Ταδαλαφίλη

Πως και γιατί ένα φάρμακο για τη στυτική δυσλειτουργία

πήρε έγκριση για την αντιμετώπιση των LUTS;

Κων/νος Χατζημουρατίδης Επίκουρος Καθηγητής Ουρολογίας ΑΠΘ

Η απόφαση...

Γιατί η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ) και η στυτική

δυσλειτουργία (ΣΔ) συνυπάρχουν;

ΚΥΠ και ΣΔ

l H ΚΥΠ/LUTS και οι σεξουαλικές δυσλειτουργίες παρουσιάζουν μεγάλη επίπτωση, συχνά συνυπάρχουν στην ίδια ηλικιακή ομάδα, και επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής.

l Η συνύπαρξη τους είναι απλά μια σύμπτωση ή υπάρχουν κοινοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί;

Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ)

l Ιστολογική διάγνωση l Η ιστολογική επιβεβαίωση της ΚΥΠ και το μέγεθος του προστάτη δε σχετίζονται απαραίτητα με την παρουσία συμπτωμάτων (LUTS)

LUTS-‐ΚΥΠ: Συνυπάρχουσες παθήσεις

53 45

36 21 20

18 17 16 15

11

Υπέρταση Υψηλή χοληστερόλη

ΣΔ ή άλλη σεξουαλική διαταραχή Διαταραχή του πεπτικού συστήματος

Αρθρίτιδα Καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλο καρδιακό

Διαβήτης Κατάθλιψη/Άγχος/Διαταραχές ύπνου

Αλλεργίες Πόνος/Φλεγμονή

Ασθενείς με LUTS/ΚΥΠ (%)

Roehrborn CG et al. BJU Int 2007, 100:813-‐819 N=6909

H ΚΥΠ/LUTS είναι σημαντικός ή και ανεξάρτητος (*) παράγοντας κινδύνου ΣΔ

Μελέτη Ασθενείς Επιπολασμός ΣΔ Παρ. κινδύνου MarSn-‐Morales et al (2001)

2476 (25-‐70 ετών) 12-‐19% ü

Boyle et al (2003) 4800 (49-‐79 ετών) 21% ü

Brown et al, (2000) 8000 (30-‐80 ετών) 19% ü*

Blanker et al, (2001) 1688 (50-‐78 ετών) 3%: 50-‐54 ετών 26%: 70-‐78 ετών

(σοβαρού βαθμού)

ü*

Nicolosi et al (2003) 2412 (40-‐70 ετών) 16% (μέτρια-‐πλήρης) ü* Rosen et al (2003) 12815 (50-‐80 ετών) 49% ü* Hansen (2004) 3442 (40-‐65 ετών) 29% ü*

Rosen RC et al. Eur Urol 2005, 47:824-837

H ΚΥΠ/LUTS είναι σημαντικός ή και ανεξάρτητος (*) παράγοντας κινδύνου ΔΕ

Μελέτη Ασθενείς Επιπολασμός διαταραχών

εκσπερμάτισης (ΔΕ) Αποτελέσματα

Blanker et al, (2001) 1688 (50-‐78 ετών) 3%: 50-‐54 ετών 35%: 70-‐78 ετών

(σοβαρού βαθμού)

ü*

Rosen et al (2003) 12815 (50-‐80 ετών) 45% (7% πόνος κατά την εκσπερμάτιση)

ü*

Rosen RC et al. Eur Urol 2005, 47:824-‐837

MSAM-‐7: Τα LUTS αποτελούν τον κυριότερο προγνωστικό παράγοντα ΣΔ

1.2 1.6 1.8 2.2 3

6.9 7.7

0

2

4

6

8

10

Κάπνισμα Υπερλιπιδαιμία Υπέρταση Καρδιακό νόσημα

Διαβήτης Ηλικία LUTS

Mul�v

ariate odd

s ra�

o

12815 άντρες ηλικίας 50-80 ετών

*70-‐80 έναντι 50-‐59 ετών **σοβαρού βαθμού έναντι απουσίας LUTS

* **

Rosen R et al. Eur Urol 2003, 44:637-‐649

2 2 2 22

0 7 6 5 5 9 13 14 19 16 25 43

62

31 44

58 73

36

57 67

69

0

20

40

60

80

100

Επιπολ

ασμό

ς (%

)

Απουσία εκσπερμάτισης Μείωση εκσπερμάτισης

MSAM-‐7: Διαταραχές εκσπερμάτισης

Rosen R et al. Eur Urol 2003, 44:637-‐649

60 – 69 ετών 50 – 59 ετών 70 – 79 ετών

Βαρύτητα LUTS

18 27

45

84

38 50

63 78

45

70 81

88

ΣΔ και βαρύτητα των LUTS (Mul�na�onal Survey of the Aging Male-‐7)

2 7

16

2 6

20

5

12

31

17 19

44

0

10

20

30

40

50

50-‐59 έτη 60-‐69 έτη 70-‐79 έτη

Ασθενείς (%) π

ου δεν μπο

ρούν

να

επιτύχουν

στύση

Απουσία LUTS Ήπια Μέτρια Σοβαρά

Rosen et al. Eur Urol 2003, 44:637-‐649

LUTS/ΚΥΠ και ΣΔ Κοινοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

Μείωση ΝΟ-‐cGMP

Αύξηση RhoA-‐ROCK

Υπερδραστηριότητα του αυτόνομου

Αθηροσκλήρωση της πυέλου

Λειτουργικές επιπτώσεις στους ιστούς

(σηραγγώδη σώματα, προστάτης,

ουρήθρα, κύστη)

•  Μειωμένη δραστηριότητα νεύρων και ενδοθηλίου

•  Μεταβολή στη σύσπαση ή στη χάλαση των λείων μυικών ινών

•  Αρτηριακή ανεπάρκεια, μείωση αιματικής ροής και βλάβη ιστών λόγω υποξίας

Συνυπάρχουσες παθήσεις (υπέρταση, μεταβολικό σύνδρομο, διαβήτης κλπ)

Gacci M et al. Eur Urol 2011, 60:809-‐825

Χρόνια φλεγμονή Διαταραχή στεροειδών ορμονών

LUTS/ΚΥΠ ΣΔ

Τεστοστερόνη και LUTS/ΚΥΠ

l  Ανδρογονικοί υποδοχείς βρίσκονται στο ουροθήλιο (κύστη, ουρήθρα)

l  Τα ανδρογόνα διεγείρουν τη διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων σε λεία μυικά κύτταρα

l  Η τεστοστερόνη διεγείρει τη συνθετάση του NO και ρυθμίζει τη σύνθεση του cGMP αλλά και τον καταβολισμό του από τη PDE5 –  Το ΝΟ προκαλεί χάλαση και

αγγειοδιαστολή –  Το ΝΟ ρυθμίζει το άνοιγμα του

κυστικού αυχένα και της ουρήθρας

Ευγοναδικοί 77,9%)

Υπογοναδικοί 22,1%)

Schatzl G et al. Urology 2000, 55:397-‐402 Shigehara K et al. Korean J Urol 2011, 52:657-‐663

LUTS/ΚΥΠ και ανδρογόνα Διασυνδεδεμένοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

Υπογοναδισμός Μεταβολικό σύνδρομο

Αυτόνομη νεύρωση

Rho/Rho-‐κινάση

Συνθετάση ΝΟ

PDE5

Λείες μυικές ίνες ΝΟ

Ανδρογόνα

LUTS ± ΣΔ

Shigehara K et al. Korean J Urol 2011, 52:657-‐663

Συμπεράσματα

l Η ΣΔ και τα LUTS/ΚΥΠ σχετίζονται επιδημιολογικά

l Οι δύο παθήσεις διέπονται από κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που δεν είναι ακριβώς γνωστοί μέχρι σήμερα

l Οι ασθενείς με LUTS/ΚΥΠ πρέπει να ελέγχονται για ΣΔ και το αντίστροφο

Ποια είναι η δράση των PDE5i στο κατώτερο ουροποιητικό;

Οι 4 υποθέσεις

increased

Αυξημένος τόνος του συμπαθητικού

Μεταβολικό σύνδρομο

Μείωση του NO/NOS (κύστη, προστάτης,

ουρήθρα)

Αγγειακοί παράγοντες κινδύνου

Αυξημένη ενεργοποίηση της

Rho-‐κινάσης

Αθηροσκλή-‐

ρωση

↓ NO

Χρόνια ισχαιμία της κύστης/ υποξία

Αγγειακοί παράγοντες κινδύνου

LUTS -‐ ΣΔ

Hatzimoura�dis K. Expert Opin Inves�g Drugs 2009, 18:245-‐254

1α. Μείωση των επιπέδων NOS/NO

l  Η χάλαση των λείων μυικών ινών στο κατώτερο ουροποιητικό προκαλείται από την ενδοθηλιακή (eNOS) και τη νευρωνική (nNOS) συνθετάση του ΝΟ

l  Η νιτρεργική νεύρωση μειώνεται στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη

l  Η μείωση των επιπέδων της NOS/NO οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των λείων μυικών ινών του προστάτη και της κύστης

l Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η αναστολή της παραγωγής του NO οδηγεί σε υπερδραστηριότητα της κύστης και αύξηση του τόνου των λείων μυικών ινών του προστάτη

Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011;30:292-‐301

1β.Αύξηση δραστηριότητας του NO/cGMP

Uckert et al. J Urol 2001;166(6):2484-‐90 Kedia et al. Urology 2009;73(6):1397-‐401

Η αναστολή της PDE5 οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα του NO/

cGMP

Μερική αναστολή της ρυθμιζόμενης από τη NE και την ενδοθηλίνη-‐1 σύσπαση του προστατικού ιστού

Μείωση της τάσης των λείων μυικών ινών στο προστατικό στρώμα και στην κάψα του

Αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα σε καλλιέργειες λείων μυικών ινών προστάτη και κύστης

Μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που σχετίζεται με την υπερπλασία του προστάτη

ΠΡΟΚΛ

ΙΝΙΚΕΣ

ΜΕΛ

ΕΤΕΣ

ΥΠΟΘΕΣΗ

2α.Αύξηση της δραστηριότητας της Rho-‐kinase

l  Ο ‘δρόμος’ της Rho/Rho-‐kinase συμμετέχει στη ρύθμιση της – κάτω από την αδρενεργική νεύρωση – σύσπασης των λείων μυικών ινών στους σπερματικούς πόρους, στον προστάτη και στο πέος

l  Αύξηση της δραστηριότητας της the Rho/Rho-‐kinase παρατηρήθηκε με την πρόοδο της ηλικίας στους αρουραίους

l  Η αύξηση της δραστηριότητας της Rho/Rho-‐kinase έχει ως αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυικών του προστάτη και του πέους, οδηγώντας σε LUTS και ΣΔ, αντίστοιχα –  Η χορήγηση αναστολέων της RhoA/Rho-‐kinase σε αρουραίους μείωσε την αδρενεργική σύσπαση και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών του προστάτη

Somlyo et al. J Physiol 2000;522 Pt 2:177-‐85 Taylor et al. Asian J Androl 2008;10(1):45-‐53

2β.Μείωση της δραστηριότητας του συστήματος της Rho-‐κινάσης (ROCK)

l Η αναστολή της PDE5 inhibi�on εμποδίζει την ενεργοποίηση της, μειώνει τη δραστηριότητα της ROCK και αυξάνει τα επίπεδα του cGMP in vivo (αρουραίος) και in vitro στα μυικά κύτταρα της κύστης στον άνθρωπο

l Η δραστηριότητα των αναστολέων της PDE5 σε ανθρώπινα προστατικά κύτταρα που βρίσκονται σε σύσπαση κάτω από την επίδραση της ενδοθηλίνης-‐1 έδειξε ότι: –  Η ταδαλαφίλη είχε μεγαλύτερη δραστηριότητα σε σχέση με τη σιλδεναφίλη ή τη βαρδεναφίλη

–  Μεταξύ των αναστολέων της PDE5, μόνο η ταδαλαφίλη είχε ως αποτέλεσμα τη >50% χάλαση των κυττάρων που βρίσκονται σε σύσπαση

Kedia et al. Urology 2009;73(6):1397-‐401 Morelli et al. J Sex Med 2009;6(6):1594-‐608

3α.Αυτόνομη απορύθμιση του τόνου των λείων μυικών ινών

l  Διέγερση των α1-‐αδρενεργικών υποδοχέων l  Αύξηση του τόνου των λείων μυικών ινών στον αυχένα της κύστης και

στον προστάτη οδηγώντας σε υποκυστική απόφραξη l  Αύξηση του τόνου των λείων μυικών ινών των σηραγγωδών σωμάτων

και των αγγείων οδηγώντας σε σύσπαση και στυτική δυσλειτουργία l  Μείωση της διέγερσης των α1-‐αδρενεργικών υποδοχέων στους

σπερματικούς πόρους και στον προστάτη που μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της εκσπερμάτισης

α-‐αδρενεργικοί υποδοχείς και οι θέσεις τους

Υποτύπος υποδοχέα Θέση

α-‐1a Προστατικό στρώμα, λείες μυικές ίνες αγγείων, ουρήθρα, σπερματικοί πόροι, κύστη

α-‐1b Επιθηλιακά κύτταρα προστάτη, λείες μυικές ίνες αγγείων

α-‐1d Προστατικό στρώμα, ουρήθρα, σπερματικοί πόροι, κύστη, εξωστήρας

α-‐1 και α-‐2 Αγγεία πέους, λείες μυικές ίνες σηραγγωδών σωμάτων

Taylor et al. Asian J Androl 2008;10:45-‐53

3β. Η ρύθμιση της υπερδραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος

l  Η χορήγηση αναστολέων της PDE5 μειώνει την υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος, αν και ο ρόλος των ισοενζύμων της PDE5 δεν είναι ξεκάθαρος

l  Η βελτίωση των LUTS μετά τη χορήγηση των αναστολέων της PDE5 μπορεί να εξηγηθεί από την: –  Ανασταλτική δράση του NO στους διαύλους ιόντων και στις απαγωγές

νευρικές ίνες στην κύστη –  Αναστολή (κλείσιμο) των διαύλων Ca2+ στις απαγωγές νευρικές ίνες

της κύστης από το ΝΟ μέσω της δράσης του στο cGMP –  Μείωση των συσπάσεων της κύστης που σχετίζονται µε την ενεργοποίηση των απαγωγών νευρικών ινών (ευρήµατα σε αρουραίους µε διατοµή νωτιαίου µυελού)

McVary et al. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-‐433 Köhler et al. Eur Urol 2009;55:38-‐48 Aizawa et al. Eur Urol 2011;59:264-‐71

4α. Αθηροσκλήρωση της πυέλου

l  Η αθηροσκλήρωση της πυέλου οδηγεί σε χρόνια μείωση της αιμάτωσης στον προστάτη, στην κύστη και στο πέος αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης LUTS

l  Η μείωση της eNOS με την ηλικία προκαλεί δυσλειτουργία των αγγείων

l  Η ισχαιμία στο κατώτερο ουροποιητικό προκαλεί ενεργοποίηση του παράγοντα της υποξίας (HIF), οδηγώντας σε πολλαπλασιασμό του στρώματος του προστάτη

l  Η ισχαιμία σχετίζεται με τις δραστικές μορφές οξυγόνου (reac�ve oxygen species – ROS) προκαλώντας υπερδραστηριότητα της κύστης

Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011;30:292-‐301

4β. Αύξηση της πυελικής αιμάτωσης και μείωση της ισχαιμίας

l  Η αύξηση της αιματικής ροής στο κατώτερο ουροποιητικό πιστεύεται ότι έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα στα LUTS

l  Η δραστηριότητα της PDE5, που εκφράζεται στις κυστικές αρτηρίες αναστέλλεται από την ταδαλαφίλη in vitro

l  Σε υπερτασικούς αρουραίους, η ταδαλαφίλη αυξάνει την οξυγόνωση του προστατικού ιστού αποτελώντας έναν πιθανό μηχανισμό ανακούφισης των συπτωμάτων

l  Η αύξηση της αιμάτωσης ως αποτέλεσμα της χορήγησης ταδαλαφίλης έχει καταδειχθεί με τη χρήση υπερηχογραφήματος αντίθεσης

Berger et al. BJU Int 2005;96(7):1073-‐8 Pinggera et al. BJU Int 2008;101(3);319-‐24 Azadzoi. Adv Exp Med Biol 2003;539(Pt A):271-‐80

Εντόπιση των ισοενζύμων της PDE στο κατώτερο ουροποιητικό

•  Λείες μυικές ίνες •  Αγγεία •  Κύστη •  Ουρήθρα •  Προστάτης •  Σηραγγώδη σώματα

•  Γραμμωτές μυικές ίνες •  Έξω σφιγκτήρας

Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011, 30:292-‐301

Πως μπορεί η ταδαλαφίλη να βελτιώσει τα συμπτώματα;

Ρύθμιση της υπερδραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος

Μείωση φλεγμονής

Αύξηση της αιματικής ροής και μείωση της ισχαιμίας

Μείωση της δραστηριότητας της Rho-‐κινάσης

Αύξηση της δραστηριότητας του NO/cGMP

Ταδαλαφίλη

Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011, 30:292-‐301

Οι μελέτες της ταδαλαφίλης

Ταδαλαφίλη σε ασθενείς με LUTS

l Διπλή-‐τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη σε άντρες ≥ 45 ετών, με IPSS ≥ 13, Qmax 4-‐15ml/sec και PVR < 200ml (n=281).

l Χορήγηση 5mg ταδαλαφίλης καθημερινά l Δυνατότητα τιτλοποίησης της δόσης (μέχρι 20mg) μετά από 6 εβδομάδες.

l Υποομάδα ασθενών με ΣΔ και LUTS (n=156).

McVary KT et al. J Urol 2007, 177: 1401-‐1407

-‐1.8

1.4

-‐4.4

7.7

-‐6 -‐4 -‐2 0 2 4 6 8

10 IPSS IIEF

Μέση με

ταβο

λή α

πό τη

ν

αρχική

τιμή

Ασθενείς με ΣΔ και LUTS

Placebo Ταδαλαφίλη

Η ταδαλαφίλη βελτιώνει τα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό

-‐1.7

-‐1 -‐0.7

-‐3.8

-‐2.2 -‐1.7

-‐6

-‐4

-‐2

0 IPSS

Αποφρακτικά συμπτώματα

Ερεθιστικά συμπτώματα

Μέση με

ταβο

λή IP

SS από

την

αρχική

τιμή


p<0,001


p=0,003 p=0,002

p=0,001

p<0,001

-‐0.6

-‐0.3

-‐1.3

-‐0.7

-‐2

-‐1

0 ΒPH Impact Index IPSS QoL

Μέση με

ταβο

λή από

την αρ

χική

τιμή


Η ταδαλαφίλη βελτιώνει την ποιότητα ζωής αλλά όχι την ουροροομετρία και το υπολειπόμενο μετά ούρηση

*

*

*p=0,008

0.9

-‐2.6

0.5

1.4

-‐3 -‐2.5 -‐2

-‐1.5 -‐1

-‐0.5 0

0.5 1

1.5 2

Qmax (ml/sec)

PVR (ml)

Μέση με

ταβο

λή



Ποια δόση ταδαλαφίλης είναι η καταλληλότερη;

Placebo Screening

Ταδαλαφίλη 10 mg QD, N = 216


Ταδαλαφίλη 2,5 mg QD, N = 208

Placebo QD, N = 211

Περίοδος αντιμετώπισης


Εβδομάδα Επίσκεψη

-‐8

1 2 -‐4

3 0

4 4

5 8 12

6

Τυχαιοποίηση

Roehrborn CG et al. J Urol 2008, 180:1228-‐1234

N=1058 Άντρες ≥ 45 ετών IPSS ≥ 13 Qmax 4-‐15ml/sec PVR < 300ml

Όλα τα δοσολογικά σχήματα είναι αποτελεσματικά

-‐2.27

-‐3.88

-‐4.87 -‐5.17 -‐5.21

-‐1.4

-‐2.7

-‐4.3 -‐4.4 -‐3.7 -‐3.9

-‐6.5 -‐6.2

-‐7.3

-‐8.4 -‐9 -‐8 -‐7 -‐6 -‐5 -‐4 -‐3 -‐2 -‐1 0

Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg

Μέση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την αρ

χική

τιμή

Όλοι οι ασθενείς Μέσης-‐Μέτριας βαρύτητας LUTS Σοβαρού βαθμού LUTS

p<0,001 (Όλοι οι ασθενείς) p<0,001 (Μέσης-Μέτριας βαρύτητας LUTS) p<0,05 (σοβαρού βαθµού LUTS


Όλα τα δοσολογικά σχήματα είναι αποτελεσματικά τόσο στα αποφρακτικά όσο και στα ερεθιστικά συμπτώματα

-‐0.99

-‐1.58 -‐1.89 -‐1.96 -‐2.07

-‐1.26

-‐2.23

-‐2.94 -‐3.13 -‐3.12

-4

-3

-2

-1

0 Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg

Μέση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την αρ

χική

τιμή

Ερεθιστικά συμπτώματα Αποφρακτικά συμπτώματα


p<0,01 (ερεθιστικά συμπτώματα) p<0,001 (αποφρακτικά συμπτώματα)

Η δόση των 5mg συνοδεύεται από το καλύτερο προφίλ οφέλους/κινδύνου

-‐1.8

-‐1.6

-‐1.4

-‐1.2

-‐1

-‐0.8

-‐0.6

-‐0.4

-‐0.2

0

Αρχική τιμή 4η εβδομάδα 8η εβδομάδα 12η εβδομάδα

Μέση με

ταβο

λή το

υ BII

Placebo

Ταδαλαφίλη 2,5mg

Ταδαλαφίλη 5mg




Μόνο η δόση των 2,5mg δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά με το placebo

*

*

* *

*

* * *

*

*p<0.05

Το PVR και η Qmax δε μεταβλήθηκαν σημαντικά

4.81

12.13

6.63

10.55

-‐3.95

1.24 1.41 1.64 1.58 1.96

-‐5

0

5

10

15

Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg Μέση με

ταβο

λή α

πό τη

ν αρ

χική

τιμή

PVR (ml) Qmax (ml/sec)


Καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης σε ασθενείς με ΣΔ και LUTS: Το IPSS βελτιώθηκε σημαντικά

-‐2.1

-‐3.6 -‐4.2

-‐4.7 -‐4.7

-‐6

-‐4

-‐2


Μέση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την αρ

χική

τιμή

Porst H et al. Eur Urol 2009, 56:727-‐736

p<0,001

Καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης σε ασθενείς με ΣΔ και LUTS: Το PVR και η Qmax δε μεταβλήθηκαν σημαντικά

-‐6.8

8.6

-‐1.8

3.8

-‐14.2

1.9 1.4 1.7 1.3 2

-‐20 -‐15 -‐10 -‐5 0 5

10 15 20

Placebo 2,5mg 5mg 10mg 20mg

Μέση με

ταβο

λή το

υ PV

R απ

ό την αρ

χική

τιμή

PVR (ml) Qmax (ml/sec)

Porst H et al. Eur Urol 2009, 56:727-‐736 p=0,328

Οι επιπτώσεις της ταδαλαφίλης στα LUTS είναι παρόμοιες στους ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ

-‐2.4

-‐4.3 -‐4.8

-‐5.3 -‐5.6

-‐2.4

-‐3.2

-‐5.3 -‐5.1 -‐4.5

-‐8

-‐6

-‐4

-‐2


Μέση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την αρ

χική

τιμή

Με στυτική δυσλειτουργία Χωρίς στυτική δυσλειτουργία

Broderick G et al. Urology 2010, 75:1452-‐1459

Η ταδαλαφίλη δεν είχε σημαντικές μεταβολές στο PVR, στη χωρητικότητα της κύστης και στην αποδοτικότητα της ούρησης

Placebo

Ταδαλαφίλη

2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg

n Μέση

μεταβολή n Μέση




μεταβολή

PVR (ml) 202 0.9 198 9.0 203 0.2 207 6.8 191 -‐8.5

Χωρητικότητα κύστης, Vcomp + PVR (ml)

Qmax >15 (ml/s) 21 9.3 13 -‐17.1 19 42.4 12 15.5 15 -‐40.8

Qmax 10-‐15 (ml/s) 68 -‐4.4 75 31.0 82 13.6 70 39.6 72 7.3

Qmax <10 (ml/s) 83 21.2 89 53.8 82 27.0 84 46.0 80 41.5

Αποδοτικότητα ούρησης, Vcomp/Χωρητικότητα κύστης, %

Qmax >15 (ml/s) 21 -‐1.0 13 -‐6.0 19 -‐2.0 12 -‐6.0 15 2.0

Qmax 10-‐15 (ml/s) 68 1.0 75 -‐1.0 82 0.0 70 2.0 72 2.0

Qmax <10 (ml/s) 83 1.0 90 2.0 82 4.0 84 3.0 80 3.0

Roehrborn CG et al. BJU Int 2010, 105:502-‐507

Μεταβάλλονται οι ουροδυναμικές παράμετροι από την καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης;

Ουροδυναμική εξέταση

αναφοράς

Screening Περίοδος αντιμετώπισης


Placebo QD, N = 101


-‐5

1 2 -‐1

3 0

4 6 12

5


N=200 Άντρες ≥ 40 ετών IPSS ≥ 13 PVR < 350ml

Dmochowki R et al. J Urol 2010, 183:1092-‐1097

Οι μεταβολές στις ουροδυναμικές παραμέτρους δεν ήταν στατιστικά σημαντικές


n Μέση αρχική τιμή (SD)

Μέση μεταβολή (SD) n

Μέση αρχική τιμή (SD)

Μέση μεταβολή (SD)

Παράμετροι πίεσης-‐ροής

Qmax (ml/sec) 76 9.5 (4.9) 0.5 (2.9) 67 10.3 (4.5) 0.4 (2.9) Qave (ml/sec) 85 4.6 (2.4) 0.5 (1.6) 80 5.5 (2.7) 0.6 (1.9) Vcomp (ml) 75 294.5 (148.1) 4.1 (141.9) 67 297.9 (143.7) 13.6 (100.2) Max pdet (cm H2O) 81 67.3 (31.9) -‐ 3.4 (20.6) 77 71.6 (38.6) -‐ 3.2 (22.0) BCI 89 102.2 (33.0) 2.8 (17.8) 83 107.7 (31.8) -‐ 0.2 (19.0) BOOI 89 36.0 (31.2) -‐ 0.9 (18.2) 83 35.6 (32.7) -‐ 2.8 (15.6)

Μη επεμβατικές παράμετροι

Qmax (ml/s) 76 13.3 (7.5) 0.5 (8.0) 67 15.5 (11.1) -‐ 0.1 (9.3) Qave (ml/s) 67 7.1 (4.5) -‐ 0.1 (4.1) 55 7.4 (4.3) 0.9 (3.0) Vcomp (ml) 75 262.6 (138.0) -‐ 15.6 (147.4) 67 270.8 (154.8) -‐ 1.4 (153.6) PVRcath (ml) 68 62.1 (68.0) -‐ 1.8 (86.6) 64 52.6 (68.9) -‐ 10.4 (78.1) Χωρητικότητα κύστης (ml) 67 333.1 (169.0) -‐ 29.0 (180.7) 63 323.1 (195.1) -‐ 12.3 (196.4)

Αποδοτικότητα ούρησης (%) 67 83.5 (14.8) -‐ 0.6 (17.2) 63 85.1(13.7) 1.9 (17.6)

Dmochowki R et al. J Urol 2010, 183:1092-‐1097

Αποτελέσματα μακροχρόνιας αντιμετώπισης

Donatucci et al. BJUInt 2011, 107:1110-‐1116

Screening Placebo


Επέκταση για 1 έτος

3 0 Εβδομάδα

Επίσκεψη

-‐8 1 2

-‐4 4 4 12

6/7* 8 5

16 8

51 11

64 12

24 9

38 10

Ελεγχόμενη με placebo περίοδος αντιμετώπισης

Ταδαλαφίλη 5 mg QD N = 83

Placebo QD N = 92

Ταδαλαφίλη 2,5 mg QD N = 96




Η βελτίωση του IPSS διατηρείται και μετά από 1 έτος

-‐4.1

-‐5.7 -‐5

-‐5.7

-‐4.6

-‐2.2 -‐2.5

0.2

-‐0.2 -‐0.9

-‐6

-‐4

-‐2

0


Μέση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την αρ

χική

τιμή


Ανεπιθύμητες ενέργειες


Αγωγή κατά την ελεγχόµενη µε placebo περίοδο Όλες οι οµάδες

(N = 427) Placebo (N = 92)

2,5 mg (N = 96)

5 mg (N = 83)

10 mg (N = 85)

20 mg (N = 71)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Ασθενείς µε ≥1 ΑΕ 50 (54.3) 52 (54.2) 47 (56.6) 49 (57.6) 48 (67.6) 246 (57.6) ΑΕ σε ≥2% των ασθενών (όλες οι οµάδες)

Δυσπεψία 4 (4.3) 3 (3.1) 4 (4.8) 3 (3.5) 3 (4.2) 17 (4.0) Γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση 2 (2.2) 4 (4.2) 2 (2.4) 5 (5.9) 4 (5.6) 17 (4.0) Back pain 4 (4.3) 5 (5.2) 2 (2.4) 3 (3.5) 2 (2.8) 16 (3.7) Κεφαλαλγία 3 (3.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (7.1) 4 (5.6) 13 (3.0) Ρινική συµφόρηση 0 (0.0) 2 (2.1) 2 (2.4) 5 (5.9) 3 (4.2) 12 (2.8) Υπέρταση 0 (0.0) 3 (3.1) 3 (3.6) 3 (3.5) 2 (2.8) 11 (2.6) Βήχας 1 (1.1) 3 (3.1) 1 (1.2) 2 (2.4) 2 (2.8) 9 (2.1)

Ασθενείς µε ≥1 σοβαρό επεισόδιο 5 (5.4) 3 (3.1) 6 (7.2) 4 (4.7) 2 (2.8) 20 (4.7) Ασθενείς που διέκοψαν λόγω ΑΕ 6 (6.5) 4 (4.2) 4 (4.8) 5 (5.9) 3 (4.2) 22 (5.2)

Σύγκριση μονοθεραπείας με ταδαλαφίλη και ταμσουλοσίνη

Ν = 511

Ηλικία ≥45 έτη ΚΥΠ-‐LUTS >6 μήνες

IPSS ≥13 Qmax: 4-‐15 ml/s

Placebo Screening Περίοδος αντιμετώπισης

Placebo QD, N = 172


Ταμσουλοσίνη 0,4 mg QD, N = 168

Επίσκεψη -‐8 1 2

-‐4 3 0

5 4

6 8 12

7 Εβδομάδα

4 1


Oelke M et al. Eur Urol 2012, 61:917-‐925

Η βελτίωση των LUTS είναι παρόμοια

-‐1.8 -‐1.6 -‐1.4 -‐1.2 -‐1

-‐0.8 -‐0.6 -‐0.4 -‐0.2

0

0 4η εβδομάδα

12η εβδομάδα Μ

έση με

ταβο

λή το

υ BII α

πό τη

ν αρ

χική

τιμή

Placebo Ταδαλαφίλη 5 mg

Ταμσουλοσίνη 0.4 mg

-‐7

-‐6

-‐5

-‐4

-‐3

-‐2

-‐1

0

0 4η εβδομάδα

12η εβδομάδα Μ

έση με

ταβο

λή το

υ IPSS από

την

αρχική

τιμή

Placebo Ταδαλαφίλη 5 mg

Ταμσουλοσίνη 0.4 mg

*

**

**

**

*p<0,05, **p≤0,001 vs placebo

*

**

***

***

*p<0,05, **p<0,01, ***p≤0,001 vs placebo


Η Qmax βελτιώθηκε σημαντικά και παρόμοια τόσο με την ταδαλαφίλη όσο και με την ταμσουλοσίνη

*p<0.05, **p<0.01

Δείκτης

Placebo (N = 172)

Ταδαλαφίλη 5 mg (N = 171)

Ταμσουλοσίνη 0.4 mg (N = 168)

n Αρχική τιμή Mean ± SD

Μέση μεταβολή ±

SD n Αρχική τιμή Mean ± SD

Μέση μεταβολή ± SD n

Αρχική τιμή Mean ± SD

Μέση μεταβολή±

SD

Qmax, ml/s 147

10.5 ± 4.1 1.2 ± 4.8 156 9.9 ± 3.6 2.4 ± 5.5** 144 9.4 ± 3.3 2.2 ± 4.1*

Qave, ml/s 147

6.1 ± 2.4 0.7 ± 2.7 156 5.9 ± 2.1 1.6 ± 3.2** 145 5.8 ± 2.3 1.3 ± 3.0*

Vvoid, ml 147

270.3 ± 109.2 4.6 ± 110.9 156 257.7 ± 94.3 8.2 ± 101.5 145 237.6 ± 97.4 21.4 ± 109.3

Χωρητικότητα κύστης, ml

147

319.9 ± 122.4 4.2 ± 123.7 156 310.0 ± 109.4 3.5 ± 113.8 145 297.7 ± 122.0 11.9 ± 130.4

PVR, mL 157

50.2 ± 50.9 -‐1.2 ± 56.5 163 53.3 ± 50.4 -‐4.6 ± 47.0 156 61.5 ± 59.0 -‐10.2 ± 59.2


Αιμοδυναμικές επιπτώσεις της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με LUTS/BPH υπό αγωγή με α-‐blockers

Screening Περίοδος αντιμετώπισης

Ταδαλαφίλη 5 mg QD (N = 158)

Placebo QD (N = 160)

Placebo

Placebo QD



-‐6 1 2

-‐2 3 0

4 4

5 8 12

6 1

Σύγχρονη χορήγηση α-‐blocker σε όλη τη διάρκεια της μελέτης

318 άντρες Κριτήρια: Ηλικία ≥45,

LUTS/BPH >6 μήνες, Σταθερή χορήγηση

α-‐blocker ≥4 εβδομάδες πριν το

screening

Goldfischer E et al. Urology 2012, 79:875-‐882

Αίσθημα ζάλης σχετιζόμενης με υπόταση

Placebo (%)

Ταδαλαφίλη 5 mg (%) p

Ασθενείς με ≥1 ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη

θεραπευτική αγωγή 9 (5,7) 11 (7) 0,403

Ζάλη 8 (5) 10 (6,3)

Ορθοστατική ζάλη 1 (0,6) 1 (0,6)


Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ελαχιστοποιούνται όταν χορηγούνται εκλεκτικοί α-‐blockers

Placebo/ Μη εκλεκτικός

(n=53)

Ταδαλαφίλη 5 mg/ Μη εκλεκτικός

(n=52)

Placebo/ Εκλεκτικός (n=108)

Ταδαλαφίλη 5 mg/ Εκλεκτικός (n=106)

Ασθενείς με ≥1 ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη θεραπευτική αγωγή

5 (9,4) 8 (15,4) 5 (4,6) 4 (3,8)

Σύγχρονη χορήγηση α-‐blocker

Αλφουζοσίνη -‐ -‐ 3 (12) 4 (20)

Σιλοδοσίνη -‐ -‐ 0 (0) 0 (0)

Ταμσουλοσίνη -‐ -‐ 2 (2,4) 0 (0)

Δοξαζοσίνη 1 (3,6) 7 (22,6) -‐ -‐

Τεραζοσίνη 4 (16,0) 1 (4,8) -‐ -‐


Συμπεράσματα

l Όλοι οι ‘κλασικοί’ παράμετροι κλινικής εκτίμησης της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής αγωγής για ΚΥΠ/LUTS βελτιώνονται με την ταδαλαφίλη

l Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν όμως ότι η ταδαλαφίλη δε μεταβάλλει τις ουροδυναμικές παραμέτρους

l Η αποτελεσματικότητα της αντιμετώπισης των LUTS/ΚΥΠ διατηρείται τουλάχιστον για 1 έτος

l Το προφίλ ασφάλειας είναι εξαιρετικό

Συμπεράσματα (ΙΙ)

l Η αποτελεσματικότητα της αντιμετώπισης των LUTS/ΚΥΠ διατηρείται τουλάχιστον για 1 έτος

l Το προφίλ ασφάλειας είναι εξαιρετικό l Οι ασθενείς με ΚΥΠ/LUTS και ΣΔ αποτελούν την ‘ιδανική’ ομάδα καθημερινής χορήγησης PDE5i καθιστώντας δυνατή την αντιμετώπιση δύο πολύ συχνών παθολογικών καταστάσεων με μια φαρμακευτική αγωγή

Ταδαλαφίλη

Documents

neurourol urodyn 2011

eur urol 2011

eur urol 2003

eur urol 2005

andersson

urol 2011

pde5

luts