Principais Classes de Antibacterianos Graça Lobo ICBAS - UP 2015 ICBAS – Farmacologia – Anti-bacterianos II Mestrado Integrado em Medicina Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
Principais Classes de Antibacterianos
Graça Lobo ICBAS - UP 2015
ICBAS – Farmacologia – Anti-bacterianos II
Mestrado Integrado em Medicina Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
Agentes antibacterianos – mecanismo de acção
Agentes que interferem na síntese ou na acção do folato
Sulfonamidas
Pirimidínicos: ex. Trimetoprim
Agentes que interferem na síntese da parede celular
Penicilinas
Cefalosporinas
Agentes que afectam a síntese de proteínas bacterianas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Aminoglicosídeos
Macrólidos
Lincosamidas
Ácido fusídico
Agentes que afectam a topoisomerase II ou DNA girase
Fluoroquinolonas
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
SULFONAMIDAS
Principais classes de Antibacterianos
Acção indirecta na síntese de DNA, RNA e proteica
Principais classes de Antibacterianos
CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
• Pó cristalino branco
• Relativamente insolúvel em água
• Comportamento anfotérico (formação de sais em soluções
fortemente ácidas ou básicas)
Amina básico Amina ácido
• São mais solúveis em meio alcalino
• Formulações com sais de Na+
• pH das soluções contendo sulfonamidas variam entre 9-10
Principais classes de Antibacterianos
CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
Amina básico Amina ácido
Lei da solubilidade independente
Meio ácido ⇒Precipitação ⇒CRISTALÚRIA
Sobredosagem Desidratação
Acidose
Combinação de sulfonamidas
Principais classes de Antibacterianos
Sulfonamidas combinadas
Aumento da eficácia
Sulfadiazina + Sulfamerazina + Sulfametazina
Sem um aumento significativo dos efeitos adversos (cristalúria)
• Absorção
• A maioria das sulfonamidas são rapidamente
absorvidas no tracto GI, atingindo concentrações
máximas plasmáticas entre 4-6 horas.
Excepções: FTALILSULFATIAZOL – tratamento de
infecções entéricas por não ser absorvido.
• Sulfonamidas de acção:
• Curta
• Média
• Longa
Principais classes de Antibacterianos
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Têm rápida absorção e excreção ⇒ intervalos entre doses q4-6h
São utilizadas principalmente na terapêutica de infecções entéricas e sistémicas
Não devem ser usadas isoladamente, pois podem causar cristalúria
Como têm actividade anti-bacteriana fraca, devem ser associadas entre si
Principais classes de Antibacterianos
SULFONAMIDAS DE ACÇÃO CURTA
Sulfametazina Sulfamerazina Sulfaquinoxalina Sulfacloropiridazina
Sulfadiazina Sulfanilamida Sulfatiazol Sulfisoxazol
Sulfametizol Sulfacetamida
São rapidamente absorvidas e têm eliminação mais lenta que as
anteriores, podendo ser administradas q8-24h, dependendo da base
São indicadas para o tratamento de infecções urinárias, entéricas e
sistémicas, sobretudo aquelas que exigem tratamento mais longo
O seu tempo de eliminação prolongado não favorece o aparecimento
de cristalúria
Principais classes de Antibacterianos
SULFONAMIDAS DE ACÇÃO INTERMÉDIA
Sulfametoxazol
Sulfafenazol
Sulfamoxol
Sulfametoxina
Sulfametonidina
Têm eliminação ultralenta, com t½ plasmática variando entre 17-
150h
Estas sulfonamidas determinam níveis plasmáticos baixos, não
penetram no líquido cefalorraquidiano e, na presença de
insuficiência renal, podem determinar quadros de intoxicação grave
Principais classes de Antibacterianos
SULFONAMIDAS DE ACÇÃO PROLONGADA
Sulfadoxina
Sulfametoxipirazina
Sulfadimetoxina
Distribuição
As sulfonamidas sistémicas de acção curta ou intermédia apresentam
uma distribuição, por difusão passiva, por todo o organismo, incluindo
LCR, líquido sinovial, placenta e leite
As demais sulfonamidas têm distribuição restrita no organismo
Ligação às p.p. (albumina) é variável:
-60-80% para a SULFADIMIDINA
-22-55% para a SULFADIAZINA
-25% para o SULFAFURAZOL
- A SULFADIAZINA distribui-se por toda a água corporal
-SULFAFURAZOL mantém-se na água extracelular
Principais classes de Antibacterianos
3. Metabolismo Principalmente no fígado, sendo o principal metabolito um derivado acetilado sem propriedades antibacterianas. Alguns autores responsabilizam os metabolitos por determinadas reacções tóxicas das sulfonamidas, como lesões cutâneas e fenómenos de hipersensibilização
4. Eliminação
São eliminadas na urina, nas fezes, bile, leite, suor e lágrimas, mas a via renal é a principal
Principais classes de Antibacterianos
4. Efeitos indesejáveis
• As sulfonamidas são fármacos potencialmente perigosos. As
principais alterações observadas são:
Vias urinárias: Sulfonamidas pouco solúveis podem cristalizar-se no
interior dos túbulos renais, determinando:
Cristalúria
Hematúria
Obstruções tubulares
Renais
Principais classes de Antibacterianos
Sobretudo quando pH urinário baixo e redução no consumo de água
5. Toxicidade
• Sistema hematopoiético:
anemia hemolítica aguda
• agranulocitose
• anemia aplástica
• trombocitopenia, com ocorrência de hemorragias generalizadas
• Intoxicação aguda: ocorre principalmente com doses elevadas
ou injecções endovenosas rápidas
Principais classes de Antibacterianos
excitação
fraqueza muscular
ataxia
rigidez espástica dos membros
sialorreia
cegueira
diarreia
hiperpneia
6. Uso clínico
. Quando não há resistência, além de serem eficazes têm a
vantagem de não perturbar a flora intestinal, o que pode ocorrer
com antibacterianos de largo espectro.
. As sulfonamidas mais hidrossolúveis são escolhidas para infecções
agudas do tracto urinário, além de que são compostos de 1ª escolha
numa série de infecções.
O SULFAMETOXAZOL é muitas vezes associado ao TRIMETOPRIM
– COTRIMOXAZOL (sulfonamida potenciada)
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (VET)
.Sulfametazina –
Usada no gado bovino, ovino e porcos para profilaxia e
tratamento de infecções gastrointestinais e para promover o
crescimento em porcos. De excreção lenta e com níveis
plasmáticos de 24 h com uma única toma.
.Sulfadimetoxina –
De acção longa usada em todas as espécies para tratamento de
infecções sistémicas e dos tecidos moles assim como coccidioses.
É mais solúvel e menos tóxica que a Sulfametazina.
t ½ 10-15h.
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (cont.)
3. Sulfatiazol –
De excreção rápida, usada nos porcos e nos potros como aditivos da
comida ou da água de beber para tratamento de doenças
respiratórias e entéricas. Em associação com a sulfametazina e com
a sulfapiridina, é usada no tratamento de infecções agudas em
animais de corte.
4. Sulfaclorpiridazina –
De absorção e excreção rápida, usada no gado bovino e suíno para a
terapia de infecções respiratórias e entéricas, especialmente
colibaciloses. Eficaz contra E. coli nos frangos de engorda. A sua
associação com trimetoprim é eficaz contra protozoários
(coccidioses).
Principais classes de Antibacterianos
5. Sulfisoxazol e sulfametoxazol –
Tratamento de infecções do tracto urinário em pequenos
animais. São sulfonamidas rapidamente excretadas e muito
solúveis, favorecendo níveis elevados na urina, sem risco de
cristalúria.
6. Sulfacetamida –
Única sulfonamida que pode ser preparada na forma de sal sódico
a pH neutro, para preparações oftálmicas.
Principais classes de Antibacterianos
7. Sulfasalazina –
Terapia de doenças entéricas (colite e doenças inflamatórias
intestinais) do cão e do gato. No intestino é hidrolizada pela
flora intestinal em sulfapiridina e ácido 5-aminosalicílico, com
acção antibacteriana e anti-inflamatória, respectivamente.
8. Sulfonamidas potenciadas –
Combinações de sulfonamidas com trimetoprim ou ormetoprim,
com espectro de acção mais largo e menor risco de
desenvolvimento de resistência.
Principais classes de Antibacterianos
Semi-vida de absorção de sulfonamidas administradas
“per os” a bovinos, ovinos e suínos
Espécies
Fármaco Ovinos Bovinos
(h)
Suínos
Sulfatiazol 10.3 26.0 0.8
Sulfadiazina 10.1 0.8 0.1
Sulfamerazina 6.7 1.6 0.4
Sulfametazina 6.1 ... 0.5
Sulfapiridina ... 2.2 1.0
Sulfadimetoxina 9,1 1.9 0.2
Sulfaetoxipiridazina 2.0 1.2 ...
Principais classes de Antibacterianos
Administração
1. Oral – geralmente administradas por esta via, devido à sua rápida absorção. Bolos de libertação lenta estão disponíveis para ruminantes – t ½ de 48-72h.
2. Intravenosa – infecções agudas e severas.
Efeitos adversos
1. Cristalúria – precipitação na urina neutra ou ácida com doses elevadas ou tratamentos prolongados, ingestão deficiente de água - sulfonamidas menos solúveis. Os tratamentos não devem exceder 5 dias.
2. Queratoconjuntivite seca – em cães tratados com sulfadiazina, que contém um anel pirimidina.
3. Hipoprotrombinémia, trombocitopénia e anemia – raras e de origem auto-imune. Não devem ser administradas a animais com história prévia de hemorragias.
Principais classes de Antibacterianos
Outras situações:
- Alterações da flora ruminal em bovinos e ovinos
- Deficiência em vit. K – hemorragias
- Diminuição da digestão de celulose e da fermentação da glucose
- Diminuição da produção de ovos
- Redução no aumento de peso em frangos
- Ovos de casca fina e enrugada
Resíduos tecidulares:
Usadas em rações de suínos para aumentar a eficiência
alimentar e reduzir a incidência de rinite atrófica, devem retirar-se
da alimentação durante um período de 15 dias antes do abate (a
semi-vida nos tecidos em bovinos e ovinos é muito mais curta).
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
TRIMETOPRIM, OMETOPRIM, ADITOPRIM Principais classes de Antibacterianos
• Associação com diaminopiridinas • Bloqueio sequencial da via
metabólica bacteriana
↓ MIC
↑ Espectro de acção Efeito bactericida
Trimetoprim Ormetoprim
Aditoprim
TRIMETOPRIM (cont.)
1.É activo contra os patogénios comuns, sendo
bacteriostático.
2. É associado ao SULFAMETOXAZOL
(COTRIMOXAZOL), resultando a sua associação numa
forte potenciação do TRIMETOPRIM, de modo que a
dose diminui cerca de 10 vezes o que diminui os efeitos
indesejáveis de cada um deles.
3.Quando associado ao SULFAMETOXAZOL, cerca de 2/3
liga-se às proteínas plasmáticas e o tempo de semi-vida
chega às 24 horas.
4.Sendo uma base fraca, há aumento da sua eliminação
renal por acidificação da urina.
Principais classes de Antibacterianos
TRIMETOPRIM (cont.)
Efeitos indesejáveis
Náuseas, vómitos e rash da pele.
Anemia megaloblástica (deficiência ao folato):
prevenida com administração de ácido fólico.
Uso clínico
Infecções do tracto urinário (isoladamente)
Em associação: eficaz numa grande variedade de
infecções, sendo activo particularmente contra muitos
tipos de infecções com organismos gram -.
Principais classes de Antibacterianos
PENICILINAS
Constituídas por um núcleo ácido 6-aminopenicilânico, que
consiste num anel tiazolidina ligado a um anel -
lactâmico. Este último transporta uma amina secundária.
Nas diferentes penicilinas, diferentes grupos acil
estão ligados ao grupo aminado por uma ligação de tipo
amida. As penicilinas semi-sintéticas são produzidas pela
adição de cadeias laterais especiais às moléculas
naturais.
As penicilinas podem ser destruídas por enzimas:
-amidases – atacam a ligação amida das cadeias laterais
--lactamases – cortam o anel -lactâmico.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
1. As penicilinas interferem com a síntese de
peptidoglicão.
2. Após ligação à bactéria, as penicilinas impedem a
transpeptidação por inibição da enzima que cruza as
cadeias peptídicas ligadas ao esqueleto do
peptidoglicão. O efeito final é a lise da bactéria.
2. Também inibem outras peptidases (penicilin-binding
proteins - PBPs) envolvidas na síntese da parede assim
como inibem as autolisinas.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Absorção
. Quando administradas “per os” as diferentes penicilinas são absorvidas em diferentes graus, dependendo da sua estabilidade aos ácidos e a sua ligação às proteínas plasmáticas.
. A administração parentérica pode ser intramuscular, intravenosa ou subcutânea. A intratecal é desaconselhada devido à possibilidade de geração de convulsões.
a) Penicilina G, Meticilina, Ticarcilina são destruídas pelo suco gástrico – administração parentérica
b) Penicilinas resistentes aos ácidos – Penicilina V, ampicilina, amoxicilina, hetacilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e o sal indanilo da carbenicilina – são bem absorvidas per os
Principais classes de Antibacterianos
2. Distribuição – A sua distribuição é boa nos fluidos corporais,
passando as junções para as cavidades pleurais, pericárdicas, bílis,
saliva, leite e através da placenta. Não atravessam a barreira
hemato-encefálica, excepto quando há inflamação das meninges, em
que podem atingir concentrações eficazes no LCR.
3. Excreção – A eliminação é feita fundamentalmente pelo rim e
ocorre rapidamente, 90% da qual por secreção tubular. O restante é
metabolizado no fígado com formação de derivados do ácido
penicilinóico que podem actuar como determinantes antigénicos nas
reacções de hipersensibilidade.
Farmacocinética (cont.) Principais classes de Antibacterianos
- O seu tempo de semi-vida curto (cerca de 1 hora) é um dos
problemas do uso clínico das penicilinas, devendo ser ultrapassadas
quer por dosagem frequente, quer por preparações de libertação
lenta, tais como a penicilina procaínica.
- Alternativamente a secreção tubular pode ser parcialmente
bloqueada pelo PROBENICIDE que eleva as concentrações
plasmáticas assim como aumenta o tempo de semi-vida.
Farmacocinética (cont.) Principais classes de Antibacterianos
Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana
Benzilpenicilina (Penicilina G) e congéneres
1.Benzilpenicilina – Única natural ainda em uso clínico. É destruída
pelas -lactamases;
composto de 1ª escolha para infecções por estreptococos,
pneumococos, meningococos, gonococos e estafilococos não
produtores de -lactamases.
Também de 1ª linha no tratamento da difeteria, sífilis, tétano,
gangrena gasosa e actinomicose.
A sua absorção por via oral é baixa e irregular:
-inactivação pelo pH baixo do estômago
-adsorção aos alimentos
É administrada por via injectável e os seus efeitos duram de 4 a 6 horas.
Principais classes de Antibacterianos
Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana
(cont.)
2.Penicilina procaínica – sal de benzilpenicilina com baixa
solubilidade e portanto lentamente absorvida. É usada em depósitos
intramusculares que resultam em concentrações terapêuticas no
espaço de 2 horas e os seus efeitos duram 24 horas.
Principais classes de Antibacterianos
Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana (cont.)
3.Penicilina benzatínica e penicilina benetamina – sais da
benzilpenicilina muito pouco solúveis cuja acção vai até 10 dias
embora as suas concentrações plasmáticas sejam baixas.
Têm indicações muito limitadas e específicas, sendo
particularmente usadas na prevenção de alguns tipos de infecções
estreptocócicas.
4.Fenoximetilpenicilina – (Penicilina V) – estreitamente relacionada
à benzilpenicilina com um espectro de actividade antimicrobiana
semelhante mas menos potente.
Principais classes de Antibacterianos
5.Penicilinas resistentes às -lactamases
Isoxazolpenicilinas e Meticilina
São relativamente resistentes às -
lactamases, embora menos potentes que a
Penicilina G.
Têm um espectro estreito, sendo eficazes
praticamente apenas sobre gram +, daí
serem usadas contra infecções causadas
por estafilococos produtores de -
lactamases.
Principais classes de Antibacterianos
5.Penicilinas resistentes às -lactamases (cont.)
- Todas são suficientemente ácido-resistentes para serem
administradas por via oral.
- São rápida mas insuficientemente absorvidas e as suas
concentrações máximas são atingidas numa hora.
- Podem também ser administradas por via parentérica, tendo um
tempo de semi-vida entre 30 a 60 minutos.
- A METICILINA não é resistente aos ácidos, daí ser
administrada por via parentérica.
Principais classes de Antibacterianos
6.Penicilinas de largo espectro
Actividade sobre gram -, susceptíveis às -lactamases - menos eficazes que a penicilina G contra muitos cocos gram +.
1.Ampicilina – resistente aos ácidos, pode ser administrada por via oral assim como parentérica, sendo um dos anti-bacterianos mais usados.
2.Talampicilina e amoxicilina – compostos relacionados com boa absorção gastro-intestinal.
3.Carbenicilina – usada contra pseudomonas. Tem que ser administrada por via injectável.
4. Piperacilina muito activa sobre várias estirpes de Pseudomonas (incluindo a aeruginosa), desde que não sejam produtoras de β lactamases.
5.Mecilinam – espectro antibacteriano invertido, sendo muito mais eficaz contra gram – do que contra gram + (ligação à PBP2). É útil na febre tifóide.
Principais classes de Antibacterianos
Ampicillin
Pivampicillin
N
SH
O
N H
O
O OH
NH2
N
SH
O
N H
O
O O
NH2
O O
Amoxicillin
N
SH
O
N H
O
O OH
NH2
HO
Piperacillin
N
SH
O
N H
O
O OH
H NN
O
NO
O
Semisynthetic, increased acid stability
Semisynthetic, Broad spectrum, Imines
Meticillinam Pivmeticillinam
N
SH
O
NN
O OH
N
SH
O
NN
O O
O O
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
Reacções alérgicas – Reacções de hipersensibilidade - produtos
de degradação da penicilina se combinarem com proteínas da
bactéria e se tornarem antigénicas.
Há reacções cruzadas entre vários tipos de penicilinas e
caracterizam-se por rash cutâneo, vários tipos de febre até ao
choque anafilático agudo, muito raro.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos (cont.)
- Doença do soro - 1-2 semanas de tratamento (febre, erupções
cutâneas até edema generalizado - aumento dos gânglios linfáticos)
- Outras reacções de hipersensibilidade: vasculites, nefrite
intersticial e vários tipos de distúrbios hematológicos.
- Alteração da flora intestinal (sobretudo nas penicilinas de largo
espectro administradas por via oral) - perturbações gastro-
intestinais e em alguns casos com supra-infecção com organismos
resistentes à penicilina.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
(VET)
Preparações e usos terapêuticos
A penicilina suprime o metabolismo bacteriano no sistema
digestivo dos herbívoros, não sendo vulgarmente usada como rotina
de usos terapêuticos excepto quando se pretende suprimir a
fermentação bacteriana ou em animais muito jovens.
Principais classes de Antibacterianos
1. Penicilinas naturais
a. Penicilina G (benzilpenicilina) usada em todas as espécies
para tratamento de infecções causadas por microrganismos
Gram + não produtores de - lactamases.
b. Penicilina V por via oral para tratamentos prolongados de
infecções por microrganismos Gram + em cães, gatos e cavalos
Principais classes de Antibacterianos
2. Penicilinas resistentes às -lactamases
(e.g. oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina):
-Pouca actividade sobre gram –
-Não são activas contra anaeróbios
- são reservadas para infecções graves por estafilococos
produtores de -lactamases.
Principais classes de Antibacterianos
3. Penicilinas de largo espectro
a. Ampicilina, amoxicilina e hetacilina – activas contra muitos Gram – aeróbios (e.g. E. coli, Proteus, Haemophilus) assim como Gram +. Usadas em todas as espécies para tratamento de infecções susceptíveis. São estáveis aos ácidos (V. oral) mas não são resistentes às -lactamases.
b. Carbenecilina e ticarcilina – só ou em associação com gentamicina ou tobramicina no tratamento de infecções causadas por Pseudomonas.
c. Azlocilina, Mezlocilina e Piperacilina – têm um espectro de acção alargado a Gram -, incluindo Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella. O seu custo elevado limita o seu uso às infecções severas com Gram – em cães e gatos.
4. Penicilinas potenciadas (espectro de acção alargado)
Usadas em pequenos animais.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1. Reacções alérgicas – podem ocorrer nos animais, especialmente
bovinos – erupções cutâneas, angio-edema e anafilaxia. Os sais de
penicilina com procaína não devem ser administrados a aves, cobras,
tartarugas, cobaios ou chinchilas por serem sensíveis à procaína.
2. Hipercalémia e arritmias cardíacas podem ocorrer após
administração de sais potássicos de penicilina.
3. Infusão intramamária ou I.V. - mastite bovina, os seus resíduos
causam problemas na saúde pública (humanos susceptíveis a reacções
alérgicas – pode ocorrer sensibilização inicial através do leite) e no
processamento do queijo.
- As pomadas em veículo oleoso mantêm-se mais tempo no úbere.
- A penicilina administrada sistemicamente é eliminada no leite.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS
Inicialmente isoladas do cefalosporium fungus foram separadas três
moléculas diferentes, duas parecidas, as N e as C, quimicamente
relacionadas com a penicilina, e a cefalosporina P – um
antibacteriano esteróide que se assemelha ao ácido fusídico.
O núcleo das cefalosporinas C foi isolado e um largo nº de
cefalosporinas semi-sintéticas de largo espectro de acção foram
produzidas com diferentes cadeias laterais.
Cefalosporin C from Cephalosporium acremonium 1945
N
S
OCO2H
HH
HN
HO
ONH2
O O
O
Principais classes de Antibacterianos
CEFALOSPORINAS (cont.)
- São solúveis em água e relativamente resistentes aos ácidos.
- Variam na susceptibilidade às -lactamases. - As cefalosporinas em uso clínico são (e.g.):
1ª Geração CEFRADINE
CEFAZOLINA
2ª Geração
CEFUROXIMA
CEFAMANDOL
CEFACLOR
3ª Geração
CEFOPERAZONA
CEFOTAXIMA
4ª Geração
CEFEPIMA 3ª geração mas + resistente às β lactamases cromossómicas e certas ESBL que inactivam as cefalosporinas de 3ª geração
Principais classes de Antibacterianos
1. generation: Relatively broad spectrum (G+, some G-)
Cleaved by -Lactamase
Cephalexin N
S
OCO2H
HH
HN
O
H2N
Realtively diff. to hydrolyzeOnly oral Ceph.
N
S
OCO2H
HH
HN
O
O
O
S
Cefalotin
2. generation: More broad spectrum
Not cleaved by -Lactamase
Cefoxitin Cefuroxim
N
S
OCO2H
HO
HN
O
O
O
NH2
S
Increased stabilitycompared to cephalotin
Steric hindrance -L
N
S
OCO2H
HH
HN
O
O
O
NH2
O
NO
Syn isomer, steric hindrance -LAnti cleaved by-L
Principais classes de Antibacterianos
3. generation: Very broad spectrum, also Pseudomonas sp
Not cleaved by -Lactamase
Acid labile
Cefotaxima Ceftazidina
Ceftriaxon
Good leaving groupSteric hindranceG-
N
S
OCO2H
HH
HN
O
O
O
N
S
N
H2N
O
N
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OCO2H
HH
HN
O
S
N
S
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H2NN
N
N
OH
O
O
Oral 3. gen (not in N):
N
S
OCO2
HH
HN
O
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S
N
H2N
O
HO2C
N
S
OCO2H
HH
HN
R
ON
S
N
H2N
O
R'
R: -H, -CH=CH2, -CH2OCH3
Principais classes de Antibacterianos
CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS (cont.)
As cefamicinas (e.g. CEFOXITINA):
São antibacterianos produzidos por organismos streptomices,
-lactâmicos e estreitamente relacionadas com as cefalosporinas,
diferindo apenas num grupo metoxi (CH3O-), ligado ao anel -
lactâmico.
A LATAMOXEF é uma cefamicina sintética.
Principais classes de Antibacterianos
Resistência
Ocorre resistência se o microrganismo desenvolver enzimas
que quebrem o anel -lactâmico (embora estafilococos produtores de
penicilinases sejam susceptíveis às cefalosporinas), ou se possuir uma
membrana exterior que previna a penetração do composto.
A cefotaxima e as cefalosporinas não são rapidamente
atacadas pelas -lactamases, mas há relatos de resistência por
mutação, envolvendo as proteínas de ligação da parede bacteriana.
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
Actuam como as penicilinas na síntese do peptidoglicão.
1. São de largo espectro e semelhantes entre si. Isto inclui uma
variedade de cocos gram + (alguns resistentes às penicilinas) e
vários gram -.
1. A cefotaxima, cefuroxima e o latamofex são de espectro mais
largo do que os desenvolvidos inicialmente mas menos eficazes
contra gram +.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
Alguns tais como o cefradine podem ser administrados P.O. mas a
maioria só por via parentérica.
Após absorção, são largamente distribuídas pelo organismo,
disseminando-se pelos fluidos e alguns, como o latamofex e a
cefoperazona também atravessam a barreira hemato-encefálica.
A eliminação é principalmente renal por filtração glomerular
e secreção tubular mas também se encontram elevadas
concentrações na bílis.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1. Hipersensibilidade e reacções alérgicas podem ocorrer,
semelhantes à penicilina e cerca de 10% de indivíduos sensíveis
à penicilina fazem reacções alérgicas às cefalosporinas.
2. Nefrotoxicidade em casos de tratamentos prolongados
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico
Cefalosporinas de 1ª geração
– Cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefalotina, cefazolina
foram a 1ª alternativa às penicilinas para tratar infecções por
Gram + aeróbios.
a. Usadas para tratamento de infecções do osso e tecidos moles
b. São usadas frequentemente para profilaxia antibiótica
nomeadamente antes da cirurgia, devido à sua capacidade de
penetração nos tecidos e fluidos corporais.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico (cont.)
a) Cefalosporinas de 2ª geração – Cefaclor, cefoxitina – espectro de
acção mais largo, cobrindo alguns Gram -.
b) Cefalosporinas de 3ª geração – Ceftiofur, moxalatam – espectro
de acção alargado a microrganismos Gram -, são resistentes às
-lactamases (cefalosporinases) e penetram a barreira hemato-
encefálica.
b) São usadas no tratamento de meningites por Gram -
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (VET)
Cefalosporinas de 1ª geração
– Cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefalotina, cefazolina
- Infecções por Gram + aeróbios.
a. Usadas em todas as espécies para tratamento de
infecções do osso e tecidos moles
b. São usadas frequentemente para profilaxia antibiótica
nomeadamente antes da cirurgia, devido à sua capacidade de
penetração nos tecidos e fluidos corporais.
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (cont.)
As cefalosporinas de 2ª geração não são muito usadas em
Medicina Veterinária.
Cefalosporinas de 3ª geração – Ceftiofur, moxalatam,
cefovecina (nova):
Espectro de acção alargado a microrganismos Gram -, são
resistentes às -lactamases (cefalosporinases) e penetram a
barreira hemato-encefálica.
a. Usadas no tratamento de meningites por Gram – em
pequenos animais
b. O Ceftiofur é usado no tratamento da doença respiratória
nos bovinos
Principais classes de Antibacterianos
c. A cefovecina tem uma fármacocinética diferente:
- uma única injecção intramuscular dura 14 dias no cão e no gato
Uso clínico:
- Infecções da pele e tecidos moles (feridas abcessos e pioderma)
do cão e do gato (+ de 8 semanas de idade)
- Infecções urinárias em cães
(Contra-indicada em cobaios e coelhos)
Efeitos adversos:
1. Nefrotoxicidade em casos de tratamentos prolongados
2. Hipersensibilidade e reacções alérgicas podem ocorrer
3. Intervalos de segurança:
• O leite dos animais tratados - 96h após o último tratamento
• O abate - 4 dias após o último tratamento.
Principais classes de Antibacterianos
AZTREONAM e IMIPENEM
AZTREONAM – É um monobactâmico sintético. Os monobactâmicos
são produzidos na natureza por várias bactérias do solo, são
muito resistentes às β-lactamases e têm fraca actividade
antibacteriana.
N
O
H N
SO3H
H
N
O
N
S
NH2
OHO
O
Mer stabil enn Sulfacetin Bare effekt på G-
Aztreonam
N
O
H
HN
SO3H
O
NH
HO
O
O
NH2
O
From Sulfacetin; weak antibacterialNot substrate forr -lactamase
N
O
R'' R'''
NR
R' SO3H
Only 4 membered ring
Principais classes de Antibacterianos
AZTREONAM (cont.)
1. O aztreonam tem um grupo de ácido sulfónico no azoto da
posição 1 no núcleo aminomonobactâmico (3-AMA) que activa o anel
-lactâmico;
2. Uma cadeia lateral aminotiazolil oxima na posição 3 do núcleo
3-AMA que confere excelente actividade contra bactérias gram -;
3. Um grupo carboxilo na cadeia lateral que resulta numa
actividade aumentada contra a Pseudomonas aeruginosa;
4. Um grupo -metil na posição 4 do núcleo 3-AMA que resulta
numa estabilidade contra hidrólise por muitas -lactamases, mesmo
as produzidas por gram -.
Principais classes de Antibacterianos
AZTREONAM (cont.)
- O aztreonam inibe a síntese de peptidoglicão, ligando-se
preferencialmente a proteínas de ligação à penicilina (PBP3) das
bactérias gram -. É bactericida.
- O aztreonam não se liga às proteínas PBP5 dos gram + e tem
baixa afinidade para as proteínas PBP de bactérias anaeróbicas
gram -, incluindo a maior parte das enterobactérias e a maior parte
das pseudomonas aeruginosas.
Principais classes de Antibacterianos
Resistência
1. Não é hidrolizado pelas -lactamases mediadas cromossomicamente
e por plasmídeos comuns. É mais estável do que a cefoperazona ou
penicilinas anti-pseudomonas e não é hidrolizado pelas -lactamases
estafilocócicas e a maior parte das -lactamases produzidas por
bacteróides, o que lhe permite não ser destruído nos abcessos
causados por infecções mistas.
2. É hidrolizado em pequeno grau por uma enzima mediada
cromossomicamente, produzida por algumas estirpes de Klebsiela
oxitoca que lhe são resistentes.
3. Não induz a produção de -lactamases por pseudomonas,
citrobactérias, enterobactérias e serrácias.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Não é absorvido do tracto gastro-intestinal. É administrada por via
I.M.
2. Distribui-se bem pelos tecidos e fluidos, atingindo-se concentrações
terapêuticas no tecido adiposo, osso, vesícula biliar, fígado, pulmões,
rim, coração, tecido intestinal e prostático. Também na saliva,
espectoração, secreções brônquicas, bílis, pleura pericárdica,
peritoneal e fluidos sinoviais. Entra no LCR após administração I.V..
3. É eliminado por filtração e secreção tubular (58-74% intacto). Tem
um tempo de semi-vida de 0,2 a 0,7 horas, variando de 1,3 a 2,2
horas.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico
• Tratamento de infecções urinárias, respiratórias, intra-
abdominais, ginecológicas e septicémia da pele.
• Uma vez que o seu espectro está limitado a bactérias gram-
aeróbicas, não deve ser usado isoladamente em infecções graves
em que se suspeite de infecções mistas gram + e gram –, daí
que se tem associado à clindamicina, eritromicina, metronidazol,
penicilinas e vancomicina.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
• Semelhantes aos -lactâmicos.
• Em indivíduos alérgicos às penicilinas e cefalosporinas apenas 1%
reage com hipersensibilidade ao aztreonam.
• Estudos feitos demonstraram que este composto é fracamente
imunogénico, comparado com as penicilinas e cefalosporinas.
Principais classes de Antibacterianos
Tienamicinas (CARBAPENEMOS – IMIPENEM)
1. Obtido a partir da tienamicina, muito semelhante à estrutura
comum -lactâmica, diferindo no facto de um carbono ter sido
substituído por um enxofre na posição 1 do anel pentano e de uma
dupla ligação nesse anel.
2. O imipenem difere na conformação da sua cadeia lateral em que
as penicilinas convencionais têm uma cadeia lateral acilamino e o
imipenem tem uma cadeia hidroxietil além de que está na posição
trans em vez de estar na posição cis, conferindo-lhe estabilidade às
-lactamases.
Principais classes de Antibacterianos
Espectro de acção
• Gram + e gram – aeróbicos e anaeróbicos – bactericida e muito
estável às -lactamases.
• IMIPENEM: Staphylococcos aureus, estreptococos do grupo D,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiellas, Proteus,
Haemophilus vaginalis, Enterobacter, Streptococcus pneumoniae.
Como é fortemente metabolizado por uma dihidropeptidase I, enzima
da bordadura das células tubulares renais, sintetizou-se um composto
inibidor dessa enzima que é adicionada ao imipenem – CILASTATINA.
Principais classes de Antibacterianos
Espectro de acção (cont.)
MEROPENEM: O espectro de acção é similar ao do imipenem, com as
seguintes particularidades:
1) é mais activo sobre as enterobactérias (2 a 32 vezes), sobre o
Haemophilus influenzae (4 a 8 vezes), sobre Pseudomonas aeruginosa
(2 a 4 vezes) e sobre outras Pseudomonas (2 a 4 vezes) ;
2) é menos activo sobre os estafilococos e sobre os enterococos
(2 a 4 vezes);
3) a actividade sobre os anaeróbios é similar em ambos os fármacos.
Os estafilococos meticilino-resistentes não são afectados pelo
meropenem
Principais classes de Antibacterianos
N
OCO2H
HH R'
S
HO
NH
NO
Meropenem 2. Gen.
Not cleaved by
DHP-1
Imipenem + cilastatina
N
OCO2H
H
R
H R'
S
R''
No S in 5-membered ring
N
OCO2H
HH R'
S
HO
NH2Tienamycin fromStreptomyces cattleya1976
Broad spectrum
Not substr. for lactamase
Labile, acidic and basic media
Cleaved in vivo av DHP-I(dehydropeptidase I)
N
OCO2H
HH R'
S
HO
HN
NH
Not nucleophilicm
Imipenem
HO S OH
O
NH2
O
HN O
CilastatinDHP-I inhib.
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
O IMIPENEM pertence aos carbapenêmicos (subclasse dos
betalactâmicos);
sua acção bactericida é produzida por sua união às proteínas que
ligam penicilina 1A, 1B, 2, 4, 5 e 6 nas membranas citoplasmáticas
de Escherichia coli e a PBP 1A, 1B, 2, 4 e 5 de Pseudomonas
aeruginosa, o que origina a inibição da síntese da parede da célula
bacteriana.
O MEROPENEM inibe a síntese da parede celular, requer que os
microrganismos se encontrem na etapa de crescimento para poder
agir.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Não é absorvido por via oral, devendo ser administrado
parentericamente.
2. Tempo de semi-vida de 1 hora, baixa ligação às proteínas
plasmáticas, com boa distribuição pelos compartimentos do
organismo. Não altera a flora fecal porque não tem recirculação
entero-hepática.
3. É eliminado por via renal por vias diferentes das penicilinas, uma
vez que o probenicide não modifica a sua excreção.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
Poucos, semelhantes aos -lactâmicos e de um modo geral menores.
A hipersensibilidade mediada por IgE às penicilinas é manifestada com o
imipenem.
A resistência adquirida é baixa
IMIPENEM: Mais frequentes: erupção cutânea, urticária, prurido,
sibilâncias, confusão.
Mais raramente: tonturas, náuseas, vómitos, cãibras, diarreias e cansaço
ou debilidade não habituais.
MEROPENEM: Mais frequentes: Diarreia, erupção cutânea, náuseas,
vómitos, flebite, prurido, reacções no local de aplicação da injecção,
parestesia e cefaleia.
Mais raramente: trombocitopenia, eosinofilia, alterações das enzimas
hepáticas.
A administração de meropenem pode favorecer a candidíase oral e vaginal.
A colite pseudomembranosa é um risco a ser considerado na
administração prolongada de meropenem.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico do IMIPENEM:
Largo espectro de acção com óptimos efeitos no osso e tecidos moles:
- Infecções ósseas provocadas por:
Staphylococcos aureus, Estreptococos do grupo D e Pseudomonas aeruginosa
- Infecções obstétricas e ginecológicas, infecções urinárias complicadas: S.
aureus, Escherichia coli, Klebsiellas, Proteus, Haemophilus vaginalis.,
sepsia intra-abdominal provocada por S. aureus, Escherichia coli,
Klebsiellas, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Streptococcus
pneumoniae
- Pneumonia por Stafilococus aureus
- Infecções cutâneas e de tecidos moles provocadas por S. aureus, E.
coli, Klebsiellas, espécies de Enterobacter.
- Endocardite bacteriana por Staphylococcus aureus
Deve ser restrito a infecções por enterobactérias resistentes às
cefalosporinas e outras espécies de enterobactérias, devido ao
desenvolvimento de resistência por parte da P. Aeruginosa.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico (cont.)
MEROPENEM:
Infecções causadas por microrganismos susceptíveis ao fármaco nas
seguintes localizações:
infecções do trato respiratório inferior,
infecções do trato urinário,
infecções intra-abdominais,
infecções ginecológicas,
infecções da pele e órgãos anexos
Meningite
Septicemia.
Principais classes de Antibacterianos
FOSFOMICINA
Análogo do ác. fosfoenolpirúvico – compete com a
piruviltransferase – bloqueio da síntese do ác. Murâmico –
bactericida.
Bactericida de largo espectro (Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis, Haemophylus spp, Enterobacter spp,
Salmonella spp, Shiguella spp, Serratia marcescens y Pseudomona
aeuriginosa)
Farmacocinética:
- Absorção oral e parentérica
- Amplamente distribuida nos tecidos e fluidos (LCR,
secreções, exsudados purulentos)
- Rapidamente excretada por via renal, não se acumulando
nos tecidos
Uso clínico: Infecções do trato urinário
Principais classes de Antibacterianos
FOSFOMICINA (VET)
-Absorção oral (bebida e ração) e parentérica
-Amplamente distribuida nos tecidos e fluidos (LCR, secreções,
exsudados purulentos)
-Rapidamente excretada por via renal, não se acumulando nos
tecidos (pode usar-se em animais de corte)
-Infecções do tracto urinário
Principais classes de Antibacterianos
CARBACEFENS (LORACARCEF):
MECANISMO DE AÇÃO
Nova classe de antibióticos sintéticos, tem sua origem na alteração
da forma estrutural do cefaclor, conferindo-lhe maior estabilidade
antibiótica.
USO CLÍNICO
Boa alternativa para o tratamento de infecções respiratórias altas e
baixas, sinusites, infecções de pele e anexos não complicadas, e
infecções não complicadas do trato urinário.
ESPECTRO DE ACÇÃO
Activo contra grande variedade de bactérias Gram + e Gram -
EFEITOS COLATERAIS
Pode causar efeitos colaterais leves e deve ser evitado em
pacientes com história de fenómenos alérgicos a outros beta-
lactâmicos.
Principais classes de Antibacterianos
NOCARDINAS A E G
Novo grupo de antibióticos beta-lactâmicos extraído de uma estirpe
de Nocárdia
A Nocardina A é a mais activa e possui actividade significativa
apenas contra bactérias Gram -.
Principais classes de Antibacterianos
Inibidores das β lactamases
Ácido clavulânico, Sulbactam e Tazobactam
Têm boa eficácia contra β lactamases plasmídicas mas fraca
actividade contra as β lactamases cromossómicas induzíveis pelas
Enterobacteriaceae.
1. Ácido clavulânico:
+ Amoxicilina – (via oral) restitui-lhe actividade sobre as estirpes
estafilocócicas, H. influenzae, E. coli e gonococos produtores de β
lactamases.
+ Ticarcilina – (via parentérica) O seu espectro passa a incluir
bacilos gram – aeróbios, o Stafilococus aureus e algumas espécies de
Bacteroides.
2. Sulbactam + Ampicilina
3. Tazobactam + Piperacilina
N
OH
O
O OH
OH
N
SH
O
O OH
N
N NO O
Clavulanic acid Tazobaktam
Principais classes de Antibacterianos
TETRACICLINAS
Antibióticos de largo espectro, obtidos a partir de culturas de
Streptomices.
a) As primeiras CLORTETRACICLINA, OXITETRACICLINA e
DEMECLOCICLINA foram derivadas das culturas.
b) Desenvolveram-se compostos sintéticos e semi-sintéticos como:
TETRACICLINA, METACICLINA, DOXICICLINA e MINOCICLINA.
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
Inibição da síntese proteica após penetração por transporte activo
- Bacteriostáticas
- Espectro de acção muito largo e inclui:
- Gram + e Gram -, Micoplasmas, Riquétsias, Cólera, Clamídeas,
Brucelas.
- Gonorreia
- Infecções do tracto urinário
- Acne
- Protozoários (amibas).
- A MINOCICLINA é activa também sobre Neisseria Meningitidis.
- Tratamento da doença de Lyme, causada pela Borrelia burgdorferi.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
São usualmente administradas “per os” e também por via
parentérica.
A absorção a nível intestinal é irregular e incompleta,
melhorando na ausência de alimentos. A doxiciclina e a minociclina
são bem absorvidas. As TETRAS formam quelatos com iões
metálicos (Ca2+, Mg2+, Fe3+, Al3+) não absorvíveis - a ingestão de
leite, certos anti-ácidos e preparados de ferro diminuem a sua
absorção.
O
HO
R2HN
O
N
OHOH O OH
R6HH
R5
Metn+
O
HO
R2HN
O
N
OH
O OOH
R6HH
R5
2 Metn+
- 2 H
O
OH
NHR2
O
N
OH
OOOH
R6
H HR5
Chelate: Chelos = Claw, Klo (greek)
Metn+Ca2+ (milk)
Fen+ (iron prep.)
Al3+ (antacida.)
Quelato
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética (cont.)
• Boa distribuição pelos vários compartimentos corporais e
atravessam a placenta até ao feto e são eliminadas no leite
materno. A minociclina é encontrada em elevadas concentrações
nas lágrimas e na saliva.
• A sua excreção dá-se principalmente por duas vias: bílis e rim
(filtração glomerular).
• A maior parte das TETRAS acumula-se se há insuficiência renal
e exacerbam-na.
• A doxiciclina é uma excepção, sendo excretada largamente
para o tracto gastro-intestinal.
• A minociclina é parcialmente metabolizada.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
1. Distúrbios gastro-intestinais, inicialmente por irritação directa,
podendo ocorrer supra-infecção.
2. Por serem quelantes do Ca2+, depositam-se nos ossos em
crescimento e nos dentes, modificando a cor do esmalte e por vezes
causam hipoplasia dental e deformações dos ossos. Não devem ser
dadas a crianças, mulheres grávidas ou em aleitação.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis (cont.)
3. Fototoxicidade, sobretudo com a demeclociclina.
4. Distúrbios vestibulares (náuseas e enjoos) com a minociclina,
sendo a frequência destas reacções relacionada com a dose.
Doses elevadas de TETRAS podem diminuir a síntese proteica na
maior parte das células e uma terapêutica prolongada pode dar
perturbações da medula óssea.
Principais classes de Antibacterianos
Resistência
- Basicamente a resistência é do tipo “proteína de resistência”, que
faz o transporte no sentido oposto das TETRAS.
Uso clínico
• 1ª escolha: riquétsias, micoplasmas e clamídeas
• 2ª escolha nas infecções com muitos microrganismos e são úteis
nas infecções mistas do tracto respiratório.
Principais classes de Antibacterianos
TETRACICLINAS (VET)
a) Absorção
- Por via oral cerca de 60-90% (clortetraciclina apenas 35%).
- Os catiões divalentes impedem a sua absorção – evitar a
ingestão de leite, anti-ácidos ou sais de ferro 3h antes e
depois da sua administração.
- A fermentação bacteriana normal de fibras vegetais em
herbívoros é inicialmente suprimida
Principais classes de Antibacterianos
b) Distribuição por todos os tecidos excepto SNC. A Doxiciclina,
mais lipossolúvel, penetra SNC, olho e próstata em concentrações
terapêuticas
c) O metabolismo é mínimo em animais domésticos. t ½ de 6-12h
d) Excreção principalmente renal, mas parte pelas fezes. A
Doxiciclina é a única cuja excreção pelas fezes é a sua principal via
de eliminação (75%)
Espectro de acção:
Gram +, Gram – aeróbios e anaeróbios, riquétsias, espiroquetas,
clamídeas, micoplasmas e alguns protozoários como Anaplasma e
Haemobartonella.
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos
1. Tetraciclina, Clortetraciclina e oxitetraciclina – tratamento local
e sistémico de infecções por bactérias, clamídias, riquétsias e
protozoários nos bovinos, ovinos, cavalos e suínos.
São também usados como aditivos alimentares e promotores de
crescimento em bovinos e suínos.
2. Doxiciclina e tetraciclina:
– Tratamento de infecções do tracto respiratório e urinário de cães
e gatos
- Terapia específica para infecções causadas por Borrelia (doença
de Lyme), Brucella, Haemobartonella e Ehrlichia.
Estes agentes também são eficazes no tratamento da psitacose em
aves.
Principais classes de Antibacterianos
Administração
1. Administradas por via oral ou I.V. a cada 8-12 h. Dosagens
orais devem ser evitadas em ruminantes adultos e com precaução em
cavalos.
2. Por I.M. deve-se usar soluções tamponadas para evitar dor e
irritação locais.
3. Infusões intramamárias rotineiramente no tratamento de
mastites em vacas, cabras e ovelhas
4. Bolos de oxitetraciclina intra-uterinos em vacas com endometrite
puerperal ou placenta retida
5. Administrada sistemicamente pode controlar a salmonelose em
humanos bem como a mosca tsé-tsé.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1.São potencialmente nefrotóxicas (excepto Doxiciclina), devendo
evitar-se em insuficientes renais. O uso com metoxiflurano (anestésico
geral) deve ser evitado – risco de insuficiência renal aguda.
2.Coloração da dentição definitiva em animais jovens – formação de
um complexo tetra-cálcio-fosfato
3. Supra-infecções com fungos ou bactérias resistentes no tracto G.
I. com administração prolongada com antibióticos de largo espectro,
como as tetraciclinas
4.Fototoxicidade e hepatotoxicidade são efeitos raros em animais
5.Doses terapêuticas por via oral podem alterar a microflora ruminal
de ruminantes adultos ou a microflora colónica em cavalos.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Tiamulina
Antibiótico diterpénico, derivado da pleuromutilina.
-Inibe a síntese protéica, ao nível da subunidade 50s do ribossoma
-Eficaz contra micoplasmas:
- Mycoplasma gallisepticum, M. sinoviae, M. meleagridis y M.
Hyoneumoniae.
- Activa contra:
- Treponema hyodisenteriae, Actinobacillus pleuroneumoniae,
Streptococcus suis, S. zooepidémicus, S. equi, espécies de
leptospira e E. coli, assim como contra outros aeróbios.
-Administração por via oral na ração
-Intervalo de segurança de 5 a 14 dias antes do abate.
Principais classes de Antibacterianos
CLORANFENICOL
Originalmente isolado de culturas de Streptomices, é obtido
presentemente por síntese.
Os seus sais são muito solúveis em água e quando
hidrolizados nos tecidos, libertam o cloranfenicol com uma
relativamente alta lipossolubilidade.
O2N
H
H
OH
NHOH
O
Cl
Cl
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
Inibe a síntese proteica por ligação à subunidade 50S, no
mesmo local que se liga a ERITROMICINA e a CLINDAMICINA,
podendo competir entre eles, diminuindo a eficácia.
Espectro de acção
Equivalente ao das TETRAS, incluindo gram +, gram - e
riquétsias.
É bacteriostático para a maioria dos microrganismos e
bactericida no Haemofilus Influenzae.
Principais classes de Antibacterianos
Resistência
- Pode ocorrer por mutação sendo os mutantes apenas um pouco
mais resistentes que os parentes e a resistência desenvolve-se
lentamente durante o tratamento.
- Plasmídeos R contendo múltiplas resistências ao cloranfenicol,
estreptomicina, TETRAS, etc., podem ser transferidos de uma
espécie para outra por transdução.
- A resistência consiste na produção pela bactéria de uma enzima
acetiltransferase para o cloranfenicol.
- Derivados do cloranfenicol em que o OH da cadeia lateral foi
substituído por um grupo fluor são insensíveis à acetilação,
mantendo actividade antibacteriana.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
Administrado “per os” é rápida e completamente absorvido e
atinge níveis plasmáticos máximos em 2 horas. Pode ser administrado
parentericamente.
Devido à sua elevada lipossolubilidade é largamente distribuído,
incluindo LCR, no qual a sua concentração pode igualar a do sangue.
Liga-se às proteínas 30-50%;
T ½ 1,5-3,5 h. Doses terapêuticas são encontradas no plasma após 6
horas de uma administração oral.
Cerca de 10% é eliminado intacto pela urina e o restante
inactivado no fígado, quer por conjugação quer por redução e
posterior eliminação renal.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
• Depressão da medula óssea !!!, mesmo com doses baixas em alguns
indivíduos.
• Perturbações da maturação do eritrócito !!!, por vezes associado
com algum grau de leucopenia e/ou trombocitopenia, ocorrem num
nº elevado de indivíduos com 2 semanas de tratamento ou mais.
Desaparecem com a cessação do tratamento.
• Em pequena proporção, a anemia aplástica pode ocorrer com uma
incidência de 1 para 30 000. Se a aplasia for severa é provável a
morte e a recuperação tem uma elevada incidência para leucemia.
• Com os novos derivados não ocorre aplasia da medula óssea.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis (cont.)
Não deve ser administrado a bebés devido à incapacidade
destes para metabolização e excreção do composto, podendo dar o
síndrome do “bebé cinzento”, com vómitos, diarreia, flacidez,
hipotermia e cor acinzentada, levando a uma mortalidade de 40%.
Podem ocorrer reacções de hiperssensibilidade assim como
perturbações gastro-intestinais e alterações da flora intestinal.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico
Deve ser guardado para infecções severas em que o risco da
doença é maior do que da toxicidade:
- Febre tifóide
- Meningite por Haemofilus influenzae, Bacteroides fragilis e
meningites em que a penicilina não pode ser usada.
- Infecções por anaeróbios, no caso de abcesso cerebral, devido à
sua lipofilia com níveis satisfatórios no LCR.
Usado topicamente no tratamento de infecções bacterianas:
- Conjuntivites (olho)
- Dermatites cutâneas.
Principais classes de Antibacterianos
CLORANFENICOL (VET)
a) Farmacocinética
1. Absorção boa por via oral
2. Distribuição – todos os tecidos, incluindo SNC e olho
3. Metabolização hepática, nos gatos cerca de 75% e nos cães de
90%
4. Excreção 1-1.5 h em cães e cavalos e de 4-5h em gatos
b) Espectro de acção – Largo espectro, eficaz contra a maioria das
bactérias anaeróbias
c) Usos terapêuticos – gatos, cães, cavalos e aves para infecções
locais ou sistémicas, incluindo infecções respiratórias, do SNC e
oculares, e infecções causadas por anaeróbios e Salmonella.
d) Administração – oral a cada 6-8h em cães, aves e cavalos e cada
12h em gatos
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1.Anemia
a) Anemia relacionada com a dose – pode ocorrer em animais e
humanos. O cloranfenicol impede a captação de ferro pelos
eritrócitos e abranda o seu ritmo de maturação na medula óssea
b) Anemia não relacionada com a dose – pode ocorrer em
humanos, rara mas resultando em anemia aplástica,
frequentemente fatal. Devido aos potenciais resíduos poderem
causar anemia aplástica em humanos, o uso de cloranfenicol foi
banido nos animais de corte.
Principais classes de Antibacterianos
Florfenicol
Contém modificações em relação ao cloranfenicol:
- Modificação do grupo nitro por um grupo metil-sulfonil que diminui o risco de aplasia medular;
- Troca de um grupo hidroxilo por um átomo de fluor, tornando o florfenicol insensível às cloranfenicol- acetil-transferases, enzimas de resistência bacteriana ao cloranfenicol
- Espectro: Corynebacterium pyogenes, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Salmonella sp., Listeria monocytogenes, Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Clostridium sp., Escherichia coli, Pasteurella hemolitica, Pasteurella multocida, Avibacterium sp. (antes Haemophillus sp) Mycoplasma sp.,Actinobacillus sp.
- Uso exclusivo em Medicina Veterinária, no tratamento de aves e porcos, na água de bebida e/ou na ração.
- Intervalo de segurança: aves – 5 dias; porcos – 8 dias.
Principais classes de Antibacterianos
AMINOGLICOSÍDEOS
Estrutura química, actividade antimicrobiana, características
farmacocinéticas e toxicidade muito semelhantes:
ESTREPTOMICINA, GENTAMICINA, AMICACINA, KANAMICINA,
TOBRAMICINA, NETILMICINA, PARAMOMICINA, NEOMICINA e
FRAMICETINA.
Principais classes de Antibacterianos
O
OHO
OO
HN
OHOHHO
NH
H2NNH
H2N
NH
HO
O
NH
HO
HOStreptomycin
N-Metylglucosamin
L-Streptose
Streptidin (sykloheksander.)
Principais classes de Antibacterianos
Neomycin
Streptomyces fradia (1949).
Maxitrol®, eyedrops
Less tox. than streptomycin
Tobramycin
Nebcina® Tobi®, Tobrex
Streptomyces tenebrarius.
Netilmicin
Netilyn® injek.
Semisynth from Sisomicin
(Micromonospora inyoensis)
O
OHO
OHO
O
OH
NH2
NH2
HO
O
HO
NH2
NH2
OH
O
OH
NH2
H2N
Neomycin C
HO
O
O
NH2
NH2
O
NH2
NHR
R'
O
OHHN
HO
R = R' = -CH3: Gentamicin C1R = CH3, R' = -H: Gentamicin C2R = R' = -H: Gentamicin C1a
HO
O
O
NH2
NH2
O
NH2
NH2
O
OHH2N
HO
HO
HO
Tobramycin
HO
O
O
NH2
N H
O
OHHN
HO
O
NH2
OH
R
R = -Et: Netilmicin(R = -H: Sisomicin)
Gentamicin
Garamycin®
From Micromonospora purpurea.
Principais classes de Antibacterianos
Mecanismo de acção
Ligam-se ao local não enzimático da sub-unidade 30S do
ribossoma, causando a leitura incorrecta do mRNA, produzindo
proteínas anormais - bactericida.
1. A captação do aminoglicosídeo pela bactéria requer um
transporte activo dependente de O2. Deste modo a captação é
inibida num ambiente anaeróbio e/ou acídico.
2. Os aminoglicosídeos são bactericidas, sendo potenciados por
agentes que interfiram com a síntese da parede celular.
Principais classes de Antibacterianos
Resistência
Variadas, sendo a mais importante aquela em que há produção
de enzimas que inactivam o composto e é transportada por
plasmídeos.
Há 9 ou mais enzimas inactivantes que se localizam na
membrana plasmática na região dos transportadores para os
compostos. Deste modo, o composto inactivado não é reconhecido pelo
transportador (a netilmicina e a amicacina não são inactivadas).
Outros mecanismos incluem dificuldades de penetração que
podem ser ultrapassadas pelas penicilinas; a ausência de ligação ao
ribossoma por mutação, o que altera a ligação à subunidade 30S.
Esta última afecta principalmente a estreptomicina e é rara.
Principais classes de Antibacterianos
Espectro de acção
São activos contra a maior parte das bactérias gram - e alguns
gram +. A estreptomicina, amikacina e a kanamicina são activas
sobre o Mycobacterium Tuberculosis. Rapidamente bactericidas e
tanto mais quanto mais elevada for a concentração. Possuem
efeito pós-antibiótico, que também depende da dose (eficácia da
toma diária única).
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. São policatiões altamente polares não absorvidos “per os”;
2. Rapidamente absorvidos por via intramuscular e subcutânea.
3. Também podem ser administrados por via I.M. e intratecal.
4. Possuem baixa ligação às proteínas plasmáticas (10%).
5. Não atravessam as células nem a barreira hemato-encefálica;
6. Não penetram o olho nem atingem concentrações elevadas nas
secreções e fluidos corporais.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética (cont.)
7. Atravessam a placenta.
8. Níveis tecidulares baixos, excepto no córtex renal.
9. Tempo de semi-vida de 2-3 horas.
10. Eliminação por filtração glomerular e 50-60% são
eliminados inalterados em 24 horas.
11.Se a função renal está alterada há acumulação com
aumento consequente dos efeitos tóxicos que são dose-
dependentes.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Ototoxicidade e nefrotoxicidade limitam o seu uso. A
ototoxicidade ocorre por dano progressivo e destruição das células
sensoriais no cócleo e no órgão vestibular (VIII par craneano).
Pode surgir vertigo, ataxia e perda de equilíbrio, assim como
distúrbios auditivos que podem levar à surdez.
Há maior incidência destes casos com a estreptomicina e
com a gentamicina, enquanto que com a kanamicina, neomicina e
amikacina é maior a incidência de surdez.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis (cont.)
A incidência quando há terapia de curto prazo é de 3% para a
amikacina, 2% para a gentamicina e de 1% para a kanamicina e
tobramicina. A incidência é muito mais elevada com terapias
prolongadas.
A nefrotoxicidade – destruição dos túbulos renais – pode
reverter com paragem do tratamento mas é agravada nos
insuficientes renais.
Uma reacção tóxica rara é a paralisia devido ao bloqueio
neuromuscular, usualmente só observado se associado a agentes que
induzam bloqueio neuromuscular por inibição da captação de Ca2+
necessário à libertação de acetilcolina na junção neuromuscular.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico
Usados largamente contra gram - aeróbios. Também se associam à
penicilina em infecções por estreptococos, pseudomonas e listéria.
1. A gentamicina é o aminoglicosídeo mais usado (Enterobactérias –
Pseudomonas aeruginosa)
2. A tobramicina e a netilmicina são semelhantes no efeito à
gentamicina e são menos tóxicas (>actividade anti-Pseudomonas)
3. A amikacina é um aminoglicosídeo semi-sintético resistente à maior
parte das enzimas eficaz contra várias enterobactérias resistentes
à gentamicina e tobramicina .
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico (cont.)
4. A neomicina e a framicetina são muito tóxicas para uso parentérico, reduzidas por isso infecções superficiais da pele, conjuntivite bacteriana ou então para reduzir a flora intestinal no pré-operatório.
5. A estreptomicina está reservada à tuberculose mas pode ser associada às TETRAS no tratamento da pelagra ou brucelose assim como nas infecções incomuns (Peste e tularemia)
ESPECTINOMICINA
Relacionada com os aminoglicosídeos em estrutura. O seu uso é feito na gonorreia em doentes alérgicos à penicilina ou em infecções causadas por gonococos resistentes à penicilina.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico (cont.)
Gentamicina e Amikacina – eficazes contra Pseudomonas,
Proteus, Estafilococus e Corynebacterium assim como
aeróbios Gram -.
Tobramicina – semelhante à Gentamicina mas com melhor
actividade antipseudomonas
Kanamicina – espectro de acção semelhante à Gentamicina mas
sem acção contra pseudomonas. Usada em tratamento de
infecções por Gram - da pele e de tecidos moles, tracto
respiratório e urinário.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética (VET)
1. Não são absorvidos a partir do tracto G.I.
2. Distribuem-se pelos fluidos extracelulares e transcelulares (líquidos
pleural e peritoneal)
a) Penetram mal no SNC e no olho
b) Tendem a acumular-se no córtex renal e no aparelho
auditivo, predispondo à toxicidade destes órgãos
3. Excreção – praticamente sem alteração na urina por filtração
glomerular
4. T ½ de 1-3 h na maioria das espécies
Espectro de acção:
Tratamento de Gram – aeróbios em todas as espécies
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (cont.)
3. Aminoglicosídeos de espectro alargado
a) Gentamicina e Amikacina – eficazes contra Pseudomonas, Proteus,
Estafilococus e Corynebacterium assim como aeróbios Gram -.
O banho dos ovos de perua em gentamicina diminui o nº de isolados de
Salmonella. Infusão intra-uterina na endometrite equina
a) Tobramicina – semelhante à Gentamicina mas com melhor actividade
antipseudomonas
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos (cont.)
3. Aminoglicosídeos de espectro alargado (cont.)
c) Kanamicina – espectro de acção semelhante à Gentamicina mas
sem acção contra pseudomonas.
- Usada em cães e gatos, para tratamento de infecções por
Gram - da pele e de tecidos moles, tracto respiratório e
urinário.
Administração
1. Infecções sistémicas – I.M. ou subcutânea, cada 8-12 h
2. Infecções entéricas – via oral, 1-2xs dia
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1. Ototoxicidade – lesão progressiva das células sensoriais
cocleares (surdez), das células vestibulares (ataxia) ou de ambas.
Visualiza-se facilmente no cão ou no gato, fazendo-os caminhar
sobre uma tábua estreita.
2. Nefrotoxicidade – lesão das membranas celulares das células
tubulares renais com perda das enzimas da bordadura em escova,
diminuição da absorção, proteinúria e diminuição do grau de
filtração glomerular. As doses devem ser ajustadas em animais com
função renal comprometida
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos (cont.)
3. Bloqueio neuromuscular – Efeito raro com aminoglicosídeos, e
é devido ao bloqueio pré-juncional da libertação de acetilcolina,
resultando em paralisia muscular e apneia
Resíduos alimentares
A neomicina não deve ser administrada por via sistémica em
animais de corte devido à persistência prolongada nos tecidos.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
LINCOSAMIDAS
(LINCOMICINA, CLINDAMICINA)
Obtida a partir de Streptomices, a lincomicina foi modificada
obtendo-se aquela que se usa actualmente – CLINDAMICINA.
Mecanismo de acção
Efeito semelhante ao cloranfenicol e eritromicina (Ligam-se à
sub-unidade 50S, inibindo a síntese proteica – bacteriostáticas)
O seu espectro de acção inclui gram + e mesmo estafilococos
resistentes à penicilina e bactérias gram – anaeróbicas
NH
R'R
O
SOH
HOOH
N
O
R= H, R'=Cl: Klindamycin
R=OH, R'=H: Linkomycin,
Principais classes de Antibacterianos
Klindamycin
Dalactin® Dalactin® Clindamycin®.
Semisynth from linkomycin
NH
R'R
O
SOH
HOOH
N
O
R= H, R'=Cl: Klindamycin
R=OH, R'=H: Linkomycin,
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Absorção oral de 50% para a Lincomicina e de 90% para a
Clindamicina
2. Boa distribuição com excelente penetração no osso e tecidos
moles, incluindo tendões. Atravessa a placenta mas não a barreira
hemato-encefálica
3. Ligação às proteínas plasmáticas de 90% e t ½ de 2,5 h.
4. Metabolismo hepático (60% para a Lincomicina e 90% para a
Clindamicina)
5. Excreção na urina, bile.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Perturbações gastrointestinais com uma incidência que varia de
2 a 20%:
- pode ocorrer um quadro de colite pseudomembranosa
Uso clínico
Organismos bacteróides (Bacteroides fragilis) e estafilococos
produtores de β lactamases ou meticilino-resistentes.
Principais classes de Antibacterianos
LINCOSAMIDAS (VET)
(LINCOMICINA, CLINDAMICINA)
Farmacocinética
1. Absorção oral de 50% para a Lincomicina e de 90% para a Clindamicina
2. Boa distribuição com excelente penetração no osso e tecidos moles, incluindo tendões. Os níveis no SNC são baixos excepto se há inflamação das meninges
3. Metabolismo hepático (60% para a Lincomicina e 90% para a Clindamicina)
4. Excreção na urina, bile e fezes. T ½ 3-5h em cães e gatos.
Espectro de acção – Aeróbios e anaeróbios Gram + , Toxoplasma e
Mycoplasma. A actividade antibacteriana da Clindamicina é superior à
Lincomicina, sobretudo em anaeróbios.
Principais classes de Antibacterianos
Usos terapêuticos
1. Lincomicina em suínos para controlar e tratar a disenteria suína assim como infecções por estafilococos, estreptococos e micoplasmas.
I.M. ou na água de beber nos suínos
2.Clindamicina em cães para tratar a doença periodontal, osteomielite, dermatites, e infecções dos tecidos moles profundas, causadas por Gram +. Usa-se para tratar a toxoplasmose em cães e gatos.
Por via oral ou I.M. em cães e gatos
Efeitos adversos
1. As lincosamidas estão contra-indicadas em cavalos, coelhos e cobaios por causar diarreia severa, muitas vezes fatal – alteração da flora intestinal
2. Efeitos laterais raros em cães, gatos e suínos, podendo ocorrer bloqueio neuromuscular em doses elevadas ou se forem administradas na presença de anestésicos gerais.
Principais classes de Antibacterianos
ESPECTINOMICINA, APRAMICINA
Relacionadas com os aminoglicosídeos.
Ligam-se à sub-unidade 30S, inibindo a síntese proteica –bacteriostáticas.
Má absorção oral, distribuem-se pelos fluidos extracelulares e são eliminadas inalteradas pelo rim.
Espectro de acção – Gram + aeróbios e Mycoplasma.
Preparações e Uso terapêutico
1. Espectinomicina usada em cães, gatos, cavalos, suínos e potros para tratamento da doença entérica e respiratória.
2. Apramicina usada em suínos e vitelos para o tratamento de doenças entéricas, especialmente colibaciloses.
Principais classes de Antibacterianos
Quinupristina/dalfopristina
- Antibióticos conhecidos como estreptograminas.
- A associação de quinupristina e dalfopristina dá um efeito
bacteriostático sinérgico, ao actuar de forma irreversível no ribosoma
bacteriano – subunidade 50s. A combinação é capaz de actuar tanto
sobre as fases iniciais como sobre as tardias da síntese protéica
bacteriana.
-Activa em organismos Gram-positivos, incluindo estafilococos
resistentes à meticilina e estreptococos resistentes a penicilina e
eritromicina. Também é activa em estirpes de Enterococcus faecium
resistentes à vancomicina, mas sem actividade no Enterococcus
faecalis. Pouco eficaz em microorganismos Gram-negativos e
anaerobios.
-infeccões produzidas por estirpes de Enterococcus faecium
resistentes à vancomicina constitui uma das indicações mais
características da quinupristina/dalfopristina.
Principais classes de Antibacterianos
ÁCIDO FUSÍDICO
Estreito espectro de acção. É um anti-bacteriano esteróide activo contra bactérias gram + mas antagoniza o efeito da penicilina contra estafilococos. Inibe a síntese proteica.
Farmacocinética
O fusidato de sódio é bem absorvido por via intestinal e bem distribuído nos tecidos. Não atravessa a barreira hemato-encefálica. Parte é excretado pela bílis e parte metabolizado.
Efeitos indesejáveis
Distúrbios gastro-intestinais comuns,
assim como erupções cutâneas.
Uso clínico
Estafilococos resistentes à penicilina, especialmente na osteomielite uma vez que este composto se acumula no osso. Deve associar-se a outro agente com acção estafilocócica.
CO2H
OCOMe
HHO
H
HHO
Stereoid
Principais classes de Antibacterianos
FLUOROQUINOLONAS
1. Inibidores da DNA girase (topoisomerase II), são bactericidas.
2. Sintetizadas a partir das quinolonas que por sua vez foram sintetizadas a partir do ácido nalidíxico.
1ª Geração - Quinolonas (espectro de acção menor):
- ácido oxínico
- Cinoxacina
2ª Geração - Fluoroquinolonas (largo espectro de acção):
- ciprofloxacina
- ofloxacina
- norfloxacina
- acrosoxacina e pefloxacina
3ª Geração – difluorquinolonas (> actividade contra anaeróbios e Gram +)
- Sparfloxacina
- Lomefloxacina
Principais classes de Antibacterianos
N N
CO2H
O
Parent comp.Nalidixic acid
Urinary tract infect. earliereffect on Gram-negative bacteria (ex. E. coli)
Moderne quinolones
N
O
CO2H
R
F
R
R
R
F increase activity
Essentialt
Preferably H
Must have aromatic ringcondenced with the pyridine
must be oxo
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
N
O
CO2H
R
F
R
R
R
N
CO2H
O
N
F
HN
N
CO2H
O
N
F
N O
N
CO2H
O
N
F
N O
Levofloxacin, 2x active
N
CO2H
O
N
F
HN
Sparfloxacin
N
CO2H
O
N
F
F F F
F
NH2
H2N
Trovafloxacin
Better effect on G+
(±)
Ciprofloxacina Ofloxacina
Principais classes de Antibacterianos
CIPROFLOXACINA
A mais usada, de largo espectro, eficaz contra gram + e
sobretudo gram -, enterobactérias, inclusivamente contra
microrganismos resistentes às penicilinas, cefalosporinas e
aminoglicosídicos.
1. Eficaz contra H. influenzae, a N. Gonorrhoeae produtora de
penicilinase, o Campylobacter e as pseudomonas.
2. Deve ser evitada em infecções por estafilococos resistentes à
meticilina.
3. Pouco eficaz contra microrganismos intracelulares e actividade
fraca em anaeróbicos
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
Administradas “per os” com boa absorção. Os anti-ácidos à
base de alumínio e magnésio interferem com a sua absorção.
Tempo de semi-vida:
- Ciprofloxacina – 3,3 horas
- Norfloxacina – 3,3 horas
- Oxofloxacina – 5 horas
- Perfloxacina – 10,5 horas
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética (cont.)
1. Concentram-se nos tecidos, em especial no rim, próstata e
pulmão.
2. Todas as quinolonas são concentradas em fagócitos.
3. A maioria não atravessa a barreira hemato-encefálica com
excepção da oxofloxacina e da perfloxacina que atingem 40-90%
das concentrações plasmáticas.
4. São parcialmente metabolizadas e excretadas por via renal
(parte inalterada).
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Pouco frequentes, desaparecendo com a suspensão do tratamento.
1. Distúrbios gastro-intestinais e erupções cutâneas.
2. Sintomas no SNC, como cefaleias, tonturas e com menor incidência convulsões (inibem a ligação do GABA ao seu receptor).
3. Fotossensibilidade e hiperssensibilidade e distúrbios renais.
4. Erosão das cartilagens. Contraindicação em crianças e grávidas!!
Uso clínico
Infecções das vias urinárias, infecções respiratórias e do
ouvido por P. Aeruginosa, osteomielite e em doentes alérgicos à
penicilina.
Principais classes de Antibacterianos
FLUOROQUINOLONAS (VET)
-(ENROFLOXACINA, CIPROFLOXACINA)
a) Farmacocinética
1. Absorção – rápida por via oral; os cães atingem picos plasmáticos 1 h após administração
2. Distribuição – difusa, incluindo SNC, osso e próstata.
T ½ de 3 h em cães e 4 h em gatos
3. Parcialmente metabolizado no fígado
4. Eliminação – renal e biliar
b) Espectro de acção – largo espectro, com resistência pelos anaeróbios
Principais classes de Antibacterianos
c) Preparações e usos terapêuticos
Enrofloxacina e a Ciprofloxacina são usadas nos tratamento de
infecções da pele, respiratórias e do tracto urinário (incluindo
prostatites) em cães e gatos
São muito solúveis em água sendo ideais para tratamento na água de
bebida.
d) Administração oral 2xs dia. A via I.M. é aceite em cães mas não
em gatos.
e) Efeitos adversos:
Erosão da cartilagem articular de cães jovens – a evitar nos
cachorros pequenos e médios até aos 8 meses e nos cachorros
grandes durante os 1ºs 18 meses. Contra-indicada nas fêmeas
gestantes.
Principais classes de Antibacterianos
Peptídeos
Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina
Glicopeptídeos que inibem a síntese da parede celular, sendo
bactericidas. São efectivos contra bactérias gram + incluindo os
estafilococos resistentes à meticilina.
Resistência
Não há resistência cruzada com outros microrganismos. Tem
efeito sinérgico com alguns antibacterianos aminoglicosídicos cujo
efeito não é bactericida em Gram +.
Principais classes de Antibacterianos
Vancomycin Teicoplanin
O
O O
Cl
Cl
OHHO
O
HO OH
OHO
O
NH2
HO
NHO
HN
NH
O
OHOHHO
O
HN
HO2C
OHN
NH
O
O
H2N
O HN
heptapeptide fragment
O
O O
Cl
ClO
O
HO OH
NHO
HN
NH
O
OHOHO
O
HN
HO2C
OHN
NH
O
O
NH2
heptapeptide fragment
HO NH
R
O
HO O
O
OHHOOH
OH
OHOHO
NH
OH
O
R:
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
Não é absorvida “per os”, e só se utiliza esta via quando se
pretende tratar infecções gastro-intestinais.
É administrada por I.V. e tem boa distribuição pelos fluidos e
pelo LCR se as meninges estiverem inflamadas.
A ligação às proteínas é de 10% e a sua eliminação é feita por
filtração glomerular o que pode dar acumulação se a função renal
estiver alterada.
T ½ de 6 horas.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Arrepios e febre assim como flebite no local de injecção.
Tem sido relatada ototoxicidade associada com níveis muito elevados
plasmáticos deste composto.
Algumas reacções de hiperssensibilidade – raras.
Uso clínico
Limitada à situação de colite pseudomembranosa e no
tratamento de infecções estafilocócicas resistentes à meticilina, ou
em doentes alérgicos às penicilinas e cefalosporinas.
- Activa contra Gram +, é um antibiótico potente para tratar
infecções com Estaficococos meticilino-resistentes dos ossos e
tecidos moles de cães e gatos.
Principais classes de Antibacterianos
Oxazolidones
Linesolid
Zyvoxid®
O N N
O
O
FNH
O
Reg. Norge 2002,
1. antibact. drug with new mechaanism of action in 35 years
Inhib. protein synthesis early
No cross resist.. G+ and some G-.
Resistant strains
ON
O
H N
'R
R
O
(S)-Konfig.
Essencial
R: H, CH3, OCH3, CHCl2
'R: H, F
CH3O, CH3SO, Aryl, Hetroaryl, Mettet Hetrosykel
ON
O
H N
N
PNU 177553 (Pharmacia&Upjohn)
F
S
SO
ON
O
OAZD 2563 (AstraZeneca)
F
NO
FNHO
O
OH
New drugs?
Principais classes de Antibacterianos
NHCHO
3'
NH3+
5'
CO2-
mRNA
50S
O-fMet
30S
AA-OO-AA-FMet
Protein
AA'-O
70S
Other
antibiotics
Principais classes de Antibacterianos
MACRÓLIDOS
a) “antigos” - ERITROMICINA, ESPIRAMICINA
b) “mais recentes” – ROXITROMICINA, CLARITROMICINA
c) Azálidos – AZITROMICINA
d) Cetólidos – ROQUITAMICINA, TELITROMICINA
Mecanismo de acção:
1. Inibição da síntese proteica por acção na translocação.
2. Pode ser bactericida ou bacteriostático, dependendo da
concentração e do tipo de microrganismo.
3. O local de ligação na fracção 50S do ribossoma é aparentemente
o mesmo que o cloranfenicol e clindamicina, podendo estes três
agentes competir entre si se administrados em conjunto
(antagonismo).
O
O
O
HOO
O
N
HO
Erytromycin
HO
HO
O
O
O
OH
O
O
O
HOO
O
N
O
HO
HO
O
O
O
OH
Erytromycin ethylsuksinatePro-drug (masks bad tast)
O
O
O
Ester hydrol. in vivo
Principais classes de Antibacterianos
A eritromicina e os novos macrólidos ganharam nova
importância terapêutica com o aumento da incidência das doenças
sexualmente transmitidas causadas por Chlamydia e de infecções do
tracto respiratório causadas pelo Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae, Kampylobacter e pelo género Legionella.
Espectro de acção
Semelhante à penicilina:
- gram + e espiroquetas mas não contra gram -, com excepção dos
gonococos e em menor extensão o Haemofilus Influenzae.
-Também os micoplasmas, legionela e algumas clamídeas são
susceptíveis.
Resistência
Mediada por plasmídeos em que há alteração do receptor da
ERITROMICINA no local de ligação.
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Administrada “per os” ou por via parentérica. É inactivada no suco
gástrico se não for administrada em comprimidos com revestimento
gastro-resistente.
2. É razoavelmente bem absorvida no intestino. A injecção
intramuscular pode causar dor e a administração por via endovenosa
pode causar tromboflebite local.
3. Difunde bem para os vários fluidos, incluindo fluido prostático e
placenta mas não atravessa a barreira hemato-encefálica. A ligação
às proteínas plasmáticas é de 70% ou mais e o seu tempo de semi-
vida de 90 min.
4. Está concentrada no fígado onde parte é inactivada e alguma
excretada, na forma activa pela bílis.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Raros. Pode causar hepatite colestática se administrada mais
de 14 dias na forma eritromicina estolato.
Hipersensibilidade com vermelhidões e febre podem ocorrer
assim com perturbações gastro-intestinais.
Principais classes de Antibacterianos
Uso clínico
Fármaco de 1ª escolha nas infecções com Corinebacteria e
algumas com clamídeas, micoplasmas e legionelas. Pode ser usada em
alternativa à penicilina em doentes com alergia a esta:
Principais classes de Antibacterianos
Klaritromycin
Azitromycin
Increased stabil., bioavai l.
More active G- less active G+
In N. 2002. Ketolide.
Telitromycin
Spiramycin
O
O
O
MeOO
O
N
HO
HO
HO
O
O
O
OHIncreased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisation
Increased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisation
O
N
O
HOO
O
N
HO
HO
HO
O
O
O
OH
O
O
O O
O
OOH
N
OO
HOHO
O
OHOH
O
R
R= H: Spiramycin I
R=COCH3: Spiramycin II
R=COCH2CH3: Spiramycin III
No ketone
Increased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisationImproved ribosome binding, less resistansIncreased ribosome affinity
O
O
N
O
O
N
NN
O
MeOO
O
O
N
HO
O
O
O
HOO
HO
HO
O
R
R'
H
Erythromycin
Increased stabil., bioavai lability,
less side effects
Somewhat more broad spectrum
Principais classes de Antibacterianos
CLARITROMICINA
Mais activa que a eritromicina sobre determinados agentes
patogénicos, mais bem tolerada.
1. Associada à rifampicina e ao etambutol é usada na
profilaxia, em doentes com SIDA, ou tratamento de infecções por
Mycobacterium avium complex (boa penetração intracelular);
2. Associada à amoxicilina ou ao metronidazol e a um inibidor
da bomba de protões é usada na irradicação do Helicobacter pylori.
Principais classes de Antibacterianos
AZITROMICINA
Propriedades fármacocinéticas únicas:
Estabilidade em meio ácido, boa disponibilidade e rápida absorção
oral;
atinge concentrações tecidulares elevadas após ser libertada pelas
células fagocíticas e tem semi-vida plasmática longa (semi-vida
tecidular média de 2-4 dias). É o macrólido com maior acumulação
intracelular.
Eliminação predominantemente intestinal (sem inconvenientes nos
insuficientes renais).
Administração muito cómoda:
Toma única diária e apenas durante 3-5 dias.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
ROQUITAMICINA
Cetólido derivado dos macrólidos com propriedades
farmacológicas similares.
Eficácia superior à eritromicina sobre a Chlamydia trachomatis,
Helicobacter pylori, Streptococus pneumoniae e Haemophilus
influenzae. É activa contra bactérias resistentes à eritromicina.
Uso clínico
Infecções por Mycoplasma pneumoniae, estreptococos e
estafilococos, acne e gastroenterite causada por estirpes de
Campylobacter.
Principais classes de Antibacterianos
Preparações e usos terapêuticos
1. Eritromicina
a) Alternativa à penicilina para tratamento de Gram + aeróbios e anaeróbios em cães, gatos e cavalos
b) Fármaco de escolha na enterite causada por Campyobacter jejuni em cães e potros e na pneumonia por Rhodococcus equi em potros
2. Tilosina
a) Usada em bovinos, ovinos e suínos no tratamento de infecções locais e sistémicas por micoplasmas, bactérias Gram + e alguns Gram – (Pasteurella, Haemophilus). Também é usado como promotor de crescimento nestas espécies.
b) Usada em cães e gatos para o tratamento da colite crónica
3. Tilmicosina – apenas usada no gado bovino para o tratamento da doença respiratória causada por Pasteurella.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos adversos
1. Eritromicina e a Tilosina têm poucos efeitos laterais:
a) Perturbações gastro-intestinais
b) Dor e irritação no local de injecção I.M.
c) Edema da mucosa rectal com prolapso anal em suínos
d) Diarreia severa se for administrada eritromicina por via oral a
ruminantes adultos ou se for administrada Tilosina por via oral ou
I.M. a cavalos adultos
2. A Tilomicosina causa toxicidade cardiovascular em todas as
espécies excepto no gado bovino
Principais classes de Antibacterianos
RIFAMPICINA
Inibe a DNA e a RNA polimerase – bactericida.
• Absorvida por via oral,
• é distribuída aos tecidos, com localização intracelular – infecções
intracelulares.
• Metabolizada no fígado
• e excretada primariamente na bílis. Os metabolitos coram de
vermelho a urina, fezes e saliva.
• Espectro de acção – Bactericida contra micobactérias e Gram +.
Uso terapêutico:
- Em combinação com a eritromicina no tratamento de Rhodococcus
equi em potros
- Hepatotoxicidade em animais com doença hepática prévia.
Principais classes de Antibacterianos
POLIMIXINAS
Isoladas do Bacillus Polimixa. Os agentes em uso são a
POLIMIXINA B e a COLISTINA (POLIMIXINA E).
Quimicamente são peptídeos básicos ligados a cadeias de
ácidos gordos, tendo por isso propriedades detergentes.
Mecanismo de acção
Interacção com os fosfolípidos da membrana celular e
desorganização da sua estrutura. São selectivos contra bacilos gram
-, especialmente pseudomonas e organismos coliformes. São potentes
bactericidas e a resistência a eles é rara.
Principais classes de Antibacterianos
Principais classes de Antibacterianos
HN CO
CH
NH
CH2CH2NH2
CO
HC
CH2
H N
CH2
NH
CO
CH
NH
CHOHCH3
C O
CH
NH
H2NH2CH2C
CO
CHH2NH2CH2C
NH
OC
CH(H3C)2HCH2C
NH
CO
CHR-H2C
O C C
H
CH2CH2NH2
N H
C O
CH
CHOHCH3
N H
C O
C H
N H
O C
CH2CH2NH2
C H2
C H2
C H2
C H2
C H
CH2CH3
CH3
R=-CH(CH3)2: Colisin A / Polymyxin E1R=Ph: Polymyxin B1
Colistin (Polymyxin E1)
Polymixin B
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
1. Não são absorvidas “per os”, sendo apenas administradas por esta
via quando se pretende tratar infecções gastro-intestinais assim
como infecções tópicas.
2. A injecção I.M. é dolorosa, devendo ser evitada.
3. O sulfato de polimixina B pode ser dado em infusão endovenosa
lenta ou no caso de meningite por pseudomonas, por injecção
intratecal.
Principais classes de Antibacterianos
Efeitos indesejáveis
Graves – neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Reacções de hipersensibilidade são raras.
Uso clínico
Muito limitado, pela sua toxicidade, a infecções graves por
pseudomonas e organismos gram – resistentes aos outros anti-
bacterianos. São usados sistemicamente, associados ao trimetoprim e
topicamente com a neomicina ou bacitracina, no tratamento do ouvido,
olho ou pele
Principais classes de Antibacterianos
POLIMIXINA B (VET)
Uso terapêutico:
a. Usada no tratamento tópico de infecções com Gram – na pele,
olhos e orelhas em todas as espécies.
b. Administrada por via oral a bovinos e suínos para tratamento
de infecções entéricas por Gram –.
Não produz toxicidade sistémica se for administrada por via tópica ou
entérica.
Principais classes de Antibacterianos
BACITRACINA e GRAMICIDINA
Isolada do Bacillus subtilis. Polipeptídeo com espectro
semelhante à penicilina, sendo activa contra gram +, incluindo os
produtores de -lactamases. Actua sobre a parede bacteriana e é
menos susceptível de produzir resistências do que a penicilina, bem
como a resistência cruzada ser rara.
Bacitracin
Isol. Baccilus subtilis.
Mixt of struct
(Bacitracin A, A1, B, C, D, E, F1, F2, F3 and G)
Bacitracin A main comp. Bacimycin.
Mainly G+.
Inhib. Synth. mukopeptide in cell wall.
Requires Zn2+ for activity
His
D-Phe
Ile
N H
HN
N H
HN
NH
HN
4Lys
O
Asp
D-Asp
OHN
NH2
O
HO2C
O NH
N
O
HN
O
O
NH2
Orn
O
O
NHO
Ile
NHHO2C
D-Glu
H N
O
LeuO
N
S
NH2
Cys / Ile
O
HO NH2
Cys
NH2
SH
O
OH
Ile
Principais classes de Antibacterianos
Farmacocinética
Lentamente absorvido “per os”, pele e mucosas.
Uso clínico
É fortemente nefrotóxica, estando limitado o seu uso tópico na
boca, nariz, olho e pele, causando menos reacções de
hipersensibilidade que a penicilina.
Como terapêutica de recurso na diarreia por Clostridium
difficile quando não se pode usar vancomicina
Principais classes de Antibacterianos
NITROIMIDAZÓIS – METRONIDAZOL
(Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol – mais recentes)
- Captado activamente por bactérias anaeróbias e protozoários (tricomonicida), inactivando o seu DNA – bactericida.
- Absorção oral, boa distribuição, incluindo o SNC, parcialmente metabolizada no fígado e eliminada parcialmente inalterado na urina e nas fezes.
-Actua exclusivamente sobre microorganismos em meio anaeróbio
-Em meio anaeróbio o metronidazol ao ser absorvido pela bactéria metaboliza-se (metabolitos tóxicos para a bactéria) no seu interior, criando um gradiente de concentração que favorece a penetração de mais composto.
Principais classes de Antibacterianos
NITROIMIDAZÓIS – METRONIDAZOL (cont.)
Espectro de acção
Bactericida contra a maioria dos anaeróbios obrigatórios
(Bacteroides, Clostridium e alguns Estreptococus) e activo contra
protozoários, incluindo Giardíases, amebíases e Tricomoníases.
Uso terapêutico
Infecções graves por bactérias anaeróbias: Abcessos
cerebrais com Bacteroides fragillis; em associação com compostos
de Bismuto e Tetraciclinas na irradicação do Helicobacterium Pillori.
Principais classes de Antibacterianos
METRONIDAZOL (VET)
Uso terapêutico
Cães, gatos e cavalos para tratar infecções graves por anaeróbios, especialmente pélvicas, genito-urinárias e respiratórias além de abcessos cerebrais.
Efeitos adversos causados por doses elevadas ou tratamentos prolongados, causando neurotoxicidade (nistagmo, ataxia, convulsões)
Principais classes de Antibacterianos
NITROFURANTOÍNA
Composto sintético activo contra gram + e gram -. O
desenvolvimento de resistência é raro e não há resistência cruzada.
O seu mecanismo não é conhecido mas é mais activo com a urina
ácida.
Administrado “per os” é rápida e totalmente absorvida e
rapidamente excretada pelo rim, quer por filtração quer por
secreção. Deste modo, atinge concentrações eficazes na urina mas
não no plasma. Com insuficiência renal, níveis plasmáticos tóxicos
podem ser atingidos.
Efeitos indesejáveis
Perturbações gastro-intestinais muito comuns e reacções de
hipersensibilidade, envolvendo pele e medula óssea, podem ocorrer
(leucemia). Também se registaram hepatotoxicidade e neuropatia
periférica.
Uso clínico
Restrito a infecções do tracto urinário
Principais classes de Antibacterianos
NITROFURANTOÍNA, NITROFURAZONA, FURAZOLIDONA (VET)
Inibem a sintese de proteínas e de carbohidratos – bacteriostáticos.
Concentram-se rapidamente e em concentrações elevadas no rim.
1. Nitrofurantoína e furazolidona, usada no tratamento de infecções urinárias em cães e gatos – eficaz em pH ácido
2. Nitrofurazona usada topicamente em unguentos, pós e para as camas de todas as espécies
Efeitos adversos
1. Náuseas, vómitos e diarreia em cães e gatos após administração oral
2. Contra-indicados em animais de corte por ter sido demonstrado efeito carcinogénico em animais de laboratório.
Principais classes de Antibacterianos
ÁCIDO NALIDÍXICO
1. Composto sintético activo contra gram – do tracto urinário.
2. Inibe a síntese do DNA e também baixa o pH da urina.
3. Resistência por mutantes pode ocorrer rapidamente durante o tratamento, mas a resistência não é transmissível.
Farmacocinética
Bem absorvido “per os”, parcialmente metabolizado e eliminado na urina parcialmente intacto. T ½ 8 horas.
Efeitos indesejáveis
Perturbações gastro-intestinais e reacções alérgicas da pele, por
vezes associadas a fotossensibilidade. Também foram observados
efeitos no SNC com alucinações e perturbações visuais.
Uso clínico
Tratamento de infecções urinárias por organismos coliformes.
CINOXACINA
Relacionada com o ácido nalidíxico e com usos semelhantes.
Principais classes de Antibacterianos
MUPIROCINA
Produzido pela Pseudomonas fluorescens.
Liga-se à sintetase do RNAt da isoleucina – inibe a síntese
bacteriana.
Uso terapêutico
Topicamente no tratamento de infecções cutâneas primárias e
secundárias (eliminação de estafilococos meticilino-resistentes).
Principais classes de Antibacterianos