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Antiinflamatórios Não Esteroidais – AINES
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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS, O PARACETAMOL e a flupirtina
`Drogas tipo-Aspirina´
`Antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos (AINES)´
Livros: 1. Goodman & Gilman, 2. Penildon Silva e 3. Grundy
Roteiro
1. Conceito: São agentes antiinflamatórios que modificam os sinais e sintomas da
inflamação. Em geral são quimicamente diferentes e em geral têm as mesmas propriedades
terapêuticas e os mesmos efeitos colaterais. Química: a maioria é ácido orgânico.
Prototipo (Ácido Acetilsalicílico=ASPIRINA)
2. Propriedades & Mecanismo da Ação
1) Antiinflamatório & Bloqueio da Via da COX + Ação Antioxidante.
2) Analgésico & Bloqueio da produção de PGE2, PGF2alfa e PGI2. (também
bloqueia a produção de tromboxano pelas plaquetas).
3) Antipirético & Bloqueio da produção de PGE2 na área do cérebro que controla
a temperatura. PROVA:ASPIRINA, PARACETAMOL OU DIPIRONA, são
antipirétiocos. A aspirina só reduz a temperatura corporal decorrente de
doenças, não é funcional, por exemplo, no exercício físico.
3. Efeitos Colaterais (adversos) dos AINES “comuns‟
4. Classificação
5. Toxicidade
Em doses terapêuticas. I. Discrasias sanguíneas(depressão da medula óssea): (a
maioria) – anemias, etc.
II. Síndrome de Reye (salicilatos em crianças com infecção
virótica).
III. Nefropatia Analgésica (uso continuado ou crônico de
DAINES). Na nefropatia analgésica, os mais perigosos:
Paracetamol , Aspirina e misturas analgésicas
Em doses tóxicas:
I. Paracetamol: (Figura 8.3)
Hepatotoxicidade & Esplenotoxicidade
II. Salicilato :
Aguda „grave‟
Crônica „leve‟ - “Salicismo”
III. A maioria (Piroxicam?) : Toxicidade Hepática e Renal.
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6. Usos terapêuticos.
7. Contra-indicações
2. Mecanismo de ação básico: A ativação da via da
cicloxigenase (COX) causa: 1) dor, 2) cefaléias vasculares, febre e inflamação.
AA PGG2 PGGH2 PGE1, PGE2, PGD2,
COX PGI2, PGF2a,
TXA2, etc
: Sintase da prostaglandina H2.
Cascata do Ácido Araquidônico
Fosfolípides
15 - HPETE 5 - HPETE PGG2
Lipoxina A
Fosfolipase A2
Ácido araquidônico
PGH2
Peroxidase
Lipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4)
LTC4
LTD4
LTE4
Leucotrieno B4
(LTB4) Tromboxane
(TxA2)
Prostaciclina
(PGI2)
Prostaglandina
PGE2 PGD2
PGF2
Ciclooxigenases5-Lipooxigenase
15-LO
Cox2 é bloqueada
por
glicocorticóides.
RIM: COX1 e COX2
são expressas
normalmente no rim,
então os inibidores
altamente seletivos não
dão proteção renal.
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Dor - O alívio da dor é diferente em diferentes indivíduos por causa das diferenças genéticas
das enzimas (COX) = A dor é uma sensação subjetiva.
Efeito das drogas AINES
1) Analgésico (leve a moderada)
2) Antigota
3) Antiiflamatória
4) Antipirético
5) Alívio da cefaléia vascular
6) Antitrombos
Usos Terapêuticos das drogas AINES
1) Alívio da dor branda a moderada (várias): muscular, articulação, óssea e
cefaléia de origem vascular
2) Alívio da Gota aguda
3) Antiiflamatória
4) Febre
5) Artritre reumatóide
6) Dismenorréia
3) Efeitos colaterais comuns (5):
1. Efeitos Gastro-Intestinal (GI)-COX1
a. Dispepsia
b. Diarréia
c. Úlcera péptica
d. Hemorragia GI
2. Tendência a sangramento: -COX1
a. Inibição da agregação plaquetária (Aumento do tempo de sangramento)
3. Prolongamento da Gestação por inibição da motilidade uterina-
COX1
4. Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e retenção de
água e sal) -COX1
a. Por inibição da função renal mediada pelas PGs (edema)
b. Lesão crônica direta das drogas.
c. Alteração dos testes de função renal
Edema por retenção de
água e sal
Irritação gástrica
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d. Icterícia
5. Reações de Hipersensibilidade
PROTÓTIPO ASPIRINA: „Aspirina‟ [Hofman, 1853, Bayer] ou Ácido Acetilsalisílico. O ácido salicílico é o
princípio ativo. A aspirina reúne as 3 propriedades terapêuticas:
1. analgésico
2. antipirético
3. antiinflamatório
Efeitos Doses dependentes:
As Três Aspirinas
Aspirina I
Antitrombótica
Cardiologista
80mg/dia
Indetectável
Cox-1 plaquetária
Aspirina II
Analgésica, antipirética
Farmacêutico
325-650mg cada 4h
< 2.5mg/dl [ mM ]
Cox-1, Cox-2
Aspirina III
Antiinflamatória
Reumatologista
1,3g cada 4-6h
> 20mg/dl [mM ]
Cox-1, 2; transcrição de
sinalWeissman, G. 2001
Produtos naturais: Casca do salgueiro contém precursores do ácido salicílico; o óleo de
Wintergreen contém metilsalicilato. Ambos são usados para tratar o reumatismo.
Primeiras drogas sintetizadas: ácido acetilsalicílico (aspirina) e o ácido salicílico.
Farmacodinâmica da Aspirina & Usos: 1. Analgesia branda. A aspirina é considerada a droga de 1ª escolha para analgesia branda.
2. Antiinflamatório.
3. Antipirético.
4. Previne a trombose e outras doenças vasculares. Em doses pequenas (150 mg/dia) tem
efeito seletivo reduzindo a agregação plaquetária.
5. Reduz a diarréia causada por radioterapia de câncer cervical.
6. Reduz a perda de líquido na cólera.
7. Uricosúrica. A aspirina inibe a reabsorção do ácido úrico no túbulo proximal (mecanismo
uricosúrico). Em altas doses (5 g diárias). A aspirina não deve ser administrada em
pacientes sob tratamento com uricosúricos, pois a aspirina interfere com a ação de drogas
uricosúricas.
8. Agente ceratolítico (remoção de verrugas).
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9. Infarto do miocárdio
Contra-indicações: 1. Úlcera péptica, 2. Pacientes alérgicos, 3. Gota (em pacientes recebendo
medicação de outros antigotosos) e 4. Pacientes em terapia com Warfarim sódico (Anticoagulante
oral).
Formulações de Aspirina
Solubilidade:
Aspirina - é relativamente insolúvel em água (Figura 8.1).
Salicilato de sódio – é o sal do ácido salicílico (2/3 da potência da aspirina). Os sais de
cálçio e sódio são solúveis em água.
Metilsalicilato de sódio – uso apenas para aplicação tópica („Esfoliante‟), remoção de
verrugas.
Farmacocinética após administração oral da Aspirina:
1. Absorção principalmente no intestino delgado.
2. Concentração plasmática principalmente na forma de salicilato de sódio na forma ligada
(aproximadamente 85%) a proteína. Sua hidrólise é rápida no sangue e fígado.
3. Excreção (homem), normalmente como :
75% é ácido salicilúrico produzido pela conjugação do ácido salicílico com glicina
15% ácido saliciglicuronide
10% como salicilato livre. No envenenamento, a alcalinização da urina remove
principalmente o salicilato livre.
Aspirina : é um ácido orgânico. É relativamente insolúvel em água, O seu pKa = 3.5, assim no pH
do estômago (2,5) 91% da droga encontra-se na forma não ionizada (Figura 8.1). As formulações
de Aspirina tamponada e aspirina efervecente estão melhores dissolvidas; bem como Aspirina em
água quente. Assim, estas formulações são melhores absorvidas porque encontram-se mais
dissolvidas. Alem disso, no caso das formulas tamponadas em base, o pH não é suficiente para
alterar o pH do estômago e assim, a boa absorção ocorre.
Salicilato de sódio Sal. É o sal do ácido acetil salicílico e tem 2/3 da potencia da aspirina. Este
sal mais o sal de Cálcio são solúveis em água.
Metilsalicilato de sódio : uso apenas para aplicação tópica. Remoção de verrugas.
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FIGURA 8.1 - FARMACOCINÉTICA PARCIAL DA ASPIRINA
Absorção das formulações de Aspirina. Absorção do ácido acetilsalicílico na forma lipossolúvel.
Concentração total de salicilatos no plasma, seguindo a administração oral de várias preparações
de aspirina. A dose total foi equivalente a 640 mg de aspirina em todos os casos. [conforme
Penildon Silva,1998]
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Figura 8.2
Produção fisiológica e inflamatória de prostaglandinas.
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Comparação entre aspirina e morfina como agentes analgésicos. Tabela 8.2:
2. Métodos disponíveis para aliviar a dor.Tabela 8.3
[Grundy].
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Drogas AINES da tabela abaixo:
Maior: Indometacina, Fenilbutazona e Piroxicam.
Efeito Antiinflamatório: Médio: Ibuprofeno e outros.
Mínimo:Paracetamol, Flupirtina.
Efeito Antipirético: Mesmo: Aspirina, paracetamol, dipirona.
Mínimo: Diclofenaco, Flupirtina.
Efeito Analgésico: O maior: Flupirtina.
Lembrete para memorizar
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4) Classificação. Duas classificações são conhecidas, em ordem
cronológica: 1) Baseada na estrutura química. Utilizada anteriormente „a descoberta das COXs2.
Os analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios ou drogas antiinflamatórios não esteroidais
(DAINEs) constituem um grupo muito heterogêneo de compostos que apresentam variadas
estruturas químicas, podendo ser distribuios nas seguintes classes, de acôrdo com o grupo químico
a que pertencem. São doze (XII) diferentes classes químicas. 2) Baseada na seletividade.
TABELA. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
Classificação 1. De acordo com a estrutura química.
1. Derivados do Ácido salicílico (Salicilatos).
Äcido salicílico Ácido acetilsalicílico (Aspirina)
Salicilato de sódio Metilsalicilato de sódio
Diflunisal
2. Derivados Pirazolônicos (Pirazolona).
Dipirona (Neosaldina, Buscopan) Aminopirina (Cibalena)
Fenilbutazona (Tanderil) Apazona
Sulfinpirazona Oxifenilpirazona
3. Derivados do p-Aminofenol e a anilina:
Fenacetina & Paracetamol (Acetoaminofeno, Tilenol)
4. Derivados do Ácido fenilantranílico (Fenamatos).
Ácido mefenâmico (Ponstan) Ácido meclofenâmico
Ácido flufenamico (único antiinflamatório do grupo)
5. Derivados do Ácido Indolacético (Indolacéticos).
Indometacina (Indocid, mais eficaz que a Aspirina)
Sulindaco Glumetacina
6. Derivados do Ácido Pirrolacético. Tolmetino.
7. Derivados do Ácido Acético.
Diclofenaco de sódio (Voltaren)
Diclofenaco de potássio (Cataflan), Citorolaco
8. Derivados do Ácido Propiônico.
Fenoprofeno (Fenopron) Ibuprofeno (Motrin, Artril)
Naproxeno (Naproxyn)
9. Derivados do Oxicam (Ácido enólico):
Piroxicam (Feldene) Meloxicam, etc.
10. Derivados da Sulfonaídico: Nimesulida
11. Derivados da Butanona (Naftilcanonas): Nabumetona; Proquazona.
12. Derivados do Ácido carbâmico: Flupirtina.
13. Outros. Bufemax, Ácido niflúmico, Benzidamida, Glafemina., Voltarem +
Misoprostol (Artrotec).
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1. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO.
Principais representantes
1) Ácido Acetilsalicílico. Especialidades: Aspirina (Bayer).
AAS (Wintrop)
Atroveran (Gross)
Bayasperina (Bayer)
Ronal
Buferin
Salicilato de sódio
2) Diflunisal (Dorbid). É 10 vezes mais potente que a aspirina como analgésico e
antiinflamatório. É 1,5 vezes mais potente como antipirético.
Causam: Hipersensibilidade
Síndrome de Reye. Crianças com infecção viral (influenza, hepatite, etc) desenvolve
uma resposta aos salicilatos, que se caracteriza por modificações irreversíveis das
membranas das células nervosas que é a Síndrome de Reye.
Doenças renais e hepáticas, a longo prazo.
Nefropatia analgésica : O uso crônico ou a associação de dois ou mais analgésicos
aumenta a probabilidade de lesão (nefrite crînica, necrose papilar renal);
principalmente com Aspirina.
Intoxicação: 1. Intoxicação aguda e 2. Crônica (Salicismo)Correção do
envenenamento com salicilato :
1. Correção da perturbação do pH do sangue, ácido-base.
2. Terapia para desidratação e hipertermia.
3. Manutenção da função renal.
4. Remoção da droga por lavagem gástrica e diurese alcalina forçada.
Resumo: Ülcera Pética e sangue oculto, nas fezes, alterações visuais e auditivas,
distúrbios do equilíbrio ácido-básico, cetose inexplicável. Sonolência, sudorese,
sede, hiperventilação. Convulsões e coma. Encefalopatia, hemorragia insuficiência
cardiovascular e respiratória.
Overdose (Intoxicação aguda). Intoxicação grave devido „a dose alta de salicilatos e
caracterizada por: 1. Distúrbios do SNC, 2. Erupções cutâneas E 3. Alterações do equilíbio ácido-
básico.
Salicismo. Intoxicação crônica. É freqüente em indivíduos sob terapia de doenças inflamatórias
crônicas, como por exemplo, na febre reumática. É considerada uma Intoxicação leve. Sintomas
para diagnóstico:
Sons na cabeça (Zumbido) Redução na audição Sede
Tontura Náusea e vômito Sonolência
Visão nublada Confusão mental Sedação
Comentários: Antiinflamatórios
(+), Analgésicos (+),
Antipiréticos (+).
Antiiflamatórios mais eficazes:
1. Indometacina (++).
2. Piroxicam (++).
3. Fenilbutazona (++).
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2. DERIVADOS PIRAZOLONICOS.
Dipirona – convulsões febris em crianças e doença neoplásica
Fenilbutazona – Gota aguda e artrite reumatóide.
Comentários. São potencialmente tóxicos e devem ser evitados para tratamentos
prolongados. Em relação a este grupo, deve-se pensar na toxicidade e,
somente depois no benefício terapêutico, pois
Toxicidade: a toxicidade instituída pode ser fatal: Primeiro alarme: lesões
orais e febre.
aguda : náuseas, vômito, estimulação do SNC, edema.
crônica : Sintomas de intoxicação aguda mais :
agranulocitose
trombocitopenia
icterícia
Fenilbutazona – Poderoso antiinflamatório, fraco analgésico e antipirético, mas pouco
tolerada (toxicidade), rigoroso controle do paciente. É superior à Aspirina como
antiinflamatório, mas pouco tolerada por causar agranulocitose e anemia aplástica. Por ser
muito tóxica seu uso é limitado e disponível em hospitais, somente. É contra-indicada durante
a terapia com anticoagulantes cumarínicos. Uso: curto período com controle rigorododo
paciente da gota e artrite reumatóide. Absorção: tubo gastro-intestinal e reto. 98% ligadas
„as proteínas.
Usos : 1) No tratamento da gota aguda
2) No tratamento da artrite reumatóide.
Dipirona - Grande tendência em causar discrasias sanguíneas distúrbio da crase
sanguínea. (dis=distúrbio, crasias= mistura). Crase : equilíbrio das partes que constituem
os líquidos. Pode causar agranulocitose e anemia aplástica. É contra-indicada durante a
terapia com anticoagulantes cumarínicos. USO: somente em condições graves. Ex:
convulsões febris em crianças (injetável) e doença neoplásica. Toxicidade da Dipirona:
i. *Agranulocitose fatal
ii. Trobocitopenia
iii. Anemia aplástica
iv. Anemia hemolítica
Os pacientes devem ser submetidos a estudos de hemograma freqüentes incluindo
leucograma e contagem diferencial de leocócitos
Interações medicamentosas com:
o Outros antiinflamatórios
o Anticoagulantes orais
o Hiperglicemiantes orais
o Sulfonamidas
FENILBUTAZONA: Controle rigoroso do paciente