437. Immunopatogenesis Lupus Eritematosus Sistemik

7/25/2019 437. Immunopatogenesis Lupus Eritematosus Sistemik

1/16


2/16


3/16

3332

LUPUS ERITEMATOSUS DAN SINDROM ANTIBODI ANTIFOSFOLIPID

risiko

tinggi

berkembang menjadi

SLE.

Selain

itu SLE

berhubungan dengan

pewarisan

defisiensi

C1q, C1rls

dan C2.

Penurunan

aktivitas

komplemen meningkatkan

kepekaan

terhadap

penyakit

oleh

karena berkurangnya

kemampuan

netralisasi

dan

pembersihan,

baik

terhadap

antigen

diri

sendiri

(self

antigen)

maupun antigen

asing.

Jika

beban antigen melebihi

kapasitas

pembersihan

dari

sistem

imun,

maka

autoimunitas mungkin terjadi.

Selain

itu

banyak

gen

non-MHC

polimorfik

yang

dilaporkan

berhubungan

dengan SLE,

termasuk

gen

yang

mengkode

mannose

binding

protein

(MBP),

TNF-q,

reseptor sel

I

interleukin 6

(lL-6),CR1,

imunoglobulin Gm

dam Km allotypes, FcyRlllA dan

heat shock

protein

70

(HSP

70).

Penemuan daerah kromosom

yang multipel (multiple

chromosome

regions) sebagai risiko berkembangnya

SLE,

mendukung

pendapat bahwa

SLE

merupakan

penyakit

poligenik. Gen-gen

yang

terlibat dalam

perkembangan

SLE manusia

dirangkum

pada

tabel

1.

Tabelr,l.

:Gen,,ge[,,y4ng'lerlibat,D-alam'Perl(em

ba

ngan

SLE Manusia

Gen-gen HLA

DR2, DR3

(risiko

relatif 2-5)

DR2,

DR3,

DR7, DQw1, DQw2, DQA1,

DQB1, B8

(anti-Ro)

DR3, DR8,

DRw12

(anti-La)

DR3,

DQw2, DQA1,

DQB1,

BB

(anti-Ro

dan

anti-La)

DR2, DR3, DR7,

DQB1

(anti-DNA)

DRz,

DR4,

DQws,

DQw8, DQA1, DQBl

(anti-U1

ribonuclear

protein)

DRz, DR4, DR7,

DQw6, 861

(anti-Sm)

DR4 DR7,

DQ6,

DQ7, DQw7, DQw8, DQwg

(antikardiolipin

,

atau lupus antikoagulan)

Complement

genes

(C2,

C4,

C1q)

Gen-gen

non-HLA

Mannose binding

lectin

polymorphisms

Tumour necrosis

foctor

a

T cell receptor

lnterleukin

6

cR1

lmmunoglobulin

Gm

dan

Km

FcgRllA

(lgG

Fc

receptor)

FcgRlllA

(lgG

Fc receptor)

PARP

(poly-ADP

ribose

polymerose)

Heat

shock

protein

70

(HSP

70)

Humhr

3005

HIA

=

humon

leucocyte

ontigen; Sm

=

Smifh ontigen;

CR1

=

complement receptor

1

FAKTOR

HORMONAT

Hormon

Seks

SLE

adalah penyakit yang

lebih

banyak

menyerang

perempuan

menjadi kurang

nyata

diluar rentang

usia

produktif.

Selain

itu

penderita sindrom

Klinefelter's

dengan

karakteristik

hypergonadotrophic

hypogonodism,

cenderung

akan berkembang

menjadi SLE. Hal

ini

menunjukkan

adanya

peran

hormon

sex endogen

dalam

predisposisi

penyakit.

Metabolisme

estrogen

yang

abnormal

telah

ditunjukkan

pada

kedua

jenis

kelamin,

dimana

peningkatan

hidroksilasi

16q

dari

estrone

mengakibatkan

peningkatan

yang

bermakna

konsentrasi 16q hidroksiestron.

Metabolit

16c lebih

kuat dan

merupakan

feminising

estrogen.

Perempuan

dengan SLE

juga

mempunyai

konsentrasi

androgen

plasma

yang

rendah,

termasuk

testosteron,

dehidrotestosteron, dehidroepiandrosteron

(DHEA) dan

dehidroepiandrosteron

sulfat

(DHEAS).

Abnormalitas

ini

mungkin disebabkan

oleh

peningkatan

oksidasi testosteron

pada

C-17 atau

peningkatan

aktivitas aromatase

jaringan-

Konsentrasi

androgen

berkorelasi

negatif dengan aktivitas

penyakit.

Konsentrasi

testosteron

plasma

yang

rendah

dan

meningkatnya

konsenlrasi luteinising hormone

(LH)

ditemukan

pada

beberapa

penderita

SLE laki-laki.

Jadi

estrogen

yang

berlebihan dengan aktivitas

hormon

androgen

yang

tidak

adekuat

pada

laki-laki maupun

perempuan,

mungkin bertanggungjawab

terhadap

perubahan

respon imun.

Konsentrasi

progesteron

didapatkan lebih rendah pada penderita

SLE

perempuan

dibandingkan dengan

kontrol sehat.

Pada

konsentrasi

fisiologis

maupun

suprafisiologis,

estrogen

memfasilitasi

respon

imun

humoral

dengan

meningkatkan

proliferasi

sel

B

dan

produksi

antibodi-

Sebaliknya estrogen

dosis

tinggi

menghambat

respons

sel

T,

seperti

proliferasi

dan

produksi

lL-2,

Estrogen

juga

meningkatkan

kadar calcineurin

mRNA

dan

menambah

ekspresi CD40

ligand

(CD40L)

permukaan

sel

pada

kultur

sel T

dari

penderita

SLE. Efek ini

mengindikasikan

bahwa

sel

T

lupus lebih sensitif terhadap

estrogen.

Selain itu

estrogen

diduga

memperburuk

SLE

dengan

memperpanjang hidup

sel-sel

autoimun,

meningkatkan

produksi

sitokin

sel

T helper tipe 2

(Th2)

dan menstimulasi

produksi

autoantibodi

oleh sel

B.

Penghambatan

respons

Th1

dan

penambahan

ekspresi CD40L

pada

sel

T

lupus,

secara

tidak

langsung meningkatkan

respon Th2

dan

selanjutnya

akan

mengakibatkan

hiperaktivitas sel

B.

Efek

androgen

terhadap

fungsi

limfosit

tidak

begitu

banyak

diteliti.

Testosteron

menurunkan

produksi

imunoglobulin

sel-sel darah

mononuklear

perife6

baik

pada

subyek sehat

maupun

penderita

SLE. DHEA

meningkatan

respon

imun

Th1

dan

menghambat

respons

Th2

baik

pada

manusia

maupun tikus.

Efek

yang bertentangan

dari

estrogen

dan androgen

pada

sistem

imun

dan

juga

ketidakseimbangan aktivitas estrogenik dan androgenik

kelainan


4/16


5/16

3334

TUPUS ERITEMATOSUS

DAN

SINDROM

ANTIBODI

ANTIFOSFOLIPID

Leptin?

Jaringan adipose

perilimfonodus

.+=

: dr;ruJ1

ol^

s

I*

_-

j

;.+Hro,

***ffi*

MonosiV

makrofag

Gambar 1. Peran leptin

pada

autoimunitas

(dimodifikasi

dari La

Cava &

Matarese,

2004)

rendah bila dibandingkan dengan

penderita

SLE

yang

tidak

mendapat imuno-supresan.

Pada

penelitian

eksperimental

didapatkan bahwa AM meningkatkan

konsentrasi

cAMP

(cyclic

odenosine monophsphafe)

pada

kultur sel

mesangial

tikus

yang

mampu menekan

proliferasi

sel

mesangial

glomerular

melalui negative cross-folk sehingga

menghambat mitogenesis

sel mesangial

glomerular. AM

diduga berperanan dalam

menekan

aktivitas dari

nefritis

lupus.sl Peranan AM dalam imunopatogenesis SLE

tampak

pada

gambar

2.

Gambar

2.

Hipotesis

tentang

peran

adrenomedullin

pada

DISFUNGSI IMUN

Autoantibodi

Gangguan imunologis

utama

pada penderita

SLE adalah

produksi

autoantibodi.

Antibodi

ini ditujukan

kepada seff

molecules

yang

terdapat

pada

nukleus, sitoplasma,

per-

mukaan

sel,

dan

juga

terhadap molekulterlarut seperti

lgG

dan faktor

koagulasi.

Antibodi

antinuklear

(ANA)

adalah

antibodi

yang paling

banyak

ditemukan

pada penderita

SLE

(lebih

dari 95o/o).

Anti-double

stranded

DNA

(anti

ds-

DNA)

dan anti-Sm antibodi

merupakan

antibodi

yang

spesifik

untuk SLE,

sehingga

dimasukkan dalam kriteria

klasifikasi dari

SLE.52Antigen Sm

merupakan suatu small

nuclear ribonucleoprofein

(snRNP),

terdiri dari rangkaian

uridine

yang

kaya molekul RNA, berikatan dengan

kelompok

protein

inti

dan

protein

lain

yang

berhubungan

dengan

RNA. Anti-Sm

antibodi

berikatan

dengan

protein

inti snRNP,

sedangkan antibodi

anti-DNA

berikatan

dengan

conserved

nucleic ocid

determinantyang

tersebar

luar dalm

DNA. Titer antibodi anti-DNA sering kali berubah

sesuai

dengan

waktu dan aktivitas

penyakit,

sedangakan

titer

antibodi anti-Sm

biasanya konstan.

Antibodi anti-

DNA

pada

umumnya

berhubungan dengan adanya

glomerulonefritis,

walaupun korelasi antara antibodi

anti-DNA

dengan

nefritis

lupus tidaklah sempurna karena

beberapa

penderita

dengan

nefritis lupus

yang

aktif tidak

ditemukan

antibodi

anti-DNA,

sedangkan

beberapa

penderita

dengan titer antibodi

anti-DNA

yang

menetap

tinggi,

tidak

menunjukkan

adanya

keterlibatan

ginjal.

Keterlibatan

antibodi

anti-DNA

pada

nefritis

lupus

didukung

oleh

adanya

bukti-bukti:

1. Observasi klinis

pada

sebagian

besar

pasien

menunjukkan

bahwa

nefritis

TNF

cr,,

IL-l, IFNy

Deposisi kompleks imun

pada paru-paru, ginjal,

pembuluh

darah, dll

Makrofag, limfosi

endotelium

Sel

glomerular

dan mesangial

ginjal

Proliferasi dan

mitosis

sel

glomerular

dan mesangial


6/16


7/16

3336

LUPUS

ERITEMATOSUS

DAN

SINDROM

ANTIBODI

ANTIFOSFOTIPID

Autoantibodi

Antinuklear

antibodi

Anti-Ro

antibodi

Anti-La

antibodi

Antifosfolipid

antibodi

Anti-dsDNA

antibodi

Anti-Sm

antibodi

Anti-nuklear

ribonukleoprotein

antibodi

*

Nilai

plus-minus

adalah

rerata

+

simpang baku

lnterval

antara

hasil

tes

positif

dan diagnosis

(tahun)

3,01 t 0,25

3,68

r

0,34

3,61

r

0,38

2,94

t O,5o

2,24

t

0t,31

1,47

t 0,34

0,88

r

0,32

lnterval

antara

tes

positif

dan

timbulnya

gejala

(tahun)

2,25 t

0,27

2,97

t O,3g

2,83 r

0,43

2,29 t

0,56

1,24

t

0,31

0,47

0,44

O,2O t

0,47

Untuk menstimulasi

sel T,

dibutuhkan

molekul

tambahan

(costimulatory

molecule)

seperti

CD40-CD40L

dan

87-

CD28

untuk mengaktivasi

signal kedua.

Molekul

cytotoxic

T-lymphocyte-ossocioted protein

4

(CTLA-4)

dapat

menghalangi interaksi

antara CD28

dengan

87 sehingga

dapat menghambat

respons

imun

(Gambar

4).

Sel T

yang

teraktivasi

mengeluarkan

sitokin

seperti

TNF-c, lL-10

dan

interferon-y, yang

akan

menstimulasi

sel

B

memproduksi

autoantibodi

patogenik.

(Gambar

5).

$&se#afr

Gambar

3.

Fase perkembangan

autoimunitas

patogenik

pada

SLE.

Ganguan Respons

lmun

SLE ditandai

oleh

banyaknya gangguan

dalam

sistem

imun yang

meliputi

sel

B,

sel

T, dan turunan

dari

sel-sel

monositik, yang

mengakibatkan

aktivasi

sel

B

poliklonal,

peningkatan

jumlah

sel

yang

memproduksi

antibodi,

hipergamaglobulinemia,

produksi

autoantibodi

dan

pembentukan

kompleks

imun.

Bantuan

sel T

yang

berlebihan

dan tidak

terkontrol

terhadap

diferensiasi

dan

aktivasi sel

B

pembentuk autoantibodi adalah

hasil

akhir

darijalur ini.Aktivasi

sel T

dan

sel B

memerlukan

stimulasi

gen

yang

spesifik.

Bahan kimia yang

iritatif

seperti

pristine,

DNA

bakteri,

dan fosfolipid

dinding

sel,

serta antigen

virus

dapat

menginduksi

antibodi

anti-DNA

pada

tikus.

Selain itu self

ontigen

seperti kompleks

protein-DNA

dan

protein-RNA

dapat

menginduksi

produksi

autoantibodi.

Antigen

dari luar

(environmentol

ontigen) dan

se/f

antigen

ditangkap

oleh antigen presenting

cel/

(APC)

profesional

atau terikat

pada

permukaan

sel B

sehinggga

menginduksi produksi

antibodi. APC

profesional

dan

sel

B

akan

memproses

antigen menjadi

peptida

untuk

dipresentasikan kepermukaan

sel melalui molekul

HLA

(Humon

Leukocyte

Antrgen).

Peptida yang

dipresentasikan

Gambar 4.

lnteraksi

antara

sel T

dengan

Antigen-Presenting

Cell

(APC).

bkffi",n*

i

fi{}ai

i;,

;

:ie t*,ad,T

.'i::

.:,...1:

:

t

k**tr*t4*i-16

a,",:**;'

*:,

.

'',"'

##"ii.i


8/16


9/16

3338

LUPUS ERITEMATOSUS DAN

SINDROM ANTIBODI ANTIFOSFOLIPID

tL-2

Sitokln

tL- 1

tL-1 2

TGF-p

IFN-q

IFN-y

rL-1

5

tL-1 6

lL-1 8

tL-23/tL-17

TNF.q

i.d. iliirB,ti.-.q,i,

tL-4

lL-6

tL- 10

BAFF/APRIL Konsentrasi

BAFF

pada

serum

penderita

SLE berkorelasi

dengan

peningkatan

konsentrasi

antibodi

autoreaktif.

Terdapat

peningkatan

konsentrasi

BAFF

dan

APRIL

pada

cairan serebrospinal

penderita

SLE dengan keterlibatan

susunan

saraf

pusat

dan konsentrasi

APRIL

pada

cairan serebrospinal

meningkat secara bermakna

pada penderita

N PSLE

(Neuro psych

iatric

Lu

p

u

s).

BAFF

=

B-cell-octivating

foctor,

APRIL

=

o

proliferotion-inducing

ligand


10/16


11/16

3340

LUPUS ERITEMATOSUS

DAN

SINDROM

ANTIBODI

ANTIFOSFOTIPID

Peran apoptosis

dalam

perkembangan

SLE

didukung

oleh

beberapa

model tikus dengan

fungsi abnormal

dari

faktor

yang

terlibat dalam

apoptosis.

I

nterferensi ekspresi

Fas

(lpr),

FasL

(gld),

BcIZ/Bim,

programmed

cell

death

1,

fosfatase dan

tensin

homolog,

stimulator

limfosit B'dan

TACI meni m bu

lkan

akumu

lasi sel/gelembun

g/kromati

n

apoptosis sehingga

mengakibatkan

gangguan

toleransi,

yang

akhirnya

terbentuk antibodi

anti-nuklear dan

lupus-

like

g

Io m e r u lo n e

p

h ritis.

Selama

proses

apoptosis,

protein,

DNA

dan RNA

akan

dipecah oleh

protease,

caspase

dan endonuklease.

Autoantigen

nuklear

(kromatin)

yang

merupakan

target

untuk

SLE,

membentuk

cluster dalam

blebs

pada

permukaan sel

apoptosis.

Dalam keadaan

normal,

sel-

sel apoptosis

dan

blebs

akan

segera dibersihkan

oleh

fagosit,

sebelum sempat

mengeluarkan

modified

content.

Pada

SLE,

proses

apoptosis dan/atau

pembersihan

material apoptosis terganggu. Apoptosis

menginduksi

modified nuklear autoantigen

yang

akan

merangsang

sistem

imun

dan dikenali

sebagai antigen

non-self

yang

mampu

mencetuskan

signal

yang

berbahaya.

Sel

dendritik

khususnya

plasmasitoid

dendritik

sel

(pDC)

memberikan

respon terhadap

asam

nukleat

yang mengandung

imun

kompleks dengan

memproduksi

IFN-q,

yang

merupakan

mediator

kunci

dalam

patogenesis

SLE.

Myeloid dendritik

sel memainkan

peran penting

dalam

memelihara

keseimbangan

antara imunitas

dan

toleransi,

serta

dapat

diaktivasi

oleh

modified

autoantigen.

Proses

ini

Akhirnya

menghasilkan

respon imunogenik

dan

pembentukan

autoantibodi

terhadap

modified

(nuklear)

autoantigen

(Gambar

6).

Hal

yang penting

adalah apoptosis

yang

memicu

antigen

modifikasi

(apoptosis-induced

modificotion

of

autoantigen)

telah dilaporkan

pada

beberapa

penyakit

autoimun

seperti

SLE dan

RA. Penelitian terbaru

memperlihatkan

bahwa

opoptosis

yang memicu

asetilasi

histon

(opopfosis-induced

histone ocetylofion) merupakan

target

dari autoantibodi

pada

penderita

SLE

dan

lupus

rnice.

Asetilasi

histon

bersifat

patogenik

pada

lupus-prone

mice, dan

hiperasetilasi

nukleosom dapat

mematurasi

sel

dendritik

yang

mengakibatkan aktivasi

sel

T,

selain

itu

blebs

apoptotik

juga

dapat

mematurasi sel dendritik.

Selain

adanya apoptosis

yang

menyimpang,

gangguan

pembersihan

sel-sel apoptosis dan debrisjuga

mengakibatkan

akumulasi sel-sel

apoptosis.

Gangguan

pembersihan

sel-sel

apoptosis

oleh sel fagosit ditemukan

baik

pada penderita

SLE maupun

pada

lupus

mice.

Akumulasi

debris apoptosis ditemukan

pada

germinal

centre

(GC)

penderita

SLE.

Pada

limfonodi

yang

normal

nukleus apoptosis

hanya

ditemukan

pada

bagian

dalam

Penurunan

pembersihan

sel

*

,*

r*

8_

3

,*'*\

Deregulasi

*

d*t

\r

*

\}

dP

t

ib

{b

v

*

*

#

t[

*g

*

\

?^

TE}*

TF

I

nukleosom/antinukleosom

|

*

.6'

4

rL

s_

#

.lqqdddt:

ff.


12/16


13/16

3342

LUPUS ERITEMATOSUS

DAN

SINDROM

ANTIBODI

ANTIFOSFOTIPID

Jenis

kelamin

dan

hormon

seks

Gangguan

mekanisme

pembersihan

Hilangnya

aktivitas

supresor

dan kontrol idiotip

Gambar 7.

lmunopatogenesis

SLE

kompleks

imun, merupakan

konstributor

yang

penting

dalam

perkembangan

penyakit.

Hilangnya toleransi

imun,

meningkatnya

beban

antigenik,

bantuan

sel T

yang

berlebihan,

gangguan

supresi

sel

B

dan peralihan respons

imun

dari

Th1

ke

Th2

menyebabkan

ketidakseimbangan

sitokin

pro-

dan

anti-inflamasi,

hiperaktivitas

sel

B

dan

produksi

autoantibodi

patogenik.

Faktor lingkungan

tertentu

mungkin diperlukan

sebagai

pencetus

timbulnya

penyakit.

Pengetahuan

terhadap imunopatogenesis SLE

sangat diperlukan agar bisa

memberikan

penatalaksanaan

secara maksimal.

REFERENSI

1.

Pathak

S, Mohan

C.

Cellular

and

molecular

pathogenesis

of

systemic

lupus

erythematosus:

lessons

from animal

models.

Arthritis

Res

Ther

201'L,13.'241.

Anti-Inflammatory

Cytokines

in

the

Pathogenesis

of

SLE-

|

Biomed Biotechnol. 20722012:3

47

7 41.

Silva C,

Isenberg

DA. Aetiology

and

pathology

of systemic

lupus

erythematosus.

Hospt Pharm

2001.;7:L-7

Mok

CC,

Lau

CS.

Pathogenesis

of

systemic lupus

erythematosus.

J

Clin

Pathol

2003;56:481-490.

Manson

Jj,

Isenberg DA. The Pathogenesis

of systemic

lupus

erythematosus.

I

Netherl Med

2003;6L(11):343-346.

ZvezdanovicL, Dordevic

V

Cosic

V,

Cvetkovic

T, Kundalic

S, Stankovic

A.

The sign-ificance of cytokines in

diagnosis

of

autoimmune

diseases.

|ugoslov

Med

Biohem

2006;25:363-

372.

Cervera

R, Khamashta

MA,

Font

J,

et al. Systemic lupus

erythematosus:

clinical

and

immunologic

pattems of disease

expression

in a cohort of

1,000

patients. The European

Working

Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine

(Baltimore)

1993

7

2:113

-24.

Formiga

F,

Moga I,

Pac

M,

et

al.

Mild

presentation

of systemic

lupus

erythematosus in elderly

patients

assessed

by SLEDAI.

Luprs1999;8:462-5.

French

MA,

Hughes

P. Systemic

lupus

erythematosus and

Klinefelter's syndrome. Ann

Rheum Dis

1983;42:471-3.

J.

4.

q

7.

9.


14/16


15/16


16/16

437. Immunopatogenesis Lupus Eritematosus Sistemik

Documents