4_Прикладна мікологія. Антимікотики

ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ

МІКОЗІВ ЛЮДИНИ (АНТИМІКОТИКИ)

Акулов О.Ю.,

кафедра мікології та фітоімунології,

ХНУ ім. В.Н. Каразіна

Олія чайного дерева

Олія мелії індійської

Кокосова олія

Піритіоновий цинк

Сульфід заліза

з 1930 р.

ЕКСТЕНСИВНЕ

ЛІКУВАННЯ

Ундециленова кислота

фунгістатик, похідне касторової олії (ріноленової кислоти)

Використовується при виготовленні багатьох фармацевтичних,

косметичних і парфумерних препаратів, включаючи шампуні

від лупи та протимікробні порошки

0

2

4

6

8

10

12

14

1950 1960 1970 1980 1990 2000

5-FC Miconazole

Ketoconazole Fluconazole

Itraconazole

L-AmB

ABCD

ABLC Terbinafine

Кількість

препаратів

Еволюція антимікотиків

ПОЛІЄНОВІ АНТИМІКОТИКИ

(поліненасичені)

Зв'язують ергостерол -

головний компонент мембран

клітин грибів

Провокують утворення пір

в мембранах, витік іонів (в

першу чергу К+)

і загибель клітин грибів

Ністатин перший спеціалізований антимікотик, 1954 р.

продуцент -

актинобактерія

Streptomyces noursei Ґрунт пасовища (США)

Не активний по відношенню до мембран тварин, але дає

багато побічних ефектів

Використовується для обробки творів мистецтва при

боротьбі з грибами-деструкторами

Амфотеріцин В

продуцент -

Streptomyces nodosus

Аби препарат краще поглинався зараз

розроблені препарати для орального прийому:

- холестерілсульфатний комплекс,

- ліпідний комплекс (альбецет),

- ліпосомальний комплекс

заплава річки Оріноко

(Венесуела)

За 1-3 години після прийому препарату спостерігаються гострі

реакції: лихоманка, перепади температури тіла, гіпотензія,

анорексія, нудота, блювота, головний біль і задишка. Такі реакції,

ймовірно, обумовлені вивільненням гістаміну і підвищенням рівня

синтезу простагландину. Препарат часто несумісний з іншими

ліками. Нефро- і гепатотоксичний

Найбільш безпечна форма його застосування – ліпосомальна

Протипоказання амфотеріцину В

Натаміцин

продуцент -

Streptomyces natalensis Використовується

при лікуванні

грибних кератитів

Використовується в харчовій промисловості, зокрема при

виробництві сирів (наноситься у вигляді аерозольного спрею,

припудрювання або в складі воску на поверхні)

Відомий як харчова

добавка Е 235

Філіпін

продуцент -

Streptomyces filipinensis Ґрунт (Філіппінські острови)

Спочатку був описаний як антимікотик, проте для нього була показана

висока токсичність по відношенню до тварин, значно більша ніж у

амфотеріцину В та ністатину А

Здатний зв'язувати не лише ергостерол, але і холестерол

Сильно флуоресціює в ультрафіолеті, широко

використовується як гістологічний барвник для

виявлення холестеролу в мембранах і при

діагностиці хвороби Нейману-Піка типу С

Інгібують фермент цитохром Р450 14α-деметилазу,

який конвертує ланостерол в ергостерол

Блокують стероїдний синтез,

не лише у грибів, але й тварин

(похідні імідазолу)

ІМІДАЗОЛОВІ АНТИМІКОТИКИ

Кетоконазол Синтетичний препарат, 1976 р.

Дуже сильний препарат, але через

численні побічні ефекти

використовується орально лише в

окремих випадках (зокрема для

лікування хворих на СНІД)

входить до складу

шампуню від лупи Нізорал

Ліпофільна сполука, здатна

накопичуватися в жировій тканині

Інші ефекти кетоконазолу Завдяки зниженню рівня тестостерону він використовується для

лікування раку простати, а також запобігання пост-операційних

ерекцій після операцій на статевому члені

Завдяки пригніченню синтезу глюкокортикоїдів він використовувався

при лікуванні хвороби Кушинга (гіперкортицизму)

Деякий час препарат рекомендувався для лікування депресій

Клотримазол Доступний у вигляді різних

препаративних форм,

часто в комбінації з іншими ліками

Оскільки клотримазол - потужний інгібітор цитохром Р450

14α-деметилази, його прийом може вплинути на руйнування

в організмі інших препаратів

Іноді може викликати локальне

помірне подразнення шкіри

Мікроконазол

Застосовується переважно зовнішньо

для лікування поверхневих мікозів

При оральному і вагінальному прийомі адсорбується

клітинами слизових; взаємодіє з іншими ліками

Порівняно «слабкий» препарат

Використовувався як додаткова промивна

добавка при прояві кольорових негативів Fuji

(похідні триазолу) ТРИАЗОЛОВІ АНТИМІКОТИКИ

Інгібують фермент цитохром Р450 14α-деметилазу,

який конвертує ланостерол в ергостерол

Не блокують синтез стероїдів у тварин,

менш токсичні ніж імідазолові

Триазоли – один з найпоширеніший тип речовин,

що використовуються у складі

фунгіцидів в рослинництві

Флуконазол (Дифлюкан)

Пацієнти з нирковою недостатністю особливо схильні до ризику

передозування. Може викликати серцеві аритмії. Є сильним інгібітором

цитохром Р450-системи і порушує утилізацію ксенобіотиків в печінці.

Протипоказаний при захворюваннях печінки. Не сумісний з низкою інших

лікарських препаратів. Накопичується в людському молоці і не

рекомендується до вживання матерями, що годують

При оральному способі прийому флуконазол

майже повністю адсорбується протягом 2 годин

Препарат практично не руйнується в організмі

і поступово виводиться з сечею і потом

Ітраконазол (Споранокс)

Більш ніж на 99% зв'язаний з білком, тому він практично не проникає в

спинномозкову рідину і не рекомендується для лікування мікозів мозку

Головна проблема застосування ітраконазолу - погана

всмоктуваність. Капсули приймаються одночасно з їжею, бо це

підвищує всмоктуваність препарату. Кисле середовище сприяє

кращому засвоєнню препарату, тому рекомендується запивання

капсул кислими соками

застосовується орально

180 капсул - 360 $ США,

тримісячний курс лікування

включає 540 капсул з загальною

вартістю понад 1080 $

Воріконазол

Добре адсорбується навіть при

оральному вживанні (до 96%)

Протипоказаний хворим гепатитом та

іншими захворюваннями печінки

викликає короткострокове

порушення сприйняття зображення

Ефективний при лікуванні глибоких

мікозів, включаючи аспергільоз

Позаконазол

Терконазол

Інгібують фермент сквален-епоксідазу,

необхідний при синтезі ергостеролу

АЛЛІЛАМІНИ

Тербінафін (Ламізил)

Ефективний переважно по відношенню до

дерматоміцетів

Ліпофільна сполука, здатна

накопичуватися в шкірі, нігтях і

жировій тканині

Майже нерозчинний в воді

Гепатотоксичний,

не сумісний з алкоголем

У США страхові компанії сприймають мікози

стоп і оніхомікози як косметичну, а не медичну

проблему і коштовне лікування Ламізилом (іноді

тисячі доларів) не покривається страховкою

Бутенафін (Лотріміл ультра)

Інгібують ферменти дельта-14-редуктазу і дельта-7-8-

ізомеразу, які необхідні при синтезі ергостеролу

МОРФОЛІНИ

Аморолфін (Лоцеріл та ін.)

Лак, що містить аморолфін наносять

на уражені нігті при оніхомікозі

Зв'язують полімеризовані мікротрубочки і

пригнічують мітоз і ріст гіф у грибів

ГРІЗАНИ

Гризеофульвін

продуцент - гриб

Penicillium griseofulvum

також препарат зв'язується з кератином

і робить його більш стійким до дерматоміцетів

Пригнічують синтез глюканів в клітинній стінці

грибів, ймовірно через фермент 1,3-β глюкан синтазу

ЕХІНОКАРДІНИ відомі як «пеніцилін серед антимікотиків»

Вперше привернули на себе увагу у 1970-ті рр. при вивченні

здатності гриба «Papularia sphaerosperma»

пригнічувати спиртове бродіння (папулакардіни)

каспофунгін мікофунгін анідуляфунгін

Каспофунгін (2001 р.) напівсинтетичний

водорозчинний ліпопептід,

одержуваний при ферментації

продуктів життєдіяльності

гриба Glarea lozoyensis

застосовується внутрішньовенно

36% пацієнтів для яких лікування

іншими препаратами виявилося

неефективним, змогли позбутися від

мікозів за допомогою каспофунгіна

70% пацієнтів, що мали

непереносимість різних

антимікотиків, змогли використати

каспофунгін

50 мг. - 600 $ США

Має алергічні і ембріотоксичні властивості;

збільшує активність амінотрансфераз і лужних фосфатаз

Анідуляфунгін (2006 р.)

ІНШІ АНТИМІКОТИКИ

Флюцитозін

аналог піримідину,

що містить фтор

Метаболізується в цитостатик флюроураціл,

який після активації у вигляді

5-флюроурідінтріфосфату блокує біосинтез

РНК, і, отже, новоутворення білків

канцероген, цитостатик,

заборонений при імунодефіцитах

Генціан Віолет

бактеріальний барвник, що

застосовується для фарбування

бактерій за Грамом

Наноситься на шкіру для придушення грибних інфекцій

Зокрема, існують тампони для вагінального застосування,

що містять генціанвіолет