MASTOCYTOSE et ANAP ANAP ANAP ANAP Alger 20111 Alger 20111 Alger 20111 Alger 20111 et ALLERGIE Martine MORISSET, MD, PhD Médecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie CHU NANCY
MASTOCYTOSE et
ANAP ANAP ANAP ANAP
Alger 20111Alger 20111Alger 20111Alger 20111
et ALLERGIE
Martine MORISSET, MD, PhDMédecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie
CHU NANCY
DéfinitionMastocytose
• Prolifération de mastocytes– Mastocytoses cutanées pures: uniquement cutanée
– Mastocytoses systémiques: dans un ou plusieurs organes différents de la peau (+/- cutanées)
– 1 à 2/ 300.000 patients/an
Le mastocyte
• Cellule du tissu conjonctif
• Granulations cytoplasmiques métachromatiques (violet au bleu de toluidine)– Histamine
– Héparine, sérotonine…
1877, Paul Ehlirch, coloration bleu d’aniline
– Héparine, sérotonine…
– Enzymes: chymase, carboxypeptidase, tryptase(marquage tissulaire)
– Prostaglandines, leucotriènes…
– Neurotrophines: SP, VIP, Somatostatine, calcitonine, CGRP
Maintz et al. Neuropeptide blood levels correlate with mast cell load in patients with mastocytosis. Allergy2011
– Cytokines: IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, TNFα, GM-CSF, INFγ
• Cellule ubiquitaire: • derme, foie, tube digestif, péritoine, moelle
osseuse, ganglions, rate….
• MC normal: cellule ronde, noyau central • MC normal: cellule ronde, noyau central
• Mastocytose: – MC allongé (fusiforme), hypogranulé, noyau
excentré +/- encoché ou bilobé
– Expression anormale CD2, CD25
Kit: CD117
• Récepteur du SCF (Stem Cell Factor)
• Produit du proto-oncogènec-Kitsur le chromosome 4 (4q12)
• Récepteur famille des tyrosines kinases• Récepteur famille des tyrosines kinases
• Activation par SCF
→ déclenchement voie Ras-Map kinases
→ prolifération et activation mastocytaire
ex: SCFCascade transduction des Ras-MAP kinases
PTK:récepteurs tyrosine kinase
Ras
Map: mitogen activating protein
Activation et activationmastocytaire
Structure simplifiée du récepteur du SCF (Kit) ,représenté sous forme dimérique, après fixation du Stem Cell Factor
Données génétiques actuelles
• Mutation cKit V816+: non corrélée gravité• Implication Ras: mutation 3 gènes impliqués
dans contrôle protéines type RasHRAS,KRAS,etNRAS.(mutation approx 20% tumeurs humaines )(mutation approx 20% tumeurs humaines )
• MC NRAS muté +/V816+
facteur péjoratif ?• Wilson Haet al. Hematologica. 2011
Manifestations cliniques de la mastocytose
• Liées à l’infiltration des tissus par MC et libération de leurs médiateurs
• Organes atteints si mastocytose systémique:• Organes atteints si mastocytose systémique:– Peau: 90% cas– Os: 70%– Tube digestif: 80%– Plus rare: foie, rate, ganglions, poumon et coeur
Manifestations cliniques
Symptomes liés aux médiateurs MC
Symptomes liés à l’envahissement MC
Syncopes Urticaire pigmentaire
Choc anaphylactoïde Insuffisance medullaire
Diarrhée, doul. abdominales Diarrhée, malabsorption, dénutritiondénutrition
Ulcère gastro-duodénal Hépatomégalie, ascite, HTP
Céphalées Insuffisance hépato-cellulaire
Flushs Splénomégalie
Douleurs osseuses
Troubles psychiatriques ?
Lacunes osseuses
Cystites intersticielles (rare)
Signes cutanés
• Mastocytose cutanée pure ?– Biopsie osseuse (adulte ++)– Enfant : MC cutanée le plus fréquemment: doser tryptase avant …
• Mastocytose systémique avec atteinte cutanée ?– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité
– Urticaire pigmentée++– Prurit isolé, dermographisme, urticaire– Telangiectasia maculars eruptiva perstans, lichenification diffuse
erythromdermique, pachydermie lichenoïde– Lésions bulleuses
Flushs
• Paroxystiques, durée: 15 à 30 mn• Autres signes parfois associés:
– Prurit– nausées, vomissements, crampes ado. , +/- diarrhée– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– HypoTA, choc anaphylactoïde– dyspnée asthmatiforme, rhinorrhée– Palpitations, ACFA– Irritation vésicale (↑nbe miction)
• Facteurs déclenchants variés
Atteinte osseuse
• Très fréquente• Douleurs rachidiennes (tassement vertébral ++)• Radiographie:
– ostéopénie 28%– Lésions condensantes 19%– Lésions condensantes 19%– Mixtes 10%
• Os atteints: – rachis, bassin, os longs, crâne, côtes ++
• Calcémie et phosphorémie souvent normaux• Scintigraphie osseuse: hyperfixation si formes
condensantes
Atteinte thoraco-pulmonaire
• Appareil Respiratoire:– Asthme aigu lors crises ++
– Infiltration mastocytaire parenchyme pulmonaire: rare
• Atteinte cardiaque: rare– Tachycardie, ACFA
– Insuffisance cardiaque par infiltration 3 tuniques du cœur
– Perte de connaissance, souvent liée réaction anaphylactoïde
Atteinte HGE
• Hépatomégalie et/ou SMG– 40-70%
• Biopsie hépatique: infiltration MC des espaces portesportes
• Doul abdo, diarrhée, vo
• Malabsorption, trouble motilité digestive
Examens complémentaires• NFS:
• Hyperéosinophilie:10 à 40% cas
• Rarement: mastocytes circulants (leucémie à mastocytes, mastocytoses agressives)
• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-PDGFRα
• SHE ? Mastocytose associée AHNMD
• Sensibilité imatinib (Glivec®)
• Allongement TCA parfois…
Diagnostic biologique
• Dosage histamine: difficile
• Dosage tryptase sérique:– CA– CA– Mastocytose > 20 ng/l– Si > 75 mastocytose dans 100% des cas
– cKit soluble– CD25soluble reflet de la prolifération
mastocytaire
Critères Dc Mastocytose Systémique, OMS 2008
Critères Majeurs• Infiltrats multifocaux (≥ 15 MC/agrégats) à la BOM ou autre
organe(s) extracutané(s)
Critères Mineurs• 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou • 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou
>25% MC (myelogramme) immatures ou atypiques
• 2. Mutation cKit V816 MO, sang ou organe extra-cutané
• 3. MC BOM, sang ou extra-cutané CD2+ et/ou CD25+
• 4. Tryptasemiebasale > 20 ng/mL
• a MS: critère majeur et1 mineur ou≥ 3 critères mineurs
• b Tryptase: non valide si myélopysplasie clonale associée
Critéres de sévérité B et C (OMS 2008)
Critères B• 1. >30% MC infiltration (BOM) et/ou tryptase >20 ng/mL
• 2. Myelodysplasie or myeloproliferation et NFS quasi normale (critères insuffisants AHNMD (associated clonal hematologic non mastcell lineage disease))hematologic non mastcell lineage disease))
• 3. Organomégalie: hépatomegalie palpable sans ascite ou dysfonction hépatique ou adp radiologique (>2 cm), ou splénomegalie palpable sans hypersplenisme
• MS indolente: MS avec ≥ 1 critère B
• MS smouldering (“qui couve”) ≥ 2 critères B
• Agents cytoréducteurs non prescrits si MSI ou SSM
Critères C• 1. Dysfonction MO: Hb < 10 g/dL ou PNN < 1000 ou
plaquettes < 100 3/mm3
• 2. Insf hépatique, hépatomégalie, ascite et/ou HTP
• 3. Atteinte squelette: larges foyers ostéolyse ou fractures pathologiques
• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme
• 5. Dysfunction GI: malabsorption, amaigrissement, hypoalbuminémie
• ≥ 1 Critère C : MS aggressive • Agents cytoréducteurs prescrits
MS aggressive (ASM) ou leucémie à Mastocytes (MCL)
Prise en charge globale, symptomatique
• Traitement symptomatique:– Anti-H1– Cromoglycate de sodium per os : prévention de la dégranulation des
mastocytes digestifs– Biphosphonates : si ostéoporose– Puvathérapie : sédation lésions cutanées prurigineuses
• Trousse d’urgence et rédaction d’un protocole de soins et d’urgence– Adrénaline IM si détresse cardio-circulatoire (choc anaphylactoïde).
en stylo auto-injectable, Anapen®, dans toutes les pharmacies.– Beta2 mimétique(salbutamol ou terbutaline) en spray avec chambre
d’inhalation– Corticoïdesper os
Mesures hygiéno-diététiques
• Limiter les stimuli déclenchants: frictions, chocs thermiques (bains), voire exercice physique ou émotions intenses
• Eviter les piqûres d’insecteset en particulier les hyménoptères (abeille, guêpe), le contact de méduses, raie, chenilles processionnaires, les morsures de serpents, etc…
• Eviter les aliments histamino-libérateurs
Type d’aliment Aliments à éviter
Végétaux Choucroute, fraises, tomates (sauce tomate ++), épinards Viandes Charcuterie (saucisson ++), gibier faisandé, abats Poissons Fruits de mer
Fruits de mer, poissons fumés, poisson à chair rouge (thon, maquereau, saumon …), anchois, sauce nuoc man
Autres produits d’origine animale
Fromages à pâte cuite : gruyère, beaufort, gouda. Blanc d`œuf en quantité importante
Boisson
Vins (alcool)
Autres
Chocolat, aliments très épicés, abus de caféine ou thé
Médicaments classiquement contre-indiqués
• Aspirine, AINS• Codéine et dérivés morphiniques• Dextromethorphane bromhydrate (anti-tussifs sédatifs ++) • Amphétamines
• Antibiotiques histaminolibérateurs non spécifiques: Vancomycine++, polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?
• Anti-hypertenseurs : bétabloquants ++, inhibiteurs de l’enzyme de conversion
réserpine ?, hydralazine ?
• Divers : Protamine, amphotéricine B iv, Scopolamine (soins palliatif essentiellement), pilocarpine (collyre)thiamine injectable ? quinine ?, néomycine?
• Examen avec produits de contraste iodés(PCI):• Utiliser un PCI normo-osmolaire avec
prémédicationpar hydroxyzine la veille et 1 heure avant l’examen et corticothérapie ½ mg/kg j à débuter 3 jours avant l’examen.3 jours avant l’examen.
• En cas d’anesthésie locale,• Utiliser de préférence un anesthésiant de
type lidocaïne, sans conservateur ni vasoconstricteur.
Anesthésie générale et intervention chirurgicale
• Rassurer le patient et si possible, intervention «programmée»
• Prémédicationpar anti-H1 (hydroxyzine) • Température bloc, matériel (table ++) et solutés de
remplissage pas trop basse (avis spé. si CEC…) • Limiter facteurs d’irritation cutanée (adhésifs)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Protéger les points d’appui• Monitoring invasif à éviter sauf si impératif chirurgical• Antalgiques post op: éviter morphine (Sufenta ok)• Si curare, inj lente (1 mn), plutôt qu’en bolus(éviter
Atracurium et Mivacurium, histaminolibérateurs).• Si gaz narcotique, préférer parmi halogénés: Isoflurane• Adrénaline et aérosol broncho-dilatateur (prêts à l'emploi)
Cas clinique N°1
• Patiente, 35 ans• Adressée pour bilan de choc anaphylactique
• Février 2003: automédication par Surgam® et Augmentin® pour suspicion d’angine (3 semaines avant, angine traitée par même (3 semaines avant, angine traitée par même association)– 1er cp, 30 mn plus tard: palpitations, érythème
généralisé, urticaire, vomissements, diarrhée, malaise avec perte de connaissance.TA: 6/… SAMU
– Sortie avec l’ordonnance: Zyrtec®, Solupred® et… Augmentin® !!! Tout ira bien….
Cas clinique N°1
• Mastocytose cutanée diagnostiquée à 17 ans
• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine– TPO ASA serait positif à H10
• A consommé ibuprofène depuis sans réaction…
Cas clinique N°1
• ANTCD:
• Chirurgicaux:– 2 césariennes 1998 et 2002– 2 césariennes 1998 et 2002
Bouffées de chaleur, palpitations, nausées après administration Pro-dafalgan®
Cas clinique N°1
• Prick-tests pneumallergènes négatifs• PT, IDR, patch-tests
– Pénicilline G, V, A, M – Pénicilline G, V, A, M – Paracétamol– Tous les AINS négatifs
• IgE Amoxicilline, Pénicilline G négatifs
Cas clinique N°1
• Examen clinique:– Mastocytose cutanée
– Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type – Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type de crampes (environ 1 x /mois)
– ↑intensité et fréquence migraines depuis 4 ans
• Alimentation déséquilibrée (riche féculents et amines biogènes)
Cas clinique N°1
• Vidéocapsule:– Lésions aphtoides jéjunum et iléon, peu
évocatrices de mastocytose évocatrices de mastocytose (plutôt type lésions associées aux AINS ou Crohn…)
Cas clinique N°1
• Examen biologiques:– NFS, PCR normales
– Blan fonctionnel rénal, hépatique, – Blan fonctionnel rénal, hépatique, amylasémie…. RAS
– Tryptase: 120 µg/l
Cas clinique N°1
• Radiographie pulmonaire
• Echographie abdominale
• Myelogramme: RAS• Myelogramme: RAS
• BOM: non réalisée
• Etude mutation du c-Kit: V816 +
Cas clinique N°2
• Patiente 37 ans
• 1994: Césarienne. Administration Apacef®(Cefotetan)(Cefotetan)
• Choc anaphylactique grave avec arrêt cardiaque
• 1er bilan à Dijon conclu à une allergie aux Pénicillines…
Cas clinique N°2 ANTCD
• ANTCD médicaux– HTA– Insuffance rénale sur reflux vésico-utéral– 1995: traitement par Bactrim: eruption érythémateuse et
prurit des mains justifiant l’arrêt ATB.
• ANTCD chirurgicaux:– Amygdalectomie– Implant tympanique droit sur otites à répétition– Appendicecomie– Tt orthopedique sur genoux– 3 cesariennes (1er hématome retro-placentaire, 2ème
CA)
Cas clinique N°2
• Traitement actuel: – Furosemide, Flodil LP 5 mg, Sectral 200, Nisis
160 mg, Endothelon, Luteran, Alprazolam
• Prise d’aspirine: flush du visage, palpitations à la prise d’aspirine. Bouffées de chaleur lors d’émotions intenses…
• Examen clinique: RAS
Cas clinique N°2
• Prick-tests pneumallergènes négatifs• Codéine 3 mm, témoin neg: 0 mm.
• Prick-tests 3 latex et bilan curares négatifs
• PT, IDR et patch Pénicillines G, V, A, M négatifs
• PT, IDR CCéphalosporines:– Prick-test Apacef® (Cefotetan) positive 2 mm– PT Axepim® (Cefepim) douteuse– Autres Cephalosporines: négatives
Cas clinique N°2
• IgE Pénicilline G, V, Amoxicilline, ampicilline négatifs
• Tryptase basale 55,9 µg/l(N< 13,5)
Cas clinique N°2
• Biopsie peau• ↑ MC >15 MC/champ en MO, fort
grossissementgrossissement
• Myelogramme non contributif
• Histamine normale
Cas clinique N°2
• Problème de prise en charge:• IEC et Betabloquants non interrompus en
raison de l’HTA et Insuffisance rénale….raison de l’HTA et Insuffisance rénale….
• CI Céphalosporines
• Pénicillines: si nécessité de prescription, à revoir pour éventuelle accoutumance au médicament souhaité…
Cas BE. O., 44 ans
• Choc anaphylactique grade 3 avec perte de connaissance après piqûre de guêpe
• Réanimation compliquée d’une pneumopathie d’inhalation
Antécédents:Antécédents:
• Malaises avec bouffées de chaleur, douleurs abdominales à l’ingestion de quantités très modérées d’alcool
• Examen clinique: – Mastocytose cutanée évoluant depuis 15 ans
– Alopécie
Cas BE. O., 44 ans
• Tryptase basale: 2,89 µg/l
• Myélogrammeet echo. Abdo. normaux
• Etude cKit: mutation codon V816
• IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml • IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml (+15 j/choc)
• IgE guêpe 1,83 KU/l
• TAB positif au venin de guêpe
• Rush venin Guêpe bien toléré sous Anti-H1
• Aucun incident avec 2 ans de recul
Hymenoptères et Mastocytose
• Intérêt TAB
• Anaphylaxie hyménoptères et mastocytose systémique, si IgE venin négatifs.systémique, si IgE venin négatifs.
• Indication désensibilisation si TAB +– González-de-Olano et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010
• Homme 45 ans, anaphylaxie pre-léthale après piqûre abeille
• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie
K. Kontou-Fili, Allergy 2008: 63:376-8
• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie basale, infiltration mastocytaire médullaire
• Réactions allergiques répétées en cours désensibilisation
Mr GI. Y, 29 ans,Ile de la Réunion
Histoire de la maladie :
• 1996-97: 1er AO visage et • 1996-97: 1er AO visage et laryngé après consommation d’un nid de larves de guêpe.
• Réactions aux piqûres de guêpe locorégionales, sans particularité
• 1999: 1er UA généralisée, 30 mn après pain et fromage
• 2000: Rhinite par allergie aux acariens.– Désensibilisation SC mal tolérée (Quincke).
– Relai par voie sublinguale arrêtée en 2004.
• 2002, urticaire généralisée après consommation pain suivie d’effortpain suivie d’effort
• 2004 : UA, malaise, tbles visuels et bradycardie. 30 mn après macatia et crème à la vanille .– Traitement: Adrénaline et corticoïde
• Depuis 2004: plusieurs épisodes urticaire après consommation de croissant, pain, biscuits… suivie d’effort (ex. marche rapide)
• Mars 2007 : premières lésions cutanées
• Diagnostic Mastocytose cutanée en 2009
• 1er bilan à Nice:
• IgE totales à 4000kU/L.
• Biopsie OM: pas de signe en faveur MS
• Avril 2010, choc anaphylactique 30 min après panini jambon-fromage + cocktail (Red Bull, rhum, jus de citron, sirop grenadine et menthe), en boîte de nuit.
• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.
• Tt: Adrénaline, Solumédrol, remplissage IV
• Tryptase sérique: 66,6 µg/L.
• Examen clinique : • Urticaire pigmentée fixe tronc et cuisses
• EFR : normale• TDM thoraco-abdomino-pelviensans particularité.
• Ostéodensitométrienormale
• Myelogramme: rares mastocytes hypogranulés et fusiformes
• BOM: absence infiltration tumorale
• Tryptase sérique à 18,2 µg/L• Etude C-kit : mutation V816 positive
• NFS, hémostase, CH50, C3 et C4 normaux
• ionogramme, bilan hépatique et rénal normaux
Bilan allergologique
• Prick tests D. Pté3; Blomia Tropicalis 3; blatte 3,5 mm ;
• IgE D. Pte etB.Tropicalis. > 100 kU/L• IgE Der p1 27,20 kU/L et Der p 2 18 kU/L
• Der p10 : 3,44 kU/L ; crevette rPen a1 0,40 kU/L
• IDR nég. venins guêpe Vespula et abeille
• PT extrait commercial farine blé négatif
• PT farine blé native 3 ; gluten 3,5 mm
• Fruits de mer : crevette 4; crabe et huître 2 mm
• Céréales cuites :
• Avoine, épeautre 4 mm ; blé et seigle 5; orge 3 mm ; riz et maïs 1,5 mm
• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS
• PT Red Bull Energy & Shot, orange négatif.
• IgE blé 0,2 kU/L, IgE gluten 0,66 kU/L
• IgE rTri a19 (ω5 gliadine) 4,29 kU/L
• IgE totales augmentées à 3170 UI/mL
Diagnostic
• Anaphylaxie farine de blé induite par l’effort
• Anaphylaxie larve de guêpe par allergie • Anaphylaxie larve de guêpe par allergie croisée acariens via tropomyosine
• Mastocytose systémique indolente ?