเกิดเปน respiratory alkalosis

5. เพิ่มการสรางและสะสม lactic acid มากขึ้น เนื่องจากภาวะ overalkalinization ทําใหฮีโมโกลบินมี affinity ตอออกซิเจนมากขึ้น การปลอยออกซิเจนจากฮีโมโกลบินไปยังเนื้อเยื่อตางๆ ลดลง

6. ทําใหปริมาณโซเดียมและน้ําเกิน เกิด hypernatremia และ hyperosmolarity ตามมา7. ปริมาณ ionized calcium ลดลง ทําใหการบีบตัวของกลามเนื้อหัวใจลดลง

3.2. Metabolic alkalosisภาวะ metabolic alkalosis เปนภาวะผิดปกติที่เกิดจากระดับไบคารบอเนตในเลือดเพิ่มข้ึนเปน

กระบวนการปฐมภูมิ ทําใหคา pH เพิ่มข้ึน และเกิดการชดเชยทางการหายใจโดยเพิ่ม PaCO2

พบ 33-51% ของผูปวยที่พักรักษาในโรงพยาบาลและเกิดภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดาง

พยาธิสรีรวิทยาเมื่อความเขมขนของ HCO3

- ใน tubular fluid มากเกินกวา threshold ของไตในการควบคุมระดับ HCO3

- ในเลือด ไตจะลดการดูดกลับ HCO3- และ ขับ HCO3

- สวนเกินออกทางปสสาวะ ซึ่งถาไตทํางานไดอยางเหมาะสม HCO3

- สวนเกินจะถูกขับออกอยางรวดเร็วและภาวะ metabolic alkalosis จะไมเกิดขึ้นเมื่อระดับ HCO3

- สูงขึ้นระบบบัฟเฟอรจะมีการตอบสนองทันที มีการเคลื่อนที่ของไฮโดรเจนอิออนในเซลลไปยังสารน้ํานอกเซลล โดยการแลกเปลี่ยนกับโพแทสเซียมและโซเดียม แตระบบนี้มีขีดจํากัดในการปองกันภาวะที่เปนอันตรายถึงแกชีวิตเนื่องจากการเปลี่ยนแปลง pH นอกเซลล ตอมารางกายจะมีการตอบสนองตอภาวะ metabolic alkalosis โดยการชดเชยทางการหายใจจะเกิดขึ้นภายในเวลาเปนชั่วโมง เมื่อ chemoreceptors สวนกลางและสวนปลายตอบสนองตอการที่ pH เพิ่มข้ึน ซึ่ง HCO3

- ที่เพิ่มข้ึน 10 mEq/Lจะทําให PaCO2 เพิ่มข้ึน 6-7 mmHg และ PaCO2 จะเพิ่มไดถึง 50-60 mmHg


241

สาเหตุของภาวะ metabolic alkalosisเกิดจากความผิดปกติที่ทําใหไตมีความสามารถในการดูดกลับและขับ HCO3

- ลดลง หรือเกิดจากความผิดปกติที่ทําใหระดับ HCO3

- ในเลือดสูงขึ้น แบงสาเหตุได 3 อยาง1. การสูญเสียไฮโดรเจนอิออน

ทางระบบทางเดินอาหาร เชน อาเจียน ไดรับยาที่กระตุนใหเกิดการอาเจียน (เชน cisplatin ซึ่งเปนยาเคมีบําบัดที่ทําใหเกิดการอาเจียนอยางรุนแรง) การไดรับดวยยาลดกรดเปนเวลานาน เชน แมกนีเซียมไฮดรอกไซดโดยเฉพาะสูตรที่มี cation exchange resin (เชน sodium polystyrene sulphonate) ผสมอยู

ทางไต เชน ภาวะที่มีการทํางานของ mineralocorticoid มากเกินไป ไดรับยาขับปสสาวะ ไดรับยา carbenicillin และอนุพันธอ่ืนๆ ของยากลุมเพนนิซิลลิน ไดรับยาที่มีฤทธิ์คลาย mineralocorticoid เชน carbenoxolone2. การคั่งของไบคารบอเนตในรางกาย เนื่องจาก

ไดรับ HCO3- หรือผลจากการให sodium bicarbonate มากเกินไป เพื่อรักษาภาวะ

metabolic acidosisไดรับสารที่ถูกเปลี่ยนเปน HCO3

- ไดในรางกาย เชน lactate, citrate, acetate หรือ gluconate

massive blood transfusion และ plasma protein infusion ซึ่ง plasma protein มี acetate ประกอบเปนสวน ถึง 40-50 mEq/L

milk-alkali syndrome3. การดึงไฮโดรเจนอิออนเขาในเซลล เชน

ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ําการเริ่มใหอาหารอีกครั้ง (refeeding) หลังจากงดอาหารเปนเวลานาน

ประเภทของ metabolic alkalosisแบงเปน 3 ประเภท ไดแก

1. ภาวะ metabolic alkalosis ที่ไวตอการรักษาดวยสารน้ํา (volume-responsive หรือ chloride-sensitive metabolic alkalosis)

ผูปวยจะมีความเขมขนของคลอไรดในปสสาวะนอยกวา 10 mEq/L พบประมาณ 95%ของผูปวยทั้งหมด มักพบในผูปวยที่มีความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร เชน อาเจียนอยางรุนแรง ใสทอดูดกระเพาะอาหาร (gastric drainage) ผูปวยที่ไดรับยาขับปสสาวะ ผูปวยที่ไดรับ


242

ไบคารบอเนตเพื่อรักษา organic acidosis มากเกินไป ผูปวยที่ขาดโพแทสเซียมเล็กนอยถึงปานกลาง

2. ภาวะ metabolic alkalosis ที่ด้ือตอการรักษาดวยสารน้ํา (volume-nonresponsive หรือ chloride-insensitive metabolic alkalosis)

ผูปวยจะมีความเขมขนของคลอไรดในปสสาวะมากกวา 20 mEq/L พบประมาณ 5% ของผูปวยทั้งหมด มักพบในภาวะที่มีการทํางานของ mineralocorticoid มากเกินไป เชน cushing’s syndrome, hyperaldosteronism

3. ประเภทอื่นๆ เชน การไดรับดาง ไดรับเพนนิซิลลินขนาดสูง milk-alkali syndrome

อาการแสดงทางคลินิกของภาวะ metabolic alkalosisผูปวยที่มีภาวะ metabolic alkalosis ระดับรุนแรงเล็กนอยถึงปานกลางจะไมมีอาการและอาการ

แสดงที่จําเพาะ ผูปวยอาจมาดวยอาการที่มีสาเหตุจากความผิดปกติที่เกี่ยวของ (เชน กลามเนื้อออนแรงจากภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํา หรือมึนงงเมื่อเปล่ียนทาทางเนื่องจากขาดน้ํา [volume depletion]) ผูปวยอาจมีประวัติของการอาเจียน ใสทอดูดกระเพาะอาหาร หรือใชยาขับปสสาวะ

ผูปวยที่มีภาวะดางรุนแรง (pH มากกวา 7.60) อาจมีภาวะ hypoventilation มีภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ (cardiac arrhythmia) และเปนสาเหตุของการเสียชีวิตโดยเฉพาะในผูที่เปนโรคหัวใจอยูแลว มีความผิดปกติของระบบประสาทและกลามเนื้อที่ไวตอการกระตุน (neuromuscular irritability) ซึ่งมีอาการแสดงดวยการชัก (tetany) หรือรีเฟล็กซไวกวาปกติ เนื่องจากมีความเขมขนของแคลเซียมที่แตกตัว (ionized calcium) ลดลง

การวินิจฉัยภาวะ metabolic alkalosis1. พิจารณาประวัติความเจ็บปวยของผูปวย วามีปจจัยที่อาจทําใหเกิด metabolic alkalosis หรือ

ไม เชน ประวัติอาเจียน ประวัติการใชยาขับปสสาวะ (ดังตารางที่ 9.2)2. พิจารณาอาการของผูปวย (ดูหัวขออาการแสดงทางคลินิกของภาวะ metabolic alkalosis)3. วิเคราะหผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ

- คาอิเล็กโทรไลตทางหลอดเลือดดํา ไดแก ระดับไบคารบอเนตในเลือดสูงขึ้น คลอไรดในเลือดลดลง โพแทสเซียมในเลือดลดลง

- คากาซจากหลอดเลือดแดง ไดแก pH, HCO3- และ PaCO2 เพิ่มข้ึน ถา HCO3

- ในเลือดสูงกวา 40-45 mEq/L แสดงวาเปน metabolic alkalosis แตถา HCO3

- ในเลือดต่ํากวานี้ ตองพิจารณา pH และ PaCO2 ดวย

- คาอื่นๆ เชน ระดับคลอไรดในปสสาวะ ซึ่งจะบอกถึงประเภทของ metabolic alkalosis


243

การรักษา metabolic alkalosisมีข้ันตอนดังนี้1. ประเมินความรุนแรงของภาวะความเปนดางของเลือด ดังตารางที่ 9.7

ตารางที่ 9.7 การประเมินความรุนแรงของภาวะความเปนดางในเลือดและการตัดสินใจรักษาระดับความรุนแรง ระดับ HCO3

-

(mEq/L)ระดับโพแทสเซียม

(mEq/L)การตัดสินใจรักษา

ภาวะไมรุนแรง (mild) < 32-45 3.5-3.9 ไมจําเปนตองใหการรักษายกเวนมีภาวะอื่นรวมดวย

ภาวะปานกลาง(moderate)

32-40 2.5-3.5 นิยมรักษาทันที

ภาวะรุนแรง (severe) > 40-42 2.0-2.5 ตองรักษาทันทีโดยเฉพาะถา pH > 7.60

2. การรักษาพิจารณาจากประเภทของภาวะ metabolic alkalosis

ภาวะ metabolic alkalosis ที่ไวตอการรักษาดวยสารน้ําก. รักษาสาเหตุที่ทําใหเกิดภาวะ metabolic alkalosis เชน ใหยาแกอาเจียนแกผูปวยที่อาเจียนอยางรุนแรง หรือใหยาตาน H2 receptor (cimetidine 200-600 มิลลิกรัม ฉีดเขาหลอดเลือดดําทุก 4 ชั่วโมง) แกผูปวยที่ตองดูดสารน้ําคัดหลั่งจากกระเพาะอาหารติดตอกันเปนเวลานาน

ข. รักษาดวยการเพิ่ม intravascular volume และใหคลอไรดแกผูปวยที่ทนตอการใหสารน้ําและโซเดียม สวนจะเลือกใหคลอไรดรวมกับโซเดียม โพแทสเซียม หรือไฮโดรเจนขึ้นกับปริมาณสารน้ํานอกเซลล ภาวะการทํางานของหัวใจ ดุลโพแทสเซียม และ glomerular filtration rate

ใหสารละลายโซเดียมคลอไรดแกผูปวยภาวะ metabolic alkalosis ที่มีภาวะขาดสารน้ําในรางกาย ถาผูปวยมีความดันเลือดต่ํา ชีพจรเร็ว แนะนําใหสารละลายโซเดียมคลอไรด 0.9%3-5 ลิตร

ใหโพแทสเซียมคลอไรด 10-40 mEq/L ในสารละลายโซเดียมคลอไรด 0.9% 1 ลิตรดวยอัตราเร็ว 4-8 ชั่วโมงแกผูปวยภาวะ metabolic alkalosis ที่มีภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ํา หรือเมื่อแกไขภาวะขาดสารน้ําในรางกายแลว ไมควรใหโพแทสเซียมในรูปของ citrate หรือ gluconate เนื่องจากถูกเปลี่ยนแปลงเปนดางได


244

สําหรับผูปวยที่มีภาวะ metabolic alkalosis ข้ันรุนแรง (pH > 7.60), เกิดอาการพิษจากภาวะดางที่ไมตอบสนองตอการใหสารน้ําและอิเล็กโทรไลต และผูปวยที่ไมทนตอการใหโซเดียมและสารน้ําปริมาณมากๆ (เชน ผูปวยภาวะหัวใจวายแบบมีเลือดคั่ง (congestive heart failure) ผูปวยไตวายที่มีภาวะ oliguria) รักษาโดยการใหสารละลายกรดไฮโดรคลอลิก (hydrochloric acid) ขนาดความเขมขน 100-200 mEq/L (0.1-0.20 N) ของสารละลายกรดไฮโดรคลอลิกในสารละลายเดกซโทรส 5% หรือใน normal saline โดยใหทางสายสวน (catheter) เขาหลอดเลือดดําใหญ (central vein) ดวยอัตราเร็ว 100-125 มิลลิลิตร/ชั่วโมง นาน 12-24 ชั่วโมง ผูปวยจะมีอาการดีข้ึนภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากเริ่มรักษา ขนาดของกรดที่ใหจะคํานวณจากปริมาณคลอไรดที่ยังขาดอยู

กรดที่ตองการ (มิลลิโมล) = [0. 5 ลิตร/กก. * น้ําหนักตัว (กก.)] [(ระดับ HCO3- ของผูปวย) –

(ระดับ HCO3- ที่ตองการ)]

การลดระดับไบคารบอเนตในซีร่ัมดวยกรดไฮโดรคลอลิกไมจําเปนตองลดลงจนถึงคาปกติ แนะนําใหลดลงถึง 35-40 mEq/L และหยุดใหเมื่อระดับ pH ในเลือดแดงลดลงถึง 7.50

ควรตรวจคากาซในเลือดแดงและอิเล็กโทรไลตในซีร่ัมทุก 4-12 ชั่วโมง เพื่อประเมินและปรับการรักษา ถา PaCO2 เพิ่มข้ึนอยางชัดเจน เนื่องจากการปรับชดเชยทางการหายใจ ควรใหกรดทางหลอดเลือดดําตามขนาดกรดที่คํานวณไดนาน 24 ชั่วโมงเปนอยางนอย

ค. ผูปวยภาวะ metabolic alkalosis ที่มีปริมาณน้ําเกินหรือไมทนตอการเพิ่มปริมาณโซเดียมมากๆ (intolerant to sodium volume loads) ผูปวยที่มีภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงควรเลือกให acetazolamide ซึ่งเปนยาขับปสสาวะอยางออน ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการทํางานของเอนไซม carbonic anhydrase ที่ tubular cell ของไต และยับยั้งการดูดกลับไบคารบอเนตของไต ทําใหความเขมขนของไบคารบอเนตในสารน้ํานอกเซลลลดลง ขนาดยาที่ให 250-375 มิลลิกรัม วันละ 1-2 คร้ัง แตการใชยานี้อาจเกิดอาการไมพึงประสงค คือ เพิ่มการสูญเสียโพแทสเซียมและฟอสเฟตทางไตโดยเฉพาะถาผูปวยไมมีภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงอยูเดิม จึงควรติดตามระดับอิเล็กโทรไลตในซีร่ัมอยางใกลชิด และอาจตองใหโพแทสเซียมเสริม

ง. การใหสารละลายตั้งตนกรด (acid precursor) เชน ให ammonium chloride ซึ่งจะถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับเปนยูเรียและกรดไฮโดรคลอลิก ควรใชดวยความระมัดระวังในผูปวยที่มีความผิดปกติของตับหรือไตและไมควรใหเร็วเกินไป เนื่องจากถาอาจทําใหระดับแอมโมเนียในซีร่ัมหรือระดับยูเรียเพิ่มข้ึน อาจทําใหผูปวยโรคตับเกิด encephalopathy หรือยิ่งทําใหภาวะ uremia ของผูปวยโรคไตเลวลง นอกจากนี้อาจใหสารละลายตั้งตนกรดอื่น เชน arginine


245

monohydrochloride แตขอบงชี้นี้ไมไดรับการรับรองจากองคการอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา และไมควรใหในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรองเนื่องจากจะทําให BUN เพิ่มข้ึนอยางชัดเจน และทําใหโพแทสเซียมในเลือดสูงขึ้น

จ. การทํา dialysis โดยวิธี hemodialysis หรือ peritoneal dialysis ใหแกผูปวยโรคไต หรือโรคหัวใจ เพื่อขับไบคารบอเนต

ภาวะ metabolic alkalosis ที่ด้ือตอการรักษาดวยสารน้ําก. กําจัดสาเหตุที่ทําใหมี mineralocorticoid มากเกินไป อาจตองลดขนาดยา corticosteroid ใน

ผูปวยที่ใชยานี้อยู หรือเปลี่ยนไปใช corticosteroid ที่มีการฤทธิ์ของ mineralocorticoid ลดลง หรือรักษาโดยการผาตัดหรือรังสี รักษาหรือเคมีบําบัด ถาผูปวยมี เนื้องอกที่ทําใหมี mineralocorticoid เกิน

ข. การใหยาขับปสสาวะที่สงวนโพแทสเซียม เชน spironolactone, amiloride, triamtereneค. การใหโพแทสเซียมคลอไรด ตามความรุนแรงของการขาดโพแทสเซียม

3.3. Respiratory acidosisภาวะ respiratory acidosis เปนภาวะผิดปกติที่เกิดจากเกิดการคั่งของคารบอนไดออกไซด ทําให

คา PaCO2 เพิ่มข้ึนเปนกระบวนการปฐมภูมิ ทําใหคา pH ลดลง และเกิดการชดเชยทางไตโดยเพิ่มคาไบ-คารบอเนต

พยาธิสรีรวิทยาภาวะ respiratory acidosis เปนผลจากการที่ไมสามารถกําจัดคารบอนไดออกไซดที่เกินได ทําให

เกิดการคั่งของคารบอนไดออกไซด เลือดมีความเขมขนของไฮโดรเจนอิออนเพิ่มข้ึน มี pH ลดลง และมี PaCO2 เพิ่มข้ึน

สาเหตุของ respiratory acidosis1. สาเหตุที่ไมไดเกิดจากปอด

- ความผิดปกติของกลามเนื้อประสาท (neuromuscular abnormalities) และกลามเนื้อชวยหายใจ เกิดจาก

ยาที่ทําใหหมดสติ หรือทําใหระดับความรูสึกตัวลดลง อาจกดศูนยควบคุมการหายใจ และทําใหเกิดภาวะ respiratory acidosis มักพบในกรณีที่มีการใชยาเกินขนาด แตยาบางอยางก็กดการหายใจทั้งที่ใชในขนาดเพื่อการรักษา ตัวอยางยาเหลานี้เชน barbiturates, narcotics, benzodiazepines และแอลกอฮอล ทั้งนี้ความรุนแรงของการกดการหายใจจากการใชยา


246

barbiturates มีความสัมพันธโดยตรงกับระดับยาในระบบประสาท barbiturates อาจทําใหผูปวยที่มีโรคเกี่ยวกับปอดอยูเดิม เกิดภาวะ respiratory acidosis อยางเฉียบพลัน ผูปวยที่ไดรับ barbiturates เกินขนาดมักเกิดภาวะหายใจลมเหลวรวมกับภาวะ respiratory acidosis สําหรับ morphine และ heroin เมื่อใหในขนาดเพื่อการรักษาจะลด hypoxic และ hypercapnic ventilatory drives ในคนปกติ แตถาไดรับยาเกินขนาดจะกดการหายใจ ภาวะ respiratory acidosis ที่เกิดจากการไดรับเฮโรอีนเกินขนาดมักเกิดภาวะ pulmonary edema แทรกซอน ซึ่งจะทําใหการแลกเปลี่ยนกาซลดลง benzodiazepines ในขนาดเพื่อการรักษาจะกดการหายใจของผูปวยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังและทําใหเกิดการคั่งของคารบอนไดออกไซด ขนาดยาที่สูงข้ึนอาจกดการหายใจนคนปกติแตจะไมรุนแรงเหมือน barbiturates เวนแตไดรับแอลกอฮอลรวมดวย

โรคหรือความผิดปกติที่ทําใหเกิดบาดแผลที่ศูนยควบคุมการหายใจ เชน trauma, stroke, status epilepticus, tumors, การบาดเจ็บที่บริเวณกานสมองหรือ cervical cord- การทําลายเสนประสาทที่เชื่อมระหวางศูนยควบคุมการหายใจในสมองกับกลามเนื้อที่ใชใน

การหายใจ เชน poliomyelitis, myastenia gravis, multiple sclerosis- ความผิดปกติของกลามเนื้อชวยหายใจซึ่งเกิดจากยาที่ทําใหเกิดภาวะโพแทสเซียมและ

ฟอสเฟตในเลือดต่ํา ภาวะทุพโภชนาการ การใชสเตียรอยด ภาวะ hypothyroidism ผลตกคางของยาคลายกลามเนื้อหลังการผาตัด หรือโรคของกลามเนื้อโดยตรง

- เครื่องชวยหายใจ (mechanical ventilator)- การใหคารโบไฮเดรตปริมาณมากๆ ทางหลอดเลือดดํา หรือ dialysis โดยเฉพาะในผูปวยที่มี

โรคเกี่ยวกับระบบทางเดินหายใจอยูแลว2. สาเหตุที่เกิดจากปอด

- โรคปอดเฉียบพลัน เชน pnuemothorax, adult respiratory distress syndrome, ภาวะน้ําทวมปอดขั้นรุนแรง (severe pulmonary edema), หลอดลมหดตัวอยางรุนแรง (severe bronchospasm), ปอดบวม, ทางเดินหายใจถูกอุดกั้นจากสิ่งแปลกปลอม

- โรคปอดเรื้อรัง เชน โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง

ประเภทของ respiratory acidosis1. ภาวะเฉียบพลัน (acute respiratory acidosis) ความผิดปกติเกิดขึ้นภายในทันทีถึงเปนวัน ผูปวย

มักมีความเขมขนของไบคารบอเนตปกติ2. ภาวะเรื้อรัง (chronic respiratory acidosis) ผูปวยมีความเขมขนของไบคารบอเนตสูงขึ้น


247

อาการแสดงทางคลินิกของภาวะ respiratory acidosis1. ระบบประสาท: ผูปวยมีพฤติกรรมผิดปกติ มีการเปลี่ยนแปลงทางดานจิตใจ seizures stupor และ

หมดสติ2. ระบบไหลเวียนเลือดในสมอง: คารบอนไดออกไซดที่เพิ่มข้ึน ทําใหหลอดเลือดในสมองขยายตัว

และเปนสาเหตุใหความดันเลือดในสมองเพิ่มข้ึน (increase cerebral blood flow) ผูปวยจะมีอาการปวดศีรษะ, มีรีเฟล็กซผิดปกติ, papilledema, focal paresis

3. ระบบหัวใจ: ระดับความผิดปกติของการบีบตัวและอัตราการเตนของหัวใจข้ึนกับความรุนแรงของภาวะกรดที่เกิดขึ้น

การวินิจฉัยภาวะ respiratory acidosis1. พิจารณาประวัติความเจ็บปวยของผูปวย2. พิจารณาอาการของผูปวย (ดูหัวขออาการแสดงทางคลินิกของภาวะ respiratory acidosis)3. วิเคราะหผลทางหองปฏิบัติการ

- คาอิเล็กโทรไลตทางหลอดเลือดดํา ไดแก ระดับไบคารบอเนตในเลือดคงที่หรือสูงขึ้น ระดับโพแทสเซียมในเลือดสูงขึ้น ระดับโซเดียมและคลอไรดในเลือดปกติหรือสูงขึ้นเล็กนอย

- คากาซจากหลอดเลือดแดง ไดแก pH ลดลง HCO3- คงที่หรือสูงขึ้น PaCO2 คงที่หรือสูงขึ้น

- คาอื่นๆ ข้ึนกับสาเหตุของความผิดปกติ

การรักษาภาวะ respiratory acidosisการรักษาภาวะ respiratory acidosis ข้ึนกับภาวะความเรื้อรังที่เกิดขึ้นกับผูปวย การปรับชดเชย

ทางการหายใจในผูปวยที่มีระดับ PaCO2 สูงขึ้นเรื้อรังมักพบในผูปวยที่มีภาวะติดเชื้อเฉียบพลัน และผูปวยที่เร่ิมไดรับยาแกปวดที่เสพติด หรือไดรับการรักษาดวยออกซิเจน

เมื่อพบวาการกําจัดคารบอนไดออกไซดมีความผิดปกติข้ันรุนแรง (PaCO2 > 80 mmHg) และ/หรือผูปวยมีภาวะขาดออกซิเจนที่เปนอันตรายถึงชีวิต (PO2 < 40 mmHg) จะตองรีบใหการรักษาทันที โดยตองแกไขและรักษาที่สาเหตุของการเกิดภาวะ respiratory acidosis เชน ใหยาขยายหลอดลมแกผูปวยที่มีภาวะหลอดลมหดตัวอยางรุนแรง หยุดยาที่กดการหายใจ เชน ยากลุม benzodiazepines ใหยาตานพิษแกผูปวยที่เกิดภาวะพิษจากมอรฟน และใหออกซิเจนเพื่อใหมีการเติมออกซิเจน (oxygenation) อยางเพียงพอ สวนผูปวยที่มีภาวะขาดออกซิเจนอยางรุนแรงอาจตองใชเครื่องชวยหายใจ สําหรับการใชไบคารบอเนตเพื่อการรักษาภาวะ respiratory acidosis นั้น มีการใชนอยมาก เนื่องจากทําให respiratory drive ของผูปวยลดลงและอาจชักนําใหเกิดภาวะ metabolic alkalosis


248

ควรมีการติดตามคากาซในเลือดแดงอยางใกลชิดทุก 2-4 ชั่วโมงในชวงที่มีอาการเฉียบพลันและเมื่อภาวะกรดดีข้ึนใหติดตามทุก 12-24 ชั่วโมง เพื่อใหมั่นใจวาภาวะ respiratory acidosis ไดรับการแกไขโดยไมเกิดภาวะ metabolic alkalosis ที่อาจเปนผลจากการปรับชดเชย

3.4. Respiratory alkalosisภาวะ respiratory alkalosis เกิดเนื่องจากปอดกําจัดคารบอนไดออกไซดออกไปมากเกินกวา

ปริมาณที่ไดจากขบวนการเมแทบอลิซึม ทําใหปริมาณคารบอนไดออกไซดลดลง เลือดมีความเปนดาง มี pH เพิ่มข้ึน และมี PCO2 ลดลง (hypocapnia)

เมื่อเกิดภาวะ respiratory alkalosis อยางเฉียบพลัน รางกายจะมีการตอบสนองโดยการบัฟเฟอร ซึ่งจะเสร็จส้ินในเวลาเปนนาที และผลจะยังคงอยูเปนเวลาอยางนอย 2 ชั่วโมง ถายังคงมีภาวะ respiratory alkalosis นานกวา 6 ชั่วโมง ไตจะมีการปรับชดเชยซึ่งเกิดขึ้นภายในเวลาเปนชั่วโมงและจะเสร็จส้ินในเวลา 1-2 วันโดยเพิ่มการกําจัดไบคารบอเนต

ภาวะ respiratory alkalosis เปนภาวะผิดปกติของดุลกรด-ดางที่พบมากที่สุด มักพบในสตรีมีครรภ ผูที่อยูในที่สูง และผูปวยที่พักรักษาในโรงพยาบาล ผูปวยวิกฤติที่เกิดภาวะ respiratory alkalosisจะมีการพยากรณโรคที่ไมดี และอัตราตายเพิ่มเปนสัดสวนโดยตรงกับระดับ PCO2 ที่ลดลง

พยาธิสรีรวิทยาเมื่อมีการหายใจเอาคารบอนไดออกไซดออกมาก (hyperventilation) จะทําใหดุลของ

คารบอนไดออกไซดเปนลบ ภาวะ hyperventilation อาจเกิดจากการเพิ่มของ neurochemical stimulation ผานกลไกสวนกลางหรือสวนปลาย หรือเปนผลจากการเพิ่มการหายใจทางกายภาพทั้งโดยการควบคุมได (เครื่องชวยหายใจ) และควบคุมไมได นอกจากนี้ชวงที่มีความเครียดหรือไดรับคารโบไฮเดรตมากเกินไป (เชน การใหสารอาหารทางหลอดเลือด) จะทําให metabolic production ของคารบอนไดออกไซดเพิ่มข้ึน

ผูปวยที่มีภาวะ cardiogenic, hypovolemic, หรือ septic shock อาจมี PaCO2 ลดลง เนื่องจากการขนสงออกซิเจนไปยังตัวรับทางเคมีที่บริเวณหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดําลดลง

สาเหตุของภาวะ respiratory alkalosis1. สาเหตุที่ไมไดเกิดจากปอด แบงเปน

- การกระตุนศูนยควบคุมการหายใจในสมองโดยตรง (central stimulation of respiration)เชน sepsis ความวิตกกังวล ความเจ็บปวด ไข เนื้องอกที่สมอง บาดแผลที่ศีรษะ ภาวะตั้งครรภ โรคตับ ยาอื่นๆ เชน catecholamine, theophylline, nicotine พิษจาก salicylate


249

ภาวะ hyperventilation ที่เกิดจากพิษของ salicylate จะมีลักษณะของอัตราและความลึกของการหายใจเพิ่มข้ึน 78% ของผูปวยที่เกิดพิษจาก salicylate จะเกิดภาวะ respiratory alkalosis

- การกระตุนการหายใจผานทางระบบประสาทสวนปลาย (peripheral stimulation of respiration) เชน การหายใจในที่สูง (altitude) ความดันเลือดต่ํา

- เครื่องชวยหายใจ2. สาเหตุที่เกิดจากปอด เชน pulmonary emboli, pulmonary shunts, ปอดบวม หอบหืด

ประเภทของภาวะ respiratory alkalosis1. ภาวะเฉียบพลัน (acute respiratory alkalosis)2. ภาวะเรื้อรัง (chronic respiratory alkalosis) มักมีความเขมขนของไบคารบอเนตต่ํา

อาการแสดงทางคลินิกของภาวะ respiratory alkalosisภาวะ respiratory alkalosis อาจทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบประสาท ระบบหัวใจและ

หลอดเลือด ระบบทางเดินอาหาร ชวงระยะเวลาที่มี PaCO2 ลดลง จะทําใหการไหลเวียนเลือดไปยังสมองลดลง ซึ่งจะทําใหผูปวยมีอาการหนามืด สับสน เปนลม ชัก หมดสติ และอาจมีอาการคลื่นไส อาเจียน

ผูปวยที่มีภาวะ respiratory alkalosis ข้ันรุนแรงอาจมีภาวะหัวใจเตนผิดปกติ (cardiac arrhythmia)

การวินิจฉัยภาวะ respiratory alkalosis1. พิจารณาประวัติความเจ็บปวยของผูปวย2. พิจารณาอาการของผูปวย (ดูหัวขออาการแสดงทางคลินิกของภาวะ respiratory alkalosis)3. วิเคราะหผลทางหองปฏิบัติการ

- คาอิเล็กโทรไลตทางหลอดเลือดดํา ไดแก ระดับไบคารบอเนตในเลือดคงที่หรือลดลง ระดับโพแทสเซียมในซีร่ัมลดลง ระดับคลอไรดในซีร่ัมปกติหรือสูงขึ้นเล็กนอย ระดับฟอสเฟตในซีร่ัมลดลง ปริมาณแคลเซียมที่แตกตัวลดลง

- คากาซจากหลอดเลือดแดง ไดแก pH สูงขึ้น HCO3- คงที่หรือลดลง PaCO2 คงที่หรือลด

ลง- คาอื่นๆ ข้ึนกับสาเหตุของความผิดปกติ เชน ระดับ salicylate ในเลือดสูง


250

การรักษาภาวะ respiratory alkalosisเนื่องจากผูปวยที่มีภาวะ respiratory alkalosis โดยเฉพาะผูที่มีภาวะ respiratory alkalosis เร้ือรัง

สวนใหญมักไมมีอาการ หรือมีนอยมาก และ pH มีการเปลี่ยนแปลงเล็กนอย (pH มักไมเกิน 7.50) ซึ่งมักไมจําเปนตองใหการรักษาจําเพาะ สําหรับการรักษาภาวะ respiratory alkalosis ที่เกิดขึ้นเฉียบพลันและมี pH มากกวา 7.50 ส่ิงแรกที่ตองพิจารณาคือจะตองคนหาและแกไขที่สาเหตุ และรักษาโรคที่เปนอยูเดิมของผูปวย เชน ใหยาระงับความเจ็บปวด แกไขภาวะปริมาณสารน้ําในรางกายต่ํา รักษาไขหรือภาวะการติดเชื้อ รักษาภาวะพิษจาก salicylate อาจชวยใหผูปวยดีข้ึน

- ผูปวยที่มีภาวะ hyperventilation เนื่องจากความวิตกกังวล อาจใหผูปวยหายใจในถุงกระดาษ(paper bag rebreathing device) เพื่อเพิ่มกาซคารบอนไดออกไซดในอากาศที่หายใจเขา

- ผูปวยที่มีภาวะขาดออกซิเจนอยางรุนแรง ใหการรักษาดวยออกซิเจน (oxygen therapy)- ผูปวยที่มีภาวะ respiratory alkalosis ที่เปนอันตรายถึงชีวิต (pH > 7.60) และมีภาวะแทรกซอน เชน หัวใจเตนผิดจังหวะ (arrhythmia) ชัก อาจตองใชเครื่องชวยหายใจ รวมกับการใหหรือไมใหยานอนหลับ


ผูปวยชายไทย อายุ 56 ปมาที่หองฉุกเฉินหลังจากมีผูพบวาผูปวยไมรูสึกตัวมาจากที่บาน 10 นาทีตอมา ญาติซึ่งเปนผูตามรถพยาบาลไปรับผูปวย นําขวดยาแอสไพรินเปลา และขวดยา Phenobarbital ขนาด 30 มิลลิกรัม ที่ยังไมไดเปด มาที่โรงพยาบาลพรอมจดหมายลาตายของผูปวยPast Medical History ไมทราบความผิดปกติเกี่ยวกับการชักSocial History ทราบจากญาติวา ผูปวยดื่มสุราอยางหนัก หลังจากภรรยาเสียชีวิตเมื่อ 3 เดือนที่

ผานมา และน้ําหนักตัวลดลง 18 กิโลกรัมในชวงเวลานั้นPast Surgical History ทราบจากญาติวา ผูปวยเคยผาตัดสมองเมื่อ 10 ปที่ผานมา แตหลังจากนั้นมาไม

ทราบวามีการผาตัดอื่นอีกหรือไมMedication History Phenobarbital 30 มิลลิกรัม วันละ 4 คร้ัง

ไมมีขอมูลเกี่ยวกับการใชยาอื่นประวัติการแพ ไมมีขอมูลPhysical Examination

GEN: สูง ผอม เมื่อเขยาตัวมีการสงเสียงVS: BP 130/70 HR 100 คร้ัง/นาที Temp 37.1oC RR 25 คร้ัง/นาที น้ําหนักตัว

60 กิโลกรัม, สูง 188 เซนติเมตร


251

HEENT: dry mucous membrane, sunken eyes, well-healed craniotomy scarEXT: cool fingers and toes, dry skin, decrease skin turgor without tending,

slightly depressed reflexesผลการตรวจรางกายอื่นๆ ปกติ

Results of Laboratory TestsNa 145 Hct 53 AST 18 Glu 90K 4 Hgb 16 ALT 17 Ca total 10Cl 107 Leucocytes 5.5*103 LDH 150 PO4 4HCO3 15 MCV 83 Alk Phos 60 Mg 2BUN 27 Alb 4.0CR 1.3 T Bili 0.5

Urinalysis: WNLChest X-ray: WNLECG: WNLABGs: pH 7.25, PO2 98, PCO2 35Toxicology screen: Salicylate level 45 mg/dl

Ethanol level 0.25%Phenobarbital level 0

Urine output 15 ml/hrStool: guaic-negative

Problem list1. Metabolic acidosisS: somnolenceO: pH 7.25, HCO3 15, PCO2 35, RR 25 และ anion gap 23 mEq/LA: ผูปวยมีภาวะ metabolic acidosis ระยะเริ่มตน รวมกับมีการปรับชดเชยทางการหายใจ และมี positive anion gap คาอิออนที่มีประจุลบที่ผิดปกติไดแก ระดับ salicylate และ lactate (จากระดับ ethanol 0.25%) ระดับไบคารบอเนตในซีร่ัมตํ่าเนื่องจากไตมีการขับไบคารบอเนตมากเพื่อรักษาความ


252

เปนกลางทางไฟฟา ระดับไบคารบอเนตที่วัดไดเปนระดับที่มีการปรับชดเชยตอบสนองตอการสะสมของ salicylate และ lactate

ผูปวยมีการทํางานของตับและไตดี ภายในเวลา 3-4 ชั่วโมง ผูปวยจะเริ่มมี hemodynamically stable และมี oxygenation ดี และรางกายจะสามารถแกไขภาวะกรดที่เกิดขึ้นรวมกับการปรับระดับความรูสึกตัว ผูปวยจะมีคา pH สูงกวา 7.2 และระดับ salicylate และ lactate จะไมอยูในระดับที่เปนอันตรายแกชีวิต

ไมควรใหโซเดียมไบคารบอเนตทางหลอดเลือดดําเพื่อแกไขระดับความเปนกรดในพลาสมา หรือทําใหปสสาวะเปนดาง ควรมีการประเมินความเสี่ยงของการเกิด metabolic alkalosis และไมจําเปนตองทํา hemodialysis เพื่อขจัด salicylate ions จากเลือด เนื่องจากเปนวิธีการที่รบกวนผูปวยมาก และผูปวยรายนี้มี มี hemodynamically stable อยูแลวP: ผสม activated charcoal 100 กรัม ในน้ํา 1 ลิตร นํามาลางทองผูปวยครั้งละ 300-350 มิลลิลิตร เพื่อขจัดแอสไพรินที่ยังคางอยูในกระเพาะอาหาร

อาจให saline cathartic เชน 20% sorbitol 30-45 มิลลิลิตร เพื่อเรงการกําจัดแอสไพรินจากระบบทางเดินอาหารสวนลาง

ตรวจระดับ arterial blood gas ซ้ําภายใน 1 ชั่วโมง และตรวจระดับ salicylate และ lactate ซ้ําในเวลา 3-4 ชั่วโมง ติดตามสัญญาณชีพและ mental status ทุก 15 นาที จนกระทั่ง pH มากกวา 7.3 หรือผูปวยมีอาการดีข้ึน

2. Respiratory alkalosisS: ไมมีO: PCO2 35, RR 25A: ผูปวยมีภาวะ respiratory alkalosis ซึ่งเกิดจากการกระตุนโดย salicylate และการปรับชดเชยภาวะ metabolic acidosis ถึงแมวาอัตราการหายใจของผูปวยไมสูงขึ้น ผูปวยมี oxygenation ดี และไมมีอาการของภาวะการหายใจลมเหลวก็ตาม อัตราการหายใจและระดับ PCO2 ของผูปวยจะกลับสูระดับปกติเมื่อระดับ salicylate ลดลง และระดับ pH ในพลาสมาเปนปกติP: ควรติดตามอัตราการหายใจ และคากาซในเลือดแดง


253


1. Kilroy RA. Acid-base disorders. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG,Posey LM (eds). Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 4th ed. Connecticut:Appleton & Lange; 1999. p.918-937.

2. Swaminathan R. Disorder of metabolism 2. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H (eds.).Textbook of Adverse Drug Reactions 5th ed. London: Chapman & Hall Medical; 1998. p.442-540.

3. McMullin ST, Hall TG, Kleiman-Wexler RL. Acid-Base Disorder. In: Koda-Kimble MA, YoungLY (eds). Applied therapeutics: The clinical use of drugs. 7th ed. Baltimore: LippincottWilliams & Wilkins; 2001. p.9-1 – 9-14.

4. Fall PJ. A stepwise approach to acid-base disorders: Practical patient evaluation formetabolic acidosis and other conditions. Postgrad Med 2000; 107(3): 279-50, 253-4, 257-8.

5. สุมาลี นิมมานนิตย. ภาวะผิดปกติของดุลกรดดาง. ใน: จินตนา ศิรินาวิน, สาธิต วรรณแสง, วันชัยวนะชิวนาวิน. ภาวะฉุกเฉินทางอายุรศาสตร. สํานักพิมพหมอชาวบาน, กรุงเทพฯ; 2533. หนา 30-48.

254

ผลของยาตอการติดเชื้อผูชวยศาสตราจารย สุธาทิพย พิชญไพบูลย

าบางชนิดทําใหภาวะการติดเชื้อแยลง โดยทําใหการปองกันตัวออนแอลง เปลี่ยนแปลงสิ่งแวดลอมของโรค เพิ่มการขยายตัว ทําใหเกิดเชื้อด้ือยาหรือทําใหการใชยาไมไดผล

ปกติแลวตัวเราจะถูกปกปองจากการติดเชื้อดวยอวัยวะตางๆ และโดยผิวหนัง และผิวเยื่อเมือกและโดยการหลั่งสารที่ออกฤทธิ์ฆาเชื้อตางๆ นอกจากนี้แนวปองกันตัวของรางกายมีเม็ดเลือดขาวและมาโครฟาจ ระบบน้ําเหลือง และการตอบสนองทางภูมิคุมกันและการอักเสบ ยาสามารถทําลายปจจัยเหลานี้ในหลายทาง โดยอาจจะเปลี่ยนจํานวนและลักษณะการออกฤทธิ์ของเม็ดเลือดขาว ลดการตอบสนองตอการอักเสบ หรือเปลี่ยนแปลงระบบภูมิคุมกัน ยาหลายชนิดทําลายเนื้อเยื่อที่สรางเลือด ดังนั้นจึงลดจํานวนเม็ดเลือดขาวชนิด polymorphonuclear ขณะที่ยาบางชนิดเปลี่ยนแปลงการทํางานหรือการตอบสนองตอมาโครฟาจ ยาปฏิชีวนะอาจเปลี่ยนแปลงแบคทีเรียประจําถิ่น (bacteria flora ) ของรางกายและทําใหเกิดเชื้อด้ือยาข้ึน

Corticotrophin (ACTH) และ adrenal glucocorticoids ทําลายลิมโฟไซต และลดขนาดเนื้อเยื่อน้ําเหลือง ดังนั้นเมื่อใชสเตียรอยด อีโอสิโนฟลจะลดลง และการทํางานของฟาโกไชตจะถูกขัดขวางกระบวนการอักเสบตางๆ (inflammatory process) ไดแกการบวม หลอดเลือดฝอยขยายแลวตามดวยหลอดเลือดฝอยและไฟโบรบลาสเพิ่มจํานวนขึ้น มีการสะสมของคอลลาเจน และเกิดแผลเปน ก็จะไมเกิดข้ึนเมื่อใชยากลุมนี้

ยาตานมะเร็งสวนใหญออกฤทธิ์ตอการเติบโตของเซลล ดังนั้นยาจึงกดการทํางานของไขกระดูกทําลายเซลลที่ภูมิคุมกันยังดีอยู ทําใหการตอบสนองของภูมิคุมกันแยลง ผูปวยจะติดเชื้องายขึ้น การทําใหสภาวะแวดลอมผูปวยปราศจากเชื้อไมชวยปองกันการติดเชื้อ เนื่องจากเชื้อโดยมากจะมาจากทางเดินหายใจหรือจากกระเพาะอาหารของผูปวยเอง

นอกจากยาคอรติโคสเตียรอยดแลวยังมียาอีกหลายชนิดที่ลดระดับซีรัมอิมมูโนโกลบูลิน ยาเหลานี้ไดแกยากดภูมิคุมกันของรางกาย เชน azathioprine และ cyclosporin ยารักษาโรครูมาทอยด เชน ทองและ penicillamine ยากันชัก เชน carbamazepine และ phenytoin และ dextrans นอกจากนี้แลวยาบางชนิดจะทําลายการตอบสนองของภูมิคุมกันของรางกาย เชน เมื่อใชยา dapsone และ pyrimetha-mine รวมกัน การใชยา clozapine เดี่ยว เปนตน

ย

บทท่ี 10 ผลของยาตอการติดเชื้อ

255

ยาบางชนิดจะเปลี่ยนแปลงการตอบสนองตอภาวะอักเสบในเนื้อเยื่อ ตัวอยางเชน povidoneiodine ทาที่ผิวหนังจะยับยั้งการเคลื่อนที่ของ leucocyte และการเกาะรวมตัวของ fibroblast ในแผลindomethacin ยับยั้งการเคลื่อนไหว ของ polymorphonuclear leukocytes ในขณะที่ diclofenac ทําใหการออกฤทธิ์ฆาแบคทีเรียในภาวะโรคขอรูมาทอยดแยลง intralipid เปน lipid emulsion ใชสําหรับการใหสารอาหารทางหลอดเลือดจะทําใหการขจัดแบคทีเรียจากระบบไหลเวียนของเลือดแยลง และจะยับยั้งchemotaxis ของ neutrophil leucocytes in vitro แสดงวาสารนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงตอการติดเชื้อแบคทีเรียในผูปวยบางราย iron dextran มีผลตอการทํางานของมาโครฟาจ อาจเนื่องจากในพลาสมาจะมี dextran complexes ขนาดใหญอยู

ความสัมพันธระหวางการติดเชื้อ เหล็ก และ desferrioxamine ซับซอน การศึกษาบางรายงานแสดงวา เด็กทารกที่ขาดเหล็กเสี่ยงตอการติดเชื้อมากขึ้น อาจเนื่องมาจากการทําลายภูมิคุมกันของเซลลและมีการรบกวนการทํางานของ granulocyte นอกจากนี้พบวาในผูที่ขาดเหล็ก การทํางานของ lympho-cyte และการตอบสนองของภูมิคุมกันจะผิดปกติดวย แตมีการศึกษาบางรายงานแสดงวาการขาดเหล็กปองกันการติดเชื้อบางชนิด การทดลอง in vitro และในสัตวทดลองพบวา ธาตุเหล็ก (elemental iron) สงเสริมใหจุลินทรียหลายชนิดเจริญเติบโต แบงตัว และเกิดเปนพิษได ผูปวยไดรับเหล็กเกินขนาดจะไวตอการติดเชื้อ

เปนที่ทราบกันแลววาน้ําตา น้ําลาย และน้ํามูกมีคุณสมบัติฆาเชื้อโรคได ถาเกิดความผิดปกติในการหลั่งน้ําตาโอกาสที่จะเกิดการติดเชื้อที่ตาจะงายขึ้น ผูปวยสูงอายุที่ใชยาที่มีฤทธิ์ตานโคลิเนอรจิก จะเสี่ยงตอการเกิดแผลที่ปากและลิ้นโดยแผลนี้อาจเปนสาเหตุของการติดเชื้อ นอกจากนี้กรดในกระเพาะอาหารอาจมีฤทธิ์ฆาเชื้อโรคได เนื่องจากพบวาผูที่มีกรดหลั่งนอยติดเชื้อบอยวาคนที่หลั่งกรดปกติ พบวาการใช cimetidine ทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบของจุลินทรียในกระเพาอาหาร omeprazole ทําใหเชื้อแบคทีเรียเจริญเติบโตอยางรวดเร็วเชนกัน

การติดเชื้อแบคทีเรีย

หลังจากมีการเริ่มใชยาปฏิชีวนะอยางแพรหลาย การดื้อของเชื้อตอยาก็เกิดขึ้นตามมาอยางรวดเร็ว โดยเฉพาะเมื่อมีการใชยาปฏิชีวนะเปนระยะเวลานาน ผูปวยที่ไดรับ co-trimoxazole (trimethoprim/sulfamethoxazole) ขนาดต่ําเปนเวลานาน อาจเกิดการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดที่ตองพึ่ง thymine หรือthymidine สําหรับการเจริญเติบโตและดื้อตอ co-trimoxazole เชื้ออาจมีชีวิตรอด in vivo เนื่องจากมีthymine ในเนื้อเยื่อที่ติดเชื้อ แตจะไมเจริญในอาหารเพาะเชื้อที่ขาด thymine การแปลผลขอเท็จจริงนี้อาจผิดผลาดไดโดยแสดงวาเชื้อไวอยางมากตอยาปฏิชีวนะที่นํามาทดสอบ


256

Staphylococcal infections

ยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ฆาเชื่อไดกวาง (broad-spectrum antibiotics) เชน ยากลุม tetracyclinesจะเปลี่ยนแบคที่เรียประจําถิ่นที่มีอยูในกระเพาะอาหารทําใหเชื้อด้ือยาได การใชยากลุม β - lactamspenicillin ทําใหเกิดเชื้อด้ือยาไดเนื่องจากเอนไซม penicillinase จะไปแบง β - lactam ring เปลี่ยนpenicillin เปน penicilloic acid พบวาการติดเชื้อ Staphylococcus aureus อาจเกิดจาก Clostridiumdifficile ได ดังนั้นในการวินิจฉัยแยกโรคตองคํานึงถึงดวยเสมอ โดยเฉพาะเมื่อผูปวยที่อาการดีข้ึนจากการรักษาเกิดแยลงอยางเฉียบพลัน และมีอาการเบื่ออาหาร และปวดทองรวมไปดวย หรืออาการเหลานี้แยลงการติดเชื้ออ่ืนเนื่องจากการดื้อตอ staphylococci อาจรวมถึงภาวะโรคขอรูมาทอยดอักเสบเฉียบพลันกระดูกอักเสบเปนหนอง (osteomyelitis) ตอมพารอทิดอักเสบ (parotitis) ปอดบวม (pneumonia) เยื่อบุหัวใจอักเสบ (endocarditis) และ เลือดเปนพิษ (sepitcemia)

การติดเชื้อ staphylococcal อาจจะเกิดใหการใชยาหลายชนิดลําบากยุงยากขึ้น เชน การใชยาคอรติโคสเตียรอยด อาจพบภาวะการติดเชื้อนี้ในเด็กทารกที่คลอดกอนกําหนดที่ใช indomethacin ในการรักษา patent ductus arteriosus ระหวางการรักษาสิวดวย isotretinoin จะเกิดการเปลี่ยนแปลงขึ้นที่ผิวหนังโดยจะกดการสรางไขผิวหนังทําใหหนาแหง และเปลี่ยนแปลงประชากรแบคทีเรีย เชื้อ Propioni-bacterium acnes จะลดลง เกิดการเกาะกลุมของ Staphylococcus aureus ข้ึนที่ผิวหนังของผูปวยและจะมีผูปวยสวนหนึ่งที่เกิดภาวะตอมอักเสบ (folliculitis) ฝ (furuncles) และเซลลเนื้อเยื่ออักเสบ(cellulitis) ข้ึนไดในระหวางหรือทันทีหลังการรักษา

Streptococcal infections

โดยมากพบการติดเชื้อนี้ในผูปวยที่เกิดภาวะแกรนูโลไซตนอย (agranulocytosis) จากยา และอาจทําใหการรักษาดวยสเตียรอยดหรือยาตานมะเร็ง โดยเฉพาะยา cytarabine ยุงยากขึ้น โดยการเกิดภาวะเลือดเปนพิษจาก Streptococcus viridans

Gram-negative organisms infections

เชื้อชนิดกรัมลบที่ด้ือตอยาทําใหเกิดภาวะติดเชื้อที่รุนแรงกวาที่เกิดจากเชื้อกรัมบวก การใชยาปฏิชีวนะชนิดออกฤทธิ์กวางมากขึ้นจะสงเสริมใหเกิดการติดเชื้อกรัมลบเพิ่มข้ึนดวย การรักษาดวยยาปฎิชีวนะบางครั้งจะยุงยากขึ้นถาเกิดติดเชื้อชนิด colifrom ที่ด้ือตอยา เชื้อกรัมลบที่ทําใหเกิดภาวะเลือดเปนพิษอาจเกิดจากการรักษาดวยยาปฏิชีวนะ ยาตานมะเร็ง ยากดภูมิคุมกันของรางกาย เชื้อเหลานี้ได


257

แก Klebsiella spp.,Pseudomonas spp., Proteus spp. พบภาวะ Pseudomas bacteremiabactcremia เกิดขึ้นพรอมกับภาวะเม็ดเลือดขาวนอยที่เกิดจากยา ticlopidine ได

เมื่อมีการใชคอรติโคสเตียรอยดชนิดครีม ข้ีผ้ึงหรือ สเปรย สําหรับรักษา varicose ulcers พบวาแผลเหลานี้จะเพิ่มอยางรวดเร็วทั้งขนาดและความลึก และจะติดเชื้อ Ps.aeruginosa อยางรุนแรง ยาปฏิชีวะนะหรือยาฆาเชื้อแบคทีเรียหลายชนิดที่ผสมอยูในตํารับยาเหลานี้ไมชวยปองกันการติดเชื้อแทรกซอนเลย

Chlamydia infections

จาก meta – analysis ของการศึกษาชนิด case – control 29 รายงาน พบวายาคุมกําเนิดชนิดเม็ดเพิ่มความไวตอการติดเชื้อ Chlamydia trachomatis บริเวณอวัยวะสืบพันธุ

Salmonellosis, shigellosis, และ Campylobacter gastroenteritis

เมื่อกรดในการะเพาะหลั่งนอยลง แนวโนมที่ผูปวยอาจติดเชื้อเนื่องจากรับเชื้อโรคเขารางกายอาจจะมีเพิ่มข้ึน มีรายงานวาการใช omeprazole ทําใหเกิดการติดเชื้อทางเดินอาหารซ้ําในผูปวยบางรายไดนอกจากนี้ cimetidine, ranidine และ omeprazole อาจทําใหเกิดทองเสียจากเชื้อ Campylobacter,salmonellae หรือ shigellae ได ยากลุมอ่ืนที่อาจกระตุนทําใหเกิดการติดเชื้อไดคือ ยาตานจุลชีพ ยาแกทองเสีย

Clostridial infections

Pseudomembranous colitis เปนการติดเชื้อที่ลําไสที่เกิดจาก Clostridium difficile พบไดบอยในผูปวยที่มีลําไสอุดกั้นเรื้อรัง หรือมะเร็ง เปนโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว บอยครั้งที่เกิดจากการรักษาดวยยาตานจุลชีพ โดยพบจากการใช clindamycin และ lincomycin มากที่สุด รองลงมาคือ ampicillin และamoxicillin นอกจากนี้ยังพบไดจากการใชยาปฏิชีวนะอื่นๆ อีก

นอกเหนือจากยาตานจุลชีพแลวยังมียาอื่นที่ทําใหเกิดติดเชื้อนี้ไดอีก ดังตารางที่ 10.1 ยาที่อาจทําใหเกิด CI.difficile colitis ไดคือ cytarabine และเมื่อใชยาตานมะเร็งรวมกันหลายตัว ยาchlorpropamide ทําใหเกิด pseudomembranous colitis ไดโดยไมเกิดจากการติดเชื้อ CI.difficile การใชยา diclofenac ฉีดเขากลามอาจเปนสาเหตุของการติดเชื้อไดเชนกัน


258

ตารางที่ 10.1 ยาที่ทําใหเกิดภาวะ Clostridium difficile – Associated Diarrhea หรือ Colitisเกิดมากกวา เกิดนอยกวา

Cephalosporins ChoramphenicolAmpicillin and amoxicillin MetronidazoleClindamyin Amphotericin BOther penicillins, including β - lactamase-stable penicillins

QuinolonesRifampin

Erythromycin and other macrolides 5-FluorouracilTetracyclines MethotrexateTrimethoprim-sulfamethoxazole Doxorubicin

CyclophosphamideAminoglycosidesSulfonamides

การติดเชื้อไวรัส

รางกายจะตอตานการติดเชื้อไวรัสหลายวิธีโดยการตอตานของเซลลบริเวณที่เกิดการติดเชื้อ โดยการทํางานของมาโครฟาจ และผลของแอนติบอดี และภูมิคุมกันของรางกาย ยาหลายชนิดมีผลตอกลไกการปองกันตัวดังกลาวของรางกาย

Herpes viruses

ไวรัสในกลุมนี้ที่ทําใหเกิดโรคในคนไดแก herpes simplex, varicella-zoster, the Epstein-Barrvirus, human herpes virus type 6 และ cytomegalovirus รายงานความสัมพันธระหวางการเกิดโรคherpes simplex, herpes zoster และ varicella และการใชยาคอรติโคสเตียรอยด ยากดภูมิคุมกันของรางกาย และยาตานมะเร็ง มีมากมายและชัดเจน การกลับมาติดเชื้อ herpes simplex เปนภาวะแทรกซอนที่พบไดไมบอยนักในการใชยามอรฟนโดยฉีดเขาในชองเยื่อหุมไขสันหลัง (intrathecal) หรือการฉีดfentanyl เขาเหนือเยื่อหุมสมองช้ันนอก (epidural) นอกจากนี้ยังเกิดจากการใชยา fluoxetine ไดอีกดวย

การใชยากดภูมิคุมกันรางกาย muromonab – CD3 (OKT3) ในผูปวยผาตัดเปลี่ยนอวัยวะ ทําใหเกิดการติดเชื้อ Epstein - Barr virus ไดอยางกระทันหัน

การติดเชื้อ cytomegalovirus อาจพบไดจากการใชยาตอไปนี้ ไดแก การใชยาคอรติโคสเตียรอยดเดี่ยว หรือ ใชรวมกับ cyclophosphamide หรือใชรวมกับmethotrexate หรือ methotrexate และketoprofen การใช methotrexate เดี่ยว หรือรวมกับ hydroxychloroquine และ folic acid ก็ทําใหเกิดติดเชื้อนี้ได


259

การติดเชื้อรา

Aspergillosis

การติดเชื้อ Aspergillus spp. โดยมากมีผลตอปอด แตบางครั้งก็มีผลตอหลอดอาหาร การติดเชื้อนี้อาจทําใหการใชยาตางๆ ยุงยากขึ้น ยาที่เกี่ยวของไดแก ACTH หรือ คอรติโคสเคียรอยด ยาตานมะเร็งยากดภูมิคุมกัน นอกจากนี้ยังพบวาผูปวยโรคเบาหวานที่เกิด ketoacidosis ข้ึนหลังจากใชยาpentamidine เกิดการติดเชื้อนี้ดวย

Candidiasis

พบการติดเชื้อ Candida ในปาก หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร และทวารหนัก ไดในระหวางการรักษาดวยยาปฏิชีวนะ การติดเชื้อราชนิดนี้ที่ปาก หลอดอาหารหรือกลองเสียงอาจทําใหการรักษาดวยACTH หรือคอรติโคสเตียรอยดยุงยากขึ้น ไมวาผูปวยจะไดรับยาวิธีใดก็ตาม พบวาผูปวยที่ใช omepra-zole อยูเกิดการติดเชื้อ candidiasis ทางปากหรือหลอดอาหารขึ้น ภาวะการติดเชื้อราชนิดนี้ที่แพรกระจายแบบเฉียบพลันมีผลตอการใชยาคอรติโคสเตียรอยดทั้งในระยะสั้นและยาว แลวยังมีผลตอการใชยากดภูมิคุมกัน และยาปฏิชีวนะที่ใชรวมกับสเตียรอยดอีกดวย

ในผูปวยที่รักษา oropharyngeal candidiasis ดวย fluconazole หรือผูที่ไดรับยานี้เพื่อปองกันการติดเชื้อในกรณีที่เขาการผาตัดปลูกไขกระดูก พบวาจะเกิดการติดเชื้อที่ไมคอยพบบอยนักคือ Candidakrusei ได

การใชยากดการสรางกรดในกระเพาะอาหาร เชน cimetidine อาจทําใหเชื้อนี้เจริญเติบโตมากเกินไปในทางเดินอาหาร ทําใหเกิดการติดเชื้อในกระแสเลือดได มีรายงานวาผูปวยที่มีแผลที่ลําไสเล็กสวนตนที่ไดรับยา cimetidine 3 เดือนแลวไมหาย เกิดการติดเชื้อ Candida albicans ข้ึน แผลหายเมื่อเปลี่ยนไปใชยา ranitidine แทน และผูปวยไดรับ nystatin ในการรักษาการติดเชื้อ สาเหตุอาจเนื่องมาจากความเปนกรดของกรดในกระเพาะอาหารลดลง พรอมกับผลของ cimetidine ที่มีตอระบบภูมิคุมกัน และตอการทํางานของเม็ดเลือดขาวที่คอยปองกันการรุกรานของเชื้อ Candida

มีรายงานหลายฉบับที่เกี่ยวของกับการเกิดเลือดเปนพิษเนื่องจากเชื้อ Candida ในผูปวยที่ไดรับสารอาหารทางหลอดเลือดดําเปนเวลานาน การใหสารอาหารวิธีนี้อาจกอใหเกิดภาวะติดเชื้อไดเนื่องจากระยะเวลาที่สอดทอไวนานมาก แตยังไมทราบแนชัดวาทําไมความเสี่ยงตอการติดเชื้อราถึงมีมากกวาความเสี่ยงตอการติด เชื้อแบคทีเรีย


260

การรบกวนประสิทธิภาพของยาตานจุลชีพ

ยาหลายชนิดกอใหเกิดโทษแกผูปวยที่เกิดการติดเชื้อ เนื่องจากลดประสิทธิภาพของยาอื่นที่ใชในการรักษาการติดเชื้อ เมื่อใช phenobarbital รวมกับ griseofulvin ระดับยารักษาเชื้อราอาจลดลงกวาถาใชยาเดี่ยว เนื่องจาก pheobarbital ลดการดูดซึมยา griseofulvin โดยกระตุนการหลั่งน้ําดี ซึ่งจะไปกระตุนการบีบรูดของการะเพาะอาหารและลําไส การดูดซึมเตตราซัยคลินลดลงเมื่อมีการใชยาลดกรดที่ประกอบดวยเกลือแคลเซียม แมกนีเซียม หรือ อลูมิเนียม และโดยอาหารที่มีแคลเซียม อาจเนื่องมาจากการจับทางเคมีอยางแข็งแรงระหวางยาปฏิชีวนะและยาลดกรด (chelation) และอาจเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงคา pH ในกระเพาะอาหารและลําไสดวย เนื่องจากโซเดียมไบคารบอเนตจะลดการดูดซึมเตตราซัยคลินอยางมาก สารที่มีอลูมิเนียมเปนสวนประกอบจะลดการดูดซึม isoiazid ลงถาใชยา 2 ชนิดนี้รวมกัน ดังนั้นตองเวนชองวางระหวางการใชยา 2 ชนิดนี้ นอกจากนี้ยาลดกรดชนิดที่ประกอบดวยอลูมิเนียม และแมกนีเซียมจะลดการดูดซึมยากลุม fluoroquinone โดยเฉพาะยา ciprofloxacin สามารถเลี่ยงปฏิกิริยาระหวางยาหลายชนิดเหลานี้ไดโดยการใหยาหางกัน 3 ชั่วโมงหรือมากกวา

นอกจากนี้แลวยังมียาอีกหลายชนิดที่เมื่อใชรวมกับยาตานจุลชีพที่ใชรักษาการติดเชื้อจะเกิดปฏิกิริยา และทําใหผลการรักษาโดยยาตานจุลชีพลดลงหรือทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคหรือพิษตอยาซึ่งจะเปนอันตรายตอผูปวย โดยที่บางครั้งยังไมสามารถอธิบายถึงกลไกของการเกิดปฏิกิริยาเหลานี้ได ดังตารางที่ 10.2

ตารางที่ 10.2 อาการไมพึงประสงคที่เกิดจากอันตกิริยาของยาตานจุลชีพInteracting Drugs Adverse Effect Probable Mechanism

Acyclovir withAminoglycosides Increased nephrotoxicity and/or

neurotoxicityMechanism not established

Narcotics Inceased pethidine effect Decreased renal excrertionProbenecid Possible increased acyclovir

toxicityDecreased renal excretion

Zidovudine Increased neurotoxicity (profounddrowsiness and lethargy)

Additive

Amantadine withAnticholinergics Hallucinations, confusion,

nightmaresMechanism not established

Antihistamines Increased CNS adverse reactions Additive anticholinergic effectsCNS stimulants Additive CNS stimulant effects Mechanism not establishedTriamterene CNS toxicitv Decreased renal clearanceTrimethoprim CNS toxicity Decreased renal clearance

Aminoglycoside andtibiotics withAcyclovir Increased nephrotoxicity and/or

neurotoxicityAdditive


261

ตารางที่ 10.2 อาการไมพึงประสงคที่เกิดจากอันตกิริยาของยาตานจุลชีพ (ตอ)Interacting Drugs Adverse Effect Probable Mechanism

Amphotericin B Nephrotoxicity SynergismAnticoagulants, oral Potentiation of anticoagulation

effectsDecreased GI absorption or synthesisof vitamin K

Bacitracin Increased nephrotoxicity AdditiveBumetanide Increased ototoxicity AdditiveCarboplatin Increased ototoxicity AdditiveCephalosporins Increased nephrotoxicity Mechanism not establishedCisplatin Increased nephrotoxicity Mechanism not establishedCyclosporin Increased renal toxicity Possibly additive or synergisticDigoxin Probable decreased digoxin effect

with oral neomycinDecreased absorption

Ethacrynic acid Increased ototoxicity AdditiveFurosemide Increased ototoxicity and

nephrotoxicityAdditive

Magnesium sulfate Increased neuromuscular blockade AdditiveMethotrexate Possible decreased methotrexate

effect with oral aminoglycosidesDecreased absorption

Neuromuscular blocking agents

Neuromuscular blockade Additive

NSAIDs Possible aminoglycoside toxicityin preterm infants withindomethacin given for patentductus closure

Decreased renal clearance

Penicillins Falsely low aminoglycoside levels In vitro inactivationPolymyxins Increased nephrotoxicity;

neuromuscular blockadeAdditive

Tacrolimus Increased nephrotoxicity AdditiveVancomycin Possible increased nephrotoxicity

and ototoxicityAdditive

Aminosalicylic acid (PAS) withAnticoagulants,oral Enhanced hypoprothrombinemic

effectsMechanism not established

Ammonium chloride Increased probability ofcrystalluria

Acidification of urine

BCG vaccine Negates BCG effect Negates immune responseDigoxin Decreased digoxin effect Decreased absorption with timeDiphenhydramine Decreased effect of PAS Decreased GI absorptionEthionamide GI distress/hepatotoxicity AdditiveIsoniazid Increased isoniazid serum

concentrationsDecreased metabolism

Probenecid Increased PAS toxicity Decreased renal excretionRifampin Rifampin effectiveness may be

decreased; separate doses by 8-12hr

Decreased GI absorption due toexcipient bentonite

Amphotericin B withAminoglycoside antibiotics

Nephrotoxicity Synergism

Antineoplastics Possible increased renal toxicity, bronchospasm, and hypotension

Mechanism not established

Cisplatin Increased nephrotoxicity AdditiveColistin Increased nephrotoxicity AdditiveCorticosteroids Increased hypokalemia AdditiveCyclosporin Increased renal toxicity Possible synergism


262


Digitalis glycosides Increased digitalis toxicity HypokalemiaImidazole antifungals Possible antagonism in animal

modelsMechanism not established


Increased neuromuscular blockingeffect

Hypokalemia

Pentamidine Increased nephrotoxicity AdditivePolymyxins Increased nephrotoxicity AdditiveTacrolimus Increased nephrotoxicity AdditiveVancomycin Increased nephrotoxicity AdditiveZidovudine Potential for increased

myelotoxicity and nephrotoxicityMechanism not established

Azithromycin withAluminum/magnesium antacids

Decreased peakconcentrations:dose not affectoverall absorption


Digoxin Increased digoxin concentrations Destruction of intestinal Eubacterium lentum in 10% of digoxin patients

Aztreonam withChloramphenicol Possible in vitro antagonism;

administer a few hours apartMechanism not established

Bacitracin withAminoglycosides Increased nephrotoxicity AdditiveAnesthetics Potentiation of neuromuscular

blocking effectsAdditive

Neuromuscular blocking drugs

Potentiation of neuromuscularblocking effects

Additive

Polymyxins Increased nephrotoxicity AdditiveCephalosporins with

Alcohol Disulfiram-like effect withcefamandole, cefmetazole,cefoperazone, and moxalactam

Inhibition of intermediary metabolismof alcohol

Aminoglycoside antibiotics

Increased nephrotoxicity Mechanism not established

Ampicillin In vitro antagonism withceftazidime versus group Bstreptococci and Listeria


Anticoagulants, oral Possible increased anticoagulanteffect with moxalactam,cefamandole, cefmetazole, orcefoperazone


Aspirin Possible increased bleeding riskwith moxalactam

Additive

Chloramphenicol Increased nephrotoxicity Mechanism not establishedColistin In vitro antagonism AdditiveDiuretics Increased nephrotoxicity with

some cephalosporinsMechanism not established

Ethacrynic acid Increased nephrotoxicity Mechanism not establishedFurosemide Increased nephrotoxicity Mechansim not establishedHeparin Possible increased bleeding risk

with moxalactamAdditive

Polymyxins Increased nephrotoxicity AdditiveProbenecid Higher and prolonged

cephalosporinCmpetitive inhibition of tubularsecretion


263


Salicylates Decreased cefixime concentrationsand AUCs

Displacement from protein-bindingsites

Vancomycin Increased nephrotoxicity AdditiveChloramphenicol with

Acetaminophen(Paracetamol)

Possible decreasedchloramphenicol effect

Increased metabolism

Aminoglycosides In vitro antagonism; not seen invivo


Aztreonam Antagonism; administerchloramphenicol separately a fewhours later


Barbiturates Increased barbiturate effect;decreased chloramphenicol effect

Decreased metabolism

Cephalosporins Antagonism Mechanism not establishedCimetidine Aplastic anemia Decreased clearanceCyclophosphamide Decreased cyclophosphamide

effectDecreased clearance

Folic acid Delayed response to folic acid Mechanism not establishedHypoglycemics, sulfonylurea

Increased hypoglycemic effect Mechanism not established

Iron Delayed response to iron Mechanism not establishedLincomycin Decreased lincomycin effect Target site antagonismPenicillins In vitro antagonism; not seen in

vivoMechanism not established

Phenytoin Increased phenytoin toxicity Decreased metabolismPossible increasedchloramphenicol toxicity


Rifampin Decreased chloramphenicol effect Increased metabolismVitamin B12 Delayed response to vitamin B12 Mechanism not established

Chloroquine withAmpicillin Decreased ampicillin effect Decreased bioavailabilityCholestyramine Decreased effect Decreased bioavailabilityCimetidine Aplastic anemia Possibly additive or synergisticCyclosporin Increased cyclosporin toxicity Decreased clearanceMagnesium antacids Decreased efficacy Decreased bioavailabilityMethotrexate Decreased methotrexate efficacy Increased clearanceRabies vaccine Decreased vaccine effect Interference with the antibody responseRitonavir Increased chloroquine toxicity Decreased metabolismSuccinylcholine Increased neuromuscular blockade Decreased clearance

Clarithromycin withAnticoagulant, oral Hypoprothrombinemia potentiated Possible decreased metabolismAstemizole Increased Q-T interval and

possible arrhythmiasDecreased antihistamine metabolism

Benzodiazepines Increased CNS toxicity Decreased metabolismCarbamazepines Increased carbamazepine toxicity Possible decreased metabolismCimetidine Decreased clarithromycin

concentrationsProlonged absoption

Cisapride Increased cardiotoxicity Decreased metabolismClindamycin In vitro antagonism: not

documented clinicallyMechanism not established


264


Corticosteroids Increased effect and possibletoxicity of methylprednisolone

Decreased excretion

Cyclosporin Increased cyclosporin toxicity Probably decreased metabolismDigoxin Increased digoxin effect Decreased gut metabolism and

increased absorptionDisopyramide Increased disopyramide

concentrations. Q-T intervalprolongation and polymorphicventricular tachycardia


Ergot alkaloids Increased ergot toxicity Mechanism not establishedPhenytoin Possible increased or decreased

effectAltered metabolism

Rifampin Decreased clarithromycinconcentrations/increasedrifamycin toxicity

Increased/decreased metabolism

Ritonavir Increased clarithromycin toxicity Decreased metabolismSaquinavir Increased saquinavir


Tacrolinus Increased tacrolimus toxicity Decreased metabolismTheophylline Increased theophylline effect and

possible toxicityDecreased metabolism

Zidovudine Decreased zidovudineconcentrations and AUCs withclarithromycin


Clindamycin withNeuromuscular blocking agents

Increased neuromuscular blockade Additive

Saquinavir Increased clindamycin toxicity Decreased metabolismClofazimine with

Dapsone Possible decrease or nullificationof clofazimine’s anti-inflammatory activity

Opposing effects on neutrophil motilityand lymphocyte transformation

Isoniazid Increased clofazimine serum andurine concentrations anddecreased skin concentrations


Phenytoin Decreased efficacy Increased phenytoin clearanceRifampin Decreased rate of absorption, time

to reach peak, and AUC ofrifampin

Mechansim not established

Cycloserine withAlcohol Increased alcohol effect or

convulsionsMechanism not established

Anticoagulants, oral Increased effect Mechanism not establishedEthionamide Increased neurotoxicity AdditiveIsoniazid CNS effects, dizziness, drowsiness Mechanism not established

Increased neurotoxicity AdditivePhenytoin Increased phenytoin

concentrationsInhibition of hepatic metablism

Dapsone withClofazimine Decrease in or nullification of

clofazimine’s antiinflammatoryeffects

Opposing effects on neutrophil motilityand lymphocyte transformation in vitro

Didanosine Increased incidence of PCPrecurrence



265


Folic acid antagonists Increased risk of hematologictoxicity

Additive

Nitrite Increased risk of hemolysis in G-6-PD deficient patients

Additive

Nitrofuratoin Increased risk of hemolysis in G-6-PD deficient patients

Additive

Pyrimethamine Increased risk of hematologictoxicity

Additive

Primaquine Increased risk of hemolysis in G-6-PD

Additive

Rifampin Decreased dapsone serumconcentrations

Hepatic enzyme induction

Saquinavir Increased dapsone toxicity Decreased metabolismTrimethoprim Increased dapsone serum

concentrations; increased risk ofadverse effects


Zidovudine Increased risk of hematologictoxicity

Additive

Didanosine withBenzodiazepines Increased confusion Mechanism not establishedCo-trimoxazole Increased risk of pancreatitis AdditiveDapsone Increased incidence of PCP

recurrenceAntacids necessary for antiviralabsorption may have impededabsorption

Ganciclovir In vitro antiretroviral antagonism Mechanism not establishedIndinavir Decreased indinavir effect Decreased bioavailabilityItraconazole Decreased itraconazole effect Decreased bioavailabilityKetoconazole Decreased absorption;administer >

2 hr before didanosineAntacids necessary for didanosineadministration raise gastric pH too highfor ketoconazole absorption

Pentamidine Increased risk of pancreatitis AdditiveQuinolones Decreased absorption; decreased

serum concentration of thequinolones

Concomitant antacids bind quinolonesand prevent absorption

Tetracyclines Decreased absorption; decreasedserum concentration of thetetracyclines

Concomitant antacids bind tetracyclinesand prevent absorption

Zalcitabine Increased neurotoxicity AdditiveErythromycins with

Anticoagulants, oral Hypoprothrombinemia potentiated Possible decreased metabolismAstemizole Cardiotoxicity Decreased metabolismBenzodiazepines Increased benzodiazepine toxicity Decreased metabolismBromocriptine Increased toxicity Increased bioavailabilityCarbamazepine Increased carbamazepine toxicity Possible decreased metabolismCisapride Cardiotoxicity Decreased metabolismClindamycin Antagonism Target site competitionClozapine Increased clozapine toxicity Decreased metabolismCorticosteroids Increased effect and possible

toxicity of methylprednisoloneDecreased excretion

Cyclosporin Increased cyclosporin toxicity Probably decreased metabolismDigoxin Increased digoxin effect Decreased gut metabolism and

increased absorptionDisopyramide Cardiac arrhythmias Decreased metabolismErgot alkaloids Increased ergot toxicity Mechanism not established


266


Felodipine Increased toxicity Decreased metabolismHMG-CoA reductase inhibitors

Increased risk of rhabdomyolysis Decreased clearance

Loratadine Increased loratadine toxicity Decreased metabolismPhenytoin Possible increased or decreased

effectAltered metabolism

Ritonavir Increased erythromycin toxicity Decreased metabolismTacrolimus Increased tacrolimus toxicity Decreased metabolismTheophylline Increased theophylline effect and

possible toxicityDecreased metabolism

Valproic acid Increased valproic acid toxicity Decreased metabolismVinblastine Increased vinblastine toxicity Decreased metabolismZafirlukast Decreased zatirlukast effect Mechansim not established

Ethionamide withAminosalicylic acid Increased GI

distress/hepatotoxicityMechanism not established

BCG vaccine Negates BCG effect Negates immune responseCycloserine Increased neurotoxicity AdditiveEthambutol Increased ethambutol toxicity Mechanism not establishedIsoniazid Increased neurotoxicity AdditivePyrazinamide Increased hepatotoxicity AdditiveRifampin Increased hepatotoxicity Additive

Fluconazole withAmitriptyline Increased amitriptyline toxicity Decreased metabolismAmphotericin B Possible antagonism in animal

modelsMechanism not established

Astemizole Prolonged Q-T interval andpossible arrhythmias

Inhibition of antihistamine metabolism

Benzodiazepines Increased CNS toxicity Decreased metabolismCimetidine Decreased fluconazole effect Decreased bioavailabilityCisapride Increased risk of cardiotoxicity Decreased metabolismCyclosporin Increased cyclosporin

concentrationsMechanism not established

Dihydropyridines Increased dihydropyridine toxicity Decreased metabolismHMG-CoA reductase inhibitors

Increased risk of rhabdomyolysis Mechanism not established

Phenytoin Increased phenytoinconcentrations


Quetiapine fumarate Possible increased quetiapineconcentrations


Rifampin Decreased fluconazoleconcentrations


Sulfonylureas Increased plasma concentrationsand decreased metabolism ofglipizide and glibenclamide


Tacrolimus Increased tacrolimus toxicity Decreased metabolismThiazides Increased fluconazole

concentrations and AUCDecreased renal clearance

Zidovudine Increased zidovudineconcentrations



267


Fluoroquinolones withAntacids Decreased fluoroquinolone effect

with aluminum or magnesiumantacids

Decreased absorption

Anticoagulants, oral Prolonged prothrombin times Mechanism not establishedBCG vaccine Negates BCG effect Negates immune responseChloramphenicol Inhibition in vitro of norfloxacin

bactericidal activityMechanism not established

Cyclosporin Increased risk of nephrotoxicity;increased serum cyclosporinconcentrations


Didanosine Decreased fluoroquinolone effect Decreased GI absorptionIron Decreased serum fluoroquinolone

concentrationsDecreased GI absorption

Nitrofurantoin Decreased norfloxacin activity In vitro antagonismNSAIDs Possible increased risk of CNS

stimulationMechansim not established

Pirenzepine Decreased rate of fluoroquinoloneabsorption


Probenecid Increased serum concentrations ofquinolones; prolonged AUCs

Decreased tubular secretion

Rifampin Inhibition in vitro of norfloxacinbactericidal activity


Sucralfate Decreased serum fluoroquinoloneconcentrations

Decreased GI absorption

Tetracycline Inhibition in vitro of norfloxacinbactericidal activity


Theophylline Possible theophylline toxicity Decreased metabolismZinc Decreased serum fluoroquinolone

concentrationsDecreased GI absorption

Foscarnet withAcyclovir Increased nephrotoxicity AdditiveCo-trimoxazole Increased nephrotoxicity AdditivePentamidine Increased nephrotoxicity;

increased hypocalcemiaAdditive

Probenecid Increased foscarnet serumconcentrations; increasedpossibility of adverse effects

Decreased tubular secretion

Furazolidone withAlcohol Disulfiram-like effect Either inhibition of aldehyde

dehydrogenase or inhibition ofmonoamine oxidase

Antidepressants Increased adverse effects AdditiveSympathomimetics Hypertensive crisis Increased norepinephrine availability

Ganciclovir withAminoglycosides Increased nephrotoxicity AdditiveAmphotericin B Increased nephrotoxicity;

replication inhibition of rapidlydividing host cells

Additive; additive

Co-trimoxazole Replication inhibition of rapidlydividing host cells

Cyclosporin Increased nephrotoxicity Additive


268


Cytotoxic antineoplastics

Replication inhibition of rapidlydividing host cells

Additive

Dapsone Replication inhibition of rapidlydividing host cells

Additive

Didanosine In vitro antiretroviral antagonismFlucytosine Replication inhibition of rapidly

dividing host cellsAdditive

Imipenem Generalized seizuresImmunosuppressives Increased suppression of bone

marrow and immune systemMechanism not established

Nucleoside analogues Replication inhibition of rapidlydividing host cells

Additive

Pentamidine Replication inhibition of rapidlydividing host cells


Probenecid Increased ganciclovirconcentrations; prolonged AUC

Additive

Pyrimethamine Replication inhibition of rapidlydividing host cells

Additive

Tacrolimus Increased risk of nephrotoxicity AdditiveZidovudine In vitro antiretroviral antagonism;

increased risk of hematologictoxicity

AdditiveDecrease in tubular secretionMechanism not established

Griseofulvin withAlcohol Increased alcohol effects,

tachycardia and flushingMechanism not established

Anticoagulants, oral Decreased anticoagulant effect Mechanism not establishedContraceptives, oral Decreased contraceptive effect Increased metabolismPhenobarbital Decreased griseofulvin

concentrationsDecreased absorption or hepaticenzyme induction

Hydroxychloroquine withDigoxin Increased digoxin effect Mechanism not established

Imipenem withAztreonam Antagonism β-Lactamase inductionCephalosporines Antagonism β-Lactamase inductionChloramphenicol Antagonism; administer a few

hours after imipenemMechanism not established

Extended-spectrum penicillins

Antagonism β-Lactamase induction

Ganciclovir Generalized seizures Mechanism not establishedIsoniazid with

Alcohol Increased incidence of hepatitis;decreased isoniazid effect in somealcoholic patients

Mechanism not established;increased metabolism

Aluminum antacids Decreased isoniazid effect Decreased absorptionAminosalicylic acid Increased isoniazid concentrations Reduced acetylationAnticoagulants, oral Possible increased anticoagulant

effectDecreased metabolism

Benzodiazepines Pharmacologic effects ofbenzodiazepines may beincreased; documented fordiazepam and triazolam



269


BCG vaccine Vaccine may be ineffective Isoniazid inhibits multiplication ofBCG

Carbamazepine Increased toxicity of both drugs Altered metabolismCyloserine CNS effects, dizziness, drowsiness Mechanism not establishedDisulfiram Psychotic episodes, ataxia Altered dopamine metabolismItraconazole Decreased itraconazole activity Increased metalismKetoconazole Decreased ketoconazole effect Decreased concentraitonPhenytoin Increased phenytoin toxicity Decreased metabolismRifampin Possible increased isoniazid

hepatotoxicityPossible increased toxic metabolites

Itraconazole withAmphotercin B In vitro antagonism Mechanism not established

Antacids Possible decreased itraconazolebioavailability


Anticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Decreased metabolismAstemizole Possible prolongation of Q-T

interval and arrhythmiasDecreased antihistamine metabolism

Barbiturates Decreased itraconazole effect Increased metabolismBenzodiazepines Increased CNS effects Decreased metabolismCarbamazepine Decreased itraconazole effect Increased metabolismCisapride Increased risk of cardiotoxicity Decreased metabolismCyclosporin Possible increased in cyclosporin


Didanosine Decreased itraconazole effect Decreased bioavailabilityDigoxin Increased digoxin toxicity Decreased metabolismDihydropyridines Increased dihydropyridine effect Decreased metabolismHistamine H2 antagonists

Decreased itraconazolebioavailability

Decreased gastric acidity

HMG-CoA reductase inhibitors

Increased risk of rhabdomyolysis Decreased metabolsim

Omeprazole/lansoprazole Decreased itraconazolebioavailability


Phenytoin Decreased itraconazole effect Increased metabolismRifampin Decreased systemic bioavailability

of itraconazoleHepatic enzyme induction

Tacrolimus Increased tacrolimus toxicity Decreased metabolismKetoconazole with

Alcohol Possible disultflram-like reaction Mechanism not establishedAntacids Decreased ketoconazole effect Decreased absorptionAnticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Mechanism not establishedAstemizole Prolonged Q-T interval and

possible arrhythmiasInhibition of antihistamineMetabolism

Benzodiazepines Increased CNS toxicity Decreased metabolismCarbamazepine Increased carbamazepine toxicity Decreased metabolismCisapride Increased risk of cardiotoxicity Decreased metabolismCorticosteroids Increased methylprednisolone

effectDecreased metabolism

Cyclosporin Increased concentration ofcyclosporin in blood


Didanosine Decreased ketoconazole effect Decreased absorptionDihydropyridines Increased dihydropyridine effect Decreased metabolismDonepezil Increased cholinominetic effects Decreased metabolism


270


Histamine H2 antagonists

Possibe decreased antifungaleffect


Hepatotoxic agents Increased hepatotoxicity AdditiveHMG-CoA reductase inhibitors

Increased risk of rhabdomyolysis Decreased metabolism

Indinavir Increased indinavir toxicity Decreased metabolismIsonizid Decreased ketoconazole effect Decreased gastric acidity

Loratadine Increased loratadine concentratios Decreased metabolismOmeprazole/Lansoprazole

Decreased ketoconazolebioavailability


Phenytoin Altered effects of one or bothdrugs

Altered metabolism

Quetiapine fumarate Increased risk of quetiapinetoxicity


Rifampicin Decreased rifampin andketoconazole effects

Decreased blood concentrations

Ritonavir Increased ketoconazoleconcentrations


Saquinavir Increased saquinavirconcentrations


Tacrolimus Increased tacrolimus toxicity Decreased metabolismTheophylline Decreased theophylline


Lamivudine withNelfinavir Increased lamivudine

concentrationsDecreased clearance

Sulfonamides Increased lamivudineconcentrations

Decreased clearance

Trimethoprim Increased lamivudineconcentrations

Decreased clearance

Zidovudine Increased zidovudineconcentrations


Mebendazole withCarbamazepine Decreased mebendazole

concentrationsHepatic microsomal enzyme induction

Phenytoin Decreased mebendazoleconcentrations

Hepatic microsomal enzyme induction

Metronidazole withAlcohol Mild disulfiram-like symptoms Possible inhibition of intermediary

metabolism of alcoholAnticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Decreased metabolismAstemizole Possible prolongation of the Q-T

interval and arrhythmiasDecreased antihistamine metabolism

Azathioprine Transient neutropenia Mechanism not estabishedBarbiturates Decreased metronidazole effect

with phenobarbitalProbably increased metabolism

Carbamazepine Increased toxicity Decreased metabolismCimetidine Possible increased metronidazole

toxicityDecreased metabolism

Disulfiram Organic brain syndrome Mechanism not establishedFluorouracil Transient neutropenia Mechanism not establishedLithium Lithium toxicity Mechanism not established


271


Miconazole withAminoglycosides Possible decreased tobramycin

concentrationMechanism not established

Amphotericin B Possible antagonism in vitro Mechanism not establishedAnticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Mechanism not establishedAstemizole Prolonged Q-T interval and

possible arrhythmiasInhibition of antihistamine metabolism

Cisapride Increased cardiotoxicity Decreased metabolismCyclosporin Increased nephrotoxicity Decreased metabolismHypoglycemics, sulfonylurea

Severe hypoglycemia Mechanism not established

Phenytoin Increased phenytoin toxicity Decreased metabolismNalidixic acid with

Antacids Decreased nalidixic acid serumconcentrations

Impaired absorption

Anticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Displacement from binding sitesNevirapine with

Cimetidine Increased nevirapineconcentrations


Clarithromycin Increased nevirapineconcentrations


Erythromycin Increased nevirapineconcentrations


Indinavir Decreased indinavirconcentrations


Ketoconazole Incereased nevirapineconcentration


Rifamycins Decreased ritonaviaconcentrations


Zidovudine Decreased zidovudineconcentrations


Nitrofurantoin withAntacids Possible decreased nitrofurantoin

effectDecreased absorption

Fluoroquinolones In vitro antagonism of quinoloneactivity


Probenecid Increased nitrofurantoin serumconcentrations

Inhibition of renal excretion

Sulfinpyrazone Increased nitrofurantoin serumconcentrations

Inhibition of renal excretion

Para-aminosalicylic acid:seeAminosalicylic acid

Pentamidine withAminoglycosides Increased nephrotoxicity AdditiveAmphotericin B Increased nephrotoxicity AdditiveColistin Increased nephrotoxicity AdditiveCisplatin Increased nephrotoxicity AdditiveFoscarnet Hypocalcemia Mechanism not establishedPolymyxins Increased nephrotoxicity AdditiveVancomycin Increased nephrotoxicity Additive

Piperazine withChlorpromazine Seizures Mechanism not establishedPyrantel pamoate Decreased piperazine and pyrantel

pamoate activityAntagonism


272


Polymyxin B withAminoglycoside antibiotics

Increased nephrotoxicity;increased neuromuscular blockade

Additive


Increased neuromuscularblockade

Additive

Parenteral quinidine Increased neurotoxicity AdditiveParenteral quinine Increased neurotoxicity AdditiveVancomycin Increased nephrotoxicity Additive

Primaquine withRitonavir Increased primaquine

concentrationsDeceased metabolism

Protease inhibitors(except ritonavir) with

Astemizole Increased cardiotoxicity Decreased metabolismBarbiturates Decreased protease inhibitor effect Increased metabolismBenzodiazepines Increased CNS toxicity Decreased metabolismCarbamazepine Decreased protease inhibitor


Cisapride Increased cardiotoxicity Decrased metabolismClarithromycin Increased protease inhibitor


Dihydropyridines Increased dihydropyridine toxicity Decreased clearanceErgot derivatives Increased ergot toxicity Decreased metabolismKetoconazole Increased protease inhibitor


Phenytoin Decreased protease inhibitor effect Increased metabolismRifampicin Decreased protase inhibitor effect Increased metabolismRitonavir Increased protease inhibitor


Pyrantel pamoate withPiperazine Decreased pyrantel pamoate and

piperazine activityAntagonism

Theophylline Increased theophylline toxicity Decreased metabolismQuinine with

Acetazolamide Increased quinine serumconcentrations; increased toxicity

Decreased clearance from increasedurinary pH

Aluminum antacids Decreased quinine serumconcentrations


Anticoagulants, oral Potentiation ofhypoprothombinemia effect

Hepatic suppression of synthesis ofvitamin K-dependent clotting factors

Astemizole Increased cardiotoxicity Decreased metabolismCimetidine Decreased quinine clearance;

prolonged AUCsHepatic enzyme inhibition

Digoxin Increased digoxin concentrations Mechanism not establishedFlecainide Increased flecainide toxicity Decreased metabolismHeparin Decreased anticoagulant effect Mechanism not establishedMefloquine Increased cardiac events AdditiveNeuromuscular blocking agents

Potentiation of neuromuscularblocking effects

Additive

Ritonavir Increased quinine toxicity Decreased metabolismSodium bicarbonate Increased quinine serum

concentrations; increased toxicityDecreased clearance from increasedurinary pH

Ribavirin withZalcitabine In vitro retroviral antagonism Mechanism not establishedZidovudine In vitro retroviral antagonism Mechanism not established


273


Rifamycins withAnalgesics Possible decreased concentrations

and activityIncreased metabolism

Anticoagulants, oral Possible decreased concentrationsand activity


Anticonvulsants Possible decreased concentrationsand activity


Barbiturates Possible decreased concentrationsand activity


BCG vaccine Possible decreased concentrationsand activity


Beta blockers Possible decreased concentrationsand activity


Cardiac glycosides Possible decreased concentrationsand activity


Chloramphenicol Possible decreased concentrationsand activity


Clarithromycin Decreased clarithromycinconcentrations/increasedrifamycin toxicity


Clofibrate Possible decreased concentrationsand activity


Contraceptives, oral Possible decreased concentrationsand activity


Corticosteroids Possible decreased concentrationsand activity


Cyclosporin Possible decreased concentrationsand activity


Dapsone Possible decreased concentrationsand activity


Delavirdine Decreased delavirdineconcentrations/increasedrifamycin toxicity


Diazepam Possible decreased concentrationsand activity


Digitalis Decreased digitoxin and digoxineffect


Dihydropyridines Decreased dihydropyridine effect Increased metabolismDisopyrimide Possible decreased concentrations


Doxycycline Decreased doxycycline effect Increased metabolismEstrogens Decreased estrogen concentrations Hepatic enzyme inductionEthionamide Increased hepatoxicity AdditiveFluconazole Decreased fluconazole effect Increased metabolismHMG-CoA reductase inhibitors

Decreased HMG effect Increased metabolism

Hypoglycemics, oral Possible decreased concentrationsand activity


Indinavir Decreased indinavir effect Increased metabolismIsoniazid Possible increased hepatotoxicity Possible increased toxic metabolitesItraconazole Decreased itraconazole effect Increased metabolism


274


Ketoconazole Possible decreased concentrationsand activity


Mexiletine Possible decreased concentrationsand activity


Narcotics Possible decreased concentrationsand activity


Nelfinavir Decreased nelfinavir effect Increased metabolismNevirapine Decreased nevirapine effect Increased metabolism

Progestins Possible decreased concentrationsand activity


Quinidine Possible decreased concentrationsand activity


Ritonavir Decreased ritonavireffect/increased rifamycin toxicity


Saquinavir Decreased saquinavireffect/increased rifamycin toxicity


Tacrolimus Decreased terbinafine effect Increased metabolismTerbinafine Decreased tacrolimus effect Increased metabolismTheophylline Possible decreased concentrations


Verapamil Possible decreased concentrationsand activity


Zidovudine Decreased zidovudineconcentrations/AUCs


Ritonavir withAmiodarone Increased amiodarone toxicity risk Decreased metabolismAntihypoglycemics, oral

Increased hypoglycemia risk Decreased metabolism

Anticoagulants, oral Increased anticoagulant responserisk


Astemizole Increased cardiotoxicity Decreased metabolismBenzodiazepines Increased CNS toxicity risk Decreased metabolismBeta blockers Increased beta blocker toxicity

riskDecreased metabolism

Bupropion Increased seizure risk Decreased metabolismCarbamazepine Decreased ritonavir

efficacy/increased carbamazepinetoxicity


Cisapride Increased cardiotoxicity Decreased metabolismClarithromycin Increased macrolide toxicity risk Decreased metabolismClozapine Increased risk of clozapine


Cyclosporin Increased cyclosporin toxicity risk Decreased metabolismDihydropyridines Increased dihydropyridine toxicity

riskDecreased metabolism

Diltiazem Increased diltiazem toxicity risk Decreased metabolismDisopyramide Increased risk of disopyramide


Doxorublein Increased risk of doxorubicintoxicity


Erythromycin Increased risk of macrolidetoxicity



275


Flecainide Increased risk of flecainidetoxicity


HMG-CoA reductase inhibitors

Increased risk of rhabdomyolysis Decreased metabolism

Nefazodone Increased risk of nefazodonetoxicity


Nelfinavir Increased risk of nelfinavirtoxicity


Phenytoin Decreased ritonavireffect/increased phenytoin toxicity


Rifampin Decreased ritonavir efficacy Increased metabolismRisperidone Increased risk of risperidone

toxicityDecrease metabolism

Saquinavir Increased risk saquinavir toxicity Decreased metabolismSSRI antidepressants Increased risk of SSRI toxicity Decreased metabolismTacrolimus Increased risk of tacolimus


Tamoxifen Increased risk of tamoxifentoxicity


Theophylline Decreased efficacy Increased clearanceTramadol Increased risk of tramadol toxicity Decreased metabolismTricyclic antidepressants

Increased risk of tricyclic toxicity Decreased metabolism

Valproic acid Decreased efficacy of valproicacid

Increased clearance

Verapamil Increased risk of verapamiltoxicity


Zolpidem Increased risk of zolpidem toxicity Decreased metabolismSpectinomycin with

Lithium Increased lithium toxicity Decreased renal excretionSulfadoxine/Pyrimethamine with

Lorazepam Mild hepatoxicity Mechanism not establishedPABA Decreased pyrimethamine effect Interference with pyrimethamine actionSulfonamides Increased toxicity AdditiveTrimethoprim Increased toxicity Additive

Sulfonamides withAntibiotics Altered action of sulfasalazine Alteration of intestinal floraAnticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Decreased metabolism and

displacement from binding sitesBarbiturates Increased thiopental effect Decreased albumin bindingCyclosporin Decreased cyclosporin effect with

sulfamethazinePossible increased metabolism

Digoxin Possible decreased digoxin effectwith sulfasalazine

Decreased digoxin absorption

Folic acid Decreased absorption, metabolism,and concentrations withsulfasalazine

Inhibition of hepatic fotate metabolism,intestinal transport of folic acid, andjejunal brushborder folate conjugase

Hypoglycemics, sulfonylurea

Increased hypoglycemic efffect Mechanism not established

Iron Decreased sulfasalazine serumconcentrations

Chelation

Lamivudine Increased lamivudine toxicity Decreased renal clearance anddisplacement from binding

Methotrexate Possible increased methotrexatetoxicity

Decreased renal clearance anddisplacement from binding


276


PABA Possible antagonism ofsulfonamide action

Competition for PABA site

Paraldehyde Crystallization of sulfonamides inthe urine

Acidification of the urine

Phenytoin Increased phenytoin effect, exceptpossibly with sulfisoxazole


Procaine Possible antagonism ofsulfonamide action

Competition for PABA site

Thiopental Increased thiopental effect;decreased dose necessary whengiven with sulfisoxazole

Plasma protein-binding competition

Tetracyclines withAlcohol Decreased doxycycline effect in

alcoholic patientsIncreased metabolism

Aminoglycosides In vitro antagonism; no in vivosupport


Antacids, oral Decreased oral tetracycline effects Decreased tetracycline absorptionAnticoagulants, oral Increased anticoagulant effect Mechanism not establishedAntidepressants, tricyclic

Localized hemosiderosis withamitriptyline and minocycline

Possible synergism

Barbiturates Decreased doxycycline effect Increased metabolismCarbamazepine Decreased doxycycline effect Increased metabolismContraceptive, oral Decreased contraceptive effect Possible decreased enterohepatic

circulation of estrogenDigoxin Increased digoxin effect Decreased gut metabolism and

increased absorptionIron, oral Decreased tetracycline effect, but

not with doxycycline; decreasediron effect


Kaolin/pectin Decreased concentrations oftetracyclines


Lithium Increased lithium toxicity Decreased renal excretionMethotrexate Possible increased risk of

methotrexate toxicityMechanism not established

Penicillins In vitro antagonism; rare in vivosupport for this


Phenytoin Decreased doxycycline effect Increased metabolismRifampin Possible decreased doxycycline

effectIncreased metabolism

Theophylline Possible theophylline toxicity Mechanism not establishedZinc sulfate Decreased tetracycline effect Decreased absorption

Thiabendazole withTheophylline Increased theophylline toxicity Decreased metabolism

Trimethoprim withACE inhibitors Hyperkalemia Reduced potassium clearanceAmiloride Trimethoprim may potentiate

hyponatremia caused byconcomitant use of amiloride withthiazide diuretics

Additive

Azathioprine Leukopenia Mechanism not establishedCyclosporin Increased nephrotoxicity SynergismDapsone Increased dapsone toxicity Altered clearanceDigoxin Possible increased digoxin effect Decreased renal excretion and possibly

decreased metabolism


277


Methotrexate Increased methotrexate toxicity Decreased clearancePhenytoin Increased phenytoin serum

concentrations with increased riskof phenytoin toxicity; increasedrisk of folate deficiency

Inhibition of hepatic metabolism;additive

Thiazide diuretics Trimethoprim may potentiatehyponatremia caused byconcomitant use of amiloride withthiazide diuretics

Additive

Vancomycin withAminoglycosides Possible increased nephrotoxicity

and ototoxicityPossibly additive

Amphotericin B Increased nephrotoxicity AdditiveBacitracin Increased nephrotoxicity AdditiveCephalosporins Increased nephrotoxicity AdditiveCisplatin Increased nephrotoxicity AdditiveColistin Increased nephrotoxicity AdditiveDigoxin Possible decreased digoxin effect Possibly decreased absorptionPolymyxins Increased nephrotoxicity AdditiveWarfarin Increased risk of bleeding Mechanism not established

Vidarabine withAllopurinol Increased neurotoxicity Decreased metabolismTheophylline Increased theophylline effect Decreased metabolism

Zalcitabine withAminoglycosides Increased risk of peripheral

neuropathyDecreased clearance of zalcitabine

Amphotericin B Increased risk of peripheralneuropathy

Decreased clearance of zalcitabine

Chloramphenicol Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Cimetidine Increased zalcitabine toxicity Decreased clearanceCisplatin Increased risk of peripheral

neuropathyAdditive

Co-trimoxazole Increased risk pancreatitis AdditiveDapsone Increased risk of peripheral

neuropathyAdditive

Didanosine Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Disulfiram Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Foscarnet Increased risk of peripheralneuropathy

Decreased clearance of zalcitabine

Gold Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Hydralazine Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Metronidazole Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Nitrofurantoin Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Pentamidine Increased risk of pancreatitis AdditivePhenytoin Increased risk of peripheral

neuropathyAdditive


278


Ribavirin Increased risk of peripheralneuropathy; in vitro antiretroviralantagonism

Additive; mechanism not established

Vincristine Increased risk of peripheralneuropathy

Additive

Zidovudine withAcetaminophen (Paracetamol)

Ganulocytopenia Mechanism not established

Acyclovir Neurotoxicity Mechanism not established

Amphotercin B Increased risk of nephrotoxicityand hematologic toxicity


Antimycobacterials Possible increased risk ofhematologic toxicity

Possible inhibition of zidovudineglucuronidation

Aspirin Possible increased risk ofhematologic toxicity


Cimetidine Possible increased risk ofhemotologic toxicity


Clarithromycin Decreased zidovudineconcentrations and AUCs


Cytotoxic/myelosuppressive agents

Increased risk of hematologictoxicity

Additive

Dapsone Increased neutropenia AdditiveFlucytosine Increased neutropenia AdditiveGanciclovir In vitro antiretroviral antagonism;

increaed risk of hematologictoxicity

Mechanism not established; additive

Indomethacin Possible increased risk ofhematologic toxicity


Interferon alpha Increased neutropenia AdditiveInterferon beta Increased hematologic toxicity Decreased glucuronidationLorazepam Possible increased risk of

hematologic toxicityPossible inhibition of zidovudineglucuronidation

Nephrotoxic agents Increased risk of toxicity Increased serum concentrations;decreased clearance

Nucleoside analogues Increased risk of hematologictoxicity

Additive

Probenecid Increased and prolongedzidovudine serum concentration

Inhibition of glucuronidation and/orreduces renal excretion

Ribavirin In vitro antiretroviral antagonism Mechanism not establishedRifamycins Decreased zidovudine efficacy Mechanism not establishedValproic acid Increased zidovudine


Abbreviations: ACE, Angiotensin-converting enzyme; AUC. Area under the serum or plasma concentration-time curve; BCG, Calmete-Guerin bacillus; CNS, central nerveous system; GI. gastrointestinal; G-6-PD,glucose-6-phosphate dehydrogenase; HMG-CoA. 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A; NSAID,Nonsteroidal anti-inflammatory drug; PABA, para-aminobenzoic acid; PAS, para-aminosalicylic acid; PCP,Pneumocystis carinii pneumonia; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor.


279

สรุป

ยาหลายประเภทมีผลตอการติดเชื้อ ทําใหสภาวะการติดเชื้อแยลง โดยรบกวนระบบปองกันภัยของรางกาย หรืออาจเพิ่มความเสี่ยงตอการติดเชื้อ โดยที่บางครั้งผูปวยหรือบุคลากรทางการแพทยที่ดูแลผูปวยอาจไมไดคํานึงวายาอาจเปนปจจัยที่ทําใหเกิดภาวะน้ํานั้นได จึงควรทราบเกี่ยวกับยาเหลานี้ เพื่อใชในการดูแลผูปวยตอไป


1. Davies DM. Effects of Drugs on Infections. In: Davies DM, Ferner RE, de Glanville (eds).Textbook of Adverse Drug Reactions. 5thed. London : Chapman & Hall Medical; 1998.p 758-777.

2. Cloutier MJ. Antibiotics : Mechanisms of Action and the Acquisition of Resistance – WhenMagic Bullets Lose Their Magic. Am J Pharm Ed. 1995; 59:167 –172.

3. Thielman NM. Antibiltic – Associated Colitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dorin R. (eds).Principles and Practice of Infectious Disease. 5th ed. Philadelphia Churchill Livingstone;2000. p.1111-1126.

4. Amsden GW. Tables of Antimicrobial Agent Pharmocology. In: Mandell GL, Bennett JE,Dorin R.(eds). Principles and Practice of Infectious Disease. 5th ed. Philadelphia : ChurchillLivingstone: 2000. p.551-601.

ภาคผนวก

ADR / Pharmacological Group

280

Abdomen feels bloatedGastrointestinal agentsLaxativesSomatotrophic hormones

Abdominal crampsAnthelminticsAnthraquinone glycosidesAntidiuretic hormonesAntiviralsDiagnostic agentsDocusateEstrogen antagonist antineoplasticsGastrointestinal agentsLaxativesMonobactamsOrganic iodinates contrast mediaParasympathomimeticsPilocarpinePosterior pituitary hormonesSweetening agentsTyphoid vaccinesVasopressins

Abdominal discomfortAnthelminticsAntifungalsAntiviralsBile acid binding resinsCalcium antagonist vasodilatorsDiagnostic agentsErgot compoundsLaxativesLincomycinLipid regulating agentMacrolidesMedicinal enzymesSex hormonesSweetening agents

Abdominal distensionBulk laxativesChloral sedativesHypoglycaemics

Abdominal pain4 QuinolonesACE inhibitorsAmino acidsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntidiuretic hormonesAntidotesAntiemeticsAntimalarialsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntivirals

Aspartic acidBisphosphonatesCarbapenemsCardiac glycosidesCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsColony stimulating factorsContrast mediaDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsEssential amino acidsGastrointestinal agentsGonad regulating hormonesHMG CoA reductase inhibitorsHydroxyquinoline antiprotozoalsImidazole antifungaalsInterleukinsLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsMedicinal enzymesNeurolepticsOpioid antagonistsOral hypoglycaemicsOxazolidinedione antiepilepticsPilocarpineProphylactic antiasthmaticsSomatotrophic hormonesTriazole antifungalsVasodilator antihypertensivesVitamin E substancesVitamins

Abnormal granulation tissueChlorine releasing substances

Abnormal uterine bleedingAnabolicsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsE series prostaglandinsEstrogen antagonist antineoplasticsSex hormones

Abnormal weight gainAlpha blocking antihypertensivesAnabolicsAntiandrogensAntidepressantsAntiepilepticsAntiulcer agentsCalcium antagonist vasodilatorsErgot compoundsEstrogensFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistamines



281

HaloperidolsImmunosuppressantsLithiumNeurolepticsNorgestrelsProgestogensProphylactic antiasthmaticsSex hormonesSkeletal muscle relaxantsVasodilator antihypertensivesZuclopenthixols

Abnormal weight lossACE inhibitorsAnabolicsAntiandrogensAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntiepilepticsAntifolate antineoplasticsButyrophenone neurolepticsEstrogensGonad regulating hormonesHaloperidolsNorgestrelProgestogensSex hormonesSkeletal muscle relaxantsThyroid agentsVitamins

Abnormalities of the hairAntiandrogens

ACE inhibitor symptom complex collagenvascular

ACE inhibitorsAcidosis

Glycol and glycerol estersAcne

AnabolicsGonad regulating hormonesHydantoin antiepilepticsNorgestrelsPhenytoinProgestogensSex hormones

Acquired hypothyroidismAntithyroid agentsAntituberculous agentsClass III antiarrhythmicsIodidesIodine compoundsIodophoresLithium

Acquired pyloric obstructionE series prostaglandins

Acute bronchitis/bronchiolitisAntiulcer agents

Acute closed-angle glaucomaSkeletal muscle relaxants

Acute confusional stateOpioid analgesics

Acute conjunctivitisAnthelminticsAntifolate antineoplasticsAntiviralsBeta2 selective stimulantsCarbonic anhydrase inhibitorsOrganic iodinated contrast mediaRetinoic acid dermatological agentsSedatives

Acute coronary insufficiencyAntidiuretic hormonesPosterior pituitary hormonesVasopressins

Acute cystitisNitrogen mustards

Acute hepatic failureAntiepilepticsAntituberculous agentsImidazole antifungalsXanthine oxidase inhibitors

Acute hepatitis4 aminoquinoline antimalarialsACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiadrogensAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntifungalsAntiprotozoalsAntituberculous agentsBeta lactamase inhibitorsCalcium antagonist vasodilatorsCarbazepine antiepilepticsChelating agentsClass I antiarrhythmicsEstrogen antagonist antineoplasticsGastrointestinal agentsGold saltsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHydantoin antiepilepticsHydrazine MAOI antidepressantsImidazole antifungalsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInhalation anaestheticsIsoxazolyl penicillinsMacrolidesMethadone and analoguesMAOIs depressantsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoalsOral hypoglycaemicsOxazolidinedione antiepilepticsPhenytoinRetinoic acid dermatological agentsSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphone antileprotics



282

Sulphonylurea hypoglycaemicsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsTricyclic antidepressantsTrimethoprim sulphonamide combinationsUricosuric agentsVitamin B substances

Acute laryngitisMedicinal enzymes

Acute myocardial infarctionACE inhibitorsAlpha blocking vasodilatorsErgot compoundsErythropoietinNitrogen mustardsSerotonin and analogues

Acute myocarditisGastrointestinal agentsNeurolepticsSalicylate analgesics

Acute nasopharyngitisAnalgesics and anti-inflammatory drugs

Acute necrosis of liverAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsBeta blockersCentrally acting antihypertensivesEster type anaestheticsHydrazide antituberculous agentsInhalation anaestheticsNitrogen mustardsSalicylate analgesicsSkeletal muscle relaxantsXanthine oxidase inhibitors

Acute pancreatitisACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsAntiviralsCoumarin anticoagulantsDiamidine antiprotozoalsGastrointestinal agentsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsLoop diureticsNitrofuran antimicrobialsOxytetracyclinesSalicylate analgesicsSSRI antidepressantsSulphonamidesTetracyclinesThiazide diureticsTrimethoprim sulphonamide combinations

Acute pericarditisColony stimulating factorsNeurolepticsSkeletal muscle relaxants

Acute pharyngitisAntiulcer agents

GABA related antiepilepticsH1 antagonist antihistaminesMedicinal enzymes

Acute renal failureAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsAntiviralCarbazepine antiepilepticsCinchona antimalarialsDiamidine antiprotozoalsImmunosuppressantsInhalation anaestheticsOrganic iodinated contrast mediaPolyene antibioticsUricosuric agents

Acute renal tubular necrosis4 QuinolonesAminoglycosidesAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsEdetatesImmunosuppressantsPolyene antibiotics

Acute respiratory infectionsAnticholinesterase parasympathomimeticsLipid regulating antihistamines

Acute / subacute liver necrosis4 QuinolonesAntiandrogensAntidepressantsSulphonamidesTrimethoprim sulphonamide combinationsUricosuric agents

Adult respiratory distress syndromeBlood products

AggressionAntiepilepticsCentral stimulantsNeurolepticsSedativesSkeletal muscle relaxants

Agitation4 QuinolonesAnabolicsAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntiepilepticsAntiulcer agentsAntiviralsBenzodiazepine antagonistsBeta2 selective stimulantsCentral stimulantsCorticosteroidsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeuroleptics



283

Organic iodinated contrast mediaParasympathomimeticsPilocarpineSedativesSkeletal muscle relaxantsThyroid agentsZuclopenthixols

Agranulocytosis4 QuinolonesACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agentAntibiotic antifungalsAntidepressantsAntimalarialsAntithyroid agentsAntiulcer agentsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCarbamate sedativesCarbazepine antiepilepticsCephalosporinsCephamycinsClass I antiarrhythmicsEstrogen antagonist antineoplasticsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHistamine H2 antagonistsHydantoin antiepilepticsHydrazide antituberculous agentsIndanedione anticoagulantsLincomycinNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsOral hypoglycaemicsPhenytoinSkeletal muscle relaxantsSuccinimide antiepilepticsSulphonamidesSulphone antileproticsTrimethoprim sulphonamide combinationsZuclopenthixols

Alcohol - toxic effectAlcoholic disinfectantsAntineoplasticsGlycols

Alkaline phosphatase raisedFat soluble vitaminsVitamins

AlkalosisExpectorants

Allergic alveolitisAntineoplastics

Allergic arthritisChelating agentsTetracyclic antidepressants

Allergic dermatitisAlcohol metabolism modifiersAnalgesics and anti-inflammatory drugsGold saltsSulphone antileprotics

Allergic/hypersensitivity reaction4 QuinolonesACE inhibitorsAlcoholic solventsAmide type anaestheticsAmidinopenicillinsAmino acidsAminoglycosidesAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibacterial agentsAntibiotic antineoplasticsAntibiotic antituberculous agentsAntidiarrhoealsAntidiuretic hormonesAntidotesAntiemeticsAntifungalsAntihypertensivesAntimalarialsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntiseraBarbituratesBenzylpenicillin and derivativesBeta lactamase inhibitorsBeta2 selective stimulantsBioflavonoidsBismuth saltsBlood clotting factorsBlood productsBulk laxativesCarbacephemsCarbapenemsCarboxypenicillinsCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCephalosporinsCephamycinsChloramphenicolsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsColouring agentsContrast mediaCough suppressantsCoumarin anticoagulantsCytoprotective agentsDermatological agentsDextransDiagnostic agentsDiagnostic dyesDibenzoylmethanes



284

Direct acting anticoagulantsDisinfectantsDocusateDopaminergic antiparkinsonian agentsEster type anaestheticsFlavouring agentsFluorescein diagnostic dyesFluorocarbon blood substitutesFormaldehyde and related compoundsGastrointestinal agentsGlucose testsGlycerolGlycerophosphatesGold saltsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsHeparinoidsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHyaluronic acidHydrazide antituberculous agentsHydroxyquinoline antiprotozoalsHypothalamic and pituitary hormonesImidazole antifungalsImmunological agentsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInsulinInterleukinsIodidesIodine compoundsIodophoresIsothiazolinonesIsoxazolyl penicillinsLaxativesLecithin derivativesLincomycinLocal anaestheticsLow molecular weight heparinsMacrolidesMedicinal enzymesMercurial diureticsMonobactamsMonoclonal antibodiesMucolyticsNatural penicillinsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNonoxinolsNutritional agentsOral hypoglycaemicsOrganic mercurial disinfectantsOsmotic diureticsOxytetracyclinesPenicillinase resistant penicillinsPermanganatesPhenothiazine antihistaminesPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillins

Phenylmercuric saltsPoliomyelitis vaccinesPolyene antibioticsPolymyxinsPosterior pituitary hormonesPreservativesPromethazinesSalicylate analgesicsSedativesSSRI antidepressantsSerotonin and analoguesStreptograminsSulphonamidesSunscreen agentsTetracyclinesThiazide diureticsThyrotrophic hormonesTriazole antifungalsTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinationsTriphenylmethane diagnostic dyesTriphenylmethane disinfectant dyesTyphoid vaccinesUreido penicillinsUricosuric agentsVaccinesVasopressinsVitamin B substances

Alopecia4 Aminoquinoline antimalarialsACE inhibitorsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsAntifolate antineoplasticsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBenzimidazole anthelminticsBiguanide antimalarialsCarbazepine antiepilepticsClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsCoumarin anticoagulantsDirect acting anticoagulantsErgot compoundsEthyleneimine antineoplasticsFluorouracilGold saltsH1 antagonist antihistaminesHeparinoidsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsLow molecular weight heparinsNitrofuran antimicrobialsNitrogen mustardsNitrosoureasNorgestrelsProgestogensRetinoic acid dermatological agents



285

SSRI antidepressantsSex hormonesSulphur mustardsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsXanthine oxidase inhibitors

AmblyopiaAntidepressantsGABA related antiepilepticsPilocarpine

AmenorrhoeaAnabolicsAntiepilepticsEstrogen antagonist antineoplasticsImmunosuppressantsSex hormones

Anaemia4 QuinolonesAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsAntiviralsCentral stimulantsColony stimulating factorsDiamidine antiprotozoalsImmunosuppressantsOrganic iodinated contrast mediaPolyene antibioticsRetinoic acid dermatological agentsSulphone antileprotics

Anal painContrast mediaGastrointestinal agentsLaxativesMedicinal enzymes

Anaphylactic shock4 QuinolonesAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntiseraBenzylpenicillin and derivativesBlood productsCarbacephemsCarbapenemsCarboxypenicillinsCephalosporinsCephamycinsClass III antiarrhythmicsColony stimulating factorsContrast mediaCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDextransDirect acting anticoagulantsErythropoietinFluorocarbon blood substitutes

H1 antagonist antihistaminesHeparinoidsHyaluronic acidImmunostimulantsImmunosuppressantsIron compoundsIsoxazolyl penicillinsLow molecular weight heparinsMedicinal enzymesNatural penicillinsNorgestrelsOpioid analgesicsParenteral anaestheticsPenicillinase resistant penicillinsPhenothiazine antihistaminesPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPlatelet activating factor antagonistsPolyene antibioticsProgestogensPromethazineSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSpecific immunoglobulinsTriazole antifungalsTriphenylmethane diagnostic dyesUreido penicillins

Angina pectoricAlpha blocking antihypertensivesAntiandrogensAntidiuretic hormonesBeta1 selective stimulantsCentral stimulantsErgot compoundsHMG CoA reductase inhibitorsLipid regulating agentNitrogen mustardsPosterior pituitary hormonesSerotonin and analoguesThyroid agentsVasopressins

Angioneurotic oedema4 QuinolonesACE inhibitorsAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntiepilepticsAntipseudomonal penicillinsAntiulcer agentsBenzylpenicillin and derivativesBeta2 selective stimulantsBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsCarboxypenicillinsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsDirect acting anticoagulants



286

H1 antagonist antihistaminesHeparinoidsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsIsoxazolyl penicillinsLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentLow molecular weight heparinsMedicinal enzymesNatural penicillinsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoalsNitroimidazole antiprotozoalsOrganic iodinated contrast mediaPenicillinase resistant penicillinsPhenothiazine antihistaminesPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPromethazinesSkeletal muscle relaxantsTriazole antifungalsUreido penicillins

Anosmia-loss of smell sense4 QuinolonesDisinfectants

Antibody formationSomatotrophic hormonesSpecific immunoglobulins

AnxietyAntituberculous agents

Anxiousness4 QuinolonesAmphetaminesAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntiviralsBarbiturate antiepilepticsBenzodiazepine antagonistsBeta2 selective stimulantsCentral stimulantsH1 antagonist antihistaminesLipid regulating agentsNeurolepticsOpioid antagonistProphylactic antiasthmaticsSSRI antidepressantsSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsVasodilator antihypertensives

ApathyFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsZuclopenthixols

Aplastic anaemia4 Aminoquinoline antimalarialsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsAntifungals

AntiprotozoalsAntithyroid agentsCarbacephemsCephalosporinsCephamycinsChloramphenicolsClass I antiarrhythmicsGastrointestinal agentsHistamine H2 antagonistsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsOral hypoglycaemicsOrganic mercurial disinfectantsPhenytoinSSRI antidepressantsTetracyclic antidepressantsUricosuric agents

ApnoeaClass III antiarrhythmicsE series prostaglandinsInhalation anaestheticsPolymyxinsSedativesSkeletal muscle relaxants

Appetite increasedAntiandrogensAntidepressantsAntiepilepticsH1 antagonist antihistaminesNeurolepticsSkeletal muscle relaxants

Appetite loss - anorexia4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAmphetaminesAnoreciticsAnthelminticsAntibiotic antituberculous agentsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntiemeticsAntiepilepticsAntifungalsAntimony antiprotozoalsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBiguanide hypoglycaemicsCardiac glycosidesCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsClofibrate and analoguesColony stimulating factorsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsFat soluble vitaminsHMG CoA reductase inhibitorsInterleukins



287

LithiumNitrofuran antimicrobialsOpioid antagonistsPolyene antibioticsSkeletal muscle relaxantsSomatotrophic hormonesSulphone antileproticsSympathomimeticsThiazide diureticsVaccinesVasodilator antihypertensivesVitamins

ArthropathyHistamine H2 antagonistsTetracyclic antidepressants

Asthenia4 QuinolonesAnticholinesterase parasympathomimeticsAntihypertsensivesAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsCephalosporinsH1 antagonist antihistaminesHMG CoA reductase inhibitorsInterleukinsNeurolepticsSerotonin and analogues

AsthmaGonad regulating hormonesOrganic iodinated contrast media

Ataxia4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAlcoholic disinfectantsAntidepressantsAntiemeticsAntiepilepticsAntineoplasticsAntiviralsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesLithiumNitroimidazole antiprotozoalsPhenothiazine antihistaminesPromethazinesSedativesSkeletal muscle relaxants

Atony of bladderOrganic solvents

Atopic dermatitis and relatedAntituberculous agentsDermatological agents

Atrophy of breastProgestogensSex hormones

Attention / concentration difficulty

AntiemeticsAntiepilepticsAntiviralsNeuroleptics

Avascular necrosis, head-femurCorticosteroidsCorticotrophic hormones

BackacheACE inhibitorsAngiotensin inhibing antihypertensivesAntibacterial agentsAntiulcer agentsE series prostaglandinsGonad regulating hormonesProgestogensSex hormones

Bacterial infectionAntiulcer agentsAntiviralsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesImmunosuppressantsInterleukinsMedicinal enzymes

Bacterial pneumoniaAntivirals

Behavioural disturbanceAntidepressantsErgot compoundsGABA related antiepilepticsSedativesSkeletal muscle relaxants

Benign neoplasm male breastAntiandrogens

Biliary stasis4 QuinolonesBeta lactamase inhibitors

Birth trauma / asphyxia / hypoxinOxytocic hormones

Bleeding time increasedDermatological agentsSalicylate analgesics

Blistering of skinRetinoic acid dermatological agents

Blocked sinusesAlpha blocking vasodilators

Blood disorders4 Aminonquinoline antimalarials4 QuinolonesACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agentsAntiepilepticsAntifungalsAntineoplasticsAntiviralsBenzodiazepine sedativesCarbacephemsCarbamate sedatives



288

CarbapenemsCephalosporinsCephamycinsChelating agentsChloramphenicolsCinchona antimalarialsColchicum alkaloidsGastrointestinal agentsGold saltsH1 antagonist antihistaminesHistamine H2 antagonistsImmunosuppressantsMonobactamsNitrofuran antimicrobialsOxacephalosporinsPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPotassium sparing diureticsPromethazinesRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxantsThiazide diureticsUricosuric agentsVasodilator antihypertensives

Blood in urine – haematuriaAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiviralsColony stimulating factorsGastrointestinal agentsHaemostaticsSalicylate analgesicsSkeletal muscle relaxants

Blood pressure changesOxazolidinedione antiepileptics

Blood pressure raisedSympathomimetics

Blood urate raisedAntiviralsColony stimulating factorsImmunosuppressantsLoop diureticsMedicinal enzymesRetinoic acid dermatological agentsThiazide diureticsVasodilator antihypertensives

Blood urea raised4 QuinolonesACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibiotic antineoplasticsAntiviralsErythropoietinImmunosuppressantsInterleukin 2Organic iodinated contrast mediaVasodilator antihypertensives

Blurred vision4 Aminoquinoline antimalarials4 Methanolquinoline antimalarials

4 QuinolonesAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiandrogensAntidepressantsAntiemeticsAntiepilepticsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiprotozoalsAntiulcer agentsCarbonic anthydrase inhibitorsCardiac glycosidesCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCholinesterase reactivatorsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsClofibrate and analoguesCorticosteroidsDermatological agentsDiagnostic agentsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesH1 antagnist antihistaminesHaloperidolsImmunosuppressantsInterleukinsLithiumNeurolepticsOral hypoglycaemicsOxytetracyclinesPhenothiazine antihistaminesPolymyxinsProgestogenPromethazinesSalicylate analgesicsSedativesSerotonin and analoguesSexhormonesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsTetracyclinesZuclopenthixols

Bone marrow suppressionACE inhibitorsAntimalarialsAntineoplasticsAntiviralsFluorouracilImmunosuppressantsInterleukin 2Loop diureticsNitrogen mustardsNitrosoureasTrimethoprim and derivatives



289

Trimethoprim sulphonamide combinationsBradycardia

4 Methanolquinoline antimalarialsAlpha adrenoceptor stimulantsAmide type anaestheticsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntianginal vasodilatorsAntiarrhythmicsAntidotesAntiemeticsAntimuscarinicsAntineoplasticsBenzomorphan opioid analgesicsBeta blockersCalcium antagonist vasodilatorsCalcium saltsCardioselective beta blockersCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesDiagnostic agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgot compoundsEster type anaestheticsGastrointestinal agentsHistamine H2 antagonistsI series prostaglandinsInhalation anaestheticsLocal anaestheticsMethadone and analoguesNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesParasympathomimeticsParenteral anaestheticsPethidine and analoguesPilocarpinePlatelet activating factor antagonistsRauwolfia antihypertensivesRespiratory stimulantsSSRI antidepressantsSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSympathomimeticsVasodilators

Breath-holdingInhalation anaesthetics

BreathlessnessAntiandrogensAntibiotic antituberculous agentsAntineoplastics

Bronchospasm4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntiemetics

AntineoplasticsAntiulcer agentsBeta blockersBeta2 selective stimulantsBlood productsCardioselective beta blockersCompetitive muscle relaxantsDermatological agentsDiagnostic agentsDiamidine antiprotozoalsF series prostaglandinsH1 antagonist antihistaminesMedicinal enzymesOrganic iodinated contrast mediaParasympathomimeticsPhenothiazine antihistaminesPilocarpinePolymyxinsPromethazinesProphylactic antiasthmaticsRespiratory stimulantsSalicylate analgesicsSulphitesSympathomimeticsThyrotrophic hormonesVasodilators

Bullous eruptionAntiulcer agentsSedatives

Burning or stingingAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntifungalsAntiviralsCarbonic anhydrase inhibitorsCentrally acting antihypertensivesCorticosteroidsDermatological agentsDithronolsFormaldehyde and related compoundsH1 antagonist antihistaminesImmunosuppressantsMedicinal enzymesProphylactic antiasthmaticsSerotonin and analoguesVitamin B substancesVitamin D substances

Candidal vulvovaginitisCephalosporins

Candidiasis mouth / oesophagus / gastrointestinaltra

Antiulcer agentsCarbapenems

Capillary hyperpermeabilityColony stimulating factors

CarcinomaTriphenylmethane disinfectant dyes

Cardiac arrestAmide type anaestheticsAntibacterial agentsAntiemetics



290

Class IV antiarrhythmicsE series prostaglandinsEster type anaestheticsInhalation anaestheticsLocal anaestheticsMedicinal enzymesOrganic iodinated contrast mediaPeripheral and cerebral vasodilators

Cardiac conduction disorders4 Methanolquinoline antimalarialsAntiandrogensAntineoplasticsCalcium antagonist vasodilatorsCarbazepine antiepilepticsClass III antiarrhythmics

Cardiac dysrhythmiasACE inhibitorAlpha blocking antihypertensivesAntiandrogensAntiarrhythmicsAntidepressantsAntiemeticsAntimalarialsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiviralsBeta adrenoceptor stimulantsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsButyrophenone neurolepticsCalcium saltsCarbazepine antiepilepticsCardiac glycosidesCardiac inotropic agentsCentral stimulantsColony stimulating factorsDiamidine antiprotozoalsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesEster type anaestheticsFlupenthixolsFluphenazineH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHydantoin antiepilepticsInhalation anaestheticsInterleukinsIron compoundsIsoprenalineNeurolepticsOrganic iodinated contrast mediaOxytocic hormonesPhenothiazine antihistaminesPhenytoinPolyene antibioticsPotassium saltsPromethazinesRespiratory stimulants

Serotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSympathomimeticsTheophyllineThyroid agentsVasodilator antihypertensivesVasodilatorsZuclopenthixols

Cardiac murmurAntineoplastics

CardiomyopathyAmphetaminesAnorecticsAnthracycline antibiotic antineoplasticsCentral stimulants

Cardiovascular symptomsAntianginal vasodilatorsAntiviralsCinchona antimalarialsCompetitive muscle relaxantsExpectorantsHydantoin antiepilepticsImmunosuppressantsInhalation anaestheticsLithiumNitrogen mustardsSkeletal muscle relaxants

CataractCorticosteroidsCorticotrophic hormonesFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsEstrogen antagonist antineoplasticsPhenothiazine neurolepticsRetinoic acid dermatological agentsSex hormonesZuclopenthixols

Cellulitis or abscess at site of injectionAntineoplasticsAntiviralsCalcitoninCarbapenemsColony stimulating factorsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesHaloperidolsHydantoin antiepilepticsImidazile antifungalsInsulinInsulin zinc suspensionsLincomycinNeuroleptics



291

SedativesVaccinesZuclopenthixols

Cerebellar ataxiaFluorouracilPyrimidine antagonist antineoplastics

Cerebrovascular disordersColony stimulating factors

Change in bowel habitHistamine H2 antagonists

Change in voiceACE inhibitorsAnabolicsMedicinal enzymesProgestogensSex hormones

Changes in breast sizeGonad regulating hormones

Chest painAlpha blocking antihypertensivesAntiandrogensAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntidotesAntiemeticsAntimuscarinicsAntiulcer agentsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCardiac inotropic agentsCentral stimulantsColony stimulating factorsCorticotrophic hormonesE series prostaglandinsErgot compoundsEstrogen antagonist antineoplasticsHMG CoA reductase inhibitorsOpioid antagonistsSedativesSerotonin and analoguesSympathomimeticsVasodilators

Chest tightnessAntiemeticsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsSerotonin and analogues

Childhood hyperkinetic syndr.Respiratory stimulants

Chills with feverAlpha blocking vasodilatorsAntineoplasticsAntiulcer agentsInterleukinsTriazole antifungals

ChloasmaNorgestrelsEstrogensProgestogens

Sex hormonesChoking sensation

AntiarrhythmicsVasodilators

CholangitisPyrimidine antagonist antineoplastics

Cholesterol gall stonesClofibrate and analogues

Cholinegic urticariaAnticholinesterase parasympathomimeticsParasympathomimeticsPilocarpine

ChoreasCentral stimulants

Choreiform movementGanglion blocking antihypertensives

Chronic active hepatitisAnalgesics and anti-inflammatory drugsCentrally acting antihypretensivesHydrazide antituberculous agentsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoalsRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesTricyclic antidepressants

Chronic renal failureInhalation anaesthetics

Cold extremitiesAlpha adrenoceptor stimulantsSympathomimetics

Colicky abdominal painAnthelminticsLaxatives

ComaAlcoholic disinfectantAnthelminticsAntianginal vasodilatorsAntiviralsLithiumOrganic iodinated contrast mediaOxazolidinedione antiepileptics

Complete atrioventricular blockCalcium antagonist vasodilatorsCardiac glycosidesClass I antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsDigitalisHistamine H2 antagonists

Complete epiphyseal arrestAnabolicsAndrogensSex hormonesTestosterones

Confusion4 QuinolonesAldosterone inhibitorsAmide type anaestheticsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelmintics



292

Antibiotic antifungalsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntifungalsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsCarbacephemsCarbapenemsCardiac glycosidesCatechol O-methyl transferase inhibitorsCephalosporinsCephamycinsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesErgot compoundsEster type anaestheticsGanglion blocking antihypertensivesHistamine H2 antagonistsHydroxyquinoline antiprotozoalsImmunosuppressantsLocal anaestheticsOpioid analgesicsOrganic iodinated contrast mediaOsmotic diureticsPolymyxinsPotassium sparing diureticsRespiratory stimulantsSalicylate analgesicsSedativesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSympathomimetics

Confunct.vasc.disord., / cystsCentrally acting antihypertensives

Conjunctival blanchingCentrally acting antihypertensives

Conjunctival depositsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsZuclopenthixols

ConstipationACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntacid gastrointestinal agentsAntidepressantsAntidiarrhoealsAntiemeticsAntimuscarinics

AntineoplasticsAntiulcer agentsBenzimidazole anthelminticsBenzomorphan opioid analgesicsBile acid binding resinsBisphosphonatesCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsClass I antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsContrast mediaCough suppressantsDermatological agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesFerric saltsFerrous saltsFlupenthixolsFulphenazineGanglion blocking antihypertensivesGonad regulating hormonesHaloperidolsHMG CoA reductase inhibitorsInterleukinsIron compoundsMethadone and analoguesMonoamine oxidase inhibiting antidepressantsMorphinan cough suppressantsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid antagonistsOpioid peptidesOral hypoglycaemicsPethidine and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsThiazide diureticsZuclopenthixols

Contact dermatitisAnthelminticsDermatological agentsDisinfectantsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsVasodilator antihypertensivesZuclopenthixols

Contact lens corneal oedemaEstrogensSex hormones

Convulsions4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAmide type anaestheticsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressants



293

Antidiuretic hormonesAntifungalsAntiviralsBenzimidazole anthelminticsBenzodiazepine antagonistsCarbapenemsCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErythropoietinEster type anaestheticsFlupenthixolsFluphenazineGABA related antiepilepticsGanglion blocking antihypertensivesGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHydrozide antituberculous agentsImmunosuppressantsLithiumLocal anaestheticsNeurolepticsNitroimidazole antiprotozoalsOpioid analgesicsOrganic iodinated contrast mediaParenteral anaestheticsPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPosterior pituitary hormonesPromethazinesRespiratory stimulantsRetinoic acid dermatological agentsSalicylate analgesicsSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsTheophylline xanthinesZuclopenthixols

Coordination disorders (dyspraxia)Antibiotic antifungalsAntiemeticsAntiepilepticsH1 antagonist antihistaminesLithiumPhenothiazine antihistaminesPromethazinesSedatives

Corneal deposits4 Aminoquinoline antimalarialsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiprotozoalsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsDermatological agentsSalicylate analgesics

Corneal disordersEstrogen antagonist antineoplastics

Sex hormonesCorneal opacity

4 Aminoquinoline antimalarialsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsHydroquinone dermatological agentsNeurolepticsRetinoic acid dermatological agentsZuclopenthixols

Coronary artery spasmErgot compounds

Corpus cavernosum haematomaE series prostaglandinsPapaverine and analogues

Corticoadrenal insufficiencyParenteral anaesthetics

CoughACE inhibitorsAnthelminticsAntimony antiprotozoalsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsGABA related antiepilepticsInhalation anaestheticsOrganic iodinated contrast mediaProphylactic antiasthmaticsRespiratory stimulants

Cranial nerve palsy4 Quinolones

Creatine kinase level raisedCentral stimulantsClofibrate and analoguesDepolarising muscle relaxantsHMG CoA reductase inhibitorsNeuroleptics

Crystalluria4 QuinolonesGastrointestinal agentsSkeletal muscle relaxants

Cushing’s syndromeCorticosteroidsCorticotrophic hormones

Cyanide – toxic effectsVasodilator antihypertensives

CystitisAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agentsAntineoplastics

Darkened tongueAntidepressantsAntidiarrhoealsAntiulcer agentsBismuth saltsHistamine H2 antagonistsSkeletal muscle relaxants

DeafnessAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agents



294

Loop diureticsMacrolidesPolyene antibiotics

Decreased sweatingAlpha blocking antihypertensives

Degenerative skin disordersDirect acting anticoagulantsHeparinoidsLow molecular weight heparins

DehydrationAntifolate antineoplasticsInterleukins

Delayed recovery from anaesthesiaParenteral anaesthetics

DeliriumCardiac glycosidesChloral sedativesDigitalisInhalation anaestheticsNeuroleptics

Dental fluorosisFluorine compounds

Depression4 QuinolonesAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntibiotic antituberculous agentsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesDopaminergic antiparkinsonian agentsEstrogensFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsNeurolepticsNorgestrelsPhenothiazine antihistaminesProgestogensPromethazinesRauwolfia antihypertensivesRetinoic acid dermatological agentsSalicylate analgesicsSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsZuclopenthixols

DermatosisAntiprotozoals

Desire to defaecateAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidiuretic hormonesDiagnostic agentsParasympathomimeticsPilocarpinePosterior pituitary hormonesVasopressins

Desire to micturateAnticholinesterase parasympathomimeticsDiagnostic agentsParasympathomimeticsThyrotrophic hormones

Diabetes mellitur with ketoacidosisAntivirals

Diarrhoea4 QuinolonesACE inhibitorAlpha blocking vasodilatorsAlpha glucosidase inhibitorsAmidinopenicillinsAmino acidsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntacid gastrointestinal agentsAnthelminticsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntibacterial agentsAntiemeticsAntifungalsAntihypertensivesAntileproticsAntimalarialsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsAspartic acidBenzylpenicillin and derivativesBeta blocketsBile acid binding resinsBile acids and saltsBisphosphonatesCarbacephemsCarbapenemsCarbazepine antiepilepticsCarboxypenicillinsCardiac glycosidesCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCation exchange resinsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsChloramphenicols



295

Class I antiarrhythmicsColchicum alkaloidsColony stimulating factorsContrast mediaCorticosteroidsCoumarin anticoagulantsDermatological agentsDiagnostic agentsDigitalisE series prostaglandinsEssential amino acidsExpectorantsF series prostaglandinsFat soluble vitaminsFerric saltsFerrous saltsGastrointestinal agentsGlucose testsGold saltsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsHMG CoA reductase inhibitorsHydroxynaphthoquinonesHydroxyquinoline antiprotozoalsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsIron compoundsIsoxazolyl penicillinsLeukotriene inhibitorsLincomycinLipid regulating agentsLithiumMacrolidesMagnesium saltsMedicinal enzymesMonobactamsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNutritional carbohydratesOpioid antagonistsOral hypoglycaemicsOrganic iodinated contrast mediaOxacephalosporinsOxytetracyclinesParasympathomimeticsPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPilocarpinePolyene antibioticsSalicylate analgesicsSedativesSSRI antidepressantsSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSomatotrophic hormonesSulphonamidesTetracyclinesThiazide diuretics

Thyroid agentsTriazole antifungalsTrimethoprim sulphonamide combinationsTyphoid vaccinesUreido penicillinsVasodilatorsVitamins

Diffculty swallowing solidsAntimuscarinicsSmooth muscle relaxants

Difficulty with micturitionAlkylating antineoplasticsAntidepressantsAntimuscarinicsBenzomorphan opioid analgesicsBeta blockersColony stimulating factorsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesOrganic iodinated contrast mediaPethidine and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsZuclopenthixols

Diplopia / double visionAntiepilepticsErgolinesPolyene antibioticsSedativesSkeletal muscle relaxants

Direct coombs test positiveCarbacephemsCarbapenemsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycins

Discolouration of teeth Antibacterial agentsFluorine compoundsOxytetracyclinesTetracyclinesTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinations

Disorders of calcium metabol.Hydantoin antiepilepticsPhenytoin

Disorders of conjunctivaInterleukins

DisorientationAntiemetics

Dizziness4 Methanolquinoline antimalarials



296

4 QuinolonesAlcoholic solventsAldose reductase inhibitorsAlpha blocking vasodilatorsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntibacterial agentsAntibiotic antifungalsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntihypertensivesAntineoplasticsAntiprotozoalsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBeta2 selective stimulantsBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsCholinesterase reactivatorsClass I antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsClofibrate and analoguesContrast mediaCough suppressantsCytoprotective agentsDermatological agentsDiagnostic agentsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsF series prostaglandinsGonad regulating hormonesHaemostaticsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsNeurolepticsOpioid antagonistsPeripheral and cerebral vasodilatorsPhenytoinPilocarpineProgestogensProphylactic antiasthmaticsRespiratory stimulantsSalicylate analgesics

SedativesSerotonin and analoguesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSympathomimeticsTetracyclinesThiazide diureticsThyrotrophic hormonesTriazole antifungalsUricosuric agentsVitamin B substances

Drowsiness4 QuinolonesAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAlpha blocking antihypertensivesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAntidepressantsAntidiarrhoealsAntiemeticsAntiepilepticsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzomorphan opioid analgesicsCalcium antagonist vasodilatorsCardiac glycosidesCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCholinesterase reactivatorsCough suppressantsCytoprotective agentsDermatological agentsDiagnostic agentsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesErgot compoundsFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHistamine H2 antagonistsLithiumMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsNitrofuran antiprotozoalsNitroimidazole antiprotozoalsNorgestrelsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substances



297

Pethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesProgestogensPromethazinesProphylactic antiasthmaticsSalicylate analgesicsSedativesSerotonin and analoguesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsXanthine oxidase inhibitorsZuclopenthixols

Drug dependenceAnorecticsBenzomorphan opioid analgesicsCentral stimulantsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPethidine and analoguesSedativesSkeletal muscle relaxants

Drug induced myelopathyHydroxyquinoline antiprotozoals

Drug psychosesAlcohol metabolism modifiersAnorecticsAntiemeticsAntiprotozoalsAntituberculous agentsAntiviralsCentral stimulantsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesLithiumParenteral anaestheticsSympathomimetics

Dry coughACE inhibitors

Dry eyesAntimuscarinicsBeta blockersCardiac inotropic agentsCardioselective beta blockersCentrally acting antihypertensivesH1 antagonist antihistaminesRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxants

Dry hairVitamins

Dry mouthAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntidepressantsAntiemetics

AntihypertensivesAntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsAromaticsBenzomorphan opioid analgesicsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsDermatologicsl agentsErgolinesFlupenthixolsFluphenazineH1 antogonist antihistaminesHaloperidolsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPotassium sparing diureticsPromethazinesProphylactic antiasthmaticsRauwolfia antihypertensivesSedativesSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSympathomimeticsZuclopenthixols

Dry skinAntimuscarinicsAntiviralsDermatological agentsFat soluble vitaminsGonad regulating hormonesSmooth muscle relaxantsVitamins

Duodenal ulcer – (DU)Analgesics and anti-inflammatory drugs

DysarthriaAlcoholic disinfectantsClass I antiarrhythmicsGABA related antiepilepticsGanglion blocking antihypertensivesLithium

DyskinesiaCarbazepine antiepilepticcsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsHydantoin antiepileptics



298

NeurolepticsPhenytoinSSRI antidepressantsSuccinimide antiepilepticsTricyclic antidepressantsZuclopenthixols

DysmenorrhoeaImmunosuppressants

Dyspepsia4 QuinolonesACE inhibitorsAnabolicAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCephalosporinsCorticosteroidsDermatological agentsE series prostaglandinsErgolinesEvening primrose oilGABA related antiepilepticsGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesHMG CoA reductase inhibitorsInterleukinsNeurolepticsEstrogen antagonist antineoplasticsProphylactic antiasthmaticsSalicylate analgesicsSmooth muscle relaxantsThiazide diureticsTriazole antifungals

Dysphagia4 QuinolonesSkeletal muscle relaxants

Dyspnoea4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntidotesAntiemeticsAntineoplasticsAntiviralsColony stimulating factorsCorticotrophic hormonesDiagnostic agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsF series prostaglandinsImmunosuppressantsInterleukinsIron compounds

NeurolepticsOrganic iodinated contrast mediaRespiratory stimulantsSkeletal muscle relaxantsVasodilators

DysuriaAntiviralsGonad regulating hormonesSelective noradrenaline reuptake inhibitingantidepressants

EcchymosesHyaluronic acidInterleukinsSSRI antidepressantsSkeletal muscle relaxants

Ectopic beatsCardiac inotropic agentsRespiratory stimulants

EctropionSkeletal muscle relaxants

Electrocardiogram (ECG) abnormal4 Aminoquinoline antimalarialsButyrophenone neurolepticsCalcium antagonist vasodilatorsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsLithiumNeurolepticsZuclopenthixols

Electroencephalogram (EEG) abnormalFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsPulmonary surfactantsZuclopenthixols

Electrolytes abnormalAntibiotic antituberculous agentsAntimalarialsAntineoplasticsElectrolytes

Emotional instabilityAntiepilepticsEstrogen antagonist antineoplastics

Encephalitis – post plague vacc.Vaccines

EncephalopathyAntiandrogensAntiulcer agentsInterleukin 2

Endocrine, nutritional, metabolic and immunity diImmunosuppressants

Enteritis / colitisAnlgesics and anti-inflammatory drugsGold saltsImmunosuppressantsRetinoic acid dermatological agents

Eosinophilia4 Quinolones



299

Antibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiviralsCarbacephemsCarbapenemsCephalosporinsCephamycinsDopaminergic antiparkinsonian agentsLincomycinNeurolepticsOxacephalosporinsSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesTrimethoprim sulphonamide combinationsXanthine oxidase inhibitors

EpididymitisClass III antiarrhythmics

Epigastric painAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsBeta blockersErgolinesFerric saltsFerrous saltsGastrointestinal agentsIron compoundsLipid regulating agentsPeripheral and cerebral vasodilatorsPolyene antibioticsSalicylate analgesics

Epileptic seizures – clonicAnthelminticsErythropoietin

Epileptic seizures – tonicErythropoietin

Epileptiform seizuresOrganic iodinated contrast media

Epiphora – excess lacrimationChelating agentsEdetatesOpioid antagonistsOrganic iodinated contrast mediaPilocarpineProphylactic antiasthmaticsSkeletal muscle relaxants

EpistaxisAnalgesics and anti-imflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntidiuretic hormonesColony stimulating factorsCorticosteroidsErgolinesGols saltsPosterior pituitary hormonesRetinoic acid dermatological agents

Erythema4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesACE inhibitors

Analgesics and anti-inflammatory drugsAntiandrogensAntibacterial agentsAntifungalsAntiulcer agentsBenzimidadole antheminticsBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCarbapenemsCarbazepine antiepilepticsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycinsChloramphenicolsClass I antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsContrast mediaDermatological agentsEstrogensE series prostaglandinsF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsHaloperidolsHyaluronic acidHydantoin antiepilepticsHydrazide antituberculous agentsHydroquinone dermatological agentsLipid regulating agentsMedicinal enzymesNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsOral hypoglycaemicsOxytetracyclinesPhenytoinPyrimidine antagonist antineoplasticsRubefacient vasodilatorsSex hormonesSuccinimide antiepilepticsSulphonamidesTetracyclinesThiazide diureticsThiouracil antithyroid agentsTrimethoprim sulphonamide combinationsVaccinesVasodilator antihypertensivesVitamin B substancesVitamin D substancesZuclopenthixols

Erythema multiformeAnitibacterial agentsAntibiotic antifungalsCentral stimulantsOxazolidinedione antiepilepticsSuccinimide antiepileptics

Erythrocyte sedimentation rate (ERS) raisedVitamins



300

EuphoriaAnbolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntiemeticsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDopaminergic antiparkinsonian agentsProphylactic antiasthmaticsSedativesSkeletal muscle relaxantsSuccinimide antiepileptics

ExanthemaAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntidepressantsBeta2 selective stimulantsEstrogen antagonist antineoplasticsTyphoid vaccines

Excessive belchingAntidiuretic hormonesOmega 3 triglyceridesPosterior pituitary hormonesVasopressins

Excessive flatulenceLipid regulating agents

Excessive salivationAntiepilepticsAntituberculous agentsBenzodiazepine sedativesBlood productsCalcium antagonist vasodilatorsCarbamate sedativesInhalation anaestheticsNeurolepticsParasympathomimeticsPilocarpineRespiratory stimulantsSkeletal muscle relaxants

Excessive sweatingAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntidotesBenzomorphan opioid analgesicsBeta adrenoceptor stimulantsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsColony stimulating factorsDiphenylbutylpiperidine neurolepticsDopaminergic antiparkinsonian agentsF series prostaglandinsFat soluble vitaminsGonad regulating hormonesH1 antogonist antihistaminesHistamine H2 antagonists

I series prostaglandinsIsoprenalineMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid antagonistsOpioid peptedesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesParasympathomimeticsPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPilocarpinePromethazinesRetinoic acid dermatological agentsSedativesSketetal muscle relaxantsThyroid agentsVasodilator antihypertensivesVitamins

Excessive thirstAntiandrogensAntimuscarinicsOpioid antagonistsSmooth muscle relaxantsVitamins

Exfoliative dermatitisAmidinopenicillinsAminoglycosidesAminopencillanic derivativesAminopenicillinsAntibacterial agentsAntipseudomonal penicillinsBenzylpenicillin and derivativesBeta lactamase inhibitorsCarbapenemsCarboxypenicillinsClass IV antiarrhythmicsDithranolsGold saltsIsoxazolyl penicillinsNatural penicillinsOxytetracyclinesPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicilline and derivativesPhenoxypenicillinsRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesTetracyclinesTheophyllineTricyclic antidepressantsUreido penicillins

Exfoliative erythemaRetinoic acid dermatological agents

Extrapyramidal symptomsAntiemeticsAntihypertensivesFlupenthixolsFluphenazine



301

Gastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsNeurolepticsPhenothiazine antihistaminesPromethazinesSSRI antidepressantsZuclopenthixols

Eye painCalcium antagonist vasodilators

Eye symptomsCentrally acting antihypertensives

Eyelid entropion / trichiasisSkeletal muscle relaxants

Faecal impactionFerric saltsFerrous saltsIron compounds

Faeces colour: darkAntidiarrhoealsAntiulcer agentsBismuth saltsHistamine H2 antagonists

FallsDopaminergic antiparkinsonian agentsSedatives

FatigueACE inhibitorsAlcohol metabolism modifiersAlpha blocking antihypertensivesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntiandrogensAntibiotic antifungalsAntidepressantsAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntineoplasticsAntiviralsBeta blockersCalcium antagonist vasodilatorsCardiac glycosidesCardioselective beta blockersCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsClofibrate and analoguesColony stimulating factorsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsNeuroleptics

Estrogen antagonist antineoplasticsOpioid antagonistsSedativesSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsThiazide diureticsTrace elementsVaccines

Feels hot / feverishAntineoplasticsAromaticsSerotonin and analogues

Female genital organ symptomsGonal regulating hormones

Feminising effectsEstrogensSex hormones

Fertility problemsAlkyl sulphonate antineoplasticsAlkylating antineoplasticsAnabolicsCarbazepine antiepilepticsEthyleneimine antineoplasticsNitrogen mustardsNitrosoureasSulphur mustardsTriazene antineoplastics

Fever4 QuinolonesAnthelminticsAntineoplasticsAntithyroid agentsAntiulcer agentsAntiviralsCardiac inotropic agentsGonad regulating hormonesPlatelet activating factor antagonistsTriazole antifungals

Fibrosing alveolitisClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsGastrointestinal agents

Fibrosis of penisE series prostaglandinsPapaverine and analogues

Flatulence / wind4 QuinolonesAlpha glucosidase inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntacid gastrointestinal agentsAntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsBile acid binding resinsBulk laxativesCephalosporinsChloral sedativesCorticosteroidsDichloroacetamide antiprotozoalsE series prostaglandins



302

HMG CoA reductase inhibitorsHypoglycaemicsLaxativesLipid regulating agentsNutritional carbohydratesSomatotrophic hormonesSweetening agentsTriazole antifungals

Fluid retentionAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAndrogensAntidiuretic hormonesAntineoplasticsAntiulcer agentsCentrally acting antihypertensivesCorticosteroidsCorticotrophic hormonesEstrogensLiquoriceNorgestrelsPosterior pituitary hormonesProgestogensRauwolfia antihypertensivesSalicylate analgesicsSex hormonesTestosteronesUricosuric agentsVasodilator antihypertensives

Fluid / electrolyte / acid-baseNeuroleptics

FlushingACE inhibitorsAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntidotesAntiemeticsAntihypertensivesAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiviralsBenzodiazepine antagonistsBenzomorphan opioid analgesicsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCalcitoninCalcium antagonist vasodilatorsCinchona antimalarialsCompetitive muscle relaxantsCorticotrophic hormonesCytoprotective agentsDiagnostic agents

Diamindine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsF series prostaglandinsGonad regulating hormonesHyaluronic acidI series prostaglandinsInhalation anaestheticsIron compoundsLipid regulating agentsMagnesium saltsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid pioid analgesicsOpium poppy substancesOrganic iodinated contrast mediaPeripheral and cerebral vasodilatorsPethidine and analoguesProgestogensRubefacient vasodilatorsSerotonin and analoguesSex hormonesSmooth muscle relaxantsSomatotrophic hormonesSulphonylurea hypoglycaemicsThyroid agentsThyrotrophic hormonesUricosuric agentsVasodilatorsVitamin B substances

Folate-deficiency anaemiaBarbiturate antiepilepticsGastrointestinal agentsHydantoin antiepilepticsPhenytoin

FrostbiteLocal anaesthetics

Fructose in urineNutritional carbohydrates

Full blood count abnormalAnalgesics and anti-inflammatory drugsVasodilator antihypertensives

GalactorrhoeAntiandrogensAntiemeticsCarbazepine antiepilepticsFlupenthixolsFluphenazineHaloperoidolsNeurolepticsSelective serotonin reuptake inhibitngantidepressantsTricyclic antidepressantsZuclopenthixols

Gall stonesSomatotrophic hormones



303

Gallbladder disorders incl CholestasisACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiandrogensAntibacterial agentsAntibiotic antifungalsBeta lactamase inhibitorsCoumarin anticoagulantsEstrogen antagonist antineoplasticsGold saltsHistamine H2 antagonistsHydantoin antiepilepticsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsIsoxazolyl penicillinsMacrolidesMethadone and analoguesNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsOral hypoglycaemicsPhenytoinSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsTricyclic antidepressantsTrimethoprim sulphonamide combination

GangreneErgot alkaloidsErgot compounds

Gastric ulcer – (GU)Analgesics and anti-inflammatory drugsMedicinal enzymes

GastritisAnlgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsAntiulcer agentsChloral sedativesErgolines

Gastrointestinal disturbances4 Aminoquinoline antimalarialsAlcohol metabolism modifiersAldosterone inhibitorsAlpha blocking antihypertensivesAnabolicsAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAntibacterial agentsAntidepressantsAntidotesAntiepilepticsAntifolate antineoplasticsAntineoplasticsAntiprotozoalsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBeta blockers

Biguanide antimalarialsBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsCalcium saltsCarbamate sedativesCardiac inotropic agentsCardioselective beta blockersCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesClass I antiarrhythmicsClofibrate and analoguesCorticosteroidsCough suppressantsDiagnostic agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgot compoundsExpectorantsFerric saltsFerrous saltsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsImmunosuppressantsInhalation anaestheticsIron compoundsLipid regulating agentsLithiumLoop diureticsMedicinal enzymesMercurial diureticsMucolyticsNeurolepticsNorgestrelsOral hypoglycaemicsParasympathomimeticsPhenothiazine antihistaminesPilocarpinePotassium sparing diureticsProgestogensPromethazinesSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSomatotrophic hormonesSympathomimeticsTheophyllineThiazide diureticsTrace elementsUricosuric agentsVasodilator antihypertensivesXanthine oxidase inhibitors

Gastrointestinal haemorrhageAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiviralsColchicum alkaloidsDopaminergic antiparkinsonian agentsSSRI antidepressantsUricosuric agents

Gastrojejunal ulcer (GJU)



304

Analgesics and anti-inflammatory drugsGiddiness

AntileproticsHaemostaticsLithium

Gilles de la Tourette’s disorderCentral stimulants

Gingival hyperplasiaCalcium antagonist vasodilatorsClass IV antiarrhythmicsHydantoin antiepilepticsImmunosuppressantsPhenytoin

GingivitisLipid regulating agents

GlossitisGold saltsMacrolidesSulphonamidesTrimethoprim sulphonamide combinations

Glucose toletance test impairedSomatotrophic hormones

GoitreAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntihyroid agentsIodidesIodine compoundsIodine radiopharmaceuticalsIodophoresLithium

Goodpasture’s syndromeChelating agents

GoutLoop diureticsThiazide diuretics

Granulomatous hepatitisAnalgesics and anti-inflammatory drugsCarbazepine antiepilepticsCentrally acting antihypertensivesCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsHydantoin antiepilepticsOral hypoglycaemicsPhenytoinSulphonamidesVasodilator antihypertensivesXanthine oxidase inhibitors

Griping painAnthraquinone glycosidesDocusateLaxatives

Growth retardation in childrenAnorecticsCentral stimulantsCorticosteroidsCorticotrophic hormones

Guillain-Barre syndromeMedicinal enzymes

GynaecomastiaAldosterone inhibitors

AnorecticsAntiandrogensAntiemeticsAntiepilepticsAntiulcer agentsClass IV antiarrhythmicsFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesGonadotrophic hormonesHaloperidolsHistamine H2 antagonistsHydrazide antituberculous agentsImidazole antifungalsImmunosuppressantsNeurolepticsNitrogen mustardsZuclopenthixols

HaematemesisAnalgesics and anti-inflammatory drugsSalicylate analgesics

Haematocrit – PCV – lowAntiviralsCoumarin anticoagulantsIndanedione anticoagulantsInterleukins

Haematology result abnormalAnalgesics and anti-inflammatory drugs

Haemoglobin estimationAngiotensin inhibiting antihypertensives

Haemoglobin lowAntiviralsGABA related antiepilepticsInterleukins

Haemolysis, haemoglobinuriaAntidotesDermatological agents

Haemolytic anaemia4 Quinolone8 Aminoquinoline antimalarialsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiandrogensAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntimalarialsCarbacephemsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycinsDopaminergic antiparkinsonian agentsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsSSRI antidepressantsVasodilator antihypertensivesZuclopenthixols

Haemolytic-uraemic syndromeImmunosuppressantsPyrimidine antagonist antineoplastics



305

HaemorrhageAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntidepressantsCoumarin anticoagulantsDirect acting anticoagulantsGold saltsHeparinoidsHydrazide antituberculous agentsIndanedione anticoagulantsLeech productsLow molecular weight heparinsPlatelet activating factor antagonistsSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesThiouracil antithyroid agentsTrimethoprim sulphonamide combinations

Haemorrhage of rectum and anusAnalgesics and anti-inflammatory drugsContrast mediaSalicylate analgesics

Haemorrhagic bullae4 Quinolones

Haemorrhagic cystitisAntineoplasticsNitrogen mustards

Haemorrhagic disorderMedicinal enzymes

HalitosisAlcohol metabolism modifiers

Hallucinations4 QuinolonesAnlagesics and anti-inflammatory drugAnorecticsAnthelminticsAntidepressantsAntiemeticsAntifungalsAntimuscarinecsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBenzomorphan opioid analgesicsCardiac glycosidesCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesParenteral anaestheticsPethidine and analoguesRespiratory stimulantsSedativesSkeletal muscle relaxants

Smooth muscle relaxantsHas a sore throat

AntineoplasticsHas numbness

SedativesHeadache

4 Aminoquinoline antimalarials4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAlpha adrenoceptor stimulantsAlpha blocking vasodilatorsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntibiotic antituberculous agentsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntidiuretic hormonesAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntifungalsAntihypertensivesAntileproticsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiprotozoalsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzomorphan opioid analgesicsBeta adrenoceptor stimulantsBeta blockersBeta2 selective stimulantsBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCarbapenemsCarbonic anhydrase inhibitorsCardiac glycosidesCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsCholinesterase reactivatorsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsClofibrate and analoguesColony stimulating factorsContrast mediaCorticosteroidsCough suppressants



306

Dermatological agentsDiagnostic agentsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsEstrogensF series prostaglandinsGastrointestinal agentsGonad regulating hormonesGonadotrophic hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHyaluronic acidHydroxynaphthoquinonesI series prostaglandinsImmunosuppressantsInhalation anaestheticsIsoprenalineLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsMacrolidesMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsMucolyticsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid antagonistsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesOral hypoglycaemicsOrganic iodinated contrast mediaOsmotic diureticsOxytetracyclinesPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPosterior pituitary hormonesProgestogensPromethazinesProphylactic antiasthmaticsSalicylate analgesicsSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSulphone antileproticsSympathomimeticsTetracyclinesTheophyllineThiazide diureticsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsThyroid agentsUricosuric agentsVaccines

VasodilatorsVitaminsXanthine oxidase inhibitorsXanthines

Hearing difficultyChelating agentsRetinoic acid dermatological agents

Hearing symptoms4 Quinolones

Heart failureAnabolicsAnthelminticsAntiandrogensAntiulcer agnetsBeta blockersCardioselective beta blockersClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsLiquorice

HeartburnAntibacterial agentsBile acid binding resinsErgot compoundsGastrointestinal agentsLipid regulating agents

Heinz-body anaemiaGastrointestinal agents

HemianopiaErgolines

Hepatic comaAnabolics

Hepatomegaly

Antituberculous agentsAntiviralsVitamins

HiccoughBarbiturate anaestheticsCytoprotective agentsOxazolidinedione antiepilepticsSuccinimide antiepileptics

Hirsutism AnabolicsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesHydantoin antiepilepticsImmunosuppressantsNorgestrelsEstrogen antagonist antineoplasticsPhenytoinProgestogensSex hormonesVasodilator antihypertensives

HoarsenessRetinoic acid dermatological agents

HyperactivityCarbacephemsCephalosporinsCephamycins

Hyperaemia of confunctiva



307

Alpha blocking vasodilatorsCentrally acting antihypertensivesF series prostaglandinsH1 antagonist antihistamines

HyperaesthesiaAntivirals

HyperammonaemiaAntiepilepticsExpectorants

HypercalcaemiaAnabolicsAndrogensAntacid gastrointestinal agentsCalcium saltsGonad regulating hormonesSex hormonesTestosteronesThiazide diureticsVitamins

HypercalcinuriaVitamins

HyperfibrinogenaemiaBlood clotting factors

HyperglycaemiaAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntidepressantsAntiviralsAsparaginase antineoplasticsDiamidine antiprotozoalsGlucose testsHMG CoA reductase inhibitorsHydrazide antituberculous agentsImmunosuppressantsLoop diureticsNeurolepticsProgestogensSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSomatotrophic hormonesThiazide diureticsVasodilator antihypertensives

HyperkalaemiaACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesDepolarising muscle relaxantsDiamidine antiprotozoalsErythropoieticImmunosuppressantsPotassium saltsPotassium sparing diuretics

HyperkinesiaBarbiturate antiepilepticsErgolinesNeuroleptics

HyperphosphataemiaElectrolyte anionsErythropoietinVitamins

HyperpigmentationAntineoplasticsTetracyclines

HypereflexiaLithium

HypertensionAlpha adrenoceptor stimulantsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntidepressantsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBenzodiazepine antagonistsBeta adrenoceptor stimulantsBeta1 selective stimulantsCentral stimulantsChelating agentsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDopaminergic antiparkinsonian agentsErgot alkaloidsErgot compoundsErythropoietinF series prostaglandinsGonad regulating hormonesImmunosuppressantsInhalation anaestheticsLiquoriceNeurolepticsOpioid analgesicsOxytocic hormonesParenteral anaestheticsPilocarpinePlatelet activating factor antagonistsRespiratory stimulantsSalicylate analgesicsSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsThyrotrophic hormonesXanthine oxidase inhibitors

Hypertensive encephalopathyErythropoietin

Hypertonic uterusE series prostaglandinsF series prostaglandins

Hypertrophic cardiomyopathyImmunosuppressants

Hypertrophy of breastEstrogensSex hormonesTricyclic antidepressants

Hypertrophy of clitorisProgestogensSex hormones

Hypertrophy of salivary glandBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulants

Hyperventilation



308

Cholinesterase reactivatorsHypervitaminosis A

Retinoic acid dermatological agentsHypocalcaemia

AntineoplasticsAntiviralsBisphosphonatesCytoprotective agentsDiamidine antiprotozoalsLoop diuretics

HypochloraemiaLoop diureticsThiazide diuretics

Hypoglycaemia4 QuinolonesAlcoholic disinfectantsAntidepressantsAntituberculous agentsAntiviralsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsDiamidine antiprotozoalsHMG CoA reductase inhibitorsInsulinOral hypoglycaemicsSkeletal muscle relaxants

HypokalaemiaAntineoplasticsAntiulcer agentsBeta blockersBeta2 selective stimulantsCarbonic anhydrase inhibitorsCarboxypenicillinsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDiphenylbutylpiperidine neurolepticsE series prostaglandinsGlucose testsInterleukinsLiquoriceLithiumLoop diureticsPenicillinase resistant penicillinsPolyene antibioticsThiazide diuretics

HypomagnesaemiaAminoglycosidesAntibacterial agentsAntineoplasticsBisphosphonatesCation exchange resinsImmunosuppressantsLoop diureticsPolyene antibioticsThazide diuretics

HypomaniaAntidepressantsBarbiturate antiepilepticsDopaminergic antiparkinsonian agentsSkeletal muscle relaxants

HypoparathyroidismIodine radiopharmaceuticals

HypophosphataemiaAntineoplastics

Hyposmolality / hyponatraemiaACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntidepressantsAntidiuretic hormonesCarbazepine antiepilepticsLoop diureticsPosterior pituitary hormonesPotassium sparing diureticsSkeletal muscle relaxantsSulphonylurea hypoglycaemicsThiazide diureticsVinca alkaloid antineoplastics

Hypotension4 QuinolonesACE inhibitorsAlcoholic disinfectantsAlpha blocking antihypertensivesAmide type anaestheticsAnorecticsAntianginal vasodilatorsAntibacterial agentsAntidiarrhoealsAntidotesAntiemeticsAntineoplasticsAntiviralsBenzomorphan opioid analgesicsBeta adrenoceptor stimulantsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCardiac inotropic agentsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesChelating agentsClass I antiarrhythmicsClass II antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsColony stimulating factorsCompetitive muscle relaxantsCorticotrophic hormonesCytoprotective agentsDiagnostic agentsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesEster type anaestheticsFlupenthixolsFluphenazineH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHydantoin antiepilepticsI series prostaglandins



309

ImmunosuppressantsInhalation anaestheticsInterleukin 2IsoprenalineLocal anaestheticsLoop diureticsMedicinal enzymesMercurial diureticsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesOrganic iodinated contrast mediaParasympathomimeticsPeripheral and cerebral vasodilatorsPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPhenytoinPilocarpinePotassium sparing diureticsPromethazinesPyrimidine antagonist antineoplasticsSedativesSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsTriazole antifungalsVasodilator antihypertensivesVasodilatorsZuclopenthixols

HypothermiaBenzomorphan opioid analgesicsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPethidine and analoguesZuclopenthixols

ImpotenceACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAnorecticsAntiandrogensAntidepressantsAntiulcer agentsCarbazepine antiepilepticsCentrally acting antihypertensivesClofibrate and analoguesFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesHaloperidols

Histamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsNeurolepticsOpioid antagonistsThiazide diureticsZuclopenthixols

Inappropriate ADH secretion syndromeAntidepressantsCarbazepine antiepilepticsLithiumSkeletal muscle relaxantsSulphonylurea hypoglycaemicsVinca alkaloid antineoplastics

Incontinence of urineAlpha blocking antihypertensivesNeurolepticsSkeletal muscle relaxants

Incontinent of faecesLipid regulating agents

Increased growthAndrogensSex hormonesTestosterones

Increased menstrual lossGonad regulating hormones

Indirect Coombs test positiveCarbapenemsCentrally acting antihypertensives

Induration of skin at site of injectionCarbapenemsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsLincomycinNeurolepticsVaccinesVinca alkaloid antineoplasticsZuclopenthixols

InfectionAntifolate antineoplasticsAntineoplasticsImmunosuppressants

Inflammation of eyelidsBeta2 selective stimulantsH1 antagonist antihistaminesSkeletal muscle relaxants

Influenza –like syndromeAntibiotic antituberculous agentsAntiepilepticsAntiulcer agentsAntiviralsErythropoietinLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsTetracyclic antidepressants

Inhibited female orgasmAntidepressants

Inhibited male orgasmAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAlpha blocking antihypertensives



310

AntidepressantsCentrally acting antihypertensivesOpioid antagonists

Insommia4 QuinolonesACE inhibitorsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntiemeticsAntiepilepticsAntihypertensivesAntimalarialsAntiulcer agentsAntiviralsBeta blockersBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCardiac inotropic agentsCardioselective beta blockersCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycinsClass III antiarrythmicsCorticosteroidsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesErgot compoundsFlupenthixolsFluphenazineGanglion blocking antihypertensivesGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHMG CoA reductase inhibitorsHydroxynaphthoquinonesNeurolepticsNorgestrelsOpioid antagonistsPhenothiazine antihistaminesProgestogensPromethazinesPyrimidine antagonist antineoplasticsSalicylate analgesicsSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphone antileproticsSympathomimeticsTheophyllineZuclopenthixols

Interstitial lung diseaseAntiandrogens

Interstitial nephritis

4 QuinolonesACE inhibitorsAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntipseudomonal penicillinsAntituberculous agentsAntiulcer agentsBarbiturate antiepilepticsBenzylpenicillin and derivativesBeta lactamase inhibitorsCarbacephemsCarboxypenicillinsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycinsGastrointestinal agentsHistamine H2 antagonistsHydantoin antiepilepticsHydrazide antituberculous agentsImmunosuppressantsIsoxazolyl penicillinsLoop diureticsMacrolidesNatural penicillinsPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPhenytoinSulphonamidesTetracyclinesThiazide diureticsUreido penicillinsXanthine oxidase inhibitors

Interstitial pneumoniaAntifolate antineoplasticsClass III antiarrhythmicsGastrointestinal agentsGold saltsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoals

Intestinal obstructionBulk laxativesHypoglycaemics

Intracerebral haemorrhageSympathomimetics

Intravascular coagulationCinchona antimalarials

Involuntary movementsBarbiturate anaestheticsDopaminergic antiparkinsonian agentsParenteral anaestheticsSSRI antidepressants

IritisAnalgesics and anti-inflammatory drugsF series prostaglandins

IrritabilityAnorectics



311

AntidotesAntiepilepticsCentral stimulantsOpioid antagonistsRespiratory stimulantsSedatives

Ischaemic heart diseaseSerotonin and analogues

Itching4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntifungalsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsCentral stimulantsCephalosporinsCough suppressantsDermatological agentsEstrogensHyaluronic acidLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsOral hypoglycaemicsProphylactic antiasthmaticsSex hormonesVitamin D substances

Itchy eyesH1 antagonist antihistaminesOrganic iodinated contrast media

Jaundice4 QuinolonesACE inhibitorsAnabolicsAndrogensAntiandrogensAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiepilepticsAntifungalsAntituberculous agentsBeta lactamase inhibitorsCarbonic anhydrase inhibitorsClass I antiarrhythmicsEstrogen antagonist antineoplasticsEstrogensFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsHMG CoA reductase inhibitorsInhalation anaestheticsLeukotriene inhibitorsLincomycinMacrolidesNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoals

NorgestrelsOral hypoglycaemicsProgestogensRetinoic acidSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesThiazide diureticsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsTrimethoprim sulphonamide combinationsUricosuric agentsZuclopenthixols

KeratitisSkeletal muscle relaxants

KetonuriaChloral sedatives

L – eye completely blindHydroxyquinoline antiprotozoals

Lactic acidosisAntiviralsBiguanide hypoglycaemicsNutritional carbohydrates

Lactose intoleranceNutritional carbohydrates

LagophthalmosSkeletal muscle relaxants

Laryngeal oedemaMedicinal enzymesOrganic iodinated contrast media

LaryngospasmInhalation anaestheticsRespiratory stimulants

Lens opacityAntineoplastics

LeukocytosisAntibiotic antituberculous agentsAntiulcer agentsE series prostaglandinsF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsZuclopenthixols

Leukopenia4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopencillinsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiepilepticsAntifungalsAntipseudomonal penicillinsAntithyroid agents



312

Antiulcer agentsAntiviralsBenzimidazole anthelminticsBenzylpenicillin and derivativesBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCarboxypenicillinsCentral stimulantsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInhalation anaestheticsIsoxazolyl penicillinNatural penicillinsNeurolepticsNitroimidazole antiprotozoalsOrganic iodinated contrast mediaOxacephalosporinsPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsProgestogensPyrimidine antagonist antineoplasticsSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesTrimethoprim sulphonamide combinationsUreido penicillinsZuclopenthixols

LeukorrhoeaCephalosporins

Lichenified skinBeta blockers

Lid retraction or lagCentrally acting antihypertensives

Light-headednessAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiarrhythmicsAntidepressantsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsDopaminergic antiparkinsonian agentsGastrointestinal agentsEstrogen antagonist antineoplasticsSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsVasodilators

Liver enzymes abnormal4 QuinolonesAngiotensin inhibiting antihypertensivesAnthelminticsAntiandrogens

Antibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiemeticsAntimalarialsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBile acids and saltsCalcium antagonist vasodilatorsCarbapenemsCentral stimulantsCephalosporinsChelating agentsColony stimulating factorsDopaminergic antiparkinsonian agentsH1 antagonist antihistaminesLeukotriene inhibitorsLow molecular weight heparinsMucolyticsOral hypoglycaemicsParasympathomimeticsPyrimidine antagonist antineoplasticsRetinoic acidSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsUricosuric agents

Liver function tests abnormal4 Methanolquinoline antimalarialsAldosterone inhibitorsAlpha blocking vasodilatorsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAnthelminticsAntiandrogensAntibacterial agentsAntiepilepticsAntifungalsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsAromaticsBeta blockersBile acids and saltsCalcium antagonist vasodilatorsCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCoumarin anticoagulantsDiamidine antiprotozoalsEstrogensFlupenthixolsFluphenazineH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsHistamine H2 antagonists



313

HMG Co A reductase inhibitorsImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInhalation anaestheticsInterleukin 2LaxativesMethadone and analoguesNeurolepticsNitrogen mustardsOpioid antogonistsParasympathomimeticsPeripheral and cerebral vasodilatorsPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPromethazinesSelective noradrenaline reuptake inhibitingantidepressantsSSRI antidepressantsSerotonin and analoguesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSomatotrophic hormonesTetracyclinesUricosuric agentsVitamin B substancesXanthine oxidase inhibitorZuclopenthixols

Liver moderately enlargesLeukotriene inhibitors

Local irritation4 QuinolonesAntifungalsCarbonic anhydrase inhibitorsDermatological agentsDisinfectantsF series prostaglandinsFormaldehyde and related compoundsH1 antogonist antihistaminesHydroxyquinoline antiprotozoalsMagnesium saltsMedicinal enzymesPodophyllumsProphylactic antiasthmaticsVitamin B substances

Locomotor impairmentH1 antagonist antihistaminesOrganic iodinated contrast mediaPhenothiazine antihistaminesPromethazines

Loss of libidoAlcohol metabolism modifiersAnorecticsAntiandrogensAntidepressantsAntiemeticsBenzodiazepine sedativesCarbamate sedativesGonad regulating hormonesNorgestrelsProgestogens

Sex hormoneSkeletal muscle relaxants

Lung diseaseNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoals

Lupus erythematosusHydrazide antituberculous agents

LymphademopathyAnthelminticsAntiepilepticsXanthine oxidase inhibitors

LymphoedemaAntiandrogensSomatotrophic hormones

LymphopeniaBisphosphonatesImmunosuppressants

Malaise / letharhy4 Aminoquinoline antimalarialsAldosterone inhibitorsAlpha blocking antihypertensivesAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidotesAntiepilepticsAntifolate antineoplasticsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsCentral stimulantsErgolinesLeukotriene inhibitorsLipid regulating agentsOpioid antagonistsRetinoic acidSedativesSkeletal muscle relaxantsSpecific immunoglobulinsVaccinesVitaminsXanthine oxidase inhibitors

Malignant hyperpyrexiaCompetitive muscle relaxantsDepolarising muscle relaxantsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsInhalation anaestheticsNeurolepticsParenteral anaestheticsZuclopenthixols

Malignant neuplasm of thyroid glandIodine radiopharmaceuticals

Mastodynia – pain in breastAntiandrogensGonad regulating hormonesNorgestrels



314

EstrogensProgestogensSex hormonesVasodilator antihypertensives

Magaloblastic anaemiaAntibiotic antituberculous agentsTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinations

MelaenaAnalgesics and anti-inflammatory drugsSalicylate analgesics

Memory loss - amnesiaAntimuscarinicsGABA related antiepilepticsHydroxyquinoline antiprotozoalsSedativesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxants

MeningismBenzimidazole anthelminticsOrganic iodinated contrast media

Meningitis - asepticAnalgesics and anti-inflammatory drugsSalicylate analgesics

MenopauseGonad regulating hormones

MenorrhagiaE series prostaglandinsGold salts

Menstrual disordersAldosterone inhibitorsAntibiotic antituberculous agentsButyrophenone neurolepticsCorticosteroidsFlupenthixolsFluphenazineGonad regulating hormonesHaloperidolsLipid regulating agentsNeurolepticsNorgestrelsProgestogensRetinoic acidSex hormonesTricyclic antidepressantsZuclopenthixols

Mercury – toxic effectInorganic mercury compoundsMercurial dermatological agentsOrganic mercurial disinfectants

Metabolic acidosis4 QuinolonesAlcoholic disinfectantsNuritional carbohydrates

Metabolic alkalosisElectrolyte antionsLoop diureticsThiazide diuretics

Methaemoglobinaemia8 Aminoquinoline antimalarials

Amide type anaestheticsAntianginal vasodilatorsAntidotesDermatological agentsDisinfectants

Mecroangiopathic haemol.anaem.Pyrimidine antaogonist antineoplastics

Micturition frequencyPilocarpine

MigraineAnbolicsGonad regulating hormones

Mild memory disturbanceGABA related antiepilepticsSedatives

Mood changesACE inhibitorsBenzomorphan opiod analgesicsGonad regulating hormonesGonadotrophic hormonesMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpiod peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPethidine and analoguesRitinoic acid dermatological agentsSedatives

Multiple pregnancyGonadotrophic hormones

Muscle crampsACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAnabolicsAntiulcer agentsBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCarbonic anhydrase inhibitorsCentral stimulantsCorticosteroidsDiagnostic agentsDiureticsErgolinesErgot compoundsEstrogen antagonist antineoplasticsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsLoop diureticsSympathomimeticsThyroid agents

Muscle hypertoniaCarbacephemsCephalosporinsCephamycinsPareteral anaesthetics

Muscle hypotoniaAntiepileptics

Muscle spasm



315

ProgestogensSex hormones

Muscle weakness4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAlpha blocking antihypertensivesAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiulcer agentsBeta blocdersCholinesterase reactivatorsE series prostaglandinsImmunosuppressantsLiquoriceLithiumParasympathomimeticsPilocarpinePolymyxinsSedativesSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxants

Muscular fasciculationAntianginal vasodilatorsDepolarising muscle relaxantsParasympathomimeticsPilocarpineRespiratory stimulantsSkeletal muscle relaxants

Muscular incoordinationAnthelminitics

Musculoskeletal painAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsAntiviralsBisphosphonatesColony stimulating factorsDepolarising muscle relaxantsGonad regulating hormonesImmunosuppressantsOpioid antagonistsPolyene antibioticsSkeletal muscle relaxants

Myalgia4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntidepressantsAntifungalsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBeta2 selective stimulantsClofibrate and analoguesColony stimulating factorsDepolarising muscle relaxantsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHistamine H2 antagonistsInterleukins

Loop diureticsPhenothiazine antihistaminesPromethazinesRetinoic acid dermatological agentsSex hormonesThiourea antithyroid agents

Myalgia / myositisCardiac inotropic agentsClofibrate and analoguesHMG CoA reductase inhibitors

Myasthenia gravisOxazolidinedione antiepileptics

Myasthenic syndromeAminoglycosidesAntibacterial agentsChelating agentsClofibrate and analogues

MycosesAntiviralsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesImmunosuppressants

MyoclenusCarbapenemsClass I antiarrhythmics

MyoglobinuriaClofibrate and analoguesHMG CoA reductase inhibitors

MyopathyAntibiotic antituberculous agentsAntiviralsClass III antiarrhythmicsClofibrate and analoguesExpectorantsHaemostaticsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressants

MyopiaThiazide diuretics

Nail disordersAntineoplastics

Nasal congestionAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAlpha adrenoceptor stimulantsAlpha blocking antihypertensivesCentrally acting antihypertensivesCough suppressantsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgot compoundsFlupenthixolsFluphenazineHaemostaticsHaloperidolsNeurolepticsRauwolfia antihypertensivesSedativesSmooth muscle relaxantsZuclopenthixols

Nasal symptomsAntivirals



316

Nausea4 QuinolonesACE inhibitorsAlcohol metabolism modifiersAldosterone inhibitorsAmino acidsAminopenicillinsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiandrogensAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntidepressantsAntidiarrhoealsAntidiuretic hormonesAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntifungalsAntihypertensivesAntileproticsAntimalarialsAntineoplasticsAntiprotozoalsAntithyroid agentsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzodiazepine anatogonistsBenzomorphan opioid analgesicsBeta blockersBeta1 selective stimulantsBeta2 selective stimulantsBile acid binding resinsBismuth saltsBisphosphonatesBlood productsCalcitoninCarbacephemsCarbapenemsCardiac glycosidesCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsChloramphenicolsCholinesterase reactivatorsCinchona antimalarialsClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsColony stimulating factorsContrast mediaCorticosteroidsCough suppressantsCoumarin anticoagulantsCytoprotective agentsDermatological agentsDiagnostic agents

DigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgot compoundsEssential amino acidsEstrogensExpectorantsF series prostaglandinsFerric saltsFerrous saltsFluorouracilGABA regulating hormonesGastrointestinal agentsGlucose testsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHydroxynaphthoquinoneImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInhalation anaestheticsIron compoundsLaxativesLeukotriene inhibitorsLincomycinLipid regulating agentsLoop diureticsMacrolidesMedicinal enzymesMethadone and analoguesMonobactamsMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsNitrofuran microbialsNitrogen mustardsNitrosoureasOmega 3 triglyceridesOpioid analgesicsOpioid antagonistsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesOral hypoglycaemicsOxytetracyclinesParasympathomimeticsPethidine and analoguesPilocarpinePlatelet activating factor antagonistsPolyene antibioticsPosterior pituitary hormonesProgestogensProphylactic antiasthmiticsRespiratory stimulantsRetinoic acidSalicylate analgesicsSedativesSerotonin and analoguesSex hormones



317

Skeletal muscle relaxantsSomatotrophic hormonesSulphonamidesSulphone antileproticsSulphur mustardsSympathomimeticsTetracyclinesTheophyllineThiazide diureticsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsThyrotrophic hormonesTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinationsUricosuric agentsVaccinesVasodilatorsVasopressinsVitamins

NeoplasmsImmunosuppressants

Nephritis, nephrosisOrganic iodinated contrast media

Nephrotic syndromeAntithyroid agentsChelating agentsGastrointestinal agentsMercurial dermatological agentsOxazolidinedione antiepilepticsUricosuric agents

Nerves – nervousness4 QuinolonesACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntidepressantsAntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsBeta2 selective stimulantsCarbacephemsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsDopaminegic antiparkinsonian agentsGABA related antiepilepticsGonad regulating hormonesHydantoin antiepilepticsInterleukinsNeurolepticsOpioid antagonistsPhenytoinProgestogensSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxants

Neurological symptomsAntiepilepticsAntiviralsGastrointestinal agents

GlycolsImmunosuppressantsOrganic iodinated contrast media

Neutropenia8 Aminoquinoline antimalarialsACE inhibitorsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntibacterial agentsAntineoplasticsAntiviralsCarbapenemsCentral stimulantsChelating agentsGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesLincomycinMacrolidesMonobactamsNeurolepticsOxazolidinedione antiepilepticsRetinoic acid dermatological agentsThiazide diureticsThiourea antithyroid agents

Newborn disseminated intravascular coagulationE series prostaglandins

Night blindnessRetinoic acid

Night terrorsAmphetaminesAnorecticsCentral stimulants

NightmaresAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsClass III antiarrhythmicsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsSedativesZuclopenthixols

Non-alcoholic fatty liverAntiviralsEstrogen antagonist antineoplasticsSex hormones

NumbnessAnalgesics and anti-inflammatory drugsOrganic iodinated contrast media

NystagmusAlcoholic disinfectantsClass I antiarrhythmicsGABA related antiepilepticsHydantoin antiepilepticsParasympathomimeticsPhenytoinPilocarpineSkeletal muscle relaxants

Obstetric traumaOxytocic hormones

Oedema



318

4 QuinolonesAlpha blocking antihypertensivesAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAndrogensAnthelminticsAntiandrogensAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiepilepticsAntifolate antineoplasticsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsCalcium antagonist vasodilatorsClass IV antiarrhythmicsColony stimulating factorsDermatological agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgot compoundsGonad regulating hormonesGonadotrophic hormonesImmunosuppressantsInterleukinsLithiumNeurolepticsOrganic iodinated contrast mediaProgestogensSalicylate analgesicsSex hormonesTestosteronesVasodilator antihypertensives

Oedema of eyelidCentrally acting antihypertensivesErythropoietin

Oedema of glottisPhenol disinfectants

Oedema of larynxPhenol disinfectants

OesophagitisAmidinopenicillinsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntimuscarinicsBisphosphonatesSalicylate analgesicsTetracyclines

OligospermiaGastrointestinal agents

OliguriaAlpha blocking vasodilatorsCardiac inotropic agentsLithium

OnycholysisACE inhibitors

Optic neuritisAntituberculous agentsChloramphenicolsClass III antiarrhythmicsHydrazide antituberculous agents

Retinoic acidOral aphthae

Analgesics and anti-inflammatory drugsAntibiotic antineoplasticsAntifolate antineoplasticsAntiviralsBiguanide antimalarialsFluorouracilGold saltsMonobactamsPyrimidine antagonist antineoplastics

Orofacial dyskinesiaCentral stimulantsDopaminergic antiparkinsonian agentsH1 antagonist antihistamines

OsteomalaciaAldosterone inhibitorsAntacid gastrointestinal agentsBarbiturate sedativesBisphosphonatesHydantoin antiepilepticsPhenytoin

OsteoporosisAntiandrogensBisphosphonatesCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDirect acting anticoagulantsGonad regulating hormonesHeparinoidsLow molecular weight heparinsThyroid agents

Other penile inflammatory disordersE series prostaglandins

Ototoxicity – deafnessAminoglycosidesAntibacterial agentsAntineoplastics

Ovarian cystsGonad regulating hormones

Ovarian hyperstimulationSex hormones

PainAntifolate antineoplasticsAntiviralsCentral stimulantsInterleukinsMedicinal enzymes

Pain at injection siteAlpha blocking vasodilatorsAntidotesAntiviralsCardiac inotropic agentsContrast mediaH1 antagonist antihistaminesHyaluronic acidLeech productsMedicinal enzymesPenicillinase resistant penicillinsPhenothiazine antihistamines



319

Vinca alkaloid antineoplasticsPain in joints – arthralgia

4 QuinolonesAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnthelminticsAntidotesAntifungalsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzylpenicillin and derivativesCarbacephemsCarbazepine antiepilepticsCarboxypenicillinsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsClass I antiarrhythmicsGastrointestinal agentsHistamine H2 antagonistsIsoxazolyl penicillinsNatural penicillinsNitrofuran antimicrobialsPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPolyene antibioticsProphylactic antiasthmaticsRetinoic acidTetracyclic antidepressantsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsUreido penicillinsVaccinesXanthine oxidase inhibitors

Pain in testicleE series prostaglandins

Painful extremitiesAntidotesCardiac inotropic agentsClofibrate and analogues

Painful swallowingAntineoplastics

Painful urinationAnalgesics and anti-inflammatory drugsOrganic iodinated contrast media

PallorAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntidiuretic hormonesDopaminergic antiparkinsonian agentsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsI series prostaglandinsNeurolepticsPosterior pituitary hormones

VasopressinsZuclopenthixols

PalpitationsACE inhibitorsAlpha adrenoceptor stimulantsAlpha blocking antihypertensivesAntalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntimuscarinicsBenzomorphan opioid analgesicsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesClass I antiarrhythmicsCorticosteroidsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPromethazinesSedativesSerotonin and analoguesSmooth muscle relaxantsSympathomimeticsTheophyllineVasodilator antihypertensivesVitamin B substancesXanthines

Pancreatic steatorrhoeaSomatotrophic hormones

Pancytopenia4 QuinolonesAnitibacterial agentsAntithyroid agentsAntiviralsBenzimidazole anthelminticsOxazolidinedione antiepilepticsSSRI antidepressants

PapilloedemaInterleukinsRetinoic acid

Paraesthesia4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesACE inhibitorsAntidepressantsAntiepileptics



320

AntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsCarbamate sedativesCarbapenemsCarbonic anhydrase inhibitorsCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsErgot compoundsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHMG CoA reductase inhibitorsHydroxyquinoline antiprotozoalsImmunosuppressantsInterleukinsNeurolepticsOrganic iodinated contrast mediaPhenothiazine antihistaminesPolymyxinsPromethazinesSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsThiazide diureticsVitamim D substancesXanthine oxidase inhibitors

ParalysisAntianginal vasodilatorsAntibiotic antituberculous agentsAnticholinesterase parasympathomimeticsChelating agentsOrganic iodinated contrast mediaParasympathomimeticsPilocarpineSkeletal muscle relaxants

Paralytic ileusAntidepressantsCalcium antagonist vasodilatorsSkeletal muscle relaxantsTetracyclic antidepressantsTricyclic antidepressantsVinca alkaloid antineoplastics

Paronychia of fingerRetinoic acid

Paronychia of toeRetinoic acid

Parotid swellingEncephalitis vaccinesInfluenza vaccinesMeasles vaccineOrganic iodinated contrast mediaPoliomyelitis vaccinesTyphoid vaccinesVaccines

ParotitisAnalgesics and anti-inflammatory drugs

Paroxysmal choreo-athetosisCentral stimulants

Paroxysmal nocturnal haemogloinuriaChloramphenicols

Paroxysmal supravent.tachycard.Anthracycline antibiotic antineoplasticsH1 antagonist antihistamines

Paroxysmal ventric.tachycard.AntimalarialsBeta blockersInhalation anaestheticsLipid regulating agents

Partial atrioventricular blockCalcium antagonist vasodilatorsCardiac glycosidesClass I antiarrhythmicsClass IV antiarrhythmicsDigitalisHistamine H2 antagonists

Patches of alopeciaAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agnetsAntineoplasticsAntituberculous agentsGonad regulating agentsHMG CoA reductase inhibitorsInterleukinsOxazolidinedione antiepileptics

Peeling skinRetinoic acid

PellageaAntituberculous agentsHydrazide antituberculous agents

Peptic ulcerAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntineoplasticsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesSalicylate analgesicsUricosuric agents

Peptic ulcer symptomsCentral stimulants

Peri-op haemorrhage / haematomaAnalgesics and anti-inflammatory drugs

Perineal pain4 QuinolonesCorticosteroidsE series prostaglandinsEstrogensRespiratory stimulants

Peripheral autonomic neuropathyAntineoplasticsAntiviralsHMG CoA reductase inhibitors

Peripheral enthesopathies4 QuinolonesInterleukins

Peripheral neuritis or neuropathy4 Aminoquinoline antimalarials4 QuinolonesAlcohol metabolism modifiersAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibiotic antifungalsAntidepressants



321

AntineoplasticsAntituberculous agentsAntiviralsChloramphenicolsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsColchicum alkaloidsDermatological agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsGold saltsHydantoin antiepilepticsHydrazide antituberculous agentsImmunosuppressantsNitrofuran antimicrobialsNitroimidazole antiprotozoalsPhenytoinPolyene antibioticsSalicylate analgesicsSulphone antileproticsVasodilator antihypertensivesVinca alkaloid antineoplasticsXanthine oxidase inhibitors

Peripheral neuropathyAntituberculous agentsDermatological agentsVitamin B6 substances

Peripheral vascular symptomsBeta blockersCardioselective beta blockersPlatelet activating factor antagonistsRespiratory stimulants

Persistent miosisAlpha blocking antihypertensivesBenzomorphan opioid analgesicsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesParasympathomimeticsPethidine and analoguesPilocarpine

Persistent mydriasisAntimuscarinicsAromaticsCentrally acting antihypertensivesGanglion blocking antihypertensivesNeurolepticsSmooth muscle relaxants

Personality disordersAcetylurea antiepilepticsCentral stimulantsDopaminergic antiparkinsinian agentsOxazolidinedione antiepileptics

Petechiae4 QuinolonesOrganic iodinates contrast mediaSkeletal muscle relaxants

Phlebitis and thrombophlebitis

4 QuinolonesAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntiviralsCarbapenemsGonad regulating hormonesHaemostaticsImmunosuppressantsLincomycinMacrolidesEstrogen antagonist antineoplasticsOsmotic diureticsPenicillinase resistant penicillinsSedativesSkeletal muscle relaxantsVasodilator antihypertensives

PhotophobiaCentrally acting antihypertensivesNeurolepticsOxazolidinedione antiepilepticsRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxantsSuccinimide antiepileptics

Photosensitiveness4 QuinolonesAminobenzoate sunscreen agentsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibiotic antifungalsAntiepilepticsAntifungalsAntineoplasticsAntituberculous agentsAntiulcer agentsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsDisinfectantsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesLoop diureticsNeurolepticsOxytetracyclinesPhenothiazine antihistaminesPotassium sparing diureticsPromethazinesRetinoic acidSulphonylurea hypoglycaemicsSunscreen agentsTetracyclinesThiazide diureticsTricyclic antidepressantsZuclopenthixols

Pleural effusionColony stimulating factorsErgolinesSkeletal muscle relaxants

PneumonitisAntifolate antineoplastics



322

AntiviralsClass I antiarrhythmicsThiazide diuretics

PneumothoraxAntivirals

Polyarteritis nodosaHydantoin antiepilepticsPhenytoin

PolydipsiaLithium

PolyuriaAlkylating antineoplasticsAlpha blocking antihypertensivesCalcium antagonist vasodilatorsLithiumSkeletal muscle relaxantsUricosuric agentsVitamins

Post operative UTIHaemostatics

Post-operative haematoma formationAnalgesics and anti-inflammatory drugsPlatelet activating factor antagonists

Postmenopausal bleedingE series prostaglandins

Postural hypotensionAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAlpha blocking antihypertensivesAlpha blocking vasodilatorsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAnthelminticsAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntineoplasticsAntituberculous agentsBenzomorphan opioid analgesicsBeta blockersCentrally acting antihypertensivesClass I antiarrhythmicsDopaminergic antiparkinsonian agentsErgolinesErgot compoundsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesPeripheral and cerebral vasodilatorsPethidine and analoguesPotassium sparing diureticsRauwolfia antihypertensivesSkeletal muscle relaxantsThiazide diureticsVasodilator antihypertensives

Premature ejaculationAntidepressants

Premenstrual tension syndromeNorgestrels

EstrogensProgestogensSex hormones

PriapismAlpha blocking vasodilatorsAndrogensAntidepressantsE series prostaglandinsNeurolepticsPapaverine and analoguesTestosterones

Primary malignant neoplasm of liverAnabolics

Primary pulmonary hypertensionAnorectics

Prolactin level increasedAntiemeticsNeuroleptics

ProteinuriaAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntineoplasitcsAntiviralsCarbazepine antiepilepticsColony stimulating factorsGastrointestinal agentsGold salts

Prothrombin time increased4 QuinolonesClass III antiarrhythmicsOxacephalosporins

Proximal myopathyCorticosteroidsCorticotrophic hormones

Pruritus4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAnabolicsAnthelminticsAntiandrogensAntibacterial agentsAntifungalsAntimalarialsAntineoplasticsAntiulcer agentsAntiviralsBenzomorphan opioid analgesicsBeta2 selective stimulantsBile acids and saltsBlood productsCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCarbapenemsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsClass IV antiarrhythmicsClofibrate and analoguesColony stimulating factorsDichloroacetamide antiprotozoalsFluorocarbon blood substitutes



323

Gold saltsGonad regulating hormonesHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsMethadone and analoguesMorphinan opioid analgesicsNitrofuran antimicrobialsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium alkaloid opioid analgesicsOpium poppy substancesOrganic iodinated contrast mediaPethidine and analoguesRetinoic acid dermatological agentsSkeletal muscle relaxantsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinationsVitamin B substances

Prusritus aniAnalgesics and anti-inflammatory drugsSalicylate analgesics

Pruritus of genital organsEstrogen antagonist antineoplasticsSex hormones

Pseudomembranous Colites – Clostridium difficile4 QuinolonesAminoglycosidesAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsCarbacephemsCarbapenemsCephalosporinsCephamycinsLincomycinMacrolidesOxytetraxyclinesSulphonamidesTetracyclinesTrimethoprim sulphonamide combinations

Psoriasiform rashAntiviralsLithium

Psychiatric disturbances4 Aminoquinoline antimalarials4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiepilepticsAntimuscarinicsCarbapenemsClass I antiarrhythmicsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesDopaminergic antiparkinsonian agentsErgot compounds

Hydrazide antituberculous agentsOpioid analgesicsPolymyxinsSalicylate analgesicsSmooth muscle relaxants

PtosisAlpha blocking vasodilatorsSkeletal muscle relaxants

Pulmonary eosinophiliaSSRI antidepressants

Pulmonary fibrosisAlkyl sulphonate antineoplasticsAnalgesics ans anti-inflammatory drugsAntibiotic antineoplasticsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsGastrointestinal agentsGold saltsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoalsNitrogen mustardsNitrosoureas

Pulmonary haemorrhagePulmonary surfactants

Pulmonary oedemaAnalgesics and anti-inflammatory drugsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta2 selective stimulantsColony stimulating factorsErgot alkaloidsErgot compoundsF series prostaglandinsHaloperidolsInterleukin2Morphinan opioid analgesicsNitrofuran antiprotozoalsOpioid antagonistsOrganic iodinated contrast mediaOxytocic hormonesPolyene antibioticsSympathomimeticsThiazide diuretics

Punctate keratitisAnthelmintics

Pyrexia4 QuinolonesAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnthelminticsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntiepilepticsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzylpenicillin and derivatives



324

BisphosphonatesCarbacephemsCarbapenemsCarboxypenicillinsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsClass I antiarrhythmicsColony stimulating factorsE series prostaglandinsF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsGold saltsHaloperidolsHydroxynaphthoquinonesIndanedione anticoagulantsInhalation anaestheticsIsoxazolyl penicillinsMacrogol ethersNatural penicillinsNeurolepticsNorgestrelsOral hypoglycaemicsPenicillinase resistant penicillinsPhenothiazine neurolepticsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPhenytoinPolyene antibioticsProgestogensSSRI antidepressantsSex hormonesSmooth muscle relaxantsUreido penicillinsVaccinesVasodilator antihypertensivesVitamin B substancesXanthine oxidase inhibitorsZuclopenthixols

R-eye completely blindHydroxyquinoline antiprotozoals

Raises intracranial pressure4 QuinolonesAnthelminticsClass III antiarrhythmicsColony stimulating factorsOxytetracyclinesProgestogensRetinoic acidSex hormoneTetracyclines

Raised intraocular pressureAntianginal vasodilatorsAntimuscarinicsGanglion blocking antihypertensivesHyaluronic acidSmooth muscle relaxants

Rash

4 QuinolonesACE inhibitorsAldosterone inhibitorsAminopenicillinsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAnorecticsAnthelminticsAntiandrogensAntibacterial agentsAntibiotic antifungalsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntidotesAntiemeticsAntiepilepticsAntifungalsAntimalarialsAntineoplasticsAntithyroid agentsAntiulcer agentsAntiviralsAromaticsBeta blockersBisphosphonatesCarbacephemsCarbapenemsCarbonic anhydrase inhibitorsCardioselective beta blockersCentral stimulantsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsCephamycinsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsColony stimulating factorsCompetitive muscle relaxantsCorticosteroidsCough suppressantsCoumarin anticoagulantsDermatological agentsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsEstrogensF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineGastrointestinal agentsGonad regulating hormonesH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsHaloperidolsHistamine H2 antagonists



325

HMG CoA reductase inhibitorsHyaluronic acidHydroxynaphthoquinonesImmunosuppressantsIndanedione anticoagulantsInterleukinsLeukotriene inhibitorsLincomycinLipid regulating agentsLoop diureticsMacrolidesMedicinal enzymesMonobactamsMucolyticsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNitrofuran antiprotozoalsNitroimidazole antiprotozoalsOpioid antagonistsOral hypoglycaemicsOrganic iodinated contrast mediaOrganic mercurial disinfectantsOxazolidinedione antiepilepticsPesticidesPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPotassium sparing diureticsProgestogensPromethazinesProphylactic antiasthmaticsRetinoic acidSalicylate analgesicsSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSulphonamidesSympathomimeticsTetracyclinesThiazide diureticsThiouracil antithyroid agentsThiourea antithyroid agentsTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinationsUricosuric agentsVaccinesVasodilatorsVitamin B substancesXanthine oxidase inhibitorsZuclopenthixols

Raynaud’s phenomenonAntibiotic antineoplasticsCentrally acting antihypertensivesErgolines

RBCs – reticulocytes presentAntivirals

Reactive confusionOpioid analgesics

Rectal dischargeLipid regulating agents

Rectal painAnalgesics and anti-inflammatory drugsLipid regulating agentsSalicylate analgesicsSedatives

Recurrent erosion of corneaCentrally acting antihypertensivesF series prostaglandins

Recurrent manic episodesCentral stimulantsSSRI antidepressants

Recurrent URTIAngiotensin inhibiting antihypertensives

Red blood cell aplasia and hypoplasiaAntiepilepticsCarbonic anhydrase inhibitors

Red / green colour blindnessAntituberculous agents

Redness of eyeSympathomimetics

Reduced sebum productionAntiandrogens

Reflux oesophagitisAntivirals

Renal function tests abnormalACE inhibitorsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntiepilepticsAntineoplasticsAntiulcer agentsBeta2 selective stimulantsChloral sedativesClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsHMG CoA reductase inhibitorsImmunosuppressantsLoquoriceLithiumOxytetracyclinesPolyene antibioticsSelective noradrenaline reuptake inhibitingantidepressantsSomatotrophic hormonesTetracyclinesThiazide diureticsTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinations

Renal stonesAntiepilepticsAntivirals

Repeated rapid eye movement sleep interruptionsAnticholinesterase parasympathomimeticsParasympathomimeticsPilocarpine

Resorcinol hypothyroidismDermatological agents

Respiratory arrestOrganic iodinated contrast media

Respiratory depression



326

Amide type anaestheticsAnthelminticsAntidiarrhoealsAntiepilepticsAntiviralsBarbiturate anaestheticsBenzomorphan opioid analgesicsCompetitive muscle relaxantsCough suppressantsDepolarising muscle relaxantsEster type anaestheticsGanglion blocking antihypertensivesInhalation anaestheticsLocal anaestheticsMethadone and analoguesOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium poppy substancesPethidine and analoguesSedativesSkeletal muscle relaxants

Respiratory distressHydantoin antiepilepticsPhenytoin

Respiratory symptomsACE inhibitorsAntibiotic antituberculous agentsPhenytoin

Restlessness4 QuinolonesAnorecticsAntianginal vasodilatorsAntiemeticsAntiviralsBarbiturate antiepilepticsCentral stimulantsDiphenylbutylpiperdine neurolepticsDopaminergic antiparkinsonian agentsMAOI antidepressantsRespiratory stimulantsSedativesSkeletal muscle relaxantsSympathomimeticsThyroid agents

Retinal damage4 Aminoquinoline antimalarials

Retinal detachments & defectsAntivirals

Retinal exudate or depositsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsNeurolepticsZuclopenthixols

RetinopathyAntineoplasticsEstrogen antagonist antineoplasticsSex hormones

Retroperitoneal fibrosisBeta blockers

Cardioselective beta blockersErgolineErgot compoundsHaloperidolsMorphinan opioid analgesicsSalicylate analgesics

Retrosternal painAntianginal vasodilatorsAntimony antiprotozoalsVasodilator antihypertensives

Rhabdomyolysis4 QuinolonesBarbituratesBenzodiazepine sedativesBenzomorphan opioid analgesicsClofibrate and analoguesColchicum alkaloidsDopaminergic antiparkinsonian agentsFluphenazineHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHydrazine monoamine oxidase inhibitingantidepressantsLithiumMethadone and analoguesMAOIsNeurolepticsOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium poppy substancesPethidine and analoguesPhenothiazine antihistaminesPolyene antibioticsPromethazinesRetinoic acidTheophyllineTrimethoprim sulphonamide combinations

RhinitisAntineoplasticsAntiulcer agentsErgolinesGABA related antiepilepticsH1 antagonist antihistaminesNeurolepticsOrganic iodinated contrast mediaPilocarpine

RhinorrhoeaAlpha blocking vasodilatorsEstrogen antagonist antineoplastics

RicketsHydantoin antiepilepticsPhenytoin

Right upper quadrant painLeukotriene inhibitors

RigorsColony stimulating factors

Ruptured uterusE series prostaglandinsOxytocic hormones

Saliva – abnormal colouration



327

Antibiotic antituberculous agentsAntiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agents

SeborrhoeaProgestogensSex hormones

Seborrhoeic dermatitisAnabolics

SedationAlpha blocking antihypertensivesAntidepressantsAntifungalsAntihypertensivesAntineoplasticsDopaminergic antiparkinsonian agentsFlupenthixolsFluphenazineGABA related antiepilepticsHaloperidolsNeurolepticsSkeletal muscle relaxantsZuclopenthixols

Semen sample volumeNeuroleptics

Sensory symptomsDiagnostic agentsOrganic iodinated contrast mediaSerotonin and analogues

Serum bicarbonate abnormalAntivirals

Serum bilirubin raisedAngiotensin inhibiting antihypertensivesAnthelminticsAntibacterial agentsAntiviralsCarbapenems

Serum cholesterol raisedAnabolicsAntidepressantsAntiviralsLoop diureticsRetinoic acidThiazide diuretics

Serum creatinine abnormalCephalosporins

Serum creatinine raised4 QuinolonesACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAngiotensin inhibiting antihypertensivesAntibacterial agentsAntibiotic antineoplasticsAntiviralsErythropoietinImmunosuppressantsInterleukin2Organic iodinated contrast mediaVasodilator antihypertensives

Serum lipids highAsparaginase antineoplastics

Serum sicknessCarbacephemsCephalosporinsCephamycins

Serum sodium level abnormalSulphonylurea hypoglycaemics

Serum triglycerides raisedAnabolicsAntiviralsLoop diureticsRetinoic acidThiazide diuretics

Severe uterine contractionsAnthelminticsE series prostaglandinsF series prestaglandins

Sexual dysfunctionAdrenergic neurone blocking antihypertensivesAlpha blocking antihypertensivesAntidepressantsCentrally acting antihypertensivesOpioid antagonistsPiperidine phenothiazine neuroleptics

Sexual precocityAndrogensGonadotrophic hormonesTestosterones

ShiveringAlpha blocking vasodilatorsAnabolicsAntibacterial agentsAntibiotic antineoplasticsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiviralsBlood clotting factorsBlood productsCardiac inotropic agentsContrast mediaCytoprotective agentsE series prostaglandinsF series prostaglandinsImmunosuppressantsOpioid antagonistsOsmotic diureticsPilocarpineSkeletal muscle relaxantsSpecific immunoglobulins

Sideroblastic anaemiaAntituberculous agents

Sinoatrial blockCalcium antagonist vasodilatorsClass I antiarrhythmics

Sinus tachycardiaRespiratory stimulants

Skeletal hyperostosisInterleukinsRetinoic acid dermatological agents

Skin and finger nail pigmentation4 Aminoquinoline antimalarials



328

Antibiotic antineoplasticsAntileproticsAntiprotozoalsAntiviralsCardiac inotropic agentsDermatological agentsF series prostaglandinsFlupenthixolsFluphenazineHaloperidolsHydroquinone dermatological agentsNeurolepticsRetinoic acidSulphonamidesZuclopenthixols

Skin disorders / reactions4 Aminoquinoline antimalarialsAlcohol metabolism modifiersAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntineoplasticsBiguanide antimalarialsBisphosphonatesErythropoietinThiazide diuretics

Slin nodulesDopaminergic antiparkinsonian agents

Skin pigmented over lesionsAntileprotics

Skin scalingRetinoic acid dermatological agents

Skin ulcerationDopaminergic antiparkinsonian agentsPyrimidine antigonist antineoplastics

Slurred speechPhenytoinPolymyxins

SneezingCytoprotective agentsEdetates

Soiling – encopresisLipid regulating agents

SomnolenceAnticholinesterase parasympathomimeticsAntiepilepticsAntimuscarinicsAntiulcer agentsAntiviralsCentral stimulantsDermatological agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsInhalation anaestheticsNeurolepticsSerotonin and analogues

Sore gumsGold salts

Sore mouthAntineoplasticsAntiviralsPhenol disinfectants

Sore throat

ACE inhibitorsAnthelminticsAntiulcer agentsAntiviralsCentrally acting antihypertensivesCorticosteroidsGold saltsEstrogen antagonist antineoplasticsProphylactic antiasthmatics

Spasm of sphincter of OddiBenzomorphan opioid analgesicsMethadone and analoguesOpioid analgesicsOpioid peptidesOpium poppy substancesPethidine and analogues

Spasmodic torticollisSketetal muscle relaxants

Speech problemsDopaminergic antiparkinsonian agentsSkeletal muscle relaxants

Sperm absent – azoospermiaAnabilicsAndrogentsAntiandrogensAntiviralsTestosterones

Sperm morphology affectedAntibiotic antifungals

Sperm no. / cc v.low; 0-10 mill.Antivirals

SplenomegalyColony stimulating factors

Spontaneous bruisingGold saltsLow molecular weight heparinsSkeletal muscle relaxants

Steroid acneCorticosteroidsCorticotrophic hormones

Steroid faciesAnabolicsAndrogensCorticosteroidsCorticotrophic hormonesEstrogensNorgestrelsProgestogensSex hormonesTestosterones

Steroid induced diabetesAnabolicsAndrogensCorticosteroidsCorticotrophic hormonesEstrogensNorgestrelsProgestogensSex hormonesTestosterones



329

Steroid-induced glaucomaAnabolicsAndrogensCorticosteroidsCorticotrophic hormonesNorgestrelsEstrogensProgestogensSex hormonesTestosterones

Stevens-Johnson syndrome4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibacterial agentsAntiepilepticsAntifungalsAntiviralsClass I antiarrhythmicsGastrointestinal agentsPolyene antibioticsSulphonamidesTrimethoprim sulphonamide combinationsXanthine oxidase inhibitors

StomatitisACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntineoplasticsAntiulcer agentsBeta2 selective stimulantsBiguanide antimalarialsChelating agentsColony stimulating factorsExpectorantsFluorouracilMacrolidesMedicinal enzymesPolyene antibiotics

Striae atrophicaeCorticosteroidsCorticotrophic hormones

Stricture of intestineMedicinal enzymes

Stroke and cerebrovascular accidentACE inhibitorsErgot alkaloidsErgot compoundsSSRI antidepressants

Subacute confusional stateOpioid analgesics

Subacete hepatitis-noninfectRetinoic acid

Subarachnoid haemorrhageOxytocic hormones

Subcutaneous sclerotic plaquesAntibiotic antineoplastics

Sudden deathAntiandrogensAntianginal vasodilators

LithiumMercurial diuretics

SuicidalRetinoic acid

Suicidal ideationRauwolfia antihypertensivesSSRI antidepressants

Sulphuric acid – toxic effectMineral acids

Supraventricular ectopic beatsAnthracycline antibiotic antineoplastics

SweatingAlpha blocking vasodilatorsAntifolate antineoplasticsAntiulcer agentsEstrogen antagonist antineoplasticsPilocarpinePyrimidine antagonist antineoplasticsRespiratory stimulantsSelective noradrenaline reuptake inhibitingantidepressants

Swelling at site of injectionHyaluronic acidOrganic iodinated contrast media

SyncopeAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntianginal vasodilatorsAnibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiemeticsBenzimidazole anthelminticsCatechol O-methyl transferase inhibitorsColony stimulating factorsContrast mediaCorticotrophic hormonesCytoprotective agentsDiamidine antiprotozoalsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesH1 antagonist antihistaminesLithiumNeurolepticsPapaverine and analoguesSalicylate analgesicsSedativesSkeletal muscle relaxants

Synovitis and tenosynovitis4 Quinolones

Systemic lupus erythematosusCentrally acting antihypertensivesClass I antiarrhythmicsGastrointestinal agentsNeurolepticsSex hormonesTetracyclinesThiouracil antithyroid agentsVasodilator antihypertensives

Tachycardia4 Quinolones



330

ACE inhibitorsAlpha adrenoceptor stimulantsAlpha blocking antihypertensivesAlpha blocking vasodilatorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntiemeticsAntimuscarinicsAntineoplasticsBenzodiazepine antagonistsBeta adrenoceptor stimulantsBeta sympathomimetic vasodilatorsBeta1 selective stimulantsBeta2 selective stimulantsCalcium antagonist vasodilatorsCentral stimulantsCholinesterase reactivatorsDiagnostic agentsDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsFlupenthixolsFluphenazineGanglion blocking antihypertensivesH1 antagonist antihistaminesHaloperidolsImmunosuppressantsHaloperidolsImmunosuppressantsInhalation anaestheticsInterleukinsIsoprenalineLipid regulating agentsNeurolepticsParenteral anaestheticsPeripheral and cerebral vasodilatorsRespiratory stimulantsSedativesSerotonin and analoguesSkeletal muscle relaxantsSmooth muscle relaxantsSulphone antileproticsSympathomimeticsTheophyllineThyroid agentsThyrotrophic hormonesVasodilator antihypertensivesZuclopenthixols

TachypnoeaAntivirals

Taste disturbance4 QuinolonesACE inhibitorsAnigiotensin inhibiting antihypertensivesAntifungalsAntineoplasticsAntituberculous agents

Antiulcer agentsAntiviralsBeta2 selective stimulantsBisphosphonatesCalcitoninCarbapenemsCarbonic anhydrase inhibitorsCentrally acting antihypertensivesCephalosporinsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsContrast mediaDiamidine antiprotozoalsDisinfectantsGold saltsH1 antagonist antihistaminesMacrolidesMonobactamsNitroimidazole antiprotozoalsProphylactic antiasthmaticsSedativesSkeletal muscle relaxantsThyrotrophic hormonesVasodilator antihypertensivesXanthine oxidase inhibitors

TelangiectasiaCalcium antagonist vasodilators

Temporary blindnessCinchona antimalarials

Temporary worsening of symptomsEstrogen antagonist antineoplasticsFlurouracilPyrimidine antagonist antineoplasticsRetinoic acid dermatological agentsSex hormones

Throat irritationCorticosteroids

Throat painChelating agentsSerotonin and analogues

ThrombocythaemiaCarbapenemsErythropoietinPyrimidine antagonist antineoplasticsRetinoic acid dermatological agents

Thrombocytopenia4 Aminoquinoline antimalarials4 Methanolquinoline antimalarials4 QuinolonesACE inhibitorsAlpha blocking vasodilatorsAmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiandrogensAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntidepressantsAntiepileptics



331

AntifungalsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntiulcer agentsAntiviralsBenzylpenicillin and derivativesCalcium antagonist vasodilatorsCarbacephemsCarbapenemsCarboxypenicillineCardiac inotropic agentsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsCinchona antimalarialsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsDermatological agentsDiagnostic agentsDiamidine antiprotozoalsDirect acting anticoagulantsGastrointestinal agentsHeparinoidsHistamine H2 antagonistsImmunosuppressantsIsoxazolyl penicillinsLincomycinLow molecular weight heparinsMonobactamsNatural penicillinsNitrofuran antimicrobialsOpioid antagonistsOral hypoglycaemicsOrganic iodinated contrast mediaOxacephalosporinsPenicillinase resistant penicillinsPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPlatelet activating factor antagonistsProgestogensRetinoic acidSalicylate analgesicsSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsSulphonamidesThiazide diureticsTrimethoprim sulphonamide combinationsUreido penicillinsVasidilator antihypertnsives

ThromboembolismCarbazepine antiepilepticsDirect acting anticoagulants

Thrombosis of arterio-venous surgical shuntErythropoietin

Thyroid hormone tests highAntineoplasticsAntiviralsDermatological agentsInterleukin 2

Thyroid hormone tests lowAntineoplasticsAntiviralsDermatological agentsInterleukin 2

Thyroid swellingThyrotrophic hormones

ThyrotoxicosisClass III antiarrhythmicsIodidesIodine compoundsIodophores

TicsCerntral stimulants

Tightening painSerotonin and analogues

Tingling sensationAlpha adrenoceptor stimulantsAlpha blocking vasodilatorsAntiviralsBeta blockersCalcitoninCarbonic anhydrase inhibitorsDiagnostic agentsEstrogen antagonist antineoplasticsH1 antagonist antihistaminesHMG CoA reductase inhibitorsSerotonin and analoguesSympathomimetics

Tinnitus symptoms4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntibacterial agentsAntibiotic antituberculous agentsAntineoplasticsBenzimidazole anthelminticsCalcium antagonist vasodilatorsCinchona antimalarialsDermatological agentsErgot compoundsHaemostaticsMucolyticsSalicylate analgesics

TirednessACE inhibitorsAlpha bolcking antihypertensivesAlpha blocking vasodilatorsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntidepressantsAntiepilepticsAntineoplasticsAntitiviralsBeta blockersBisphosphonatesCalcium antagonist vasodilatorsColony stimulating factorsErgolinesGonadotrophic hormonesHistamine H2 antagonists



332

PilocarpineSedatives

Tissue necrosisAntineoplasticsClass II antiarrhythmicsDiamidine antiprotozoalsFluorouracilImmunostimulantsImmunosuppressantsInterleukin 2Nitrogen mustardsNitrosoureasOrganic iodinated contrast mediaSulphur mustards

Toxic encephalitis due to mercuryOrganic mercurial disinfectants

Toxic epidermal necrolysis4 QuinolonesACE inhibitorsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntiepilepticsAntifungalsAntiviralsCarbacephemsCarbapenemsCephalosporinsCephamycinsHMG CoA reductase inhibitorsSulphonamidesThiazide diureticsTrimethoprim sulphonamide combinationsXanthine oxidase inhibitors

Toxic optic neuropathyAntituberculous agents

Termor4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnorecticsAnthelminticsAntibiotic antituberculous agentsAnticholinesterase parasympathomimeticsAntidepressantsAntiemeticsAntiepilepticsAntiviralsBarbiturate anaestheticsBeta adrenoceptor stimulantsBeta1 selective stimulantsBeta2 selective stimulantsCentral stimulantsClass I antiarrhythmicsClass III antiarrhythmicsCorticosteroidsDopaminergic antiparkinsonian agentsGanglion blocking antihypertensivesGastrointestinal agentsH1 antagonist antihistaminesImmunosuppressantsIsoprenalineLithium

Phenothiazine antihistaminesPromethazinesRespiratory stimulantsSedativesSkeletal muscle relaxantsSympathomimetics

Ulcer of oesophagusAnalgesics and anti-inflammatory drugsBisphosphonatesMedicinal enzymes

Unspecified cell type leukaemiaAlkyl sulphonate antineoplastics

UraemiaOrganic iodinate contrast media

Urinary retentionAnalgesics and anti-inflammatory drugsAntimuscarinicsBenzodiazepine sedativesCarbamate sedativesCardiac inotropic agentsClass I antiarrhythmicsH1 antagonist antihistaminesHaemostaticsNeurolepticsPhenothiazine antihistaminesPromethazinesSelective noradrenaline reuptake inhibitingantidepressantsSkeletal muscle relaxants

Urinary system symptomsSketetal muscle relaxants

Urinary tract infectionAnticholinesterase parasympathomimeticsAntiulcer agentsLipid regulating agentsSmooth muscle relaxants

Urine – abnormal colouration4 QuinolonesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthraquinone glycosidesAntibiotic antituberculous agentsAntileproticsAntiprotozoalsCarbapenemsDopaminergic antiparkinsonian agentsGastrointestinal agentsIndanedione anticoagulantsNitroimidazole antiprotozoals

Urine colour abnormalAnthelmintics

Urine looks darkNitrofuran antiprotozoals

Urine protein abnormalAnthelmintics

Urine urate raisedAntiviralsMedicinal enzymes

Urticaria4 Methanolquinoline antimalarialsACE inhibitors



333

AmidinopenicillinsAminopenicillanic derivativesAminopenicillinsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibacterial agentsAntiemeticsAntifungalsAntineoplasticsAntipseudomonal penicillinsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsBenzylpenicillin and derivativesBeta2 selective stimulantsCarbacephemsCarbapenemsCarboxypenicillinsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsClofibrate and analoguesDichloroacetamide antiprotozoalsDirect acting anticoagulantsGastrointestinal agentsGold saltsGonad regulating hormonesHeparinoidsHistamine H2 antagonistsImmunosuppressantsIsoxazolyl penicillinsLaxativesLeukotriene inhibitorsLow molecular weight heparinsMacrolidesMedicinal enzymesMethadone and analoguesMonobactamsMucolyticsNatural penicillinsNitrofuran antimicrobialsNireoimidazole antiprotozoalsNorgestrelsOpioid analgesicsOpioid peptidesOrganic iodinated contrast mediaPenicillinase resistant penicillinsPethidine and analoguesPhenoxymethylpenicillin and derivativesPhenoxypenicillinsPolyene antibioticsProgestogensSedativesSex hormonesSkeletal muscle relaxantsThyrotrophic hormonesTyphoid vaccinesUreido penicillins

Uterus rupture in / after labourOxytocic hormones

UveitisAntibiotic antituberculous agentsBeta blockersF series prostaglandins

Vaginal dischargeEstrogen antagonist antineoplasticsGonad regulating hormonesSex hormones

Vaginitis and vulvovaginitisCephalosporins

Vasculitis

Cardiac inotropic agentsVasodilatation

Contrast mediaOrganic iodinated contrast media

Venous embolus / thrombusEstrogensHaemostaticsSex hormones

Ventricular ectopic beatsAntimalarialsBeta1 selective stimulantsH1 antagonist antihistamines

Ventricular fibrillat./flutterAntianginal vasodilatorsAntimalarialsBeta blockerCalcium antagonist vasodilatorsH1 antagonist antihistaminesInhalation anaestheticsLipid regulating agents

Vertigo Alpha blocking antihypertensivesAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntibiotic antituberculous agentsAntiemeticsAntifungalsAntiulcer agentsCarbamate sedativesClass III antiarrhythmicsClofibrate and analoguesDermatological agentsGonad regulating hormonesMethadone and analoguesOpioid analgesicsOpioid peptidesPethidine and analoguesPolymyxinsSalicylate analgesicsSedativesSkeletal muscle relaxantsTetracyclinesVitaminsXanthine oxidase inhibitors

VesiclesAntifungals

Vesicular eruptionPyrimidine antagonist antineoplastics



334

Vestibular disordersAminoglycosidesAntibacterial agents

Viral / chlamydial infectionAntiviralsCorticosteroidsCorticotrophic hormonesEstrogen antagonist antineoplasticsImmunosuppressants

VirilismAnabolicsAndrogensMedicinal enzymesSex hormonesTestosterones

Visual disturbancesAntiulcer agentsBarbiturate antiepileptics

Visual symptomsAntiandrogensOxazolidinedione antiepileptics

Vitamin B12 deficiency anaemiaBiguanide hypoglycaemicsInhalation anaesthetics

Vitamin K deficiencyBile acid binding resins

Vomiting4 QuinolonesACE inhibitorsAlcoholic disinfectantsAldosterone inhibitorsAlpha adrenoceptor sitmulantsAlpha blocking antihypertensivesAlpha blocking vasodilatorsAmino acidsAnabolicsAnalgesics and anti-inflammatory drugsAnthelminticsAntiandrogensAntianginal vasodilatorsAntiarrhythmicsAntibacterial agentsAntidepressantsAntidiarrhoealsAntidiuretic hormonesAntidotesAntiepilepticsAntifungalsAntimalarialsAntimuscarinicsAntineoplasticsAntiprotozoalsAntithyroid agentsAntituberculous agentsAntiulcer agentsAntiviralsAspartic acidBenzodiazepine antagonistsBeta blockersBeta sympathomimetic vasodilators

Beta1 selective stimulantsBeta2 selective stimulantsBile acid binding resinsBismuth saltsBlood productsCalcitoninCarbacephemsCarbapenemsCardiac glycosidesCardiac inotropic agentsCatechol O-methyl transferase inhibitorsCentral stimulantsCephalosporinsCephamycinsChloramphenicolsColchicum alkaloidsColony stimulating factorsContrast mediaCoumarin anticoagulantsCytoprotective agentsDiagnostic agentsDigitalisDopaminergic antiparkinsonian agentsE series prostaglandinsErgolinesErgot compoundsEstrogensExpectorantsF series prostaglandinsFluorouracilGastrointestinal agentsGlucose testsGonad regulating hormonesHaemostaticsHistamine H2 antagonistsHMG CoA reductase inhibitorsHydrazide antituberculous agentsHydroxynaphthoquinonesImmunosuppressantsInhalation anaestheticsIron compoundsLaxativesLeukotriene inhibitorsLincomycinLipid regulating agentsLithiumMacrolidesMedicinal enzymesMethadone and analoguesMonobactamsNeurolepticsNitrofuran antimicrobialsNitrogen mustardsNitrosoureasOpioid analgesicsOpioid antagonistsOpioid peptidesOral hypoglycaemicsOxytetracyclinesParasympathomimetics



335

Peripheral and cerebral vasodilatorsPethidine and analoguesPilocarpinePlatelet activation factor antagonistsPolyene antibioticsPosterior pituitary hormonesProphylactic antiasthmaticsRespiratory stimulantsSedativesSerotonin and anaologuesSex hormonesSomatotrophic hormonesSulphonamidesSulphone antileproticsSulphur mustardsSympathomimeticsTetracyclinesThyrotrophic hormonesTrimethoprim and derivativesTrimethoprim sulphonamide combinationsTyphoid vaccineUricosuric agentsVasodilator antihypertensivesVitamins

Water intoxicationOxytocic hormones

การติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากยาตามระบบต่างๆ

Health & Medicine

sulfasalazine

monoamine

require hepatic

prolonged

adverse drug

drug administration

releasing

cytotoxic