3.Aneuploidy Autosome and Sex Chromosome Eva Compatibility Mode

SEX CHROMOSOME AND SEX CHROMOSOME AND ANEUPLOIDY CHROMOSOMEANEUPLOIDY CHROMOSOMEANEUPLOIDY CHROMOSOMEANEUPLOIDY CHROMOSOME

E a Diah Setijo atiEva Diah Setijowati

Disorders of autosomes

Trisomi pada t

kelambatan pertumbuhan

autosom : 21,18, 13 Retardasi mental

Kelainan kongenital yang multipel

DOWN SYNDROME

Tahun 1866 : ditemukan oleh Langdon Down

Tahun 1959 : Lejeune dkk penyebab trisomi 21Tahun 1959 : Lejeune, dkk penyebab trisomi 21

FENOTIP

• Short stature (pendek)(pendek)

• Brachycephaly (flat occiput)

• Leher pendek >>Leher pendek, dapat disertai dengan webbed neck

>>Upslanting palpebral fissures >> Mulut terbuka

>> Lidah menonjol keluar >> Nasal bridge datar

• Low set ears

Hypotonia : dapat diketahui saat bayi

Brushfield spot pada tepi iris mata

Si i / i l l Simian crease/single transverse palmar creasePada 1 atau ke dua tangan (non cardinal sign)

Sandal foot Celah antara jari 1 – 2(non cardinal sign)

( )

Kromosom pada Down Syndrome

1. Trisomi 21 (trisomi murni) : 95%

Penting untuk konfirmasi dan dasar bagi konseling genetik

Penyebab : meiosis non disjunction,

90% ND meiosis 1 maternal 10% ND meiosis 2 paternal

2. Translokasi Robertsonian : (4%)

• karyotype penderita : 46,XY,t(14:21),+21 atau 46,XY,t(21:22),+21

• tidak ada hubungannya dengan usia maternal, tetapi resiko memiliki anak Down relatif memiliki anak Down relatif meningkat bila ibu adalah karier translokasi perlu karyotyping orang tua penderita.orang tua penderita.

karyotype seorang karier : 45 XX t(14;21) fenotip normal45, XX,t(14;21) fenotip normal.

karyotype penderita : 46,XX,t(14;21),+21 y yp p , , ( ; ),

3. Translokasi 21q21q

• Karyotip orang tua 45 XX t(21;21)45,XX,t(21;21)

• Gamet yang terbentuk : 21/21 atau 0 (tidak ada k 21 kromosom 21 sama sekali)

• Hasil pembuahan dengan gamet 21 zigot trisomi 21 atau monosomi 21 (lethal)

• Karyotip penderita 46,XY,t(21;21)

• anak-anaknya selalu down • anak-anaknya selalu down syndrome !

4. Mosaik down syndrome : 1%(46 XY/47 XY +21)(46,XY/47,XY,+21)

Sel-selnya : normal 46, XY dan trisomi 21 (47,XY,+21)

Fenotype :

• lebih ringan daripada trisomi murni

• bervariasi diantara penderita mosaik, tergantung proporsi antara bervariasi diantara penderita mosaik, tergantung proporsi antara sel normal dan trisomi

• bila penderita terlihat retarded maka merupakan ‘severe case’ • bila penderita terlihat retarded, maka merupakan severe case , karena bila penderita terlihat normal, tidak akan dikaryotype

• Berasal dari zygot trisomi 21 (80%) atau zygot normal (20%)• Berasal dari zygot trisomi 21 (80%) atau zygot normal (20%)

5. Partial trisomi 21 : very rarely

Segment kromosom 21 yg triplicate (rangkap 3)

Fenotip Down Fenotip normal

Sukar diidentifikasi, terutama bila d it iliki f ti D penderita memiliki fenotip Down

Syndrome, tetapi tidak ada kromosom yang abnormal

Trisomi 18 (Edward Syndrome)Insiden : 1 : 7500 LBInsiden :  1 : 7500 LB               

• Severe heart congenital anomaliesg

• Microcephaly (small head)

• Micrognathia (small jaw)

• Low set ears• Low set ears

• Clenched hands 

• Rocker bottom feet

• Mental retardation

• Single crease on the palm

• 95% konseptus mengalami aborsi spontan

• Survival : poor, jarang mencapai usia beberapa bulan

• 80% merupakan penderita wanita, karena wanita lebih survive daripada pria.pria.

Clenched hand (jari 2 dan 5 overlap jari 3 dan 4)

R k b t f tRocker bootom feet

Pada umumnya trisomy 18 : trisomi murni

5% trisomy 18 mosaicKeparahan tergantung jumlah sel dengan

kromosom ekstra.

translokasi kromosom 18 (2%)Lengan q melekat /translokasi  ke kromosom lain. Aff t d l 2 k 18 dAffected people  2 copy kromosom 18 dan  segmen kr 18 yang melekat pada  kromosom lain. 

Hanya segmen 18 q  yang  Apabila seluruh 18q t d t 3 f timuncul 3 copy fenotip 

berbeda dg trisomi 18 murni

terdapat 3 copy  fenotip mungkin separah trisomi 18 

murni .

Trisomi 13 (Patau syndrome)1 in 16,000 newborns

Severe mental retardation

Growth retardation

Microcephaly  (small head)

Microphtalmia or absence of the eye

Cleft lip, cleft palate : often

Clenched hand

Micrognathia (small jaw)Micrognathia (small jaw)

Low set ear

congenital heart disease 

l d il d j i d k ki• Polydactily pada jari tangan dan kaki

• Rocker bottom feet

• Simian crease

• Insiden : 1 /20.000‐25.000

• Very severe : 50% meninggal pada usia 1 bulan

• Dihubungkan dengan peningkatan usia ibu hamil, dengan kromosom ekstra berasal dari maternal (ND maternal meiosis I))

• 20% disebabkan unbalanced translocation

• Recurrence risk : low, meskipun salah satu orang tua penderita adalah karier translokasi.

Trisomi 13 murni

Penderita memiliki 2 kromosom 13 normal dan segmen

T l k i 13 kromosom 13 yang melekat ke kromosom lain fenotip dan gejala mgk berbeda dengan

Translokasi 13

g j g gtrisomi 13 murni

Mosaik Trisomi 13  fenotip lebih ringan dari trisomi 13 murni.

SEX CHROMOSOME AND SEX CHROMOSOME AND ANEUPLOIDY CHROMOSOMEANEUPLOIDY CHROMOSOME

Kromosom YKromosom Y• the human genome

= ~ 30.000 gen

• Jumlah gen pada kromosom Y : ~231gen

• Kromosom 1 ~ 2968 gen

K X ( )Kromosom X (> 1000 gen)

K X d YKromosom X dan Y

Chromosome X

Wanita memiliki 2 buah kromosom X, sedangkan pria hanya memiliki 1 kromosom Xsedangkan pria hanya memiliki 1 kromosom X

Gen2 terkait  X  toxic double dose

X‐chromosome inactivation (XCI)  Salah satu X tidak akan di‐transkripsikan  (Lyon, 1961). 

Kromosom X yang inaktif mengalami kondensasi menjadi struktur : Barr body

(terlihat pada sel interphase)

I kti i k Xhttp://users.rcn.com/jkimball mInaktivasi kromosom X

X‐inactivation terjadi di awal

com/jkimball.ma.ultranet/Biolo

gyPages

RANDOM NONX inactivation terjadi di awal perkembangan embrio 

l h l k (h il i i ) k Inaktifasi kromosom X

RANDOM NON RANDOM

seluruh sel anak (hasil mitosis) akan memiliki kromosom inaktif yang sama 

Inaktifasi kromosom X membutuhkan gen :  XIST (X inactivation specific transcript)

XISTmengkode molekul RNAberakumulasi pada  kromosom X dg XIST aktifWHY ? dg XIST aktif

M i ktifk b i bMenginaktifkan sebagian      besar gen‐gen pada kromosom X tsb

Beberapa gen tetap aktf

What about those 18 genes that are found on the Y as well as the X?

Gen2 yang terdapat pada kromosom X dan YGen2 yang terdapat pada kromosom X dan Y tidak akan di‐inaktif‐kan pada wanita (escape inactivation in females). )

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Biol

ogyPages

Is the X inactivation process always random?Is the X‐inactivation process always random?

Wanita carrierWanita carrier

X dg gen mutant (50%aktif)

X dg gen normal (50%aktif)

normal(50%aktif) (50%aktif)

Rarely  : aktif >>  ????

W it i i k j kk f tiWanita ini akan menunjukkan fenotip kelainan yg bersifat X‐linked resesif 

http://www.genetics.com.au/pdf/factsheets/fs14.pdf

Atypical Lyonization

Inaktifasi X : non randomInaktifasi X : non randomDelesi Kromosom X

Inaktifasi Translokasi X autosomeInaktifasi Translokasi X‐autosome (balanced): non random

Inaktifasi Translokasi X‐autosomeInaktifasi Translokasi X‐autosome (unbalanced): non random

X-autosome yg unbalanced yang di-inaktifasi

Bagaimana inaktivasi pada kromosom X yang mengalami perubahan struktur ?

DELESI INAKTIF

AKTIFTRANSLOKASI X‐ AKTIFTRANSLOKASI XAUTOSOME (balanced)

TRANSLOKASI X‐AUTOSOME INAKTIFAUTOSOME (Unbalanced)

complete or partial absence of the second sex chromosome and ff t f l   ti t laffects female patients only

• Diidentifikasi pertama kali tahun 1928 oleh Dr. Henry H p 9 yTurner

• Biasanya lethal dalam uterus (99% menyebabkan abortus t )   d t b t h  hid   t l h k l hispontan) namun dapat bertahan hidup setelah kelahiran

15% abortus spontan memiliki karyotype 45,X

Cardinal features• Pendek (proporsional) rata-rata 55 inci (~137 cm) Pendek (proporsional), rata-rata 55 inci ( 137 cm)

lack of SHOX gene• Gangguan pembentukan ovarium (ovarian dysgenesis), gg p ( y g )

ovarium terdiri dari jaringan ikat fibrosa (The ovaries develop but typically degenerate during fetal life or in early childhood).early childhood).

• Tidak menunjukkan perkembangan seks (sekunder) saat puber, amenore primer

• Infertil

IQ l t di t t tIQ normal atau diatas rata-rata

Physical features

Webbed neckWebbed neck

Lymphedema

Broad chest

Low posterior hairline

causescauses

Advanced maternal ageAdvanced maternal age

Peningkatan insidensi

Maternal XPaternal X

Maternal X70%

DIAGNOSA Turner syndrome :yFenotip Turner

the complete or partial absence of a second sex chromosome.

KaryotipMosaicism : 45 X/46 XX : 10‐15%

45,X             : 50%

46,X,del(Xp)

45,X/46,XX : 10 15%45,X/46,X,i(Xq)45,X/46,X,del(Xp), , ( p)

46,X,i(Xq)

46 X r(X)

45, 4 , , ( p)45,X/46,XY : 2‐6%45,X/46,XX/47,XXX

46, X,r(X)

Terapi dan Prognosis Turner• Hormon estrogen untuk pubertas, mencegah

osteoporosis• Growth hormon untuk meningkatkan tinggi badan• Harapan hidup normal• TERDAPAT HEART DEFECT Cardiovascular malformations are a serious concern as it is the most common cause of death in adults with Turnercommon cause of death in adults with Turner syndrome

• HEARING LOSS

sekitar 1 dalam 500‐1,000 pria lahir dengan kelebihan kromosom seks 

• Diketemukan th 1959, Klinefelter syndrome merupakan kelainan kromosom yang umum ditemukan dan dikaitkan dg hipogonadism dan infertilitas pada pria.

• Pada umumnya karyotip 47,XXY (80‐90% dari seluruh kasus) , dg variasi tambahan kromosom X atau Y.

CCauses 

• Maternal and paternal meiotic nondisjunction each account for approximately 50%Maternal and paternal meiotic nondisjunction each account for approximately 50% of Klinefelter syndrome cases. 

• 75% of maternal meiosis I nondisjunction associated with increased maternal ageage.

• Increased paternal age  possible increased risk of Klinefelter syndrome.

k kt i tikkarakteristik• hypogonadism (testes kecil azoospermia oligospermia)• hypogonadism (testes kecil, azoospermia, oligospermia), gynecomastia in late puberty, problema psychosocial, tubulus seminiferus mengalami hyalinisasi dan fibrosis 

• Skor IQ berkurang sekitar 15 point setiap tambahan 1 kromosom X .

• Gangguan bahasa dipengaruhi adanya kelebihan kromosom• Gangguan bahasa dipengaruhi adanya kelebihan kromosom X

http://emedicine.medscape.com

Infertility and gynecomastia merupakan 2 gejala utama untuk mendiagnosa pasien dengan Klinefelter syndrome.

Akhir pubertas 30 50% Akhir pubertas, 30-50% gynecomastia, yg merupakan efek sekunder dari peningkatan estradiol dan peningkatan rasio estradiol dan peningkatan rasio estradiol-testosterone.

Resiko terkena breast carcinoma 20 kali lebih tinggi daripada individu normal.

PhysicalPeningkatan tinggi badan dimulai usia 5 th, dan indiv. dewasa dg Klinefelter syndrome p u lbh tinggi d/p indiv.normal. g y p gg pAffected individuals juga memiliki anggota gerak (tangan dan kaki) yang panjang yang tidak proporsional.

Lanjutan......

• Infertility azoospermia or both may result Infertility, azoospermia, or both may result from atrophy of the seminiferous tubules.

• Secara umum semua individu 47 XXY • Secara umum, semua individu 47,XXY infertile.

P i Kli f l d i i • Pasien Klinefelter syndrome mosaicism (46,XY/47,XXY) bisa fertile.

Variasi Klinefelter • 48,XXYY variant• 48,XXXY variant• 49,XXXYY: moderate-to-severe mental retardation, passive

but occasionally aggressive behavior and temper tantrums, tall stature, dysmorphic facial features, gynecomastia, and tall stature, dysmorphic facial features, gynecomastia, and hypogonadism.

• 49,XXXXY variant:• Mosaicism (46,XY/47,XXY) : 10% kasus. • Other variant karyotypes, including 48,XXYY; 48,XXXY;

49 XXXYY; and 49 XXXXY are rare49,XXXYY; and 49,XXXXY, are rare.

Ekstra copy kromosom Tin i masalah belajar ( learning problemsEkstra copy  kromosom Y

Tinggi, masalah belajar ( learning problems, tetapi gejala ringan 

paternal meiosis ND

in 1968 dibuktikan bhw perilaku kriminal pria 47,XXY sma dengan pria 

Konsep "criminal karyotype" tidak akurat dan  tidak  dapat 

normal 46,XY digunakan.

• Since there are no distinct physical characteristics, the condition usually is only detected during genetic analysis for other reasons. M l i h XYY d h l l d l• Most males with XYY syndrome have normal sexual development and are able to conceive children.

• trisomy X or 47,XXX,• Etiologi : non disjunction pada maternal meiosis I • Meski lebih tinggi daripada rata2 wanita tetapi tidak ada penampilan

fisik yang ‘unusual’ . W i i l X d iliki k hid k l bi • Wanita triple X syndrome memiliki kehidupan seks normal, bisa mengandung dan melahirkan anak.

• Peningkatan resiko kesulitan belajar dan kelambatan dalam g jperkembangan, dan kemampuan berbahasa.

• Kemampuan motorik (duduk, berjalan) terlambat, hipotonia, k ki d i d i k h l kkemungkinan adanya gangguan emosi dan tingkah lakukarakteristik ini sangat bervariasi di antara penderitanya

Thank youy