MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (MACS)Son protenas
transmembranalespresentes en leucocitos y clulas endoteliales, la
unin entre estas clulas por medio de las MAC es tambin conocida
como adhesin celular.Su funcin de las molculas de adhesin participa
en el trfico de linfocitosentre los rganos de produccin, maduracin
y tejidos. La adhesin leucocitaria se incrementa en sitios de
inflamacin local, esto favorece el rodamiento celular de
leucocitossobre las clulas endotelialescercanas a los focos de
inflamacin. La adhesin celular es un proceso aleatorio y la unin
entre clulas generalmente es dbil, pero en presencia de sustancias
inflamatorias inhibidoras esta unin se convierte en una adhesin
fuerte y los leucocitos no pueden migran a travs de las clulas
endotelialespor medio de un procesos conocido como diapdesis. Estos
procesos no permiten a los leucocitos, llegar a la matriz
extracelular y el tejido para as, atacar la infeccin.La mayora de
las molculas de adhesin celular pertenecen a cinco familias de
protenas: la superfamilia de las inmunoglobulinas, las integrinas,
las cadherinas, las selectinasy los receptores homing de
linfocitos. Estas familias se clasifican a su vez con base en la
dependencia de calciopara ejercer su actividad.
MACS tipo Inmunoglobulinas pueden ser homoflicas o heteroflicas,
pudiendo unirse a las integrinas o a otras inmunoglobulinas
diferentes, las molculas pertenecientes a esta familia son:
molculas de adhesin sinpticas (SynCAMs), molculas de adhesin
neuronales (NCAMs), molculas de adhesin intercelulares (ICAM-1),
molculas de adhesin vasculares (VCAM-1), molculas de adhesin
plaqueto-endoteliales (PECAM-1), Protena L1, CHL1, Glicoproteinas
asociadas a mielina, Nectinas.Las integrinasson una familia de MACs
heteroflicas que se unen a las MACs tipo inmunoglobulina o a la
matriz extracelular. Forman heterodmeros que se componen de dos
subunidades unidas de formas no covalentedenominadas alfa y beta.
Se han descrito 18 subunidades alfa que se combinan con 9
subunidades beta para dar lugar a 24 tipos de integrina diferentes,
aunque, obviamente, no se producen todas las combinaciones posibles
entre las subunidades alfa y beta.Las cadherinasson una familia de
MACs homoflicas dependientes de calcio. Los miembros ms importantes
de esta familia son la E-cadherina (epitelial), la P-cadherina
(placentaria) y la N-cadherina (neural). Las E-cadherinaforman
dmeros que se unen otros dmeros semejantes en clulas contiguas; Las
N- cadherinasestn en el tejido muscular, el cristalino del ojo y
las clulas musculares esquelticas y cardacas.Las selectinasson una
familia de MACs heteroflicas dependientes de calcioque se unen a
carbohidratos fusilados, como por ejemplo, las musinas. Los tres
miembros ms representativos de esta familia son la
E-selectina(endotelial), la L-selectina(leucocitaria) y la
P-selectina(placentaria). El ligandomejor caracterizado de estas
tres selectinas es la molcula PSGL-1, que es una glicoproteinatipo
mucina expresada en todos las clulas sanguneas de la serie blanca.
En la inflamacin las selectinas L y E median el primer contacto
entre los neutrfilos o los monocitos y el endotelio. La expresin de
las selectinas es estimulada por mediadores como la histamina y el
factor de necrosis tumoral. Las MACs del tipo receptores homing de
linfocitostambin son conocidas como adresinas, Son protenas con un
alto grado de glicosilacin. Las 3 protenas ms caractersticas de
esta familia son GLYCAM-1, CD44 y MadCAM-1. La GlyCAM-1acta como
ligando para la L-selectina, la CD44 del cido hialurnico y la
MadCAM-1 que de47.
LAS INTERLEUCINASLa principal funcin fisiolgica del sistema
inmune es proteger al hospedero contra microbios patgenos,
tradicionalmente ha sido dividido en inmunidad innata e inmunidad
adquirida. Las principales diferencias entre ambas respuestas son
los mecanismos y los tipos de receptores usados para el
reconocimiento antignico. En la inmunidad especfica, los receptores
reconocen a los microorganismos infecciosos e identifican antgenos
propios y del medio. Esto es daino para el hospedero, ya que la
activacin del sistema inmune por tales antgenos puede conducir a
enfermedades autoinmunes y alergias. En cambio, en la inmunidad
natural, los receptores reconocen estructuras altamente conservadas
presentes en un gran grupo de microorganismos. Estas estructuras
son designadas patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) y
los receptores involucrados en identificarlas son llamados
receptores para reconocimiento del patrn. La delimitacin entre
inmunidad innata e inmunidad adquirida no es posible. Despus de la
identificacin del microorganismo, las seales producidas por la
inmunidad inespecfica, controlan aspectos de la inmunidad
especfica. Igualmente, la respuesta adaptativa puede dirigir a la
respuesta innata contra agentes infecciosos, como en el caso de la
citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Ambas respuestas
inmunes son reguladas en gran parte por un grupo de protenas
llamadas interleucinas o citocinas. Nuestra discusin se enfocar en
las citocinas que participan en la inmunidad innata.En la inmunidad
innata intervienen las barreras fsicas y qumicas, tales como: el
epitelio y las sustancias antimicrobianos producidas en las
superficies epiteliales (criptidinas en el intestino delgado). Las
protenas plasmticas, las cuales incluyen miembros del sistema de
complemento, protenas de fase aguda y otros mediadores de
inflamacin. Las clulas NK, linfocitos Tgd y clulas B-1, neutrfilos,
macrfagos y leucocitos granulares. Los fagocitos realizan una labor
de gran importancia, ya que son los principales productores de las
citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IL- 12 y TNF-a y adems liberan otras
molculas como: la enzima activadora de plasmingeno y fosfolipasa,
radicales de oxgeno, perxido, factor activador de plaquetas, xido
ntrico y mediadores lipdicos de inflamacin, tales como
prostaglandinas y leucotrienos. IL-1: producida por macrfagos, y
clulas epitelialesinduce reaccin de fase aguday la activacin y
reconocimiento por parte de linfocitos T y macrfagosdel lugar donde
se desarrolla la respuesta inmunitaria. Acta junto con el TNFen la
inmunidad innata y la inflamacin. IL-2: producida por linfocitos
Th1, estimula el crecimiento y la diferenciacin de la respuesta de
los linfocitos T. IL-3: producida por linfocitos Th2,, estimula las
clulas madre de la mdula sea. IL-4: relacionada con la proliferacin
de linfocitos B, mastocitos y linfocitos T. Tiene un importante
papel en las reacciones alrgica. IL-5: producida por linfocitos T y
mastocitos, estimula el crecimiento y proliferacin deeosinfilos.
IL-6: segregada por macrfagos, participa en reacciones de fase
aguda, tambin estimula el crecimiento y diferenciacin de tanto
linfocitos T como linfocitos B. IL-7: glucoproteinacon masa
molecularde 2.5000, secretada por las clulas del estroma del timo,
del bazoy de la mdula sea, que funciona como un factor de
crecimiento para los precursores de clulas T y B. IL-8: producida
por monocitos, macrfagos, queratinocitos, fibroblastosy clulas
endoteliales, su funcin es atraer a neutrfilosy linfocitos vrgenes,
as como movilizar, activar y provocar la desgranulacin de
neutrfilos. Tambin estimula la angiognesis. IL-9: una
linfocinapolipeptdica glucosilada, con un peso moledcular de 30.000
a 40.000. Secretada por clulas T activadas por IL-2, y tiene
efectos in vitropromotores de crecimiento sobre las clulas cebadas.
Tambin puede coestimular a las clulas T junto con IL-2 o IL-4, y
puede estimular en potencia a progenitores hematopoyticos. IL-10:
llamada antes factor inhibidor de la snteis de citoquina; protena
con masa molecular de 18.000, producida por clulas Th2 clulas T
CD8, monocitos, queratinocitos y clulas B activadas. Inhibidor de
macrfagos y clulas dendrticasactivadas por lo tanto participa en el
control de reacciones inmunitarias innatas e inmunidad celulary
expresin de molculas del CMH clase II. IL-12: se llam factor de
maduracin de linfocito citotxicoo factor estimulador de clula NK;
sintetizado predominantemente por clulas B y macrfagos. La
produccin de la IL-12 por los macrfagos activados se suprime por la
IL-4 y la IL-10. Promueve la proliferacin de linfocitos T y clulas
NK activados, aumentando en esta ltima clula la actividad ltica. Es
un inductor potente de la produccin de interfern gammapor las
clulas T y NK en reposo o activadas. Induce selectivamente la
diferenciacin de linfocitos Th0 en Th1, pero suprime las funciones
dependientes de Th2, como la produccin de IL-4, IL-10 y anticuerpos
de IgE. Produccin de GM-CSF. IL-13: producido por linfocitos CD4
(TH2), NK y mastocitos. Cambio de isotipo a IgEen LB, aumenta
produccin de moco en clulas epiteliales y la sntesis de colgenode
los fibroblastos y macrfagos. IL-14: mediadora entre las clulas
plasmticas y el citoplasma. IL-15: mediadora del crecimiento de las
clulas T (linfocitos CD8+ de memoria), proliferacin de linfocitos
NK. IL-16: citocina derivada de los linfocitos T que acta como
quimiotctico especfico de eosinfilos. IL-17: producido por
linfocitos, aumenta sntesis de quimioquinasen clulas endoteliales y
macrfagos. Sntesis de GM-CSF y G-CSF. IL-18: producida por
linfocitos NK y linfocitos T; sntesis de interfern gamma. IL-23:
producido por macrfagos y clulas dendrticas, mantenimiento de los
linfocitos T productores de IL-17. IL-27: producido por macrfagos y
clulas dendrticas, inhibe linfocitos TH1. Sntesis de
interfern-gamma en linfocitos NK
INTERFERONES:Los interferones son protenas producidas y
liberadas por las clulas husped en respuesta a la presencia de
agentes patgenos tales como virus, bacterias, parsitos o clulas
tumorales. Ellos permiten la comunicacin entre las clulas para
activar las defensas de proteccin del sistema inmune para la
erradicacin de los patgenos o tumores. IFN pertenecen a la gran
clase de las glicoprotenas conocidas como citoquinas. Los
interferones se nombran despus de su capacidad de "interferir" con
la replicacin viral dentro de las clulas husped. IFNs tienen otras
funciones: se activan las clulas inmunes, tales como macrfagos y
las clulas asesinas naturales; que aumentan el reconocimiento de la
infeccin o de clulas tumorales por hasta la regulacin de la
presentacin de antgenos a los linfocitos T, y que aumentan la
capacidad de las clulas husped no infectadas para resistir la nueva
infeccin por virus. Ciertos sntomas, tales como dolor muscular y
fiebre, se relacionan con la produccin de IFN durante la
infeccin.Cerca de diez IFN distintos han sido identificados en
mamferos, siete de ellos han sido descritos para los seres humanos.
Se dividen generalmente en tres clases: IFN IFN tipo I, tipo II
IFN, y Tipo III IFN. IFN pertenecientes a todas las clases de IFN
son muy importantes para combatir las infecciones virales.Tipos de
interfernBasado en el tipo de receptor a travs del cual la seal,
los interferones humanos se han clasificado en tres tipos
principales. El interfern de tipo I: Todos los IFN tipo I se unen a
un complejo de receptor de superficie celular especfico conocido
como el IFN-un receptor que consta de IFNAR1 y IFNAR2 cadenas. Los
interferones de tipo I presente en los seres humanos son IFN-a,
IFN-y IFN-?. El interfern tipo II: Se liga al IFNGR que consiste en
IFNGR1 y IFNGR2 cadenas. En los seres humanos esto es IFN-?. El
interfern tipo III: seal a travs de un complejo receptor que
consiste en IL10R2 y IFNLR1. La aceptacin de esta clasificacin es
menos universal que la de tipo I y tipo II, ya diferencia de los
otros dos, que no est incluido actualmente en el Medical Subject
Headings.
FuncinTodos los interferones comparten varios efectos comunes,
sino que son agentes antivirales y se puede luchar contra los
tumores.Como una clula infectada muere a causa de un virus
citoltica, las partculas virales son liberadas que pueden infectar
a las clulas cercanas. Sin embargo, la clula infectada puede
advertir a las clulas vecinas de una presencia viral mediante la
liberacin de interfern. Las clulas vecinas, en respuesta al
interfern, producen grandes cantidades de una enzima conocida como
protena quinasa R. Esta enzima fosforila una protena conocida como
eIF-2 en respuesta a las nuevas infecciones virales, las
fosforilados eIF-2 forma un complejo inactivo con otra protena ,
llamado eIF2B, para reducir la sntesis de protenas dentro de la
clula. Otra enzima celular, ARNasa L-tambin indujo despus de la
activacin de PKR-destruye el ARN dentro de las clulas para reducir
an ms la sntesis de protenas de los genes, tanto virales y del
husped. La sntesis de protenas inhibido destruye tanto el virus y
las clulas husped infectadas. Adems, los interferones inducen la
produccin de cientos de otras protenas-conocidas colectivamente
como interfern-estimulado genes que tienen un papel en la lucha
contra el virus. Tambin limitan la propagacin viral mediante el
aumento de la actividad de p53, que mata a las clulas infectadas
por el virus mediante la promocin de la apoptosis. El efecto de IFN
en p53 tambin est ligada a su papel protector contra ciertos tipos
de cncer.Otra funcin de los interferones es regular al alza
molculas del complejo principal de histocompatibilidad, MHC I y MHC
II, y aumentar la actividad inmunoproteasoma. Superior que aumenta
la expresin de MHC presentacin de pptidos virales a las clulas T
citotxicas y las clulas asesinas naturales, mientras que los
procesos immunoproteasome pptidos virales para la carga en la
molcula de MHC I, aumentando de este modo el reconocimiento y la
destruccin de las clulas infectadas. De la expresin de MHC II
aumenta la presentacin de pptidos virales a las clulas T helper,
estas clulas liberan citoquinas que sealan hacia y coordinar la
actividad de otras clulas inmunes.Interferones, tales como
interfern gamma, activan directamente otras clulas inmunes, tales
como los macrfagos y las clulas asesinas naturales.Los interferones
pueden inflamar la lengua y causar disfuncin en las clulas de las
papilas gustativas, la reestructuracin o la matanza paladar
completo. ACTIVACION DE INTERFERON:Todos los interferones de tipo I
(IFNs) se une un receptor comn en la superficie de las clulas
humanas, que se conoce como el IFN de tipo I del receptor. El
receptor de IFN de tipo I se compone de dos subunidades, IFNAR1 y
IFNAR2, que se asocian con las quinasas Janus activados (JAK)
tirosina quinasa 2 (TYK2) y JAK1, respectivamente. El nico tipo II
IFN, IFN-gamma, se une a un receptor de superficie celular
distinta, que se conoce como el receptor de IFN de tipo II. Este
receptor tambin se compone de dos subunidades, IFNGR1 y IFNGR2, que
se asocian con JAK1 y JAK2, respectivamente. La activacin de las
JAK que estn asociados con el IFN de tipo I receptor da como
resultado la fosforilacin de tirosina de STAT2 (transductor de seal
y activador de la transcripcin 2) y STAT1; esto conduce a la
formacin de complejos de STAT1-STAT2-irf9 (factor regulador de
IFN-9), que se conoce como ISGF3 (gen IFN-estimulado (ISG) factor
de 3) complejos. Estos complejos se translocan al ncleo y se unen
IFN-estimulado elementos de respuesta (ISRE) en el ADN para iniciar
la transcripcin de genes. Tanto tipo I y tipo II IFNs tambin
inducen la formacin de homodmeros-STAT1 STAT1 que se translocan al
ncleo y se unen GAS (sitio activado por IFN-gamma) elementos que
estn presentes en el promotor de ciertos ISGs, iniciando de este
modo la transcripcin de estos genes. Se muestran el elemento de
consenso GAS y secuencias ISRE. N, cualquier nucletido. a.-En las
clulas que expresan constitutivamente poco o ningn IRF7, cantidades
de la protena se incrementan en un bucle de amplificacin.
Transduccin de seales rpida a travs de Toll-like receptor 4 (TLR4)
o receptores citoplasmticos causa la activacin IRF3, la sntesis de
IFN-beta, y la transduccin de seales a travs del tipo I IFN IFNAR
receptor. Transduccin de seales IFNAR aumenta la expresin IRF7
porque la protena est codificada por un gen de IFN-inducible. La
activacin de IRF7 recin sintetizado mediante la unin tanque-quinasa
1 (TBK1) y / o el inhibidor de quinasa del factor kappaB nuclear
IKK-I, y posiblemente otras quinasas, conduce a una mayor expresin
de IFN-beta y muchos de los genes IFN-alfa . Por lo tanto existe
una amplificacin de IFN de tipo I la produccin. B.- clulas
productoras de IFN (IPC) IRF7 expresan constitutivamente y
estimulan la sntesis de IFN-alfa a travs de la sealizacin TLR
directa. En las clulas estimuladas con ADN bacteriano, representada
aqu por oligonucletidos CpG no metilados, la sealizacin se inicia
en el compartimiento endosomal / phagosomal, ya que es donde el
receptor para los oligonucletidos CpG no metilados, TLR9, est
localizada. La unin de ADN CpG no metilado a TLR9 provoca
rpidamente ensamblaje de un complejo de sealizacin que incluye las
protenas MyD88 (diferenciacin mieloide gen de respuesta primaria
88), TRAF6 (factor asociado al receptor del factor de necrosis
tumoral-6), IRAK1 (interleucina-1-receptor- quinasa asociada 1),
IRAK4 y IRF7. Esto hace que la activacin IRF7 y posterior
transcripcin de los genes que codifican IFN-beta y IFN-alfa. Por lo
tanto, IPC producir grandes cantidades de IFN de tipo I
inmediatamente despus de la estimulacin con el ADN CpG no metilado.
DNA-PK, DNA dependiente de la protena quinasa; IRFBS, sitio de la
FIC-vinculante; ISRE, IFN-estimulado elemento de respuesta; JAK,
Janus quinasa; LPS, lipopolisacrido; STAT, transductor de seal y
activador de la transcripcin; TYK, tirosina quinasa.
RECEPTORES TIPO TOLLEl sistema inmunitario se divide en dos
partes, los sistemas innata y adaptativa. La respuesta inmune
adaptativa depende de los linfocitos B y T que son especficos para
los antgenos particulares. Este sistema implica la seleccin clonal
de las clulas B productoras de anticuerpos para responder a
antgenos extraos, y funciona bien, pero tiene una importante
limitacin en que se tarda de 4 a 7 das para la rampa encima. En ese
perodo de tiempo, los patgenos podran abrumar al organismo.En
contraste, el sistema inmune innato est inmediatamente disponible a
las amenazas de combate. No hay un mtodo complicado de seleccionar
las clulas que reaccionan a las sustancias extraas de los que
reaccionan a la libre. No hay memoria para cambiar la forma en que
el sistema responde a la misma amenaza a la segunda o tercera
exposicin. En lugar de ello, el sistema inmune innato responde a
las estructuras comunes compartidos por una gran mayora de las
amenazas. Estas estructuras comunes se llaman patgenos asociados a
patrones moleculares, o PAMP, y son reconocidos por los receptores
tipo toll, o TLR. Adems de los TLRs celulares, una parte importante
del sistema inmune innato es el sistema del complemento humoral que
opsonizes y mata a los patgenos a travs del mecanismo de
reconocimiento de PAMP.Estas protenas solubles y unidas a la
membrana altamente conservadas son llamados colectivamente de
reconocimiento de patrones receptores (RRP), y es la interaccin /
PRR PAMP que activa el sistema inmune innato. Mientras que la
historia de las observaciones TLR-dependientes se remonta 100 aos,
la mayor parte de la obra definitiva comenz hace unos quince aos.
Una enorme cantidad de trabajo que se ha hecho durante este tiempo,
incluyendo el descubrimiento de otras vas de PRR. Los NOD citoslica
(dominio de oligomerizacin de nucletidos), protenas han demostrado
ser importantes componentes de la respuesta inmune innata. En 1996,
cientficos demostraron que ciertos receptores presentes en la mosca
de la fruta (Drosophila) eran esenciales en el proceso de la
inmunidad antifngica. A partir de all se encontraron similaridades
con receptores en otras especies (incluidos mamferos) que posean
una funcin similar en cuestin de inmunidad. Por esta razn se los
llam Toll (una expresin de festejo en idioma alemn).Los TLR son
constituidos por once tipos de receptores de membrana. Tiene en su
estructura un componente similar que se encuentra presente en
receptores de Interleuquina 1, razn por la cual se le denomin TLR
(Toll/IL-1 receptor) al dominio.Los TLR constituyen una familia de
protenasque forman parte del sistema inmunitario innato. Estos
receptores son transmembranosos y los reconocen patrones
moleculares expresados por un amplio espectro de agentes
infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias.
Adems, la sealizacin mediada por los TLRs en las clulas
presentadoras de antigeno(CPAs) representa una parte importante en
el vnculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa.
Protenas de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y
vertebrados, ya que desempean un papel clave en unas vas de
sealizacin bien conservadas.Despus de las defensinas, pueden ser el
componente del sistema inmune ms antiguo. Existen 11 TLRs en el ser
humano, cada TLRs est codificado por un gen diferente.Estos
receptores pueden desencadenar la migracin de las clulas
presentadoras hacia los tejidos linfticos secundarios, tambin
provocar el incremento de la expresin de molculas coestimuladoras
para la respuesta inmune como B-7 (CD80/86), a su vez tambin
estimula la expresin de HLA de tipo I y II.Por ltimo se inducir
mediante mecanismos de estimulacin gnica a la produccin de
citocinas.En clulas con capacidad fagoctica, los TLR pueden actuar
estimulando la fagocitosis adems de aumentar el potencial
microbiocida e induccin de quimiocinas y citocinas.Los TLR en
neutrfilos provocan el aumento de su vida media y lo activa para
cumplir su funcin microbiocida.
Los lipopolisacaridos (LPS) primero se une a la CD14 (grupo de
diferenciacin-14) del receptor, que luego transfiere a TLR4.
Homodimerizes TLR4 y forma un complejo con la protena MD2. Las
clulas necesitan tanto MD2 y TLR4 para reconocer LPS. Activacin de
TLR4 se acopla a un conjunto de miembros de la familia adaptador
MyD88 (protena-88 mieloide diferenciacin primaria-respuesta),
incluyendo TIRAP, TRIF, TRAM (los tres son dominios TIR que
contienen protenas adaptadoras) y MyD88. Este patrn de activacin es
general para TLRs de la superficie celular, pero las cascadas de
seales intracelulares posteriores, que incluyen un nmero de
activaciones factor de transcripcin, son nicos para cada TLR. Esto
resulta en una respuesta que es apropiado para cada amenaza TLR2 es
activado por LAM bacteriana (lipoarabinomannan), BLP (lipoprotena
bacteriana), y PGN (peptidoglicanos). LAM y PGN Ley de TLR2 a travs
del receptor CD14, similar al proceso seguido por el TLR4 con un
efecto aguas abajo similar. BLP media tanto la apoptosis y la
activacin de NF-B? A travs de TLR2. TLR2 tambin es responsable del
reconocimiento de la pared celular de la levadura de partcula
Zymosan. Zymosan acta a travs del receptor CD14 para influir en
TLR2. El vessicle TLR2 fagocitado seala la produccin de TNF (factor
de necrosis tumoral), a travs de la va NF-B?. Asociados TLR6 con
TLR2 y reconoce MALP2 diacilado (macrfagos Activacin micoplasma
lipopptido-2 kD). Como TLR4, tambin sealan a travs de MyD88 y
TIRAP. PI3K (Phosphatidylinositide-3 quinasa), RIP2 (protena-2
Receptor Interactuando) y Rac (C3 Ras relacionados con Toxina
Botulnica Sustrato) tambin estn involucrados en la sealizacin
mediada TLR6-TLR2. TLR1 tambin se asocia con TLR2 y reconoce la
micobacteriana lipoprotena de 19 kDa nativa junto con TLR2.
TLR1-TLR2 tambin seala a travs de MyD88, TIRAP, PI3K, RIP2 y Rac.
TLR1 y TLR6 pueden participar en la activacin de macrfagos por
bacterias gram positivas. TLR5 es un mediador de sealizacin de la
flagelina bacteriana, activando as NF-? B y puede desempear un
papel en la resistencia a la infeccin por Salmonella (3). TLR10
humana es un miembro de hurfano de la familia TLR. Los estudios
genmicos indican que TLR10 est en un lugar que tambin contiene TLR1
y TLR6, dos receptores conocidos para funcionar como correceptores
para TLR2. TLR10 no slo homodimerizes sino tambin heterodimeriza
con TLRs 1 y 2. Se ha encontrado para activar la transcripcin de
genes a travs de MyD88. TLR9 es responsable del reconocimiento de
las islas CpG del ADN bacteriano. El fragmento extracelular CpG
puede activar TLR9, induciendo as la endocitosis del ADN junto con
TLR9, o tal vez las bacterias es fagocitado y TLR9, que se ha
formado por separado en el fagosoma, se activa por las islas CpG;
cualquiera que sea el mtodo exacto, TLR9 activa la va de NF-B? de
la vescula endocytosed. Recientemente IRF8 (Interferon Regulatory
Factor-8) se ha demostrado para ser activado por TLR9 travs de
MyD88Co- receptores en las clulas portadoras de TLR desempean un
papel fundamental en la respuesta inflamatoria . En monocitos Por
ejemplo, el CD36 y CD14 co-receptores son necesarios para la
respuesta de TLR2 a bacterias gram positivas .La carrera continu
brazos entre las bacterias y los mecanismos de defensa inmune se
demuestra por bacterias pilricas , que han evolucionado un flagelo
modificado que evade la deteccin por TLR5 , ayudando a este patgeno
para establecer su residencia en el sistema digestivo de los
mamferos . RESPUESTA INNATA CONTRA LOS VIRUScidos nucleicos virales
contienen PAMP que son reconocidos por TLRs intracelulares. Estos
TLRs se encuentran en las membranas intracelulares endosoma. Los
TLRs se encuentran en endosomas son TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9. TLR3
activa a las clulas inmunes en respuesta al ARN viral de doble
cadena. La estimulacin de la TLR3 desencadena la activacin TRIF que
activa el factor de transcripcin en ltima instancia, a travs de
IRF3 TBK1, independiente de MyD88. Esto conduce a la secrecin de
IFN- ?. TRIF tambin activa RIP1 (receptor-protena de interaccin-1)
y TRAF6, que puede activar adicionalmente la NF? B va. Compuestos
anti-virales pequeas activan las clulas inmunes a travs de la / va
de sealizacin dependiente de MyD88 TLR7. TLR7 une MyD88 y activa
IRAF y TRAF6. TRAF6 activa entonces TANK (tambin conocido como
I-TRAF). TANQUE interacta con TBK1 y IKK? para activar IRF3. TLR7 o
TLR8 tambin pueden activar IRF7 travs de la interaccin de MyD88,
BTK y TRAF6, lo que induce respuestas antivirales mediante la
produccin de IFN? (Interfern-alfa). Recientemente, el ratn TLR11 ha
sido identificado como participante en la defensa contra bacterias
uropatgenas. Los ligandos para ratn TLR12 y TLR13 Actualmente se
desconocen.Cabe sealar que slo las clulas plasmacitoides utilizan
la va de TLR para la defensa viral. Otras clulas utilizan rig1
(cido retinoico gene1 inducible) -como helicasas (RLHS) para
reconocer PAMPs virales que se traduce en una respuesta
principalmente IFN. El hecho de que las clulas de plasma utilizan
TLRs sugiere que la respuesta dependiente de TLR a la infeccin
viral es a la vez importante para la proteccin viral inmediata, as
como la activacin de la inmunidad adaptativa a travs de las
citoquinas inflamatorias. Un nmero de estudios han demostrado que
una respuesta TLR debilitada a los virus particulares conduce a
pobres respuestas de anticuerpos y Th1, y la combinacin conduce a
infecciones virales persistentes.
RESPUESTA INNATA CONTRA PARASITOS.
El estudio de la activacin de TLR en las enfermedades
parasitarias est recin comenzando, pero estos primeros resultados
indican un papel importante. Polimorfismos en TLRs se han
relacionado con la gravedad de las infecciones de malaria
sistmicos. En contraste, un sistema de sealizacin de TLR intacto se
ha demostrado que contribuyen a la grave infeccin de malaria
cerebral que a menudo es letal. Este es un ejemplo de cmo una
respuesta vigorosa TLR a un parsito puede conducir a una enfermedad
ms grave.En la leishmaniasis , que afecta a 10 millones de personas
, TLR2 y TLR4 son necesarios para un control adecuado de parsitos,
debido a la actividad de xido ntrico inducible ( iNOS) . Un segundo
factor inducida por la activacin de TLR4, elastasa de neutrfilos ,
tambin es importante para la actividad leishmanicida de los
macrfagos.Toxoplasma gondii, el parsito comn que causa la
toxoplasmosis en humanos, se une a la TLR11 recin descubierto, que
no tiene otros ligandos conocidos en los seres humanos.
CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES TIPO TOLL Y COMO ACTUAN.